Schutzgruppen in der organischen Synthesechemie
Warum Schutzgruppen?→ Umgehen die Inkompatibilität funktioneller Gruppen bei der
Synthese komplexer organischer Strukturen.
Anforderungen an effiziente Schutzgruppen:→ käuflich oder leicht darstellbar→ einfache und effiziente Einführung in das Molekül→ Stabil ggü. einem breitem Spektrum von Reaktionsbedingungen,
Aufarbeitungs- und Reinigungsmethoden (z.B. Chromatographie)→ einfach und selektiv unter hochspezifischen Bedingungen
abspaltbar
Schutzgruppen sollen eine funktionelle Gruppe sowohl vor Zerstörung, als auch vor der unerwünschten Reaktion mit anderen funktionellen Gruppen schützen.
Schutzgruppen in der organischen Synthesechemie
Orthogonalitätsprinzip:→ In einem Satz orthogonaler Schutzgruppen ist im Idealfall jede
Schutzgruppe in beliebiger Reihenfolge unter solchen Reaktionsbedingungen abspaltbar, die keine der anderen Schutzgruppen angreifen.
Benzyl-Ester:Hydrogenolytisch
spaltbar
9-Fluorenylmethoxy-carbonyl-Amin:Basisch spaltbar
O
OHN
Fmoc
Ot-Bu
Bn
t-Butyl-Ether:Sauer spaltbar
Beispiel: Orthogonal geschütztes L-Tyrosin
Schutzgruppen in der organischen Synthesechemie
Welche funktionellen Gruppen sind zu „schützen“?
Amine Alkohole Carbonyl- Carboxyl- Alkene Alkinegruppen
O
R1
R3
R4
R2
R1NH2ROH
RO
R OH
H
RR2
Aminschutzgruppen
CarbamateO
NH
OR
O
NH
OR
O
NH
OR
tert-Butyl (Boc)
Benzyl (Cbz/Z)
9-Fluorenylmethyl(Fmoc)
Abspaltung
O
NH
ORAllyl (Alloc)
sauer
hydrogenolytisch
basisch
metallkatalysiert
Carbamat-Schützung
Reagenzien: • Anhydride• Chloride• Azide• Succinimidoester (OSu)
Bedingungen: basisch z.B. Aminbase, CO32-, OH-
neutral (bei OSu)
RO X
O H2NRO NH2
OX
RO NH
RO
- HX⋅BaseR
R
9-Fluorenylmethylcarbamat (Fmoc)
Abspaltung: Base = Stickstoffbase z.B. Piperidin
Schützung: X = Cl, N3, OSuBase = schwache Basen z.B. HCO3
-
O
NR2OH O
NR2O H NR2+Base
- Base⋅H
Base⋅H
- Base- CO2
Fullvalen
O O
ON
O
O
H2NR
O HO
O
N
O
O
NH
RBase
~H
FmocOSu N-Hydroxy-succinimid
tert-Butylcarbamat (Boc)
Schützung: X = OCO2tBu, N3, ONH2Base = CO3
2-,OH -, TEA
Abspaltung: sauer, z.B. CF3CO2H, HBrneutral, z.B. TMS-I
O
O NR2
O
O NR2H
- CO2NR2H
H
- H
O
NR2OH
NuNu
Externes Nu– („Scavenger“) z.B. Thiophenolat oder andere Thiolalkoholate:Wird zugesetzt, wenn Substrat nucleophile Funktionalitäten enthält (z.B. bei Trp)
O
O O
O
O
RH2N
O
O NH
RBase
~H- CO2
HO
Boc2O
Benzylcarbamat (Cbz / Z)
Schützung: X = OCO2Bn, ClBasen: CO3
2-, OH–
Abspaltung: H2, Pd/C; Na/NH3; TMS-I; stark sauer; LS
O
O
NR2
H2, Pd/C
- CO2H2N
RO
O
NR2H
O
O
NR2
Me3Si I
O
O
NR2
SiMe3I
O
O
NR2
SiMe3MeOH
- CO2- Me3SiOMe
NR2H
I
H2, Pd/C
TMS-I
Allylcarbamat (Alloc)
Schützung: X = OCO2Allyl, Clbasisch (Py) / neutral
Abspaltung: metallkatalysiert Ni(0), Pd(0)
O
O
NR2
PdL4
O
O
NR2LxPdO
O
NR2Pd
0
II Bu3SnHO
O
NR2
HPdII
Bu3Sn
OH2
HNR2
+
+
Bu3SnOH
CO2
Schützung als tertiäres Amin am Beispiel von Benzylaminen (BnNR2)
Einführung der Schutzgruppe
Abspaltung der Schutzgruppe
alternativ:Birch
+
Br
- Base⋅HBrNR2H
Base
NR2
NR2
H2
NR2 +Pd/C H
H2, Pd/C
Schützung als Amid am Beispiel von Acetamiden (AcNR2)
Einführung der Schutzgruppe
Abspaltung der Schutzgruppe
Alternativ: AcCl, TEA
Basisch:z.B. NaOBu, 120°C
- HOAc
O
O
OH
NR2+
~H O
NR2
Sauer:z.B. HClaq, reflux
AlkoholschutzgruppenAlkohole• Silylether: z.B. TMS (Trimethyl~), TBDMS (t-Butyl-dimethyl~), TES
(Triethyl~), TBDPS (t-Butyl-diphenyl~), TIPS (Triisopropyl~).
• Ether: z.B. Me, Bn, PMB (p-Methoxybenzyl~), MOM (Methoxy-methyl~),Trityl (Triphenylmethyl~).
• Ester: z.B. Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl
• [Carbonate]
• [Sulfonate: Tosyl (p-Toluensulfonat), Mesyl (Methylsulfonat)].
Reaktivität von Alkoholen: Rar-OH > Rprim-OH > Rsek-OH > Rtert-OH
→ Alkohole können z.T. aufgrund ihrer unterschiedlichen Reaktivität differenziert und somit selektiv geschützt werden.
1,2- bzw. 1,3-Diole• Acetale / Ketale: z.B. mit Aceton (Isopropylidenketal) oder Benzaldehyd
(Benzylidenacetal).
Silylether
Si OR Si OR Si ORSi OR
TMS TBDMS(TBS)
TES TIPS
Ph SiPh
OR
TBDPS
Stabilität gegenüber Säuren:TMS (1) < TES (64) < TBDMS (2·104) < TIPS (7·105) < TBDPS (5·106).
Stabilität gegenüber Basen: TMS (1) < TES (10-100) < TBDMS ~ TBDPS (2·104) < TIPS (1·105).
Einführung/Abspaltung der Silylgruppe
Reagenzien: X = Cl, Br, I, OTf
Base: TEA, Pyridin, Imidazol
R OH
R''R'
SiR3XStickstoffbase
R O
R''R'
SiR3+RT
Einführung:
Abspaltung:
• Fluorid, z.B. TBAF, HF·Py (nicht selektiv)
• Säuren, z.B. AcOH, H2O, THF (3:1:1, nicht TBDPS und TIPS), Zitronensäure (selektiv TMS)
• Basen, z.B. K2CO3 (TMS)
EtherBeispiele für Ether als Alkoholschutzgruppen:
OR
OR
Ph
PhPh
OR
MeO
OR
O
OR
O
OR
MeO
R
OR
∗O OR
Methylether#
t-Butylether#
Allylether
Benzylether
p-Methoxy-benzyl(PMB) ether
Tetrahydropyranyl (THP) ether
Triphenylmethyl(Tr bzw. Trityl) ether
Methoxymethyl (MOM) ether
#vorwiegend für Phenole
Benzyloxymethyl(BOM) ether
Ethersynthese
Einführung oft über Williamson-Ethersynthesez. B. für R = Me, Allyl, Benzyl, PMB, MOM
X = Cl (v.a. MOM), Br, I , für Me auch DimethylsulfatBase = NaH, NaOH (auch Stickstoffbase)
Einführung von BOM, Trityl analog, aber immer mit Stickstoffbase
R' OH
R'''R'' RX RT / reflux R' O
R'''R''
RBase
+
OH O+
kat. Säure
< 0°Ct-Bu Ether
THP EtherO
R OH
R''R' +
∗ OOR''
RR'
Säure
Stereozentrum!
Etherspaltung
RO
MeSi
O
I
RR
OTMS R
OH- MeI
TMS-IMe
TMS-I(z.B. Me, Bn,
PMB)
RO
BnH2
ROH
- Toluol
Hydrogenolytisch/reduktiv
(z.B. Bn, PMB, BOM, Trityl)
bzw. Na/NH3 liq
Metallkatalysiert(Allyl) R
OPdCl2, AcOH
NaOAc, H2O ROH
Spaltung von Allylethern auch über Isomerisierung zum Vinylether möglich.
Etherspaltung
Oxidativ(z.B. PMB, THP) R
OPMB
DDQR
OH
Sauer/LS(z.B. Me, t-Bu, MOM,
THP, [Bn], Trityl)
RO H+
ROH
MOM
RO BBr3
ROH
Me
THP: mild sauer abspaltbar (TsOH, PPTS)
O
OCl
Cl
CN
CN
DDQ: 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon
Ester (z.B. Ac, Piv)Veresterung: Reagenzien: z.B. Säurechloride, AnhydrideBasen: meist Pyridin, TEA
Esterspaltung:Reagenzien: CO3
2- (nur Ac), OH-, etc.
O
OAcetat (Ac)
O
O
Pivaloat (Piv)
Enzyme (z.B. Lipasen) zur selektiven Einführung und Abspaltung v.a. von Acetaten (→ Racematspaltung).
OHOH
OHOAc
OAcOH
Ac2O
PPL+
98 : 2
PPL = Porcine pancreatic lipase
OAc
OAcPPL
OH
OAc
Desymmetrisierung einer meso-Verbindung
70%, 96% ee
Schutzgruppen für 1,2- bzw. 1,3-Diole
Reagenzien: entsprechende Aldehyde / Ketone, auch R2C(OMe)2
Katalysatoren: TsOH, LS, PPTS (Pyridinium-p-toluensulfonat)
Bildung (reversibel):
Acetale/KetaleO O
nR R'
O O
nR R'
O O
nR R'
m
n = 0 (1,2-Diol), 1 (1,3-Diol)
O O
nR R'
Ph
Methylenacetal Isopropylidenketal (Acetonid)
m = 1 Cyclopentyliden-,m = 2 Cyclohexyliden-,m = 3 Cycloheptyliden-
ketal
Benzyliden-acetal
Rel. Bildungsgeschwindigkeiten für Acetale/Ketale:
OHHOOH OH OH OH
> >
Schutzgruppen für 1,2- bzw. 1,3-Diole
Spaltung:
allgemein: (stark) sauer, LSBsp. C6: HClaq bzw. TFA, RT; BCl3, -80°C.
C5: AcOH/H2O (2:1), RT.
Bn-Derivate: H2, Birch, schwach reduktiv (z.B. RedAl, NaBH3CN, BH3·SMe2).
Stabilität ggü. saurer Hydrolyse
Methylen > C6 >> Acetonid > C5 ≈ C7
Selektivitäten
Umkehrung der Selektivität
OHHOOH Aceton, TsOH
OH
OHOO
OO+
9 : 1
OHHOOH
Benzaldehyd,TsOH
OH
OHOO
OO+
Hauptprodukt
PhPh
5-Ring versus 6-Ring
Carbonylschutzgruppen
Spaltung: z.B. Hg(II)
R'R
O
TsOH
O
O
n
R'R
R'R
O
BF3⋅OEt2
HSSH S
SR'R n
n
Thioketale:
Acetale / Ketale:(vgl. Diole)
Carboxylschutzgruppen
Ester: a) sauer abspaltbar (z.B. t-Bu)b) basisch abspaltbar (Me, Et, Bu, ...)c) metallkatalysiert abspaltbar (Allyl)d) hydrogenolytisch abspaltbar (z.B. Bn)(→ vgl. Alkoholschutzgruppen)
[Amide]
Alken-“Schutzgruppen“
Bromierung
Diels-AlderO
O
O
O
O
O
Δ (220°C)
Diels-Alder
Retro-Diels-Alder
Br
Br
Br2 Zn
Bromierung(anti)
Reduktive Eliminierung
(anti)
Konfiguration der Doppelbindung bleibt erhalten
(auch bei acyclischen Substraten)
Alken-“Schutzgruppen“ können sinnvoll sein, wenn Substrat sterisch und/oder elektronisch unterscheidbare Doppelbindungen enthält.
Alkinschutzgruppen
Wichtiges Beispiel: TMS-Gruppe
Einführung:
Abspaltung:
R HBuLi
R LiTMS-Cl
R Si
R HR SiTBAF od.
K2CO3/MeOH
Terminale Alkine
sp-Hybridisierung ⇒ hoher s-Anteil ⇒ azides Proton
Vgl. TMS-Ether
„Schutzgruppen“ zur Racematspaltung
Chem. Rev. 2003, 103, 3247−3261
RuOC
OC
Ph
PhPh
RuOC
OC
PhPh
PhOH
PhOH
RR'R R'
O OH+
H+ +
Ph
O
RuOC
OC
Ph
PhPh
Ph
O
HR'RH
CALB = Candida antarctica lipase B
OHOAc
OAc
CALB, Ru-Kat. (2 mol%)"H2", Toluol (0.25 M)
>99% ee
Mechanismus der Ru-katalysierten Racemisierung des Alkohols
Literatur
• Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc. 1999)
• Philip J. Kocienski in Protecting Groups 3rd Edition (Georg Thieme Verlag Stuttgart New York 2005)
• H. Waldmann, Angew. Chem. 1996, 108, 2192.