Immunologie et maladies Immunologie et maladies inflammatoires du SNcinflammatoires du SNc
Professeur Pierre LABAUGEProfesseur Pierre LABAUGECHU de Montpellier CHU de Montpellier
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Fédération Régionale des Neurologues Samedi 24 Septembre 2011 Nîmes
Plus de 300 essais thérapeutiques en cours dans la SEPPlus de 300 essais thérapeutiques en cours dans la SEP
Une nouvelle ère: les AC monoclonauxUne nouvelle ère: les AC monoclonaux
Endothelial Cells
VLA4
Leukocyte
Tissue
Lumen of blood vessel
VCAM
VLA4
Leukocyte
Tissue
Lumen of blood vessel
Chemoattractant Signal
VCAM
Endothelial cells
natalizumab
Chemoattractant Signal
Endothelial Cells
Natalizumab, anti VLA4Natalizumab, anti VLA4
PhysiopathologiePhysiopathologie
Etats des lieux: natalizumab Etats des lieux: natalizumab
2 études à 2 ans: 20052 études à 2 ans: 2005– AffirmAffirm– SentinelSentinel
RésultatsRésultats– Diminution de 60 % le risque de pousséesDiminution de 60 % le risque de poussées– Diminution de 60 % le nombre de lésions Gado + Diminution de 60 % le nombre de lésions Gado +
NATALIZUMAB: ETUDE AFFIRMNATALIZUMAB: ETUDE AFFIRM
12
Critère de jugement principal :Réduction du taux annualisé de poussées versus placebo
Critère de jugement principal :Réduction du taux annualisé de poussées versus placebo
Taux
annu
alisé
de
pous
sées
(95%
CI)
Taux
annu
alisé
de
pous
sées
(95%
CI)
68%68%
P < 0,0001P < 0,0001
PlaceboPlacebon=315n=315
0,810,81
NatalizumabNatalizumabn=627n=627
0,260,26
0,00,0
0,10,1
0,20,2
0,30,3
0,40,4
0,50,5
0,60,6
0,70,7
0,80,8
0,90,9
1,01,0
21
Réduction du nombre de lésions Gd+ à 1 an versus placebo
Réduction du nombre de lésions Gd+ à 1 an versus placebo
0,00,0
0,20,2
0,40,4
0,60,6
0,80,8
1,01,0
1,21,2
1,41,4
Nom
bre
moy
ende
lés
ions
Gd+
Nom
bre
moy
ende
lés
ions
Gd+
PlaceboPlacebo NatalizumabNatalizumabn=315n=315 n=627n=627
1,21,2
0,1
P < 0,0001P < 0,0001
92%92%
Etats des lieux Etats des lieux AMM: Avril 2007AMM: Avril 2007 Etude de suivi: TYGRIS / TYSEDMUSEtude de suivi: TYGRIS / TYSEDMUS Traités: 84 000 malades Traités: 84 000 malades
– 300 mg / mois Perfusion 300 mg / mois Perfusion
Etats des lieux Etats des lieux
•Effets secondaires:Effets secondaires:• Allergie (1ère et 2ème Allergie (1ère et 2ème perfusion)perfusion)• Fréquence: 0,8 %Fréquence: 0,8 %
Etats des lieux Etats des lieux
Anticorps: 6 % permanents
Corrélation:
-Allergies-Poussées
Etats des lieux Etats des lieux
•Effets secondaires:Effets secondaires:• Allergie (1ère et 2ème Allergie (1ère et 2ème perfusion)perfusion)• Risque cutané: 2 malades Risque cutané: 2 malades ?. ?. • Perturbation du bilan Perturbation du bilan hépatiquehépatique• LEMP: 133 cas au total LEMP: 133 cas au total (1/1000)(1/1000)
Incidence de la LEMP Incidence de la LEMP Nombre de perfusions et immunosuppresseurs préalablseNombre de perfusions et immunosuppresseurs préalablse
Séroconversion 2%/an
Incidence de la LEMP Incidence de la LEMP Nombre de perfusions et immunosuppresseurs préalableNombre de perfusions et immunosuppresseurs préalable
Status JC virus Status JC virus
Quel stratégie pour réduire le risque de LEMP ?
▫ Sérologies JC virus :populations à risque ?.
▫ Surveillance IRM plus fréquente après 2 ans de traitement
▫ Drug holiday ?
Quels patients ?. Quels patients ?.
•Indications:Indications:• Patients traitésPatients traités• 1 poussée dans l’année 1 poussée dans l’année • 1 nouvelle lésion ou prise 1 nouvelle lésion ou prise de Gadode Gado•Patients naïfsPatients naïfs• 2 poussées dans l’année 2 poussées dans l’année • 1 nouvelle lésion1 nouvelle lésion
Quel Bilan ?. Quel Bilan ?.
•Avant Traitement:Avant Traitement:
• NFS, bilan hépatiqueNFS, bilan hépatique• Typage lymphocytaire Typage lymphocytaire • Radiographie de thoraxRadiographie de thorax• IDRIDR• IRM < 6 moisIRM < 6 mois
•Sous Traitement (Tygris):Sous Traitement (Tygris):•NFS mensuelleNFS mensuelle•Examen dermatologique / 6 moisExamen dermatologique / 6 mois•IRM à 1 anIRM à 1 an
Fingolimod (FTY720): Fingolimod (FTY720): Actions sur les lymphocytes au niveau des Actions sur les lymphocytes au niveau des
organes lymphoïdes organes lymphoïdes
1. Brinkmann et al. Am J Transplant 2004;4:1019-25SNC: Système Nerveux Central; S1P: Sphingosine-1-Phosphate
Blocage Ly T système lymphoïde
fingolimod
Organe LymphoïdeOrgane LymphoïdeOrgane LymphoïdeOrgane Lymphoïde
SangSangSangSang Lymphe Lymphe EfferenteEfferenteLymphe Lymphe EfferenteEfferente
Nouveaux immunosuppresseurs: FTY720Nouveaux immunosuppresseurs: FTY720
Nouveaux immunosuppresseurs: FTY720Nouveaux immunosuppresseurs: FTY720
FTY720FTY720
13
0 .7 7 0 .35 0 .3 60
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
Plc FT Y 1 .25m g F TY 5m g
Annualized relapse rate
p = 0.009 FTY720 1.25m g vs Placebo*
p = 0.014 FTY720 5m g vs. Placebo*
- 55% - 53%
An
nu
ali
zed
Re
lap
se
ra
te
Relapse defined as objective change resu lting in > 0.5 step increase on ED SS and/or 1.0 point in > 1 FS (excl. bowel/b ladder and m ental FS)* Poisson regression analysis
n= 92 n=93 n=92
I TT-Population
Modalités d’administrationModalités d’administration
Bilan ophtalmologique, biologique et sérologie varicelle
1ère administration en hospitalisation de jour: fréquence cardiaque
▫ risque de diminution de la fréquence cardiaque / 1ère administration)
Bilan biologique régulier
▫ Diminution du taux de lymphocytes (séquestrés dans les ganglions lymphatiques)
▫ 20-30% de la valeur initial
▫ Principalement les lymphocytes naïves (jamais en contact avec un agent infectieux)
-5
0
5
10
15
20
25
MSScripps SPMS 12-Mois
Scripps C RRMS
18-Mois
MS-001 SP/PPMS
12-Mois
Placebo
2.8mg/kg
0.7mg/kg
2.1mg/kg
Cladribine: Résultats IRM
Variation du volume lésionnel en T2 (% médian)
P<0,001 P=0,025 NSP =0,03
Cladribine : Résultats IRMCladribine : Résultats IRM
0
10
20
30
40
50
60
MS Scripps SPMS 12-months
Scripps C RRMS
18-months
MS-001 SP/PPMS
12-months
Placebo
2.8mg/kg
0.7mg/kg
2.1mg/kg
85% 81%68%
92%
P<0.001P<0.05
P<0.05
% de patients avec lésions actives en T1
P<0.001
Donnée d’efficacité à long terme des « anciens » traitementsDonnée d’efficacité à long terme des « anciens » traitements
Nouvelles thérapie émergentesNouvelles thérapie émergentes::
▫ ANTICORPS MONOCLONAUX: ALEMTUZUMAB, ANTICORPS MONOCLONAUX: ALEMTUZUMAB, RITUXIMAB, OCRELIZUMAB, DACLIZUMAB, anti-BAFFRITUXIMAB, OCRELIZUMAB, DACLIZUMAB, anti-BAFF
▫ IMMUNOMODULATEURS par voie orale: FUMADERM, IMMUNOMODULATEURS par voie orale: FUMADERM, TERIFLUNOMIDE, ANTIBAFFTERIFLUNOMIDE, ANTIBAFF
Nouveaux traitements symptomatiques: Nouveaux traitements symptomatiques:
– NERISPIRDINE, FAMPRIDINEFA SATIVEXNERISPIRDINE, FAMPRIDINEFA SATIVEX
Daclizumab
X
CELLULES SOUCHESCELLULES SOUCHES
Transplanted neural precursor cells enter the brain and repair the myelin damage
Nature 2003
TraitementsTraitements
11èreère ligne ligne– ImmunomodulateursImmunomodulateurs
InterféronInterféron CopaxoneCopaxone
22èmeème ligne ligne– NatalizumabNatalizumab– FTY 720FTY 720
33èmeème ligne ligne– ImmunosupresseursImmunosupresseurs
Imurel, cellceptImurel, cellcept Novantrone, EndoxanNovantrone, Endoxan
Place des nouveaux TT en cours de protocolePlace des nouveaux TT en cours de protocole
Neuromyélite de DEVICNeuromyélite de DEVIC
Défini par Eugène DEVIC (1894) Neuropathie optique bilatérale Paraplégie massive
Clinique Clinique NORB + atteinte médullaire
– Clinique NORB / Atteinte médullaire isolée
– NORB: bilatérale– Atteinte médullaire: myélite transverse
Critères neuroradiologiques Critères neuroradiologiques IRM cérébraleIRM cérébrale
– NormaleNormale– Atteinte SNCAtteinte SNC
IRM médullaireIRM médullaire– Atteinte à type de myélite transverseAtteinte à type de myélite transverse– Plus de 3 vertèbres de hautPlus de 3 vertèbres de haut
TraitementsTraitements Traitements:Traitements:
– Poussée:Poussée: Solumédrol 1 g / jour 3 ou 5 joursSolumédrol 1 g / jour 3 ou 5 jours Relai PORelai PO
– Si échecSi échec EPEP EndoxanEndoxan MTXMTX
TT de fondTT de fond– ImurelImurel– MabteraMabtera
Autres traitementsAutres traitements
ADEMADEM
• 46 ans• Début: 30 ans• Atteintes récurrentes TC• Cortico S (A-C / D-E)