Die Glutarazidurie Typ I (GA1) isteine schwere, rezessiv erbliche Sto-rung im Abbau der Aminosauren Ly-sin, Hydroxylysin und Tryptophan.Ein Mangel des Enzyms Glutaryl-CoA-Dehydrogenase (GCDH) fuhrtzum Anstau von Glutaryl-CoA undder vermehrten Ausscheidung vonGlutarsaure, Glutarylcarnitin, 3-Hy-droxyglutarsaure oder Glutakonsau-re im Urin [4, 5]. Betroffene Kindererleiden typischerweise nach weitge-hend unauffalligen ersten Lebensmo-naten eine schwere enzephalo-pathische Krise, welche zu einer Zer-storung der Basalganglien fuhrt undeine massive dyston-dyskinetischeBewegungsstorung hinterlaßt. Patho-genetisch im Vordergrund steht da-bei neben der moglichen toxischenWirkung pathologischer Metaboliteninsbesondere die Verarmung an Car-nitin. Eine Gehirnschadigung kanndurch Carnitinsubstitution und ra-sche, effektive Behandlung vonStoffwechselentgleisungen verhutetwerden [6]. Eine Fruherkennung derErkrankung ist daher essentiell.

Die Diagnose der GlutarazidurieTyp I ist gelegentlich durch das Feh-len der typischen biochemischenAuffalligkeiten im Urin erschwert [3,6, 7, 9]. Andererseits ist die Analyseder GCDH-Enzymaktivitat in vitro,gegenwartig die einzige 100 % sensi-tive und spezifische diagnostische

Methode, zu aufwendig, als daß siebei allen Kindern mit Verdacht aufGA1 durchgefuhrt werden kann. ImAnschluß an ein internationalesSymposium zur GA1 wurde daherein Algorithmus erarbeitet, mit des-sen Hilfe die Erkrankung zuverlassigund mit moglichst geringem Auf-wand diagnostiziert werden kann.Die Empfehlungen konnen wegendes noch begrenzten Wissens uberdie GA1 nicht als endgultig betrach-tet werden, bieten aber eine zum jet-zigen Zeitpunkt maximale vertret-bare diagnostische Sicherheit.

Klinische Befunde

Die fruhzeitige Diagnose der GA1 istdadurch erschwert, daß die klini-schen Symptome und Befunde vorder enzephalopathischen Krise ver-gleichsweise unspezifisch sind. Be-troffene Kinder fallen oft nur durcheine leichte Muskelhypotonie undBewegungsunruhe bei Makrozepha-lie auf [10]. Typischerweise zwischendem 6. und 18. Lebensmonat kommtes im Rahmen einer unspezifischenErkrankung (z. B. grippaler oder in-testinaler Infekt, Impfung) zu einerakuten enzephalopathischen Krise.Fruhe Zeichen sind Irritabilitat, Le-thargie und Hypotonie (Verlust derKopfkontrolle), welche innerhalbvon Stunden zu Stupor und Komafortschreiten konnen. Unbehandeltresultiert eine Zerstorung von Nu-cleus caudatus und Putamen in dertypischen, schwersten dyston-dyski-

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PADIATRISCHE PRAXIS

Zusammenfassung

Dargestellt wird ein Algorithmus,mit dessen Hilfe eine Glutarazid-urie Typ I (GA1) mit rationalemAufwand zuverlassig diagnosti-ziert werden kann. Wichtigste Un-tersuchung ist die genaue Analyseder organischen Sauren im Urin.Ergibt diese ein unauffalliges Er-gebnis, sind bei Patienten mit un-spezifischer Klinik und untypi-schen Befunden in der zerebralenBildgebung keine weiteren Unter-suchungen notwendig. Ansonstenrichtet sich das diagnostische Vor-gehen nach den klinischen, neuro-radiologischen und biochemi-schen Befunden. Die enzymati-sche Analytik sollte nur bei drin-gendem Verdacht auf GA1 durch-gefuhrt werden.

Schlusselworter

Glutarazidurie Typ I – Glutaryl-CoA-Dehydrogenase – Diagno-stik

Monatsschr Kinderheilkd (1997) 145: 652–655 Springer-Verlag 1997

Rationale Diagnostikbei Verdacht aufGlutarazidurie Typ I

J.Zschocke1, I.Baric1, 2 und G.F. Hoffmann1

1 Universitats-Kinderklinik, Marburg2 Kinderklinik, Klinisches Zentrum, Universitat Zagreb, Kroatien

Dr. Dr. J.Zschocke, Universitats-Kinderkli-nik, Deutschhausstraße 12, D-35033 Mar-burg

netischen Bewegungsstorung. Diehoheren kognitiven Funktionen sindprimar unbeeintrachtigt, spater kon-nen eine generalisierte Hirnatrophieund mentale Retardierung hinzutre-ten. Etwa 20 % der Kinder mit GA1zeigen einen chronisch-progredien-ten Verlauf ohne akute Stoffwechsel-krise [6]. Viele der bisher diagnosti-zierten Patienten hatten altere Ge-schwister, die in fruher Kindheit anunklarer Enzephalitis, Sepsis oderplotzlichem Kindstod verstorbensind. GA1 erscheint immer nochdeutlich unterdiagnostiziert.

Bildgebende Verfahren (insbeson-dere CTund MRT) zeigen bei Patien-ten mit GA1 charakteristische Auf-falligkeiten [1, 6]. Noch vor dem Auf-treten neurologischer Symptome fin-

det sich eine progressive frontotem-porale Erweiterung des Subarachnoi-dalraums, wobei im Gegensatz zur fa-miliaren oder gutartigen Makroze-phalie die Temporallappen in derGA1 typischerweise die Inselregionnicht uberdecken. Diese sog. fronto-temporale Atrophie oder auch typi-sche subependymale Pseudozystenlassen sich bei prasymptomatischenPatienten meist gut sonographischdarstellen. Beobachtet werden dar-uber hinaus auch eine verzogerteMyelinisierung sowie chronischeSubduralergusse oder Hamatome,welche an Kindesmißhandlung den-

ken lassen konnen [8]. Die enzepha-lopathische Krise fuhrt zu einer aku-ten Zerstorung der Basalganglien,welche sich zuerst als odematoseSchwellung und spater als umschrie-bene Atrophie darstellt. Bei unbe-handelten Patienten werden im Ver-lauf zunehmende atrophische Veran-derungen beobachtet.

Diagnostisches Vorgehen

Der in Abb. 1 dargestellte Algorith-mus akzeptiert, daß eine Maximal-diagnostik auf GA1 nicht bei allenPatienten durchfuhrbar ist, daß viel-

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Monatsschr Kinderheilkd (1997)145: 652–655 Springer-Verlag 1997

Rational diagnosis ofglutaric aciduria type I

J.Zschocke, I.Baric andG.F. Hoffmann

Summary

We present an algorithm for therational diagnosis of glutaric aci-duria type I (GA1). Normal uri-nary organic acids in patientswith non-specific clinical featuresand normal results of brain imag-ing render the diagnosis highlyunlikely, and no further investi-gations are required. In other pa-tients, the diagnostic strategy de-pends on the individual clinical,neuroradiological and biochemi-cal findings. GCDH enzymeanalysis should be reserved forpatients in whom GA1 is verylikely.

Key words

Glutaric aciduria type I – Glut-aryl-CoA-dehydrogenase – Diag-nosis

Abb.1. Algorithmus fur die rationale Diagnose der GA1

mehr das diagnostische Vorgehenvon der Krankheitswahrscheinlich-keit, insbesondere den klinischenund neuroradiologischen Befundenabhangt. Diese sind entsprechend ih-rer Spezifitat in Tabelle 1 aufgefuhrt.Als „typische Befunde“ werden da-bei Merkmale bezeichnet, die auchbei anderen Erkrankungen haufigbeobachtet werden, wahrend „spezi-fische Befunde“ einen starken Hin-weis auf GA1 darstellen. Die Emp-fehlungen sind als vorlaufig einzustu-fen und konnen nicht alle theoretischdenkbaren Ausnahmen berucksichti-

gen, allerdings waren mit dem Algo-rithmus alle heute bekannten Patien-ten mit GA1 fruhzeitig erkannt wor-den. Im Einzelfall empfiehlt sicheine Rucksprache mit Stoffwechsel-zentren, die sich besonders mit derDiagnose der GA1 befassen.

Die erste und wichtigste Untersu-chung zum Ausschluß einer GA1 istdie Analyse der organischen Saurenim Urin mittels GC-MS. Ein unauf-falliger Befund schließt bei Patientenmit unspezifischer Klinik und norma-ler kranialer Bildgebung eine GA1mit großer Sicherheit aus. Fur eineGA1 weitgehend beweisend ist dasAuftreten von spezifischen patholo-gischen Metaboliten, insbesonderevon 3-Hydroxyglutarsaure, welchesich neben der erhohten Glutarsaureim Urin der meisten Patienten mitGA1 findet. Eine erhohte Ausschei-dung von Glutarsaure ohne 3-Hydro-xyglutarsaure hat nur eine begrenztediagnostische Wertigkeit, da sie auchdurch verschiedenste andere Krank-heiten oder Faktoren verursacht seinkann (Tabelle 2). Andererseits zei-gen einzelne Patienten (der genaueAnteil ist unbekannt aber wahr-scheinlich gering) nur voruberge-hend erhohte Glutarsaurewerte odersogar ein vollig normales Spektrumder organischen Sauren im Urin.

Bei allen Patienten mit unerklar-ter Glutarsaureerhohung im Urinoder mit deutlichen klinischen Merk-

malen der GA1 sollte ein Carnitin-status erhoben werden. Gesamtesund freies Carnitin im Plasma sindbei den meisten Patienten deutlicherniedrigt. Glutarylcarnitin als spezi-fischer Marker der GA1 sollte sichmittels FAB-MS oder Tandem-MSnachgewiesen werden [2]. Die Ana-lyse der Acylcarnitine in Guthrie-Karten wird in manchen Landern be-reits fur das Neugeborenen-Screen-ing eingesetzt, ist aber im deutsch-sprachigen Raum noch kaum eta-bliert. Normale Carnitinwerte bei Pa-tienten ohne spezifische sonstige Be-funde sprechen gegen eine GA1.Weitere Untersuchungen sind in die-sen Fallen nicht erforderlich. Im Ge-gensatz dazu sollte bei Patienten mitspezifischer Klinik und niedrigemfreien oder gesamten Carnitin dasVorliegen einer GA1 enzymatischuntersucht werden, auch wenn dasSpektrum der organischen Saurenim Urin unauffallig war.

In den wenigen Fallen, in denendie Untersuchung der organischenSauren und des Carnitins kein ein-deutiges Ergebnis erbrachte, solltefreie und gesamte Glutarsaure sowie3-Hydroxyglutarsaure im Urin mit-tels radioaktiver Isotopen quantifi-ziert werden. Diese Analytik ist nachjungsten Erkenntnissen sehr sensitivund spezifisch fur die Diagnose derGA1 (unveroffentlichte Beobach-tung). Molekulargenetische Untersu-chungen zum Nachweis von Mutatio-nen im GCDH-Gen in genomischerDNA werden z. Z. entwickelt, sindaber noch nicht routinemaßig eta-bliert. Die Bestimmung der GCDH-Enzymaktivitat in Fibroblasten oderLeukozyten ist die gegenwartig ein-zige 100 % sensitive und spezifischediagnostische Untersuchung undmuß zur Diagnosesicherung bei allenPatienten mit dringendem Verdachtauf GA1 durchgefuhrt werden.

Die hier dargestellten Empfehlungen resul-tieren aus den Beitragen der Teilnehmeram 2nd European workshop on glutaricaciduria type I (31.9.–2. 10. 1996, Rauisch-holzhausen bei Marburg). Sie sind in einemumfassenden Ubersichtsartikel zur Dia-gnose und Behandlung der GA1 enthalten,welcher im Journal of Inherited MetabolicDisease erscheinen wird. Die Arbeiten unddas Symposium zur GA1 wurden von der

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PADIATRISCHE PRAXIS

Tabelle 1Charakteristische Merkmale der GA1

Unspezifische Befunde• Makrozephalus• Muskelhypotonie• Irritabilitat und allgemeine Unruhe

Typische Befunde (maßig hinweisend auf GA1)• Reye-Syndrom• Akute unklare Enzephalopathie• Athetoide Zerebralparese• Neuroradiologische Befunde (Subduralergusse und Hamatome, verzogerte Myelinisie-

rung, subependymale Pseudozysten)• Geschwisterkind, das an unklarer enzephalopathischer Krise verstarb

Spezifische Befunde (stark hinweisend auf GA1)• Akute auftretende oder sich schubweise verschlechternde, dyston-dyskinetische

Bewegungsstorung• Spezifische neuroradiologische Befunde (fronto-temporale Atrophie mit fehlender

Uberdeckung der Inselregion; isolierte Zerstorung von Nucleus caudatus und Putamen)

Tabelle 2Ursachen einer erhohten Glutar-saureausscheidung im Urin

Angeborene Stoffwechseldefekte• Glutaryl-CoA-Dehydrogenase-Mangel

(GA1)• Multipler Acyl-CoA-Dehydrogenase-

Mangel (GA2)• Glutaryl-CoA-Oxidase-Mangel (GA3)• Atmungskettendefekte• HMG-CoA-Lyase-Mangel• Verzweigtkettige Organazidopathien

(PPA, MMA)

Andere Ursachen• Riboflavinmangel (z.B. in der Zoliakie)• Schwere Ketonamie• Ernahrung mit MCT• Bakterielle Produktion im Darm oder in

den Harnwegen

Deutschen Forschungsgemeinschaft (u.a.Zs 17/3-1) sowie von der Europaischen Uni-on, der Alexander von Humboldt Stiftung(I.B.) und der Fa. Milupa unterstutzt.

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