Sistemik sclerosis skleroderma U.-F. Haustein, MD Dermatology Online Journal
8 (1): 3
Departemen Dermatologi, Universitas Leipzig, Jerman
Abstrak
Sclerosis sistemik adalah gangguan, klinis heterogen sistemik yang mempengaruhi
jaringan ikat pada kulit, organ internal dan dinding pembuluh darah. Hal ini ditandai
dengan perubahan dari microvasculature tersebut, gangguan sistem kekebalan tubuh dan
oleh deposisi besar kolagen dan zat lainnya dalam matriks jaringan ikat.Ulasan ini
membahas epidemiologi dan kelangsungan hidup, gambaran klinis termasuk subset dan
keterlibatan organ internal, patofisiologi dan genetika, microvasculature,
immunobiology, fibroblas dan metabolisme jaringan ikat dan faktor
lingkungan. Diagnosis dini dan terapi individual disesuaikan membantu mengelola
gangguan, yang dapat disembuhkan, tetapi tidak dapat disembuhkan. Terapi melibatkan
immunomodulation serta penargetan mekanika pembuluh darah dan fibrosis. Terapi fisik
dan psikoterapi juga terapi tambahan yang penting dalam penyakit multifaktorial.
Pengantar
Sclerosis sistemik (SSC) adalah gangguan umum klinis heterogen yang
mempengaruhi jaringan ikat pada kulit dan organ internal seperti saluran pencernaan,
paru-paru, hati dan ginjal. Hal ini ditandai dengan perubahan dari microvasculature
tersebut, gangguan sistem kekebalan tubuh dan oleh deposisi besar kolagen. Deskripsi
rinci pertama dari penyakit scleroderma-seperti diterbitkan oleh Curzio di Naples pada
tahun 1753. [ 1 ] Pasien, seorang wanita muda menderita ketegangan yang berlebihan
dan kekerasan kulit. Hampir 100 tahun kemudian, pada tahun 1847 Gintrac
memperkenalkan istilah skleroderma, karena kulit adalah organ yang paling jelas
terlibat. [ 2 ] Keterlibatan luas organ internal hanya telah direalisasikan pada paruh
kedua abad ke-20. [ 3 , 4, 5 ]
Spektrum penyakit sclerodermatous terdiri dari berbagai entitas klinis seperti morfea
(tambal sulam, linear, umum), pseudo-skleroderma dan tumpang tindih dengan sindrom-kulit
sama dan manifestasi histopatologi. [ 7 ] (Gambar 1) Namun, varian ini tidak akan dibahas
lebih lanjut. Untuk diagnosis diferensial lihat Tabel 1. Karena kompleksitas keterlibatan
organ SSC internal menarik banyak perhatian dari beberapa disiplin (rheumatologists
misalnya, pulmonologists, nephrologists) dan karena itu, kerjasama yang erat dengan mereka
dianjurkan, menyangkut prosedur diagnostik dan terapeutik rejimen.Selain itu, patofisiologi
kompleks SSC, yang melibatkan faktor genetik, faktor lingkungan, fungsi sistem pembuluh
darah dan kekebalan tubuh, serta fibroblas dan zat matriks dibuat SSC menarik untuk
mempelajari peristiwa yang menyebabkan penyakit autoimun atau penyakit jaringan ikat,
pada umumnya. Fungsi dasar dari berbagai jenis sel (sel endotel, T-limfosit, monosit,
fibroblas, sel mast) serta produksi dan efek dari sitokin, faktor pertumbuhan, dan molekul
adhesi telah diteliti dan model hewan telah dikembangkan untuk memberikan wawasan lebih
dekat dalam patofisiologi penyakit ini.
Tabel 1: Diferensial diagnosa SSC
Morfea (generalisasi, linear)
Scleroedema generalisasi Buschke
Scleromyxoedema
Gambar 1
Gambar 1. Spektrum klinis scleroderma
Campuran jaringan ikat Penyakit
Shulman syndrome
Bahu-tangan sindrom
Pseudoscleroderma porfiria, misalnya
o cutanea tarda,
o polivinil klorida Penyakit
o beracun minyak sindrom
o obat diinduksi pseudoscleroderma
o pelarut organik sindrom
Werner Sindrom
Definisi, Kriteria
Definisi, Kriteria
The American College of Rheumatology (Rematik mantan Amerika Association -
ARA) telah menentukan kriteria, yang 97% sensitif dan 98% spesifik untuk SSC sebagai
berikut [ 8 ]:
Mayor kriteria:
proksimal difus (trunkal) sclerosis (kulit sesak, penebalan, non-pitting indurasi)
Kriteria minor:
sclerodactyly (jari saja dan / atau jari kaki)
pitting digital bekas luka atau kehilangan substansi bantalan jari digital (rugi pulp)
bibasilar paru fibrosis
Pasien harus memenuhi kriteria utama atau dua dari tiga kriteria minor. Fenomena
Raynaud yang diamati pada 90-98% dari pasien SSC. [ 9 ] Ini mungkin mendahului SSC
selama bertahun-tahun dan kehadirannya mungkin memiliki nilai prediktif untuk
perkembangan selanjutnya dari SSC, terutama dalam kaitannya dengan kelainan nailfold
kapiler dan terjadinya antibodi antinuclear (ANA) [. 9 , 10 ]
Dalam pengalaman kami, American College Rheumatology kriteria dari tahun 1980
sangat membutuhkan revisi, terutama untuk lebih memadai menggabungkan pasien
dengan terbatas SSC. Kami mendukung argumen bahwa kemajuan baru dalam teknologi
medis memberikan kesempatan untuk mendeteksi penyakit pada pasien yang tidak
memenuhi kriteria yang telah ditetapkan pada tahun 1980. Sesuai dengan Poormoghin et
al. dan Lonzeti et al. kami mendukung penambahan variabel klinis sederhana seperti
mikroskop kapiler kuku dan antibodi positif (ACA) anticentromere sebagai kriteria
minor novel.[ 11 , 12 ] Dengan dua kriteria baru sensitivitas kriteria ARA pendahuluan
meningkat 33-97% [. 12 , 13 ]
Klasifikasi
Selama bertahun-tahun beberapa upaya telah dilakukan untuk membangun sistem
klasifikasi. Klasifikasi tersebut membedakan derajat baik yang berbeda dari keterlibatan
kulit, [ 14 , 15 ] yang berbeda manifestasi klinis seperti CREST-sindrom (calcinosis,
fenomena Raynaud, dismotilitas esofagus, sclerodactyly, teleangiectasia), [ 16 , 17] SSC
sinus skleroderma, [ 18 ] vaskular dan bentuk-bentuk inflamasi, [19 ] atau asosiasi
dengan autoantibodi yang berbeda.
Di masa lalu scleroderma, acroscleroderma dan menyebar dibedakan.
Acroscleroderma terutama ditentukan oleh perubahan vaskular dan oleh sclerosis kulit,
terbatas pada daerah akral (jari), sedangkan skleroderma difus yang terlibat baik batang
dan ekstremitas dengan peradangan diucapkan dan kemajuan yang lebih cepat. Di sisi
lain Barnett et al [ 14 ] dan kelompok kerja dari Masyarakat Penelitian Jerman
dermatologis (Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung) [ 15 ] dibedakan tiga
jenis:
Tipe I Keterlibatan jari dan tangan ke pergelangan tangan (acrosclerosis) dan wajah
Tipe II proksimal (ekstremitas) naik sclerosis, termasuk lengan bawah
Tipe III Awal pengembangan sclerosis di bagasi.
Selama 10 tahun terakhir sebagian besar peneliti telah menggunakan klasifikasi ke
SSC kulit terbatas dibandingkan difus menurut Le Roy et al [. 20 ] Kategori ini
dijelaskan sebagai berikut (Tabel 2):
Tabel 2. SSC subset menurut LeRoy di al. J Rheumatol
1988; 15:202-05
Terbatas Cutaneous SSC
o RaynaudŐs fenomena selama bertahun-tahun pada presentasi
o Sclerosis kulit terbatas pada tangan, kaki, wajah, dan lengan
bawah, atau tidak ada
o Signifikan akhir kejadian hipertensi paru, neuralgia
trigeminal, calcinosis, dan teleangiectasia
o Dilated loop kapiler nailfold, biasanya tanpa putus kapiler
Terdeteksi oleh widefield nailfold capillaroscopy
Diffuse kulit SSC
o Onset dari fenomena Raynaud dalam waktu 1 tahun dari
timbulnya perubahan kulit
o Trunkal dan acral kulit keterlibatan
o Kehadiran menggosok gesekan tendon
o Awal dan signifikan insiden penyakit paru interstisial, gagal
ginjal oliguri, penyakit pencernaan difus, dan keterlibatan
miokard
o Kehadiran anti-DNA topoisomerasi I (anti-SCL-70) antibodi
o Tidak adanya antibodi anticentromere
o Nailfold kapiler dilatasi dan kehancuran terdeteksi oleh
widefield nailfold capillaroscopy
SSC subset menurut LeRoy di al [ 20 ]
Terbatas Cutaneous SSC
Fenomena Raynaud selama bertahun-tahun pada presentasi
Sclerosis kulit terbatas pada tangan, kaki, wajah, dan lengan bawah, atau tidak ada
Signifikan akhir kejadian hipertensi paru, neuralgia trigeminal, calcinosis, dan
teleangiectasia
Dilatasi kapiler loop nailfold, biasanya tanpa putus kapiler
Diffuse kulit SSC
Onset dari fenomena Raynaud dalam waktu 1 tahun dari timbulnya perubahan kulit
Trunkal dan acral kulit keterlibatan
Kehadiran menggosok gesekan tendon
Awal dan signifikan insiden penyakit paru interstisial, gagal ginjal oliguri, penyakit
pencernaan difus, dan keterlibatan miokard
Kehadiran anti-DNA topoisomerase I (anti-SCL-70) antibodi
Tidak adanya antibodi anticentromere
Nailfold kapiler dilatasi dan kehancuran
Terdeteksi oleh widefield nailfold capillaroscopy
Lebih dari 50% dari pasien SSC milik SSC terbatas. Mereka memiliki onset yang
berkembang penyakit, sejarah panjang dari fenomena Raynaud dan pembengkakan digit,
kursus yang lebih jinak, dan insiden lebih rendah keterlibatan ginjal dan penyakit paru
restriktif dengan prognosis yang jauh lebih baik. [ 21 ] Beberapa kasus yang
berhubungan dengan antibodi anticentromere (ACA).
Pasien dengan SSC kulit menyebar memiliki sejarah singkat.Pasien-pasien ini
sering memiliki sclerosis acral, arthritis, fenomena Raynaud, dan perkembangan yang
cepat dari keterlibatan kulit termasuk senjata dan bagasi. Selain itu, mereka memiliki
insiden yang lebih tinggi dari ginjal, [ 21 , 22 ] jantung, [ 23 ] penyakit paru, [ 24 ] dan
tendon menggosok gesekan. [ 21 ] antibodi antitopoisomerase (ATA) atau antibodi
antifibrillarin (melawan U3 protein terkait RNA) mungkin hadir.Bila dikaitkan dengan
anti-RNA polimerase, pasien dengan SSC difus memiliki waktu kelangsungan hidup
terpendek dan prognosis terburuk. [25 ]
Tiga fase keterlibatan dermal dapat dibedakan [ 26 ]:
1. edematous fase (kaku, jari bengkak)
2. indurative fase (keras, ketat, picik)
3. atrofi fase (kulit lunak, terbakar).
Epidemiologi
Dibandingkan dengan penyakit jaringan ikat lainnya SSC relatif jarang. Sebuah
latar belakang genetik tertentu dalam kombinasi dengan reaktivitas imun yang khas
menentukan kerentanan terhadap mengungkapkan SSC. Kejadian yang sebenarnya jelas
diremehkan karena fitur dini sering diabaikan. Prevalensi SSC dilaporkan menjadi antara
13 sampai 105 dan 13-140 per juta di Amerika Utara, Australia dan Eropa, masing-
masing, [ 27 , 28 , 29 ] dan setinggi 290 di South Carolina [. 30 ]
Insiden SSC adalah antara 2,6 dan 20 sampai 28 per juta per
tahun. [ 29 , 301 , 32 , 33 , 34 ] Rasio perempuan / laki-laki secara keseluruhan
dilaporkan sebagai 3:1 .. [ 29 , 34 ] Namun, rasio ini lebih besar di Inggris (6:1) dan di
Amerika Serikat (8 : 1) ... [ 34 , 35 .] Dominasi perempuan paling ditandai awal
kehidupan orang dewasa (7:1), penyempitan menuju dekade kelima 2 - 3:1 [ 36 ] The
onset rata-rata SSC terjadi antara 40 dan 50 tahun, [ 36 ] tetapi pada wanita itu di tahun
melahirkan anak terlambat antara 30 dan 39 [. 36 ] Kurang dari 10% dari pasien
mengembangkan SSC sebelum usia 20. [ 6 ]
Kelangsungan hidup
Penelitian kelangsungan hidup beberapa telah menunjukkan ketergantungan yang
berbeda pada keterlibatan organ internal. Secara umum, tingkat kelangsungan hidup
terletak antara 34 dan 73% [. 37 ] Namun demikian, lebih pendek dengan prognosis yang
lebih buruk pada pria dan pasien yang lebih tua dibandingkan pada wanita dan pasien
yang lebih muda. Perbedaan hidup juga penting dalam putih dibandingkan dengan orang
kulit hitam. [ 36 ]
Angka kematian tahunan rata-rata dilaporkan menjadi antara 0,9 dan 3,8 per juta
penduduk per tahun, [ 37 .] di Australia itu adalah 4,1 [28 ] Tingkat tahun secara
keseluruhan 5 dan 10 hidup adalah 86% dan 69%, masing-masing di Swedia [. 38 ] Ada
resiko 4,6 kali lipat dari kematian dibandingkan dengan populasi umum, bahkan lebih
buruk di antara pasien laki-laki dengan bagian difus. [ 38 ] Kebanyakan pasien
meninggal karena penyakit jantung atau ginjal [. 38 ] Ada juga kematian kanker
meningkat , terutama paru-paru [. 29 ]
Sebuah model regresi logistik mengidentifikasi 3 faktor: proteinuria, ESR tinggi
dan karbon monoksida kapasitas rendah menyebarkan, yang dalam kombinasi, memiliki
akurasi 80% dalam memprediksi kematian.Ketiadaan ini 3 faktor dikaitkan dengan
kelangsungan hidup 93%. [ 39 ]
Luasnya sclerosis kulit (skin skor) diturunkan menjadi penanda yang berguna baik
keparahan dan prognosis. [ 40 ] Sklerodaktili saja dikaitkan dengan 79% pada 84
kelangsungan hidup 5 tahun dan 47% sampai 75% hidup pada 10 tahun, sementara
trunkal SSC saat onset penyakit mengurangi kelangsungan hidup sampai 48 to 50% pada
5 tahun dan 22% sampai 26% pada 10 tahun [. 41 ] Lima tahun tindak lanjut
mengakibatkan faktor prediktif berikut kelangsungan hidup pada 264 pasien: usia yang
lebih tua (64 tahun) , fungsi ginjal berkurang (nitrogen urea darah 16 mg / dl), anemia
(hemoglobin 11 gm / dl), mengurangi kapasitas difusi paru untuk karbon monoksida
(50%), total protein serum (6 gm / dl), dan mengurangi cadangan paru (kapasitas vital
paksa 80%) [. 31 , 32 ] Dari 646 pasien yang diteliti sebelum pengobatan angiotensin
converting enzyme inhibitor yang tersedia, tidak ada 24 pasien dengan penyakit ginjal
saat onset bertahan selama 6 tahun dan kelangsungan hidup 1 tahun hanya 25 %. [ 37 ]
Gejala klinis
SSC secara umum mempengaruhi jaringan ikat, terutama pada kulit dan dinding
kapal dan, pada tingkat lebih rendah, dari, hati saluran pencernaan, paru-paru dan ginjal.
Cutaneous gejala
Gejala kulit, sering dikaitkan atau didahului oleh fenomena Raynaud dan arthralgia
jari-jari, biasanya tanda-tanda awal perjalanan dari SSC dan karena itu membantu untuk
menegakkan diagnosis dan memulai terapi.
Fenomena Raynaud adalah iskemia digital episodik dipicu oleh dingin atau
emosi. Hal ini ditandai dengan tiga fase: (1) palor karena vasospasme (2) sianosis akibat
iskemia (kandungan oksigen berkurang) dan (3) rubor karena hiperemi
reaktif. Fenomena Raynaud dapat diamati pada 3-4% dari populasi umum [ 42 ] dan
sebagai kondisi transien jinak pada 20-30% dari wanita muda [. 43 ] Namun, hal ini
terkait terutama dengan penyakit jaringan ikat dan terlihat pada 98 % dari pasien SSC,
terjadi sebagai gejala pertama pada sampai dengan 70% dari SSC. [ 44 ] Fenomena
Raynaud dikaitkan dengan berikut di SSC:
1. Sangat awal atau akhir usia onset dan ulserasi bubur
2. Abnormal nailfold pola, dilatasi kapiler misalnya dari semua tiga bagian dari loop
kapiler: arteri, apikal dan venular, dan hilangnya kapiler (keluar drop) baik difus atau di
area lokal
3. Terjadinya ANAs yang terdeteksi pada sampai dengan 95% dari SSC
4. Tanda-tanda cedera sel endotel oleh peningkatan plasma b-thromboglobulin dan faktor
VIII (v Willebrand factor antigen) tingkat [ 44 ]
Gambar 2 Gambar 3
Gambar 2: Keterlibatan wajah dengan kulit bengkak
sklerotik seperti topeng termasuk teleangiectasias
Gambar 3: wajah picik sklerotik dengan radial berkerut
sekitar mulut, hidung shrinken, teleangiectasias dan
microcheily
Gambar 4 Gambar 5
Gambar 4. Sklerodaktili dengan ulcerations trofik acral
di kedua jempol
Gambar 5. Bisul di ujung jari (tikus nekrosis gigitan)
Gambar 6 Gambar 7
Gambar 6. Karena kekakuan kulit picik Dermatogenic
kontraktur
Gambar 7. Sclerosis dari frenulum
Sclerosis kulit adalah fitur terkemuka SSC. Ini dimulai di daerah akral, terutama di
jari-jari dan tangan, kemudian di wajah termasuk bibir dan frenulum lidah (Gambar 2-
7). Pada beberapa pasien manifestasi kulit tetap terbatas pada daerah akral selama
bertahun-tahun. Di lain, bagaimanapun, sclerosis progresif naik dari ekstremitas ke
bagasi dan akhirnya, mempengaruhi seluruh integumen. Sebaliknya, dalam beberapa
kasus perubahan kulit muncul di bagasi dan kemudian menyebar di atas permukaan
seluruh tubuh dalam waktu singkat.Sebagai aturan pasien menderita keterlibatan organ
yang parah internal dan memiliki prognosis buruk.
Dalam perjalanan dari sclerosis penyakit berkembang secara bertahap. Dimulai
dengan edema, berubah menjadi sclerosis dan berakhir dalam tahap atrofik. Dengan
demikian, pada awalnya jari bengkak dengan nonpitting edema, dan kemudian
mengeras. Selain daerah hipo-dan hiperpigmentasi, teleangiectasias dan ulcerations
trofik yang menyakitkan, khususnya di lokasi-lokasi acral seperti ujung jari dan buku-
buku (tikus menggigit nekrosis), dan atrofi ditemukan. Rambut rontok dan anhidrosis
mencerminkan degenerasi pelengkap karena sekitarnya fibrosis. Dalam beberapa kasus
calcinosis, dengan infeksi sekunder perlahan ulcerations penyembuhan menyebabkan
gangren dan acroosteolysis, dapat menyebabkan cacat artikular dan pembubaran falang
terminal. Fitur khas dari keterlibatan wajah yang menyusut hidung, microcheily, aperture
mulut berkurang dan microglossy. Selain itu, radial berkerut di sekitar bibir,
teleangiectasias dan perubahan pigmentasi (berbintik-bintik atau hiperpigmentasi difus
menyerupai penyakit Addison atau fokal hipopigmentasi sebagai inkontinensia pigmen
postinflammatory) yang khas. Sclerosis batas ekspresi, yang mengarah ke kekakuan
seperti topeng wajah.
Sebuah subkelompok pasien ditandai dengan calcinosis yang luas, fenomena
Raynaud, dismotilitas esofagus, sclerodactyly dan teleangiectasias luas digambarkan
sebagai CREST-sindrom [ 16 ] yang telah dilaporkan sebelumnya sebagai Thibičrge-
Weissenbach sindrom. [45 ] entitas ini sekarang diklasifikasikan dalam subset yang
terbatas SSC.
Hal ini berlaku umum bahwa kelangsungan hidup pasien menurun SSC sebagai
sclerosis kulit meluas proksimal dan progresif, khususnya ketika dievaluasi dalam 2
sampai 3 tahun pertama dari onset penyakit [.31 , 32 , 37 , 40 , 41 ] Oleh karena itu
langkah-langkah semikuantitatif dari skor kulit disarankan dan dilakukan oleh palpasi
klinis dan evaluasi pada skala 0 sampai 3 dalam 10 sampai 15 area tubuh, [ 46 ] atau
lebih obyektif dengan pengukuran ultrasonografi ketebalan kulit [ 47 , 48 ] atau dengan
menggunakan kedua basah dan lengan kulit kering biopsi berat badan, yang berkorelasi
baik dengan skor kulit lengan (lihat terapi). [ 49 ]
Sekali lagi, kegunaan skor ketebalan kulit baru-baru ini telah dikonfirmasi sebagai
prediktor dan berkorelasi dari hasil di SSC [. 50 ] Selain itu, tingkat keterlibatan kulit
dapat dinilai oleh terapis dan pasien sendiri dengan menggunakan kuesioner tentang
kemampuan fungsional dan kecacatan, masing-masing [. 51 ] Tanda leher terdiri dari
ridging dan pengencangan kulit leher pada ekstensi kepala. Hal ini positif lebih dari 90%
dari pasien SSC [. 52 ]
Histopatologi kulit
Temuan histopatologi tidak sangat khas di SSC dan mirip dengan morfea. Pada
tahap awal seseorang mengamati infiltrat inflamasi ringan yang terdiri dari limfosit (sel
T helper sebagian besar), monosit, histiosit, dan sel plasma di sekitar pembuluh darah
dan saluran dari kelenjar keringat eccrine, dan sebagian juga di jaringan interstitial dan
jaringan lemak subkutan. Serat kolagen yang edematous.
Pada tahap selanjutnya ini infiltrat berkurang atau hilang sama sekali. Para dinding
pembuluh yang menebal dan hyalinized, lumen mereka menyempit menyebabkan
devascularization. Bundel kolagen yang menebal dan padat dengan pewarnaan
eosinofilik. Hanya fibroblast sangat sedikit terlihat (sclerosis acellular). Hal ini berlaku
untuk dermis retikuler dan septae mereka sangat memperluas ke subcutis
tersebut.Kelenjar keringat eccrine yang atrofi karena sekitarnya fibrosis dan mereka
berada di bagian atas dari dermis. [ 5 , 23 ]
Akumulasi berlimpah jaringan ikat dan protein matriks pertama kali terlihat di
sekitar pembuluh darah dalam dermis retikuler dan di perbatasan jaringan
subkutan. Dengan mikroskop elektron, tidak teratur, tipis, fibril kolagen yang baru
disintesis dengan diameter 10-30 nm terlihat. Kemudian, selain serat kecil, serat
berdiameter besar terjadi sebagai tanda penuaan, dalam distribusi bimodal.
[ 53 , 54 , 55 ] penelitian ultrastruktur kapal mengungkapkan vacuola dan kerusakan sel
endotel, reduplikasi dari membran basal dan aktivasi retikulum endoplasma kasar
pericytes dan fibroblas [. 56 ]
Keterlibatan organ internal
Prognosis dari SSC sangat tergantung pada keterlibatan organ internal, terutama
paru-paru, jantung dan ginjal. Saluran pencernaan, meskipun paling sering terkena,
kurang mengancam kehidupan. Telah dibuktikan bahwa keterlibatan organ yang parah
sering terjadi di awal perjalanan dari SSC difus. [ 57 ] Sebagai kelangsungan hidup
mereka nyata mengurangi, pasien harus dipantau sangat erat selama tiga tahun pertama
dan terapi penyakit potensial memodifikasi harus dimulai lebih awal.
Gambar 8
Gambar 8. Kaca kerongkongan tabung kaku seperti ditunjukkan oleh menelan barium
Oesophagus dan saluran gastrointestinal
Saluran pencernaan sering terlibat dalam SSC. Esofagus pada terlibat dalam lebih
dari 85% dari kasus dengan disfagia resultan dan phagodynia karena hypomotility,,
esofagitis refluks lambung, metaplasia Barrett dan striktur fibrotik [. 58 ] Keterlibatan
Terserang didiagnosis oleh radiografi konvensional (menelan barium) yang
menunjukkan kaku kaca tabung penampilan (gambar 8), dengan pengukuran
manometric, [ 59] dan dengan prosedur scintigraphic sensitif yang kuantitatif dan non-
invasif [. 60 ] Terjadinya keganasan di kerongkongan rendah seperti yang ditunjukkan
dalam studi tindak lanjut yang panjang -berdiri esofagitis refluks dan esofagus Barrett
[. 61 ]
Kelainan peristaltik dapat menunda lambung empting (perut semangka) dan dapat
mempengaruhi motilitas dari intestinum kecil dan besar yang mengarah ke
pseudoobstruction atau malabsorpsi akibat pertumbuhan bakteri yang berlebihan. Selain
itu, ulcerations divertikular, stenosis, sembelit kronis, megacolon dan prolaps rektum
telah dijelaskan. [ 62 , 63 , 64 , 65 , 66 ] The histopatologi dari saluran pencernaan
menunjukkan infiltrat inflamasi ringan dari lamina propria dan dalam segmen tertentu,
atrofi dan fragmentasi dari otot-otot halus diikuti dengan deposisi kolagen dan
perubahan pembuluh darah. [ 58 ,66 ] Hati jarang terlibat terutama dalam SSC. Ini
mungkin akan terpengaruh sekunder, sekuele dari penyakit jantung ventrikel kanan. [67 ]
Namun, asosiasi SSC dengan primary biliary cirrhosis lebih sering
dijelaskan. Gangguan ini terlihat di 17% dari 189 pasien, terutama di varian CREST
dengan antibodi anticentromere dan Antimitochondrial [ 68 , 69 ] Pankreas fungsi
eksokrin sering dikurangi, tetapi biasanya dari dampak klinis kecil di SSC [. 70 ]
Manifestasi gastrointestinal diringkas dalam Tabel 3.
Paru-paru
Frekuensi keterlibatan paru di SSC peringkat kedua manifestasi gastrointestinal, itu
bervariasi dari 40 sampai 90%. Risiko untuk manifestasi paru yang parah adalah sebagai
berikut: seks pria, SSC difus, kehadiran ATA dan tanda-tanda inflamasi, dan kapasitas
difusi secara signifikan mengurangi [. 71 ] hipertensi paru dan fibrosis paru-paru harus
dibedakan. Hipertensi paru merupakan penyebab kematian yang signifikan, sehingga
mengurangi kelangsungan hidup 5 tahun dari 90% menjadi 50-70% [. 72 , 73 ]
Gambaran klinis awal mungkin sering dilewatkan dan menyebabkan morbiditas dan
mortalitas yang lebih besar.
Hipertensi pulmonal terjadi lebih sering di SSC terbatas, sementara membatasi
perubahan paru-paru fibrosis yang lebih sering diamati pada pasien dengan SSC difus
[. 74 ] Dalam sindrom CREST-, hipertensi pulmonal ireversibel dapat berkembang
meskipun tidak adanya fibrosis. [ 75 ] Pada hipertensi pulmonal arteriol menunjukkan
konsentris intima proliferasi, media hipertrofi dan, sebagian, degenerasi myxomatoid,
akhirnya mengarah ke penyempitan lumen dan peningkatan tekanan dalam sirkulasi
paru-paru. [ 71 ] Tekanan darah paru yang terbaik didiagnosis dengan Doppler
echocardiography (Tabel 4). Hipertensi pulmonal dengan dyspnea dan sisi kanan gagal
terjadi pada 5 sampai 10% dari pasien.
Tabel 4, algoritma Diagnostik manifestasi paru
Penyaringan
sejarah, status
bodyplethysmography
difusi kapasitas
analisa gas darah
alveolitis / fibrosis?
pulmonary hypertension?
dasar diagnostik
rontgen dada (dua tingkat)
echocardiography
oxyergometry
diperbesar diagnostik
HR-CT
perfusi szintigraphy
kepatuhan pengukuran
diagnostik kepastian
bronkoskopi dengan UUPA
hati yang benar katheter
Tentu saja kontrol
bodyplethysmography
echocardiography vblood gas analisis
difusi kapasitas
oxyergometry
Fibrosis paru-paruberkembang setelah alveolitis dengan
proliferasi jaringan ikat oleh fibroblast bawah pengaruh
faktor-faktor pertumbuhan dan kemokin seperti faktor
pertumbuhan platelet yang diturunkan (PDGF), faktor
pertumbuhan insulin (IGF-1), [ 76 ] MCP-1, dan MIP- 1a ..
[ 76 , 77 ] The gangguan fungsi paru-paru ditandai dengan
perubahan membatasi dengan volume pernapasan berkurang
dan oleh kapasitas difusi gangguan. Selain itu, perubahan
obstruktif melibatkan baik saluran udara kecil dan besar dapat
hadir [. 78 , 79 ] temuan radiografi yang ditandai dengan baik-
retikuler, fibrosis sebagian nodular, daerah paru-paru. Ada
juga septae menebal dan garis-garis netlike dekat pembuluh
darah. Kemudian, dengan fibrosis meningkat, transformasi
Gambar 9
Gambar 9. Madu sisir
paru sebagai tanda
fibrosis paru-paru
dalam tomografi
komputer resolusi
tinggi
kistik terjadi, mewakili apa yang disebut Lend-tahap-paru ˛ atau łhoneycomb paru ˛ (Gambar
9).Pengenalan tomografi komputer resolusi tinggi secara signifikan telah meningkatkan
sensitivitas diagnosis radiografi, terutama dalam hal deteksi dini alveolitis. Bronchoalveolar
lavage (BAL) mampu mengevaluasi aktivitas alveolitis kemerahan seperti yang ditunjukkan
oleh peningkatan jumlah makrofag alveolar, granulosit neutrophilic dan / atau eosinofilik,
dan kompleks imun. Jumlah limfosit adalah normal [. 80] Dalam studi prospektif, UUPA
telah terbukti menjadi prediktor yang berguna dari perjalanan penyakit paru SSC: kehadiran
alveolitis dikaitkan dengan memburuknya dyspnea, memburuknya temuan radiografi dada,
dan signifikan penurunan baik kapasitas vital paksa dan karbon monoksida faktor transfer.
[ 80 ]
Jantung
Keterlibatan jantung sering hadir, tapi jarang signifikan secara klinis. Bahkan
dyspnea dan nyeri retrosternal yang terutama disebabkan oleh organ-organ lain seperti
paru-paru atau kerongkongan. Selain itu, sinkop dan angina pektoris dapat disebabkan
oleh salah satu kerusakan endotel arteri koroner kecil atau fibrosis miokard akibat
penyakit dasar lainnya. Sulit untuk membuktikan kekhususan ini keterlibatan karena
SSC itu sendiri. Prevalensi dilaporkan dalam literatur tergantung pada metode diagnostik
yang dipilih. Perfusi miokard skintigrafi, ventriculography dan ekokardiografi adalah
teknik yang paling sensitif.Bentuk klinis diwujudkan telah dijelaskan dalam 20-25%
dengan angka kematian 70% setelah 5 tahun. Namun, otopsi mengungkapkan perubahan
seperti fibrosis miokard dan efusi perikardial dalam 30-80% dari pasien. [ 81 , 82 ]
fibrosis miokard terjadi bentuk-bentuk yang merata atau difus. Episode berulang dari
iskemia dan reperfusi memimpin kepada kehancuran miokardium dan penggantian oleh
jaringan ikat [. 83 ] Dalam studi elektrokardiografi 80 pasien SSC, perubahan
hypokinetic dari ventrikel kiri ditemukan. [ 84 ] kelainan elektrokardiografi seperti
gangguan sistem konduksi ( 27%), tanda-tanda infark (13,8%), dan non-spesifik ST dan
T-gelombang perubahan (13,8%) yang diamati sesuai dengan temuan echocardiographic
[. 85 ] Aritmia yang umum dan mempengaruhi kelangsungan hidup. Takikardi ventrikel
dapat terjadi pada sampai dengan 19% dari pasien [. 86 ] Echocardiography sangat
sensitif dalam mendeteksi efusi perikardial bahkan perubahan kecil dan katup jantung.
[ 87 ] Sangat berguna juga adalah skintigrafi thallium. Keterlibatan arteri koroner dapat
menyebabkan infark miokard. Selain perubahan morfologi arteri koroner, juga kejang
dingin-induced koroner (Fenomena cardial Raynaud) dibahas. [ 88 ] perikarditis Clinical
hadir hanya dalam 10 sampai 15% dari pasien dengan SSC dan lebih sering terjadi pada
pasien dengan terbatas Penyakit [. 82 , 89 ]
Ginjal
Kasih sayang ginjal memiliki prognosis terburuk dan kematian tertinggi dari semua
organ internal yang terlibat. Klinis 10 40% dipengaruhi, tetapi dengan otopsi, sosok itu
adalah 80% [. 90 ] Pasien dengan keterlibatan kulit menyebar membawa risiko tinggi
krisis ginjal akut ditandai dengan hipertensi arteri ganas dengan hipertrofi sakit kepala,
gangguan penglihatan, kram, ventrikel kiri dan retinopati. Hal ini biasanya
memanifestasikan dirinya dalam 4 tahun pertama. Namun, bentuk kronis berkembang
secara perlahan selama bertahun-tahun dan memimpin, di 50% dari pasien yang terkena
dampak, pengurangan moderat fungsi ginjal, seringkali tanpa gejala klinis. Kriteria
diagnostik adalah proteinuria (<1 g/24 jam), azotemia (blood urea nitrogen (BUN)> 25
mg/100 ml), hipertensi arteri (> 140/90 mmHg) dan penurunan laju filtrasi
glomerulus. Faktor prediksi krisis ginjal yang tercantum dalam Tabel 5. [ 91 ]
Tabel 5. Prediksi krisis ginjal Faktor
difus kulit Keterlibatan
cepat perkembangan penebalan kulit
Penyakit saja <4 tahun
anti-RNA-polimerase III-antibodi
baru terwujud anemia
baru terwujud jantung keterlibatan
o perikardial efusi
o insufisiensi hati
didahului terapi dosis tinggi kortikoid
Peristiwa pathogenetic tidak sepenuhnya dipahami. Acara utama tampaknya
menjadi kerusakan sel endotel dengan penebalan dan proliferasi intima dengan deposito
dari glikoprotein dan mucopolysaccharides di arteri arcuade interlobular dan kecil [. 92 ]
Perubahan ini menyebabkan penyempitan atau bahkan pemusnahan kapal lumina dan
akhirnya infark dari glomeruli dan tubuli. Hal ini diikuti oleh agregasi platelet, adhesi
dan pembebasan faktor pertumbuhan.
Perubahan morfologi dalam kombinasi dengan vasospasme fungsional karena
dingin (fenomena Raynaud ginjal) mengurangi sirkulasi darah kortikal mengakibatkan
pembebasan renin, peningkatan kadar rennin plasma, dan hiperplasia dari aparat juxta-
glomerulus. Enzim angiotensin converting (ACE) inhibitor yang terbukti secara
signifikan meningkatkan kelangsungan hidup 5 tahun penderita SSC. Sementara di
bawah pengobatan hanya 16% dengan keterlibatan ginjal selamat setelah 1 tahun,.
Kelangsungan hidup 5 tahun pada kelompok perlakuan adalah 45% [ 93 ] Dengan
demikian, inhibitor ACE dapat membatasi gagal ginjal dan memperpanjang
kelangsungan hidup.
Otot, sendi dan tulang
Kelemahan otot adalah umum (60-80%) menemukan di SSC dan berhubungan
dengan elevasi minimal kreatinin kinase dan Aldolase dan potensi satuan polyphasic
motor pada electromyography [. 94 ] Namun, dalam 6 sampai 12% suatu miositis
inflamasi dibedakan dari polymyositis , terkait dengan PM-SCL antibodi, dapat
mengembangkan, kadang-kadang disertai dengan miokarditis [. 94 , 95, 96 ] The
kelainan elektromiografi paling konsisten adalah penurunan amplitudo dan durasi
potensi tunggal dengan seiring bertambahnya potensi polyphasic. [ 97 ]
Arthritis adalah gejala awal pada 2/3 pasien SSC, sering mendahului perubahan
kulit yang khas. Ini mungkin menyerupai rheumatoid arthritis pada awal penyakit. Hal
ini kurang merusak, namun [. 98 ] Kontraktur umumnya dermatogenic karena perubahan
sklerotik dari kulit di atasnya atau di sekitarnya jaringan ikat. Perubahan
daritulang terjadi pada 6% dari pasien dan terdiri dari resorpsi dari jumbai falang
terminal, juxta-artikular osteoporosis, erosi kepala dorsal tulang metakarpal phalangeal
dan proksimal. Ruang penyempitan Bersama dengan erosi marjinal dapat hadir pada
sampai dengan 9% dari 15 pasien. [ 99 ]
Periarticular subkutan kalsifikasi dapat rumit oleh ulcerations menyakitkan yang
mungkin juga berada di sekitar krista iliaka, tonjolan tulang belakang, siku, dan
lutut. Tendon artikular juxta dari jari-jari, lengan, kaki, dan leher dapat diubah oleh
fibrosis menyebabkan menggosok gesekan terdengar sebagai tanda klinis yang khas dari
SSC.
Sjögren Syndrome
Sindrom Sjögren didefinisikan sebagai gangguan inflamasi kelenjar ludah sering
ditandai oleh sirkulasi antibodi terhadap Ro (SSA) dan La (SSB) antigen. Tergantung
pada kriteria diagnostik yang digunakan itu terjadi dalam 5 sampai 90% dari pasien SSC,
khususnya mereka dengan penyakit yang terbatas [. 100 , 101 ]
Urat
Manifestasi neurologis termasuk neuropati perifer dengan penurunan kecepatan
konduksi dan pasien sering menunjukkan respon yang terlalu lama untuk anestesi lokal
[. 102 ] neuralgia Trigeminal yang ditemukan pada sekitar 4% pasien;. carpal tunnel
syndrome terjadi pada 3% pasien [ 103 , 104 ]
Hematologi kelainan
Kelainan hematologi sebagian besar terkait dengan penyakit ginjal, anemia
hemolitik mikroangiopati atau dari perdarahan gastrointestinal teleangiectasias [. 105 ]
Kehamilan
Meskipun kehamilan kurang sering di SSC, wanita dapat dengan aman memiliki
pengiriman yang sehat. Steen telah prospektif mengamati 91 kehamilan selama periode
10-tahun. [ 106 ] Tidak ada peningkatan frekuensi keguguran ditemukan kecuali pada
mereka dengan lama skleroderma difus. Pada 29% dari kehamilan, kelahiran prematur
terjadi dan semua kecuali satu dari bayi selamat. Sementara fenomena Raynaud
meningkat selama kehamilan, esophageal reflux menjadi lebih buruk.Setelah melahirkan
beberapa wanita dengan SSC difus meningkat penebalan kulit. Pada awal menyebar tiga
pasien SSC menderita dari krisis ginjal [. 106 ] Oleh karena itu pasien dengan SSC difus
dini harus menunggu sampai penyakit mereka stabil sebelum hamil. Manajemen risiko
kehamilan tinggi diperlukan. Risiko lebih tinggi dari kelahiran prematur dijelaskan oleh
vasculopathy desidua, yang mirip dengan yang terlihat pada hipertensi dan dikaitkan
dengan hasil perinatal yang buruk [. 107 ] Sebuah tren menuju rasio terbalik dari desidua
CD4 sel CD8 T positif terlihat dalam SSC yang tidak terlihat pada kehamilan normal
atau hipertensi. PDGF dan TGFb tidak muncul untuk terlibat dalam patogenesis
vasculopathy desidua di SSC. [ 107 ]
Patofisiologi SSC
Kursus dan bahkan peristiwa awal dalam patogenesis SSC masih kurang
dipahami. Microvasculature (sel endotel, trombosit, kapiler) merupakan salah satu sistem
yang terkena dampak pertama, kadang-kadang sebelum wabah penyakit bahkan oleh
tahun (fenomena Raynaud). Ada bukti bahwa penyakit ini dapat dipicu kekebalannya,
lagi sebagai acara awal [. 108 ] T-limfosit bekerja sama dengan monosit, sel endotel,
trombosit dan sel mast bertindak sebagai mediator dan target dalam jaringan
patofisiologi. Mereka mengekspresikan dan melepaskan molekul adhesi, interleukin, dan
faktor pertumbuhan yang bertindak atas fibroblas. Namun demikian, jaringan fibrosis
yang berlebihan adalah karena perluasan klon fibrogenic fibroblas jaringan, yang
berperilaku relatif otonom [ 109 ] gen overexpress dan encoding komponen matriks
ekstraseluler. [ 109 , 110 ] Hal ini menyebabkan deposisi berlebihan kolagen dan protein
matriks jaringan ikat di kulit dan organ internal maupun dalam dinding pembuluh darah.
Seperti dalam berbagai macam penyakit autoimun, patogenesis sebagian didasarkan
pada latar belakang genetik dan dimodulasi oleh faktor lingkungan [. 111 ] Dalam bab-
bab berikut tiga jalur utama pathogenetic akan dibahas. Ini termasuk kelainan
microvasculature, respon imun abnormal, dan disregulasi aktivitas fibroblast. Penting
untuk diingat bahwa abnormatities terjadi dalam konteks latar belakang genetik dan
lingkungan yang
diperlukan. (Gambar 10)
Genetika
Faktor genetik yang paling menonjol adalah jenis kelamin (perempuan: laki-laki = 3
sampai 6:1). Faktor lain adalah kompleks histokompatibilitas manusia utama
(MHC). Sebuah peningkatan frekuensi kelas I dan MHC II alel ditemukan. Namun, sifat
dan asosiasi yang kontroversial (yaitu HLA Bw35, DR1, DR5 atau HLA1-B8-DR3).
[ 112 ] Di sisi lain, keterkaitan DR5 dan DR3 untuk DRw52 disarankan menjadi MHC
utama kelas II alel terkait dengan SSC.Selain itu, ada hubungan antara perkembangan
paru-paru fibrosis dan B8-DR3-DRw52-DQB2. Penyakit paru dapat diprediksi jika
DR52a dan ATA hadir (risiko relatif 16,7). Selain itu, HLA DRw11 dan urutan DQ
dikaitkan dengan SSC parah dan positif ATA. [ 113 ]
Gambar 10
Gambar 10. Patofisiologi SSC
Asal ras dan etnis juga memainkan peran dalam kerentanan penyakit, penyakit
diffuse secara signifikan lebih mungkin hitam daripada wanita kulit putih [. 114 ]
Takeuchi et al. menemukan perbedaan ekstrim latar belakang genetik SCL-70-positif
SSC berkaitan dengan HLA-DR Jepang betweeen dan kelompok etnis lainnya [. 115 ]
Secara khusus, asosiasi TAP1 dan TAP2 dengan DRB1 * 1502 meningkat pada pasien
Jepang dengan SSC bentuk diffuse dan dengan ATA [.115 ] Pada pasien Meksiko DR5
(DRB1 * 1104) memainkan peran dalam kerentanan genetik untuk penyakit ini. [ 116 ]
Sekelompok produk gen struktural terkait seperti komponen pelengkap (C2, faktor
B, C4A dan C4B), heat shock protein (HSP70), 21 hydroxylase (CYP), dan tumor
necrosis factor (TNF) menunjukkan tingkat tinggi polimorfisme. [ 117 ] Dalam studi
HLA C4A nol alel memberikan korelasi yang paling kuat dari MHC dengan SSC, dan
HLA-DQA2 merupakan penanda kerentanan tambahan primer.
Akhirnya, aktivitas clastogenic telah dijelaskan dalam serum dan ekstrak sel dari
pasien SSC. [ 118 ] kerusakan kromosom, penghapusan, dan fragmen acentric meningkat
pada limfosit dan fibroblas (15,5% dibandingkan 1,7% pada istirahat kontrol yang
sehat).Menariknya, bleomycin diberikannya aktivitas clastogenic dan mampu
menginduksi penyakit scleroderma-seperti [. 111 ] The spontan dan clastogen-diinduksi
peningkatan tingkat kerusakan kromosom menunjukkan bahwa SSC limfosit mungkin
memiliki kerentanan umum untuk kerusakan DNA yang disebabkan oleh radikal bebas.
[ 119 ]
Microchimerism
Fitur klinik berbagai SSC mirip dengan graft versus host kronis-Penyakit
(gvh). Beberapa tahun yang lalu hipotesis dibahas, bahwa microchimerism seluler
persisten mungkin memainkan peran dalam patogenesis SSC [. 120 ] hasil
microchimerism dari pergerakan sel-sel janin (mungkin juga sel induk) melalui plasenta
selama kehamilan ke dalam sirkulasi maternal [ 121 ] dan kelangsungan hidup mereka
bahkan terus-menerus selama beberapa dekade karena HLA kompatibilitas II kelas atau
perbedaan kecil. [ 122 , 123 , 124 ]
Di antara 86 pasien SSC perempuan, 16 aborsi spontan yang berpengalaman
dibandingkan dengan 9% pada wanita yang sehat [. 125] Pada 17% wanita SSC dimulai
selama kehamilan mereka. [ 126 ] Pada pasien SSC perempuan kehadiran janin CD3 sel
T positif di sirkulasi ibu [ 121 , 127 ], dan sel-sel janin dalam jaringan yang terkena
[ 128 ] telah diidentifikasi melalui urutan DNA kromosom y tertentu dengan cara
kuantitatif PCR dalam jumlah statistik meningkat dibandingkan dengan kontrol yang
sehat [ 123 ]. The microchimerism terus-menerus dapat menyebabkan SSC pada pasien
tertentu dengan memulai gvh anti-ibu janin seperti respon [. 123 ] Sekali lagi, faktor
pemicu lainnya yang diperlukan untuk mencegah toleransi dan untuk mengubah jenis
gvh dari laten ke dalam bentuk terwujud. Pada pasien laki-laki SSC, sel-sel alogenik dari
ibu atau sel darah kembar, atau putih setelah transfusi darah dapat bertahan hidup dan
bertindak dengan cara yang sama [. 129 ]
Microvasculature
Fenomena Raynaud, peningkatan ketebalan dinding
pembuluh darah, sumbatan pembuluh darah,
devascularization, dan penebalan membran basal adalah fitur
yang digambarkan bertahun-tahun yang lalu. Perubahan dalam
kapiler nailfold adalah salah satu tanda-tanda pertama di SSC.
[ 130 , 131 ] Selanjutnya, cedera pembuluh darah merupakan
Gambar 11
Gambar
11. Sublobular
arteriole ginjal
dengan penyempitan
lumen dan dinding
fibrosis (HE, x 120)
dasar bagi manifestasi klinis utama dari SSC termasuk hipertensi paru, disfungsi miokard dan
keterlibatan ginjal.
Pada organ-organ internal, di ginjal khususnya, arteriols dicirikan oleh proliferasi
intimal, penipisan media, dan fibrosis dari adventitia, dan akumulasi pameran dari
proteoglikan dan kolagen [ 132 ], mungkin dihasilkan oleh myofibroblasts (Gambar 11).
Selain itu, patologi vaskular dikaitkan dengan fungsi vaskular diubah, dengan
vasospasme meningkat, kapasitas vasodilatory berkurang, dan kelengketan peningkatan
pembuluh darah untuk trombosit dan limfosit.
Peran sel endotel (EC) masih kurang dipahami. Di satu sisi, EC adalah target
aktivitas kekebalan tubuh. Di sisi lain, mereka dapat bertindak sebagai costimulators
kekebalan [. 133 ] Salah satu hipotesis yang berlaku menunjukkan asal di dalam siksaan
berulang pada endotel vaskular, khususnya setelah paparan dingin. Kelainan vaskular
dapat disebabkan oleh episode berulang dari vasokonstriksi menyebabkan hipoksia,
iskemia, dan oklusi intravaskuler
Nail lipat kapiler
Tokoh SSC vaskular kelainan yang dicatat dalam kapiler
dan pembuluh darah kecil. Kapiler yang terkena ditandai
dengan loop terdistorsi dan tidak teratur.Perubahan meliputi
angka dikurangi dari kapiler dan adanya daerah avaskular
seperti yang ditunjukkan oleh capillaroscopy kuku kali lipat,
bahkan dalam tahap praklinis (gambar 12) [. 134 ] Pada
tingkat ultra perubahan awal terdiri dari kesenjangan yang
besar antara sel-sel endotel, vacuolisation dari sitoplasma
Gambar 12
Gambar 12. Irregular
kuku lipat kapiler
seperti yang
ditunjukkan oleh
capillaroscopy
endotel, peningkatan jumlah basal lamina-seperti lapisan, dan gangguan membran sitoplasma
sel endotel [. 135 , 136 ]
Fenomena Raynaud
Disfungsi vaskular paling menonjol klinis di SSC berhubungan dengan disregulasi
nada vaskular menyebabkan kejang pembuluh darah dan pengurangan aliran darah, yang
terbaik diilustrasikan oleh Raynaud's'phenomenon. Ini hasil dari penutupan arteri digital
setelah paparan dingin [. 137 ] Dalam SSC, ketidakseimbangan dalam sinyal endotel
(release endotelin meningkat vasoconstrictory), mekanisme vasodilatory gangguan
(oksida nitrat - NO, - faktor relaksasi endotel tergantung - EDRF), agregasi platelet
ditingkatkan dan tingkat neuropeptida kekurangan menyebabkan kecenderungan
vasospastic yang diakui dalam penyakit. Pengaruh merusak lainnya, seperti faktor
beracun, protease (granzim 1), lipoperoxides, dan anti-endotel IgG autoantibodi (lihat
autoantibodi) dapat berkontribusi pada proses ini [.138 , 139 ]
Tingkat peningkatan kemih F2-isoprostanes mendukung hipotesis bahwa radikal
bebas-katalis peroksidasi dari asam arakidonat terjadi di SSC. [ 140 , 141 ] Rilis
peningkatan endotelin, tromboksan, faktor VIII antigen, dan thrombomodulin tanda-
tanda cedera tersebut EC , sebagian juga dimediasi oleh anti-EC-antibodi. [ 139 , 142 ]
Endotelin
Kadar plasma meningkat endotelin telah dikaitkan dengan fenomena Raynaud dan
SSC, SSC sangat menyebar. [ 143 ] endotelin memberikan sebuah vasokonstriksi
berkepanjangan dan profibrogenic juga, meningkatkan proliferasi fibroblast dan sintesis
kolagen. [ 143 ] Dengan demikian, hal itu juga bisa merupakan link utama antara
vaskular patologi dan pengendapan berlimpah bahan matriks jaringan ikat di
SSC. Peningkatan endotelin ekspresi dalam sel endotel mikrovaskuler dari dermis atas
dalam kaitannya dengan peningkatan jumlah endotelin-mengikat situs juga dilaporkan
dalam SSC. [ 144 ] Selain itu, kejadian ini berkaitan dengan fibrosis paru-paru.
Endotel faktor relaksasi bergantung (EDRF), nitroxide (NO)
Relaksasi bergantung kekurangan endotel di SSC disarankan oleh respon maksimal
gangguan terhadap vasodilator tergantung endotel seperti P bradikinin dan substansi
dalam hubungannya dengan cacat produksi endotel dari vasodilator NO [. 145 ]
Agaknya, ekspresi gen NO synthase endotel dihambat, khususnya dengan TGFβ [. 146 ]
Dengan demikian produksi NO terganggu dapat menyebabkan aktivasi platelet dan
cedera oksidatif sel endotel, serta mempromosikan peradangan dan meningkatkan
proliferasi internal yang arteriol di SSC. [147 ]
Endotel sel apoptosis
Apoptosis sel endotel juga dapat menjadi acara utama dalam skleroderma. [ 148 ]
Hal ini mungkin berhubungan dengan infeksi virus, termasuk cytomegalovirus (CMV),
dalam pandangan dari meningkatnya kadar anti-CMV antibodi diukur dalam SSC dan
kesamaan luar biasa antara vasculopathies CMV dan SSC vaskular penyakit. Di sisi lain,
apoptosis endotel mungkin berhubungan dengan reaksi kebal terhadap faktor
lingkungan, cedera reperfusi, atau antibodi antiendothelial. [ 147 ]
Angiotensin converting enzyme (ACE)
Angiotensin converting enzyme (ACE) terletak pada permukaan luminal
endothelium. Penurunan plasma ACE kegiatan dilaporkan pada pasien SSC. [ 149 ] ACE
tingkat berbanding terbalik dengan tingkat vWF telah diusulkan sebagai penanda cedera
EC. Hal ini belum jelas apakah ACE aktivitas plasma adalah refleksi dari sintesis
menurun atau penghambatan aktivitas enzim [. 147 ] indikator lebih lanjut dari cedera
pembuluh darah meliputi peningkatan serotonin-induced agregasi platelet. Selain itu,
trombosit rilis thromboglobulin, faktor trombosit 4150, sitokin, dan faktor pertumbuhan
[platelet diturunkan faktor pertumbuhan (PDGF) dan mengubah faktor pertumbuhan
(TGF)], yang dapat mengaktifkan sendiri EC. Hal ini menunjukkan ketidakseimbangan
antara fungsi endotel dan trombosit.
Di SSC, EC mengungkapkan peningkatan jumlah ligan dari 1-integrin serta
MadCAM1, CD34, Elam-1, dan ICAM-1 memfasilitasiinteraksi dengan limfosit, yang
mengungkapkan 1 -. Dan 2-integrin [151 ] Dengan cara ini migrasi transcapillary sel-sel
inflamasi yang dimediasi, menyebabkan menonjol T-sel infiltrat di sekitar pembuluh
darah pada lesi kulit dini. [ 152 ] The autoantibodies antiendothelial juga menyebabkan
adhesi leukosit EC. [ 139 ] tingkat Beredar dari endotelin-1, P-selectin, E-selectin,
VCAM-1 dan ICAM-1 adalah penanda yang berguna dari perubahan vaskular dan
fibrosis di SSC. [153 ] Mereka berhubungan baik dengan mereka dalam kegiatan situ.
Kelainan pada fibrinolisis sering melihat [. 154 ] Bukti untuk omset fibrinogen
dipercepat, deposisi fibrin, dan regulasi yang berubah fibrinolisis plasma telah diperoleh.
[ 154 ] Akhirnya, kekurangan dalammolekul melengkapi peraturan dengan fungsi
melindungi, seperti protein membran kofaktor dan kerusakan-mempercepat factor, dapat
menyebabkan kerusakan pembuluh darah [. 155 ]
Mast sel
Peningkatan jumlah sel mast telah dijelaskan pada pasien dengan SSC difus. [ 156 ]
Sel-sel mast diaktifkan dan butiran mereka dapat mengatur aktivitas fibroblast biologis
[. 157 , 158 ]. Heparin sel mast adalah stimulus ampuh untuk bFGF dan TGFβ,
menunjukkan kontribusi sel mast terhadap komponen inflamasi dan fibrosis dari SSC
[. 159 ,160 ]
Sistem kekebalan
T-limfosit
Lokasi infiltrat inflamasi, terutama CD4-T-sel, di sekitar pembuluh darah dan di
lokasi pembentukan jaringan ikat aktif menunjukkan peran pathogenetic mereka.
[ 152 , 161 ]. Mayoritas T-sel HLA DR-positif.Penghitungan limfosit absolut dan jumlah
relatif subset limfosit di sera kontroversial dijelaskan (CD4 + atau CD8 + T-sel, memori
dan sel-sel pembunuh alami). [ 162 ] Namun, rasio peningkatan CD4 helper + limfosit T
untuk penekan / sitotoksik limfosit T telah dilaporkan pada pasien dengan SSC.
[ 163 , 164 ] Fungsi T-sel tidak seragam sejauh respon terhadap berbagai mitogens atau
hasil dari reaksi limfosit autologous campuran. Kulit ekstrak kolagen dan bertindak
sebagai rangsangan antigen untuk sel T pada pasien skleroderma. Vδ1 + γ / δ T-sel yang
meningkat dalam darah dan paru-paru dan menunjukkan bukti antigen-driven seleksi
[. 165 ] Peningkatan ekspresi c-myc, c-MYB dan c-ras protooncogenes, sebagaimana
ditentukan oleh hibridisasi RNA Teknik ini ditemukan pada limfosit T perifer, tetapi
tidak dalam sel B pada pasien SSC, menunjukkan aktivasi awal dan akhir dari sel T
[. 166 ] Produksi antibodi untuk imunisasi primer dan antigen recall normal. [ 161 ]
Limfosit serta sitokin yang berasal monosit, seperti interleukin (IL) -1, IL-2, IL-4,
IL-6, dan reseptor, seperti CD4 larut dan IL-2R, yang meningkat dalam sirkulasi. [ 161 ]
Kebanyakan IL-2 disekresikan oleh limfosit T, sedangkan monosit / makrofag
mengekspresikan afinitas tinggi IL-2 reseptor dan merespon exogeneous IL-2. [ 167 ]
IL-2 dapat menginduksi hingga 40 kali lipat peningkatan dalam sekresi TGFβ aktif
monosit [. 168 ] Data ini menunjukkan bahwa diaktifkan sel T menghasilkan IL-2 yang
meregulasi TGFβ dalam monosit, yang pada gilirannya mengaktifkan fibroblast untuk
mengeluarkan dan mengatur elemen-elemen dari matriks ekstraseluler. Dengan
demikian, skenario untuk fibrosis selesai. Selain itu, telah ditunjukkan, bahwa tipe 2
sitokin sel T memproduksi, tidak hanya sel CD4 + T, tetapi juga CD8 + sel T,
memainkan peran penting dalam patogenesis SSC, terutama pada fase awal [. 169 ]
darah perifer T-limfosit menunjukkan aktivasi TH1 dan TH2 baik. [ 170 ]
Ligan limfosit dan monosit, L-selectin, glikoprotein sialated, LFA-1 (CD11a,
CD18), dan Mac1 (CD11b, CD18) mengikat ke reseptor EC dan memodulasi migrasi
sel-sel ini. Selain itu, limfosit menanggapi rangsangan chemotactic, menghasilkan
aktivasi fibroblas melalui ICAM-1, dan mengikat untuk non-seluler integrin
diekspresikan pada kolagen dan fibronektin melalui permukaan VLA-1 (CD49a, CD29)
dan VLA-4 (CD49d, CD29). Proses ini menjelaskan aktivasi timbal balik dari kedua sel
imun dan fibroblast melalui kontak sel langsung maupun tidak langsung oleh efek dari
sitokin larut [. 161 , 162 ] Akhirnya, tahap akhir dari penyakit graft versus host (GVHD)
menyerupai kekebalan-sel -dimediasi reaksi dengan scleroderma-fitur seperti (lihat juga
microchimerism). [ 171 ]
Kekebalan non-spesifik humoral menyebabkan kelainan seperti hypergamma-
globulinemia, stimulasi poliklonal B-sel, produksi autoantibody dan pembentukan
kompleks imun.
Autoantibodi
Autoantibodies berbagai SSC tidak terkait erat dengan patogenesis. Meskipun
mayoritas autoantibodi yang epiphenomena, beberapa orang lain yang cukup spesifik
untuk SSC dan subset nya (Tabel 6).
Tabel 6. SSC-terkait autoantibodi
Total
SSClim. SSC dif. SSC
Sentromer28% (21-
37%)
48% (40-
57%)
10% (1-
26%)
Topo-I23% (16-
34%)
13% (5-
18%)
30% (21-
40%)
RNA polym.21% (12-
31%)
9% (6-
15%)
41% (35-
46%)
U3RNP
(Fibrillarin)
6% (4-
8%)
3,5% (3-
4%)
8% (2-
13%)
Dalam sebagian besar SSC sera, autoantibodi terhadap antigen intraseluler
diakui. Namun, sera pasien individu hanya berisi sejumlah antigen diri, seringkali
dengan cara penyakit tertentu. Kehadiran autoantibody tertentu sering menunjukkan
ekspresi klinis, perjalanan penyakit dan tingkat keparahan keseluruhan. Di SSC dengan
fitur klinis sangat bervariasi informasi tersebut adalah bantuan berharga untuk diagnosis
dan prognosis dari pasien individu.
Antibodi Anti nuklir (ANA) telah terdeteksi di sekitar 85% dari pasien
SSC. Dengan penyelidikan berulang selama perjalanan penyakit, mereka telah
ditemukan pada sekitar 98%. [ 172 ]
Tiga sub kelompok serologis utama di SSC digambarkan, masing-masing ditandai
dengan pola khas gambaran klinis: sera yang mengandung anti-DNA-topoisomerase I
(anti-topo I) antibodi, sera yang mengandung antibodi mengenali satu atau lebih protein
sentromer (CENPs-A, - B, C-dan-D), dan serum yang mengandung antibodi untuk RNA
polimerase III-(RNAP III) (Tabel 6). Masing-masing ANAs dapat dideteksi pada sekitar
20-25% pasien, dan mereka umumnya dianggap saling eksklusif.
[ 173 , 174 , 175 , 176 , 177 ]
Antitopoisomerase antibodi (ATA)
ATA dideteksi dalam pola pewarnaan berbintik-bintik di HEP2 sel oleh
imunofluoresensi tidak langsung dalam total pasien SSC 23%. [178 ] Sebuah protein 70
kD ditemukan dalam elektroforesis gel poliakrilamida SDS adalah fragmen,
antigenetically aktif proteolitik dari molekul 100 kD asli. Ini menengahi relaksasi DNA
superkoil. ATA terjadi lebih sering pada pasien Thailand dan Jepang daripada di
Amerika Afrika. ATA berhubungan dengan spesifik sekuens asam amino dari domain
pertama dari residu tirosinase DQB1 HLA pada posisi 30 dan HLA DR11. Mereka
diarahkan terhadap setidaknya tujuh epitop yang berbeda, beberapa yang homolog
dengan protein tertentu mamalia retroviral n35gag [. 179 ] Asosiasi ATA dengan DR3
dan DRW52a berarti risiko lebih tinggi fibrosis interstisial paru. ATA berkorelasi
dengan SSC kulit difus (DSSC). Sementara anti-topo I pasien positif berhubungan
dengan frekuensi tertinggi fibrosis interstisial paru, risiko adalah sedang sehubungan
dengan waktu kelangsungan hidup kumulatif dan frekuensi DSSC dan keterlibatan
ginjal.
Anticentromer antibodi (ACA)
ACA telah dijelaskan oleh Moroi et al. pada tahun 1980 [. 180 ] Dalam
imunofluoresensi tidak langsung mereka muncul sebagai bintik-bintik belang-belang
tersebar di inti interfase, terlokalisasi pada penyempitan (centromer, kinetochor) pada
kromosom metafase. Dalam Western blot mereka mencerminkan 4 protein yang berbeda
(CENP A, B, C, D). CENP B (80 kD) hampir universal ditemukan, sementara A (19 kD)
dan C (140 kD) adalah yang paling umum berikutnya. Mereka berkorelasi dengan
adanya asam amino polar pada posisi 26 dari domain DQB1 HLA pertama. Secara
umum, ACA berhubungan dengan HLA DR1,, DR4 DR8, DR11, DQ7 (DQB1 *
0301). Dalam kombinasi dengan fenomena Raynaud mereka memprediksi evolusi
SSC. ACA terjadi hampir saling eksklusif dengan ATA. ACA berinteraksi dengan
pembelahan sel (mitosis) dan terkait erat dengan sindrom CREST-. Mereka terjadi di
total 28% dari pasien SSC.Kelompok ACA memiliki prognosis terbaik dari tiga dengan
waktu terpanjang hidup kumulatif dan frekuensi terendah dari DSSC, keterlibatan paru
dan penyakit ginjal [. 177 ]
Anti antibodi polimerase RNA (RNA A PA)
Sebuah PA RNA yang lagi makna yang sangat penting, mencerminkan prognosis
terburuk. RNA polimerase subunit merupakan beberapa dari tiga enzim (Pol I, II, III),
yang bertanggung jawab untuk biosintesis protein oleh ribosom. Sebuah PA RNA
ditunjukkan dalam pola belang-belang nucleolar baik berbintik-bintik. Pasien dengan
anti-antibodi RNAP III menunjukkan risiko terbesar dari DSSC, rata-rata kulit sickness
skor tertinggi maksimum, waktu terpendek kelangsungan hidup kumulatif, dan
kemungkinan terbesar keterlibatan ginjal dibandingkan dengan pasien di salah satu dari
dua kelompok lainnya.Sub-kelompok serologis saling eksklusif SSC dapat berhubungan
dengan proses penyakit penyebabnya berbeda atau alternatif, pola antibodi yang berbeda
mungkin mencerminkan perbedaan dalam kerentanan pasien. [ 181 , 182 ]
Antibodi terhadap fibrillarin (U3RNP) (AFA)
Fibrillarin merupakan protein 34 kD dasar terkait dengan U3RNP dan bertanggung
jawab untuk pengolahan RNA periribosomal [. 183 ] AFA terjadi pada 7 - 9% dari
pasien SSC, lebih sering di Afrika Amerika (56%). Mereka adalah signifikansi
kecil. AFA dapat dideteksi di wilayah fibrillar dari inti oleh immunoelectronmicroscopy,
dalam pola clumpy pewarnaan nucleolar oleh imunofluoresensi tidak langsung, atau
paling andal, dengan immunoprecipitation dari ekstrak sel radiolabelled.AFA
berhubungan dengan kulit difus dan keterlibatan organ multiple, hipertensi arteri paru,
keterlibatan otot rangka, teleangiectasias dan onset penyakit dini. [ 183 ]
Selain itu, subkelompok serologis kecil antibodi antinucleolar lainnya juga terjadi
di SSC. Misalnya, antibodi anti-PM/Scl (4% sampai 11% di SSC) biasanya
berhubungan dengan terbatas atau SSC SSC / tumpang tindih polymyositis,
sclerodermatomyositis (70% dari SSC / PM tumpang tindih kasus) [. 184 ] PM-SCL
antigen terdiri dari 11 sampai 16 polipeptida yang dua protein dari 75 dan 100 kD telah
diidentifikasi sebagai komponen antigenik utama. Anti PM-SCL antibodi muncul dalam
pola nucleolar homogen dengan imunofluoresensi tidak langsung. Autoantibodies untuk
PM-SCL mengikat daerah dengan homologi dengan sinyal lokalisasi nuklir ditemukan
dalam protein tat HIV dan SV40 antigen T besar. Hal ini menunjukkan bahwa antigen
virus, yang berbagi epitop dari tuan rumah, mungkin memulai suatu respon autoimun
melalui mimikri molekul [. 179 ] Antibodi terhadap HIV protein dalam pasien HIV-
negatif SSC dapat dijelaskan dengan cara ini [. 185 ] Mereka berhubungan dengan HLA
DR3, A1, B8. Anti PM / SCL positif memiliki hasil yang menguntungkan dalam hal
respon terhadap kortikosteroid atau terapi immunsuppressive serta kecacatan menurun
karena kelemahan otot. Pasien tersebut memiliki prognosis yang baik. Anti PM / SCL
antibodi memprediksi tidak ada keterlibatan visceral yang serius.
Di sisi lain, antibodi anti-To/ThRNP (4%) diakui secara terbatas SSC,
hipotiroidisme, dan keterlibatan usus kecil [. 186 ] Untuk / Th mewakili RNA
mitokondria bertanggung jawab atas pembelahan endoribonucleolytic RNA primer
mitokondria yang terlibat dalam replikasi DNA mitokondria. Hal ini didistribusikan
dalam komponen seluler yang berbeda seperti inti, nucleolus, sitoplasma, dan
mitokondria dan protein yang berbeda juga. Ini menunjukkan pola nucleolar homogen.
Anti-U1-RNP antibodi yang ditemukan di sekitar 6% dari pasien, sering dikaitkan
dengan SSC / systemic lupus erythematosus (SLE) tumpang tindih sindrom atau
penyakit campuran jaringan ikat (MCTD), arthritis, hipertensi arteri paru terisolasi, dan
onset penyakit dini. [ 187 ]
Anti Ro-antibodi (9%) adalah indikasi dari kursus penyakit yang sangat parah dan
cepat progresif, termasuk gagal ginjal dan hipertensi paru. [ 188 ]
Akhirnya, antibodi anti-Ku, anti-Jo1 (anti-histidyl tRNA sintetase-) dan anti-
PL7 (anti-treonyl-tRNA sintetase-) terjadi di sebagian kecil (5%) dari pasien SSC,
terutama mereka dengan SSC / polymyositis tumpang tindih sindrom. [ 188 ] Anti-Jo1,
bila dikaitkan dengan dermatomyositis / polymyositis, fibrosis paru interstisial, arthritis
dan fenomena Raynaud, yang disebut anti-sintetase sindrom. Jo1 merupakan keluarga
dari 20 enzim, yang benar harus mengenali tRNA dan asam amino untuk
mempertahankan kesetiaan terjemahan.
Anti-agalactosyl IG antibodi terdeteksi di 52 dari 70 pasien SSC
(74%). Peningkatan kadar dikaitkan dengan kehadiran contracture dari falang, fibrosis
paru dan dengan SSC lebih parah (menyebar ATA bentuk positif). [ 189 ]
Spencer Green et al. menyelidiki kinerja uji ATA dan ACA di SSC dalam
metaanalisis dari 479 artikel. [ 190 ] Tiga puluh dari mereka memenuhi kriteria
inklusi. Mereka mengevaluasi sensitivitas ACA di 32% (57% di terbatas SSC) dan ATA
di 34% (40% di DSSC). Tes baik itu positif 58%. Dalam hanya 3 pasien kedua antibodi
yang hadir.Dalam penyakit jaringan ikat lainnya ACA terjadi pada 5% dan ATA dalam
2% dibandingkan dengan kontrol (<1%). Mereka menyimpulkan bahwa kedua antibodi
yang sangat spesifik. Sebagai 40% dari pasien SSC cenderung memiliki antibodi tidak
(ACA, ATA) ini, hasil negatif tidak mengecualikan diagnosis. Ketika
mempertimbangkan anti-RNA polimerase antibodi persentase pasien antibodi SSC
negatif adalah hanya sekitar 20.
Peran pathogenetic autoantibodies sebagian besar tidak diketahui. Meskipun
beberapa autoantibodi SSC spesifik mampu menghambat fungsi selular dari autoantigens
mereka mengakui in vitro, mereka tidak mungkin untuk memiliki akses ke lokasi
intraseluler dari antigen in vivo. Di sisi lain, beberapa autoantibodies dapat mengenali
antigen ekstraseluler atau mereka yang terpapar pada permukaan sel.Autoantibodies
dapat terlibat dalam patogenesis penyakit.
Telah menunjukkan bahwa anti-endotel sel-antibodi, setelah mengikat sel-sel
endotel vaskular, dapat menyebabkan aktivasi endotel, upregulation molekul adhesi sel,
dan adhesi monosit konsekuen, mungkin melalui IL-1 autokrin efek dimediasi. Selain
itu, EC-antibodi yang mampu meningkatkan sintesis dan pelepasan faktor koagulasi
seperti faktor VIII dan thrombomodulin serta menginduksi apoptosis EC. [ 191 ] Secara
keseluruhan anti-EC-antibodi dapat mempengaruhi microvessels lebih jelas daripada
macrovessels. Prevalensi mereka di SSC adalah antara 28 dan 85%, sekitar 44% di SSC
terbatas (lSSc) dan 84% di DSSC. Afinitas rendah anti-EC-antibodi mungkin
menunjukkan epiphenomenon cedera vaskular, sedangkan antibodi afinitas tinggi agak
patogen. Misalnya anti-EC-antibodi telah dikaitkan dengan keterlibatan vaskular, borok
iskemik digital, dan alveolo-kapiler penurunan [. 192 , 193 ] Selain itu, mereka dapat
memediasi sitotoksisitas EC oleh aktivasi komplemen langsung.
Dalam antigen limfosit SSC tertentu manusia (HLA) alel terjadi pada peningkatan
frekuensi, dengan perbedaan utama dalam berbagai kelompok etnis (lihat juga
genetika). HLA-DR asosiasi sangat kuat ketika subset klinis dan / atau autoantibody
didefinisikan subkelompok SSC dianggap, sehingga menjelaskan peningkatan
kerentanan untuk mengekspresikan gambaran klinis dari SSC dalam subkelompok
tertentu (Tabel 7). [ 176 , 194 , 195 ] Selanjutnya, beberapa tanggapan autoimun
mungkin disebabkan karena ketidakseimbangan linkage tertentu-alel DR dengan khusus-
alel DQ. [ 196 ]
Akhirnya, hubungan antara anti-topo I positif silika terkait SSC (SI-SSC) dan
HLA-A-DR3 alel telah ditunjukkan [. 197 ] Anti-topo I positif idiopatik SSC kasus
dikaitkan dengan DR2 dan DR5 [ 198 ].Jelas mekanisme pathogenetic berbeda
menyebabkan produksi antibodi anti-topo I dalam dua kelompok dan topo berbeda saya
berasal peptida disajikan oleh MHC II molekul kelas SI-SSC. Sel jenis mungkin berbeda
dari antigen-presenting (APC) yang mengandung protease yang berbeda yang terlibat
atau sebagai alternatif, diubah antigen-processing disebabkan oleh sitokin yang berasal
makrofag setelah terekspos silika.
Sebagai kesimpulan, di sini dijelaskan autoantibodies relatif penyakit tertentu
untuk SSC. Meskipun mereka mungkin tidak secara langsung terlibat dalam patogenesis
penyakit, mereka sangat dipercaya berhubungan dengan fenomena patologis penyakit
tertentu dan karena itu prediktor berharga dari subtipe yang berbeda dari SSC. Tiga
utama antibodi sangat penyakit tertentu. Namun demikian, sekitar 20% dari pasien SSC
cenderung memiliki tidak hadir antibodi yang berarti bahwa hasil negatif tidak
mengecualikan diagnosis SSC. Akibatnya, sekarang mungkin untuk mengidentifikasi
lebih dari 80% dari pasien SSC oleh ketiga autoantibodi utama. Kedua hipotesis mimikri
antigen-driven dan molekuler telah diusulkan untuk induksi ANA di SSC. Beberapa
autoantibodi yang homolog dengan protein tertentu p30 gag mammalien retroviral
[. 179 , 185 ] Autoantibodi penting untuk diagnosa awal jenis tertentu SSC dan inisiasi
terapi yang tepat. Di masa depan, autoantibody pengujian may - setidaknya sebagian -
digunakan untuk menentukan aktivitas klinis dari penyakit dan memantau respons pasien
terhadap terapi imunologi. Studi klinis yang diperlukan untuk menunjukkan apakah
jalannya titer atau kelas immunglobulin dari autoantibodies berkorelasi dengan aktivitas
penyakit.
Fibroblast
Secara fisiologis, fibroblast kulit mensintesis matriks ekstraseluler kecil (ECM)
karena pengaruh hambat berbagai dan negatif umpan balik melalui non-selular
komponen matriks. Dengan sinyal aktivasi dari limfosit dan monosit, sel endotel dan
sifat fibroblast trombosit yang diubah baik secara langsung, melalui kontak sel, atau
tidak langsung, melalui sitokin tertentu, seperti, IL-1 IL-2, IL-4 (proliferasi, sintesis
kolagen) dan IL-6 (matrix Metallo-proteinase) [. 199 ] Interferons berpotensi menekan
sintesis kolagen. Faktor mengaktifkan, PDGF dan TGFβ, juga dibebaskan dari
trombosit. Pada akhirnya, fibroblas diaktifkan melepaskan sitokin dan faktor
pertumbuhan, seperti IL-1, E prostaglandin, TGF & beta, jaringan faktor pertumbuhan
ikat (CTGF), PDGF, dan IL-6, yang dapat melaksanakan self-aktivasi melalui loop
autokrin. [ 200 , 201 ] Dengan cara ini ICAM-1 diekspresikan pada fibroblast, yang
menambah adhesi dan retensi sel kekebalan dalam jaringan. [ 202 , 203 ] Sampai
sekarang, tidak ada data yang menunjukkan apoptosis fibroblast pada lesi SSC atau
dalam budaya. Ini sesuai dengan hasil pelaporan angka berubah dari fibroblas di SSC
lesi dibandingkan dengan kulit yang sehat. [ 204 ] Oleh karena itu, peristiwa fibrosis di
SSC akan karena aktivitas synthesic berubah dari protein matriks daripada jumlah sel
berubah hadir di kulit .
Sitokin dan faktor pertumbuhan
Beberapa sitokin dan faktor pertumbuhan, seperti IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-
10, IL-13, TGFβ, PDGF, TNFa, interferon (IFN)-γ dan khususnya tinggi afinitas reseptor
IL-2, juga dapat ditemukan meningkat dalam serum pasien SSC [. 205 , 206 , 207 ]
Untuk batas tertentu mereka berkorelasi dengan tingkat keterlibatan organ dan aktivitas
penyakit.
IL-2 diproduksi oleh T-sel diaktifkan. IL-2 reseptor adalah gudang dari mereka,
terutama pada tahap awal aktif SSC. Kolagen mempromosikan IL-2 produksi dan
laminin menginduksi ekspresi IL-2 reseptor pada limfosit. Membran sel endotel
peningkatan c-Fos ekspresi di T-sel, yang sendiri menginduksi IL-2 ekspresi. Hal ini
mungkin menjelaskan keberadaan diaktifkan T-sel dalam perivaskular menyusup kulit
SSC.
IL-4 mempromosikan T-sel adhesi EC, mempromosikan diferensiasi limfosit, dan
merangsang proliferasi fibroblast dan sintesis matriks (ECM) ekstraseluler. Di SSC sera,
IL-4 ini berkorelasi dengan tingkat fibrosis kulit. IL-4 menginduksi sel TH2,
mengakibatkan rendahnya tingkat IFN-γ inhibitor, ampuh sintesis kolagen. Kurangnya
dapat meningkatkan reaksi fibrosis.
IL-6 diproduksi oleh berbagai sel di kulit dan meningkat pada serum pada
persentase yang tinggi. IL-6 disintesis oleh fibroblast dan menginduksi produksi ECM,
juga dalam loop autokrin. Akhirnya, ia mengatur afinitas tinggi IL-2R dalam budaya
limfosit, kemungkinan besar mengatur efek IL-2 pada aktivasi kekebalan pada SSC
[. 201 ,208 ]
TGFβ jelas mengaktifkan fibroblast untuk menghasilkan peningkatan jumlah
komponen ECM seperti kolagen I, III, V dan VII, dan fibronektin. [ 200 ] Dalam budaya
fibroblast manusia, TGFβ 1menginduksi ekspresi sendiri. Pada kulit yang terlibat dan
tidak terlibat, TGFβ 1, terdeteksi oleh beberapa penulis dengan hibridisasi in situ dan
pewarnaan imunohistokimia. Kehadiran TGFβ 1 sebelum terjadinya fibrosis
menunjukkan keterlibatan awal faktor ini dalam patogenesis SSC. [ 209 ] Hal ini
menunjukkan bahwa TFGβ1 meningkatkan aktivitas promotor dan kolagen tipe I mRNA
dan sintesis protein dalam fibroblas. [ 210 , 211 ] Selain itu, TNFa, IL-1 dan IFN-γ
memodulasi ekspresi gen kolagen I, sebagian oleh pengaruh mereka pada faktor-faktor
transkripsi yang bekerja pada kolagen elemen gen I regulasi.TGFβ 2 ditunjukkan co-
melokalisasi dengan kolagen tipe I ditingkatkan ekspresi gen dalam perivaskular
menyusup kulit SSC. TGFβ adalah inducer hanya dikenal dari pertumbuhan jaringan ikat
faktor (CTGF).CTGF ekspresi gen dan sclerosis kulit berkorelasi di SSC [. 212 ]
Bertentangan dengan hasil dengan fibroblast normal, TGFβ 1 tidak upregulate inhibitor
jaringan metaloproteinase 1 (TIMP-1) di fibroblas SSC dengan sekresi spontan sudah
tinggi dari TIMP-1; disarankan menjadi faktor pertumbuhan autokrin di SSC [. 213 ]
CTGF adalah mediator potensial dalam hal pemeliharaan fenotip fibrosis dari
fibroblas. Selain mempromosikan stimulasi mitogenik, CTGF bertindak chemotactically
pada fibroblast dan menginduksi sintesis protein matriks ekstraseluler. Selain itu, ia
mampu menginduksi fibrosis pada tikus setelah injeksi subkutan. [ 214 ] CTGF pameran
permanen overekspresi mRNA pada lesi fibrosis kulit SSC dan fibroblast terisolasi,
menunjukkan keterlibatannya dalam patogenesis SSC. [ 215 ] CTGF mempertahankan
fibrosis, sebagai ekspresi peningkatan basal yang tidak dapat dihambat secara in vitro
[. 216 ] Pengaruhnya pada elemen responsif dalam promotor kolagen
ditunjukkan. Bertentangan dengan TGFβ ekspresi mRNA CTGF lebih tinggi dalam
tahap fibrosis daripada di satu inflamasi. [ 212 , 217 ]
PDGF bertindak sebagai mitogen yang kuat untuk fibroblas.Seperti SSC fibroblast
yang sebelumnya terkena PDGF tinggi in vivo, mereka kurang menanggapi untuk PDGF
in vitro bila dibandingkan dengan fibroblas normal. Sekali lagi, PDGF dan β-reseptor
subunit yang imunohistokimia terletak di infiltrat inflamasi perivaskular kulit SSC, tapi
tidak dalam kulit yang sehat. Dalam TGFβ vitro selektif meningkatkan ekspresi subunit
β-reseptor pada fibroblast SSC dan inkubasi berikutnya dengan PDGF AA jelas
meningkatkan proliferasi jenis ini "klonal dipilih" fibroblast di SSC. Selain itu, c-myc
dan c-MYB ekspresi mRNA protoonkogen meningkat pada fibroblast intralesi,
sebagaimana telah ditunjukkan dalam diaktifkan T-sel dari SSC. [ 218 ]
Matrix protein metabolisme
Di SSC, deposito berlimpah kolagen tipe I ditemukan di daerah perivaskular dari
dermis dan di perbatasan antara dermis dan subcutis, seperti yang ditunjukkan oleh
imunohistokimia dan hibridisasi in situ (menggunakan 1 chain-spesifik cDNA). Selain
itu, kolagen tipe III, V, VI, VII, fibronektin dan tenascin juga diekspresikan dalam kulit.
[ 219 ,220 , 221 ] tenascin dapat menghambat perlekatan dan penyebaran
fibroblas. Glukosaminoglikan dan decorin, yang juga telah ditemukan di kulit, dapat
berfungsi sebagai reseptor sitokin dan modulator diameter serat kolagen. Dengan
demikian, diubah dermatan proteoglikan sulfat dapat mempengaruhi organisasi serat
matriks di SSC [. 222 ekspresi kolagenase] Selain itu, penurunan adalah karakteristik
dari fibroblas SSC kebanyakan. Kedua ekspresi kolagenase meningkatkan sintesis
kolagen dan penurunan dapat mengakibatkan akumulasi yang berlebihan dari kolagen,
yang menunjukkan bahwa keseimbangan antara proses-proses sintesis dan merendahkan
sangat penting dan mungkin dimodulasi oleh TIMP-1 ekspresi. [ 223 ]
Baru-baru ini, hal itu menunjukkan bahwa TIMP-1 peningkatan kadar pada pasien
SSC mendukung hipotesis bahwa akumulasi matriks terjadi di SSC setidaknya sebagian
karena degradasi menurun. Selain itu, peningkatan TIMP-level pada tahap awal SSC
menjelaskan kursus progresif awal fibrosis dermal. [ 224 ] Secara keseluruhan jaringan
akumulasi matriks mungkin karena inhibitor meningkat daripada metaloproteinase
menurun.
Fibrogenic fenotipe
Salah satu fenomena yang paling menarik dalam patofisiologi SSC adalah masih
adanya fenotipe fibrogenic. Di situ serta fibroblas vitro dengan kapasitas yang berbeda
untuk sintesis protein matriks ekstraselular dapat ditemukan, menunjukkan
heterogenicity dari fibroblas di SSC. Heterogenitas dalam ekspresi gen di SSC tidak
terbatas pada kolagen. Baru-baru ini telah menunjukkan bahwa protease nexin1 (PN-1)
yang diekspresikan dalam SSC. Hal ini mungkin memainkan peran dalam transkripsi gen
kolagen meningkat. [225 ] Le Roy ditandai kolagen disebut tinggi-produsen fibroblas
terisolasi dari dermis retikuler mendalam pasien pada tahap awal SSC [.226 ] ini ekspresi
gen diubah mungkin disebabkan menyalakan sinyal autokrin dalam fibroblas, yang,
sekali diaktifkan, merangsang umpan balik terus menerus. Atau, subpopulasi tertentu
fibroblas dapat dipilih dengan properti preferensial proliferasi dan sintesis matriks
protein in vivo. [ 227 ] Di sisi lain, fibroblas dari kulit tidak terpengaruh tidak
menunjukkan produksi matriks berlebihan, yang menunjukkan bahwa cacat fibroblast
dasar tidak tidak ada [. 228 ]
Menariknya, sifat-sifat yang berbeda dipelihara ex vivo selama beberapa generasi di
bawah kondisi laboratorium kultur. Fenomena ini ditemukan secara in vitro dapat
dijelaskan baik oleh seleksi klonal fibroblast in vivo, dengan seleksi klonal selama
perkembangan dari biopsi atau oleh pengaruh kondisi budaya buatan. Baru terisolasi
SSC fibroblast secara signifikan dan selektif sensitif terhadap paparan PDGF dan
kekurangan faktor turunan serum [. 229 ] Oleh karena itu diusulkan agar SSC fibroblast
dapat menghasilkan faktor pertumbuhan autokrin mereka sendiri. [ 230 ]
Ketika fibroblast yang dibudidayakan dalam 3-dimensi gel kolagen, mereka
mengubah morfologi mereka ke dalam bentuk bipolar memanjang dengan filopodia
karena interaksi dengan ECM, dan mereka mengontrak gel ke dalam matriks jaringan
ikat padat. Akibatnya, fungsi fibroblast yang diubah (sintesis protein dan, khususnya,
sintesis kolagen pada tingkat protein dan mRNA). Kontraksi Gel dimediasi melalui
subunit α2 α1 dan integrin. Di SSC baris fibroblast beberapa tidak menunjukkan
downregulation sintesis kolagen, terutama ketika mereka mempertahankan stabilitas
mRNA meningkat [. 231 , 232 ] Akhirnya, (2 subunit integrin kurang diekspresikan
dalam fibroblas SSC, menunjukkan gangguan umpan balik antara ECM dan fibroblast ,
yang tidak dapat menyesuaikan sintesis kolagen mereka dengan jumlah molekul ECM
sekitarnya [. 233 ] Di sisi lain, integrin α2 produksi oleh stimulasi TGFβ tidak terganggu
pada fibroblas SSC. [ 234 ] Tidak ada perubahan signifikan dalam α1 ekspresi integrin
bisa diamati Selain itu, fibroblast kerentanan diubah untuk apoptosis mungkin
memainkan peran dalam patogenesis kelainan fibroblast.. demikian, SSC fibroblas lebih
resisten terhadap Fas-mediated apoptosis dibandingkan fibroblast normal. [ 235 ]
Sementara TGFβ 1 dapat menginduksi resistensi tersebut dalam fibroblas yang normal ,
ada peningkatan TGFβ 1reseptor pada fibroblast SSC. [ 236 ] Dengan demikian, TGFβ
dapat mengubah sensitivitas fibroblast untuk apoptosis dan memiliki efek jangka
panjang pada sintesis kolagen. Selain itu, endotelin-1, diekspresikan dalam fibroblas
SSC melindungi dari c-myc apoptosis bergantung [ 237 , 238 ] Akhirnya, hipoksia juga
dapat memilih untuk sel resisten apoptosis dengan menginduksi apoptosis di c-myc sel
overexpressing. [. 235 ]
Sekarang jelas bahwa kelebihan persisten kolagen bertanggung jawab atas sifat
progresif fibrosis jaringan di SSC. Upregulation ekspresi gen kolagen pada fibroblast
SSC tampaknya menjadi acara penting dalam proses ini, mencerminkan perubahan
mendasar dalam kontrol regulasi ekspresi gen pada fibroblast SSC [. 239 ] Trans-acting
nuklir faktor yang mengikat cis-elemen akting di enhancer (intronic) dan promotor
daerah gen memodulasi basal dan merangkaikannya aktivitas transkripsi gen kolagen
[. 239 ]
Mengenai regulasi sintesis kolagen, ada beberapa kandidat untuk menghambat
proses fibrosis, seperti antibodi terhadap TGFβ [ 240 ] atau inhibitor lysylhydroxylase,
yang berinteraksi dengan cross-link antara pembentukan rantai kolagen. Pendekatan
yang paling menarik mungkin inhibisi langsung dari faktor transkripsi oleh
oligonukleotida antisense, yang berinteraksi dengan unsur-unsur DNA tertentu yang
mengontrol aktivitas gen tersebut dalam fibroblas.
Fibroblast mengalami regangan mekanik berkembang biak, memanjang, dan
menjadi bipolar dan berorientasi sepanjang bidang gaya. [ 241 ] serat aksi Tokoh stres
berkembang di dalam sel seperti pada myofibroblasts. Ini fibroblast khusus telah
ditemukan lebih di kulit SSC dan diperlukan untuk generasi berlaku di kisi mekanis
menekankan [. 242 ] Mereka dicirikan sebagai "sintetik" fenotipe:. sintesis kolagen
diinduksi, sedangkan dari metaloproteinase yang ditekan [ 241 ] stres mekanik juga
mengatur ekspresi sitokin seperti TGFβ 1,-β3 dan CTGF yang sebelumnya telah
ditunjukkan untuk memainkan peran penting dalam pengembangan fibrosis.
Model SSC
Beberapa model binatang dapat membantu untuk lebih memahami patogenesis
SSC, meskipun ada perbedaan yang jelas dalam gambaran klinis. Salah satu model yang
paling penting dalam hidup manusia adalah bentuk lingkungan diinduksi SSC, seperti
silika-induced SSC, yang tidak dapat dibedakan dari idiopatik SSC oleh klinis atau
laboratorium fitur. [ 111 ]
Model hewan Induced termasuk GVHD, bleomycin-diinduksi fibrosis, suntikan
glukosaminoglikan dari urin SSC pasien, dan fibrosis akibat paparan pelarut
organik. Model keturunan adalah SSC burung dari ayam UCD200 dan mouse kulit
kencang 1 dan 2. Antara model-model, mouse kulit-2 ketat tampaknya menjadi model
yang paling menjanjikan karena menunjukkan, pada saat yang sama, kolagen sintesis
ditingkatkan dan deposisi serta infiltrasi sel darah mononuklear dalam dermis. [ 243 ]
Faktor-faktor lingkungan
Faktor lingkungan menginduksi SSC-seperti penyakit [. 197 ] Beberapa laporan
menggambarkan senyawa kimia dalam lingkungan kita dan kemampuan mereka untuk
menginduksi SSC-seperti penyakit setelah terpapar [ 244 , 245 , 246 ] (Tabel 8). Zat ini
dapat menyebabkan SSC-seperti penyakit yang dapat dibedakan dari SSC dengan fitur
berikut: [ 244 , 245 ]
Jenis manifestasi kulit, acrosclerosis khususnya, morfea dibatasi dan umum, nodul
fibrosis, kontraktur sendi.
Akibat kerusakan beracun dari, ginjal sistem hati, saraf dan otot, angiosarcoma dari hati
visceral keterlibatan.
Laboratorium temuan trombositopenia parsial, dan tidak adanya autoantibodi.
Penghentian atau reversibilitas dari proses penyakit setelah penghentian awal paparan.
Tabel 8. Lingkungan zat merangsang skleroderma seperti
penyakit dan eksposur mereka
Zat Pencahayaan
Senyawa kimia
Plastik (monomer)
(Vinil klorida
epoxy resin)
Pembersih reaktor vinil
klorida
Pekerja konstruksi
Pelarut
(Chlorinated) alifatik dan
hidrokarbon aromatik
Pekerja di industri kimia
pembersih kering, petugas
pompa
Pestisida
Pekerja di bidang pertanian,
kebun, industri kimia, pasien
(iatrogen, pelecehan)
Obat-obatan
Bleomycin
pentazocine
ethoxisuximide
penicillamine
Pasien
Lain
Parafin (silikon *)Pasien (payudara *
pembesaran)
anilin minyak rapeseed
terkontaminasi, minyak
konsumen
salad (minyak sindrom
beracun), L-tryptophan
Bahan galian
Silika
Penambang, pengecoran
pekerja / mandor, penambang
batu, sandblaster, pemahat
batu pasir, penggiling kaca,
cor polishe rs, mekanik gigi
Hidrokarbon diklorinasi dapat menyebabkan penyakit sistemik, namun hidrokarbon
aromatik yang terkait dengan fibrosis lokal terbatas pada bidang kontak langsung [. 247 ]
lain zat-zat seperti bis (4-amino-3-methylcyclo-heksil)-methan, bleomycin, pentazocin,
dan 5-hidroksi-triptofan dan carbidopa, tidak dibahas di sini. Tryptophan, digunakan
untuk insomnia dan depresi, dapat memicu fasciitis eosinofilik mirip dengan Shulman
syndrome atau sindrom eosinofilia myalgia, karena kontaminan sintetis. [ 248 , 249 ]
Pada awal 1980-an sindrom minyak beracun yang disebabkan oleh minyak biji
perkosaan terkontaminasi dengan anilin derivatif, menarik banyak perhatian ketika lebih
dari 300 dari 20.000 orang yang terkena meninggal dunia. [ 250 ]
Berbeda dengan zat lingkungan lainnya, silika mampu menginduksi bentuk SSC-
seperti penyakit dibedakan dari idiopatik SSC [. 251 ,252 , 253 ]
Data klinis dan laboratorium menunjukkan bahwa penanda umum idiopatik SSC
juga hadir dalam silika diinduksi SSC. Karena hal ini, dan bersama-sama dengan
patofisiologi yang sama, silika harus diterima sebagai penginduksi dari SSC. Ini sesuai
dengan Rodnan et al, Rustin et al.., Dan Gabay dan Kahn [. 251 , 254 , 255 ]
Data eksperimental kami mengenai paparan dari berbagai kultur sel seperti
makrofag / monosit, sel endotel, dan fibroblast untuk mendukung silika hipotesis bahwa
silika aktivasi sel dimediasi dapat memainkan peran dalam patogenesis SSC. [ 197 ]
Namun, waktu pemaparan yang lama diperlukan untuk timbulnya silika diinduksi
SSC dan fakta bahwa tidak semua orang yang terkena mengembangkan kedua silicosis
dan SSC menunjukkan bahwa silika saja tidak menyebabkan SSC. Perkembangan SSC
pada seorang individu terpapar silika akan tergantung tidak hanya pada panjang paparan
tetapi juga pada latar belakang genetik individu host (lihat juga genetika, autoantibodi).
Selain itu, eksaserbasi SSC atau bahkan onset baru kasus SSC telah diamati setelah
X-ray pengobatan dalam bentuk umum. [ 256 ]
Trauma
Pada tahun 1996, lima kasus SSC yang terjadi tak lama setelah episode trauma fisik
yang dijelaskan [. 257 ] Selain itu, aktivitas fisik dilaporkan sebagai faktor pengendapan
yang mungkin di kedua fasciitis eosinofilik dewasa dan anak. [ 258 , 259 ] Pada tahun
1996, Vancheeswaran et al. melihat hubungan yang signifikan antara trauma dan anak
SSC. [ 260 ] Trauma telah dikaitkan dengan skleroderma linier, yang sering terjadi di
tempat yang sama dengan trauma dalam waktu 6 bulan [. 261 , 262 ]
Pertanyaan apakah trauma benar-benar menyebabkan penyakit atau hanya
kebetulan memiliki implikasi hukum utama. Hipotesis yang paling mungkin adalah
bahwa trauma fisik dan / atau stres emosional dapat mengaktifkan subklinis atau
memperburuk penyakit yang sudah ada sebelumnya. Pengamatan ANA, antibodi
anticentromere, dan pola tertentu HLA nikmat hipotesis ini. [ 263 ]
Pengobatan SSC
SSC ditandai dengan berbagai fitur klinis dan kehidupan jangka panjang
mengancam saja. Terapi harus direncanakan secara individual karena pengetahuan
memadai titik di mana tindakan terapi yang tepat dan kesulitan memperoleh pengukuran
objektif dari hasil pengobatan.Selain rekomendasi dasar, kegiatan physiotherapeutic dan
bimbingan psikologis yang kompeten adalah penting. Terapi ini diarahkan pada 3
kompartemen patogen.
vaskular sistem
sistem kekebalan tubuh (radang, immunmodulation, autoimunitas)
fibros
Sebuah sikap kritis terhadap terapi dan banyak kesabaran serta empati psikologis
penting untuk bimbingan sukses pasien, karena sangat sering hasil pengobatan hanya
dapat terlihat setelah beberapa bulan.
Dalam SSC adalah penyakit langka dengan kronis, dan kadang-kadang juga
membatasi diri saja, dengan berbagai kemungkinan patologi organ internal dan berbagai
tahap penyakit. Untuk menambah kebingungan untuk evaluasi hasil pengobatan,
sebagian besar percobaan diterbitkan memiliki beberapa pasien terdaftar. Kurangnya
multicenter besar dirancang dengan baik, (multinasional), double-blind, plasebo
terkontrol dan uji coba meninggalkan celah besar dalam upaya kita untuk mengevaluasi
terapi yang disarankan saat ini, lebih-lebih sebagai perbaikan alam dan mengacaukan
regresi spontan gambar. Langkah-langkah tujuan, seperti nilai kulit yang mengevaluasi
ketebalan kulit di berbagai lokasi, harus distandarisasi untuk memungkinkan
perbandingan yang akurat. Pengukuran lain yang berkaitan dengan tanda-tanda
peradangan dan autoimunitas atau fungsi organ juga diperlukan untuk mengevaluasi
perawatan memadai. Oleh karena itu uji klinis di SSC harus (semi) kuantitatif
mendefinisikan aktivitas penyakit, tahap tertentu dari penyakit, motilitas sendi dan
tingkat keterlibatan organ internal yang diterbitkan baru-baru ini oleh Medsger et al
[. 264 ] Mereka mengembangkan skala penilaian keparahan dari 0 (tidak ada keterlibatan
didokumentasikan ) sampai 4 (penyakit endstage) untuk 9 sistem organ yang berpotensi
terkena dampak dan diuji pada pasien 579 SSC [. 265 ] Selain itu, mereka divalidasi
skala ini dengan menggunakan sebuah kelompok independen dari 680 pasien SSC dan
mencapai kesepakatan internasional. Skala keparahan akan membantu dalam desain dan
pelaksanaan uji klinis dan berfungsi sebagai kerangka kerja untuk mengembangkan
indeks penyakit SSC [. 265 ]
Pada tahun 1995, Kelompok Studi Eropa Scleroderma memulai satu multicenter
studi tahun prospektif untuk alasan ini. 290 pasien berturut-turut direkrut oleh 19 pusat
penelitian yang berbeda di negara yang berbeda: 173 dengan terbatas dan 117 dengan
SSC difus. Gelar tinggi variabilitas dalam fitur epidemiologis dan klinis muncul,
menunjukkan kebutuhan untuk menyusun prosedur standar untuk pengelolaan pasien
dengan SSC [. 266 ] Untuk alasan ini, tiga terpisah 10-point indeks aktivitas penyakit
dibangun: satu untuk pasien dengan SSC difus, yang kedua untuk pasien dengan terbatas
SSC dan ketiga untuk semua pasien dengan SSC. Parameter tersebut diturunkan menjadi
layak, indeks awal dapat diandalkan dan valid untuk menentukan aktivitas penyakit di
SSC. [ 266 ]
Dasar rekomendasi
Pendidikan menyeluruh dan Konseling diperlukan untuk mencapai kepatuhan yang
baik.
Makanan dengan mudah kunyah dan swallowable protein tinggi dan kandungan vitamin
yang dianjurkan. Nikotin harus dihilangkan karena efek vasoconstrictory nya.
"Jaga tubuh hangat" dengan pakaian pelindung seperti celana hangat, sarung tangan,
kaus kaki dan sepatu, khususnya sebelum paparan dingin selama musim dingin
dingin. Tangan dan jari-jari tetap hangat dengan cara refleks tulang belakang karena
vasodilatasi dan keringat. Pemanasan dari tangan selama lima menit setiap empat jam
dalam bak air hangat menyebabkan perbaikan klinis yang signifikan dari fenomena
Raynaud. [ 267 ]
Fisioterapi merupakan bagian yang sangat penting dari manajemen yang
mendukung. Penerapan kehangatan seperti kompres hangat, mandi, parafin panas atau
inframerah Sebuah iradiasi seluruh tubuh (800-1400 nm selama 30 menit.), Tampaknya
sangat membantu. [ 268 ] Hal yang sama berlaku untuk drainase getah bening, di bawah
air pijat dan pijat jaringan ikat, tetapi juga untuk latihan aktif, setidaknya untuk
menghentikan perkembangan kekakuan.
Sklerotik kering dan kulit atrofi dapat dilumasi oleh krim dan salep.
Dalam beberapa kasus paparan zat berbahaya lingkungan seperti silika, ethylens
terklorinasi, pelarut, monomer dari plastik atau obat-obatan tertentu yang harus
dihilangkan untuk menghentikan efeknya patogenesis progresif [. 247 ]
Psikologis bimbingan
Mengatur konsultasi pasien dengan psikoterapis terampil sangat penting. Hal ini
menciptakan kepercayaan diri, meningkatkan kepatuhan, dan membantu pasien dalam
kemampuan mereka untuk mempertahankan kualitas kehidupan yang nyaman. Selain itu,
pengaruh positif dari pelatihan autogenik dapat ditunjukkan oleh kriteria berikut dalam
fenomena Raynaud:. Pengurangan jumlah serangan dan peningkatan suhu kulit,
meskipun tingkat darah yang meningkat dari neuropeptida tidak dapat diubah [ 269 ]
Relaksasi hipnosis dapat direkomendasikan sebagai terapi pelengkap tambahan
SSC. Pertukaran pengalaman dan Konseling sangat membantu dalam kelompok
swadaya. Karya mereka harus secara aktif didukung oleh dermatologists. [ 270 ]
SSC adalah non dapat disembuhkan, namun dapat diobati, meskipun terapi
umumnya bergerak perlahan.
Vascular pengobatan
Zat vasoaktif digunakan untuk menginduksi vasodilatasi, menormalkan fungsi
trombosit, dan akhirnya, untuk meningkatkan fibrinolisis. Upregulation mendalam 2-
adenergic reseptor bertanggung jawab atas otot normal halus dan episode berulang dari
iskemia-reperfusi dan hipoksia jaringan dengan disfungsi sel endotel telah diusulkan
sebagai target terapi. [ 271 ]
Prostasiklin-analog zat
Prostasiklin (PgI2) dan analog nya (Iloprost) menengahi vasodilatasi, menghambat
agregasi platelet, produksi α dan adhesi granulosit ke sel endotel. Selain itu, mereka
meningkatkan fibrinolisis dan mengerahkan efek sitoprotektif pada sel
endotel. Akhirnya, mereka memediasi pembentukan molekul vasodilatory, seperti faktor
relaksasi sel endotel tergantung (EDRF), dan menghambat produksi radikal bebas
oksigen. Selain efek vaskular, prostacyclins diperkirakan mengatur respons kekebalan
tubuh, pembentukan pengaruh jaringan fibrosa dan memodulasi deformitas sel darah
merah.
Setelah infus intravena selama 5 sampai 10 hari fungsi pembuluh darah meningkat
selama beberapa minggu. Semua bersama-sama ada lima uji coba IV Iloprost
dibandingkan dengan plasebo dalam fenomena SSC terkait Raynaud. [ 272 , 273 ] Terapi
ini dapat dilanjutkan dengan interval selama musim dingin. Dosis intravena awal
meningkat dari 0,5 ng / kg / min. sampai 2 ng / kg / min. Terapi ini dipromosikan
penyembuhan ulserasi ujung jari iskemik [. 274 , 275 ]
Dalam pengalaman kita sendiri tingkat serum s ICAM-1, VCAM-1 s dan larut E-
selectin awalnya tinggi dan secara signifikan berkurang setelah 5 hari dari infus Iloprost.
[ 276 ] Pengukuran konsentrasi serum VEGF dan endotelin-1 mengungkapkan
penurunan tingkat setelah terapi, juga. Hasil ini menunjukkan bahwa manfaat terkenal
klinis infus Iloprost pada fenomena Raynaud adalah serologis terdeteksi oleh
pengurangan kadar serum endotelin-terkait molekul adhesi, sitokin dan faktor
pertumbuhan mencerminkan peningkatan fungsi endotel.
Sakit kepala, flushing, muntah, sakit perut, kelelahan, dan air retensi harus
dipertimbangkan karena ini adalah efek samping yang umum. Aplikasi intravena atau
penghirupan terus menerus Iloprost atau epoprostenol efektif dalam hipertensi terkait
SSC paru [. 277 , 278 ] Iloprost Aerosolic mungkin berpotensi berguna sebagai
pengobatan untuk sindrom CREST terkait hipertensi paru. Namun, pasien harus hati-hati
dipilih [. 279 ] 100 mg / d aerosolic Iloprost meningkatkan kualitas hidup di semua 5
pasien, penurunan kelas NYHA fungsional, dan meningkatkan jarak berjalan dalam
waktu 6 menit.
Aplikasi Oral Iloprost (50 mg dua kali sehari) mengecewakan [.280 ] natrium
Beraprost, lain analog prostasiklin lisan menunjukkan kecenderungan penurunan borok
digital dalam percobaan double-blind multicenter plasebo terkontrol selama 6-12 bulan.
[ 281 ]
Laporan anekdotal menunjukkan bahwa fibrosis kulit Iloprost meningkat dengan
memblokir TGFβ-diinduksi sintesis kolagen oleh fibroblas [. 282 , 283 ]
Calcium channel blocker
Calcium channel blockers menghambat penyerapan kalsium intraseluler dan
akibatnya kontraksi sel otot polos di dinding pembuluh, dimediasi oleh protein kinase
tergantung kalsium. Tiga dosis 10 mg nifedipin atau nicardipin, yang diberikannya efek
samping kurang dari nifedipin, dapat mengurangi frekuensi dan keparahan serangan
Raynaud, untuk meningkatkan aliran darah digital, dan untuk menghambat pembentukan
ulcerations jari baru seperti yang ditunjukkan pada double-blind penelitian setelah 6
minggu [ 284 , 285 ]. Selain itu, ada juga telah menunjukkan efek agregasi platelet. The
perfusi miokard berkurang karena keterlibatan jantung primer atau sekunder dapat
diperbaiki dengan nifedipin. Khas efek samping harus dipertimbangkan: hipotensi, sakit
kepala, siram, takikardia, dan muntah.
Inhibitor enzim angiotensin converting (ACE)
ACE-inhibitor, captopril, (75-150 mg per hari secara oral) diberikannya efek
protektif pada ginjal dan menurunkan tekanan darah.Pada pasien yang menderita
hipertensi nephrogenic dan keterlibatan ginjal itu efektif dan membantu untuk
memperpanjang interval sampai transplantasi ginjal menjadi perlu, dan bahkan dapat
mencegah gagal ginjal atau memfasilitasi penarikan pasien 'dari dialisis kronis. [ 286 ]
The drastis mengurangi sintasan 16% dalam tahun pertama secara signifikan meningkat
kaptopril menjadi sekitar 55% pada pasien SSC menderita penyakit ginjal. [ 286 ]
Tingkat plasma meningkat renin dikurangi dengan kaptopril dan tidak langsung tingkat
bradikinin dan prostaglandin meningkat, menyebabkan peningkatan perfusi ginjal .
Selain itu, penyembuhan ulcerations jari dipercepat dan frekuensi dan keparahan
serangan Raynaud secara positif dipengaruhi. [ 287 ] Sebagai efek samping, keluhan
gastrointestinal, depresi sumsum tulang (leukopenia), dan disregulasi hipotensi harus
dipertimbangkan.
α-receptor blockers
Obat ini termasuk reserpin, prazosin, phenoxybenzamin dan metildopa bertindak
dengan memblokir vasokonstriksi sympathic.Mereka dapat meningkatkan fenomena
Raynaud hanya dalam dosis yang lebih tinggi, sehingga ortostatik efek samping yang
sering diamati, membatasi penerapan obat-obatan. [ 288 ]
Pentoxyphyllin
Pentoxyphyllin mampu mengurangi jumlah nekrosis gigitan tikus dan
meningkatkan sirkulasi darah perifer. [ 289 ] Di sisi lain, frekuensi dan keparahan dari
fenomena Raynaud tetap tidak berubah oleh pentoxyphyllin. Sifat lain dari
pentoxyphyllin, bagaimanapun, sangat menarik:
tertentu imunomodulator efek (penghambatan TFN-α produksi)
penghambatan sintesis kolagen, fibronektin dan glikosaminoglikan [ 290 ]
peningkatan sintesis dan aktivitas kolagenase
Molekul rendah dekstran
Senyawa ini digunakan sebagai infus menghambat agregasi platelet dan
meningkatkan aktivitas fibrinolitik dalam plasma. [ 291 ] Sebagai efek samping yang
serius, reaksi anafilaksis akibat pembentukan antibodi Immunoglobulin G harus
dipertimbangkan.
Stanozolol
Di SSC pasien dengan aktivitas fibrinolitik berkurang dalam aplikasi serum
stanozolol, urokinase, atau aktivator plasminogen jaringan rekombinan bisa
dicoba. Efikasi menduduki peringkat yang relatif rendah. [ 292 , 293 , 294 , 295 ]
Kalsitonin
Hormon ini memberikan efek vasoaktif sebesar peluncuran produk degradasi
prostasiklin yang stabil (6 ketoprostaglandin F1 alpha) [. 296] Setelah 10 hari dari infus
dari 100 IU per hari, 89% dari pasien SSC melaporkan peningkatan jangka panjang
sirkulasi darah dan acral Raynaud serangan. Demikian pula efek positif terlihat setelah
aplikasi kalsitonin gen-terkait-peptida.
Endotelin-1 (ET-1) antagonis reseptor
Penggunaan antagonis ET-1 di SSC adalah ide yang menarik, karena dapat
bertindak tidak hanya sebagai vasodilator, tetapi juga dapat mengurangi aksi pro-fibrosis
dari ET-1 [. 297 ] bosentan (Roche Holding AG) sedang diuji sebagai antagonis reseptor
ET-1 dalam pengobatan bentuk primer dan sekunder dari hipertensi pulmonal. [ 298]
Nitrat oksida (NO)
Meskipun bukti peningkatan produksi NO di SSC juga ada bukti cedera pada
endotel, downregulation dari NOS endotel, dan cacat produksi NO [. 299 ] Upaya untuk
meningkatkan aliran darah dengan pemberian substrat untuk NO, L-arginin, secara
signifikan penurunan fenomena laboratorium dimasukan Raynaud di SSC pasien tetapi
tidak mengubah tanggapan pembuluh darah terhadap nitroprusside asetilkolin atau
natrium [. 300 ] Selain itu, gel NO-menghasilkan dioleskan meningkatkan aliran darah di
kulit yang diukur dengan photoplethysmography. [ 301 ] Terhisap NO memungkinkan
selektif vasodilatasi paru dan pengurangan tekanan arteri paru [. 301 ] Studi terapi
inhalasi dengan NO dan prostacyclins (Iloprost) sedang berlangsung.
Penghambat angiotensin II
Angiotensin II adalah hormon profibrotic. Ini menginduksi angiotensin II reseptor
tipe I (AT1) pada fibroblast dan juga menginduksi sintesis TGFβ 1 dan jaringan ikat
ekstraseluler. [ 302 , 303] Studi dengan inhibitor angiotensin II untuk mengurangi
fibrosis di SSC belum dilakukan belum. Selain itu, reseptor AT1 antagonis, losartan,
mengurangi tingkat plasma TGFβ 1 di nefropati allograft kronis dan mengurangi fibrosis
jantung dan radiasi fibrosis paru-paru pada hewan model. [ 304 ] Ketika
membandingkan losartan dengan nifedipin, losartan menyebabkan penurunan lebih besar
pada keparahan fenomena Raynaud dan pro-kolagen tipe I N-terminal propeptide [. 305 ]
Akhirnya, hasil dari negara renin tinggi Krisis ginjal SSC telah membaik.
Antioksidan
Fenomena Raynaud juga terjadi pada organ-organ internal yang terlibat dalam SSC
menyebabkan hipoperfusi dan iskemia dengan produksi oksigen radikal bebas dan
lainnya reaktif spesies [. 306 ] SSC autoantigens rentan terhadap fragmentasi oleh stres
oksidatif, sehingga berpotensi mempromosikan proses autoimun di SSC. [ 307 ] Tingkat
abnormal stres oksidatif dan kekurangan antioksidan diet dilaporkan di SSC
[. 308 , 309 ] administrasi intravena superoksida dismutase menghambat fibrosis pada
hewan model. [ 310 ] The Probucol antioksidan diberikan efek yang menguntungkan
dalam pengobatan fenomena Raynaud dalam SSC [. 311 ] The antioksidan tiol yang
mengandung kuat, N-Acetylcysteine, diberikan kepada 22 pasien dengan SSC dalam 1
tahun, paralel, studi double-blind, placebo-controlled calon [. 312 ] Kebanyakan
parameter tetap tidak berubah, namun , kebanyakan pasien milik tahap akhir dari
SSC. Selain itu, N-acetylcysteine diterapkan dalam percobaan, klinis multicenter terbuka
selama 11 minggu sebagai infus intravena selama 5 hari dimulai dengan dosis 2
pemuatan h dari 150 mg / kg, kemudian disesuaikan menjadi 15 mg / kg / jam. Dua
puluh dua pasien menyelesaikan infus 5 hari dan 20 dari mereka posttreatment tindak
lanjut. Frekuensi dan tingkat keparahan serangan Raynaud secara signifikan berkurang,
yang sama juga berlaku untuk ulserasi. Tes Tantangan dingin berarti waktu pemulihan
menurun sekitar 70% antara awal pengobatan dan hari 12 dan 61. [ 313 ] Ini data awal
mendukung hipotesis bahwa N-acetylcysteine dapat memperbaiki kerusakan yang
disebabkan oleh spesies oksigen reaktif.
Immune modulasi
Pada tahap awal infiltrasi sel-sel inflamasi SSC dan kekebalan, seperti neutrofil dan
/ atau eosinofil, dalam ruang alveolar paru-paru, monosit, T-limfosit, dan sel mast pada
kulit lesi dan keterlibatan sendi dan otot gambaran klinis yang menonjol
penyakit. Tradisional anti-inflamasi seperti non-steroid anti-inflammatory drugs atau
kortikosteroid hanya memberikan sedikit manfaat.
Kortikosteroid
Prednisolone (awalnya: 40-100 mg / d, dosis pemeliharaan: 10-15 mg / d) atau
metilprednison pada umumnya menghambat peradangan sementara mereka
mengerahkan efek katabolik pada sintesis kolagen (atrofi) dan menstabilkan silang dari
fibril kolagen. Selain itu, sintesis protein matriks ekstraselular lainnya
terhambat. (Methyl) prednisolon diindikasikan dalam pengobatan episode inflamasi dari
SSC, sclerodermatomyositis dan tumpang tindih-sindrom, khususnya dalam arthritis,
alveolitis myositis, dan vasculitis. Namun, ada bukti bahwa kortikosteroid (> 15 mg / d
prednisolon) meningkatkan risiko memicu krisis SSC ginjal [. 314 ] Selain itu, berbagai
efek samping yang karena pengobatan jangka panjang perawatan seperti hipertensi
hiperglikemia,, osteoporosis , ulserasi peptik, atrofi otot, dan penindasan dari korteks
kelenjar adrenal harus dipertimbangkan. Sama sekali pengalaman klinis mengecewakan
untuk efek dramatis kortikosteroid.
Non-steroid anti-inflamasi obat (NSAID)
NSAID berguna untuk memperbaiki sakit sendi, otot dan tendon gejala. Mayor efek
samping adalah ulserasi lambung, terutama bila dikombinasikan dengan kortikosteroid.
Minocycline
Ada satu studi yang tidak terkontrol dalam kelompok kecil dari 11 pasien SSC
bahwa minocycline (50 mg BID) memiliki efek menguntungkan [. 315 ] Satu pasien
meninggal, dua pasien putus karena ketidakpatuhan, dua pasien menderita krisis ginjal
akut. Minocycline disarankan untuk mengerahkan anti-inflamasi efek dan untuk
menghambat pembentukan radikal bebas oksigen. Di laboratorium kami, kami tidak
dapat menunjukkan in-vitro efek pada fungsi fibroblast. [ 316 ] Selain itu, ada
kekhawatiran tentang tetrasiklin-induced gangguan autoimun termasuk lupus-penyakit
seperti.
Cyclophosphamide
Cyclophosphamide dikombinasikan dengan prednisolon mampu menghambat
perkembangan fibrosis paru-paru dalam kelompok kecil pasien dengan SSC dan fibrosis
paru idiopatik lebih jelas daripada setelah monoterapi prednisolon [. 317 , 318 ] Pasien
dengan perubahan inflamasi awal, seperti alveolitis paru-paru, menunjukkan yang paling
menguntungkan efek. Namun, efek samping seperti infeksi, leukopenia, dan sistitis
hemoragik seringkali memaksa pengurangan dosis. Terapi pulsa Intravena tampaknya
lebih baik ditoleransi daripada oral harian. [319 ]
Methotrexate
Dalam metotreksat acak 24 minggu double-blind, uji coba dalam dosis mingguan
antara 15 dan 25 mg, peningkatan mencapai skor kulit, kreatinin-clearance dan
kesejahteraan umum di 68%. [ 320 ]
Azathioprine
Azathioprine dalam dosis 2-3 mg / kg / d ditandai dengan spektrum yang lebih baik
dari efek samping bila dibandingkan dengan imunosupresan lainnya. Dalam double-
blind, acak dan studi plasebo-terkontrol Ragun prospektif et al. menunjukkan
peningkatan parameter fungsi paru-paru dan manfaat kelangsungan hidup sedikit
signifikan karena terapi prednisolon / azathioprine dibandingkan dengan monoterapi
prednisolon dalam fibrosis paru idiopatik, yang mirip dengan fibrosis paru SSC. [ 321 ]
Cyclosporin A
Cyclosporin A menghambat efek karena sel T helper dan IL-2 sekresi. Ini menurun
prokolagen level III, lesi kulit membaik dan ulcerations acrosclerotic sembuh. Namun,
fungsi paru-paru tidak membaik. Di atas 3 mg / kg berat badan nefrotoksik efek samping
harus dipertimbangkan. Dengan demikian, selain kadar kreatinin hipertensi dan
peningkatan, hasil fatal karena komplikasi ginjal telah dijelaskan [. 322 ,323 ]
Plasmapheresis
Plasmapheresis diharapkan untuk menghilangkan kompleks imun, mediator dan
autoantibodi dari sirkulasi darah dan untuk menghentikan perkembangan penyakit atau
bahkan untuk meningkatkan gangguan [.324 , 325 ] jangka panjang tindak lanjut
penelitian yang agak mengecewakan. [ 326 ]
Lainnya imunosupresif prinsip
Globulin Antilymphocyte, antibodi CD4, dan IL-2 reseptor (CD25) antibodi, telah
digunakan dalam kasus-kasus anekdotal [. 327 ,328 ] Mengenai antibodi CD4, laporan
telah diterbitkan dalam psoriasis dan rheumatoid arthritis, khususnya [. 329 , 330 ]
Extracorporal fotokemoterapi
Fotokemoterapi Extracorporal telah diperkenalkan dalam pengobatan ganas T-sel
limfoma dan penyakit autoimun. Dalam sebuah studi yang menarik dua perlakuan pada
dua hari berturut-turut per bulan selama 6-10 bulan dilakukan dan dibandingkan dengan
750 mg / d penicillamine [. 331 ] Peningkatan skor kulit relatif kecil. Sebuah studi baru-
baru ini dirancang Eropa berakhir mengecewakan setelah awal antusias, ketika perbaikan
organ internal yang terlibat, tidak dapat dicapai. Selain itu, uji coba terkontrol baru
menunjukkan ada perbedaan yang signifikan dalam skor kulit. [ 332 ]
Autologous transplantasi sel induk
Kasus laporan sumsum tulang alogenik transplantasi (BMT) dilakukan untuk
keganasan telah menunjukkan bahwa penyakit autoimun dibasmi secara
bersamaan. Karena morbiditas dan mortalitas yang signifikan, alogenik BMT tidak lagi
digunakan untuk pengobatan penyakit autoimun manusia. Alih-alih BMT, autologous
transplantasi sel induk (ASCT) dilakukan setelah pretreatment immunoablative di 64
pusat dari 20 negara di 70 pasien SSC dengan rata-rata tindak lanjut sekitar 2 tahun
[. 333 ] Kriteria inklusi untuk percobaan ini adalah SSC difus, durasi penyakit <3 tahun,
tentu progresif, kulit skor> 20 dan keterlibatan dari satu atau lebih organ internal seperti
paru-paru, jantung dan ginjal, namun dengan kelainan ringan dalam fungsi
mereka. Tingkat kematian adalah 17%, sebagian disebabkan oleh pneumonitis
interstitial, mungkin karena respon berlebihan terhadap iradiasi total tubuh. 70% dari
pasien memiliki peningkatan> 25% dalam skor kulit mereka dan stabilisasi fungsi paru-
paru. Ini masih merupakan terapi eksperimental, dan saat ini terbatas pada pasien dengan
berat, penyakit progresif yang mengancam jiwa. [ 334 ] Selain itu, ada juga risiko infus
tidak diobati auto-reaktif klon limfosit meskipun rejimen pretreatment immunoablative
atau sel induk yang rusak reaktif kronis auto-antigen stimulasi. Dengan demikian, ATA
tidak dihilangkan menunjukkan bahwa tidak ada "baru atau sehat" sistem kekebalan
tubuh dapat dilarutkan. Bahkan cyclophosphamide dosis tinggi (4 g / m_) saja tidak
diikuti oleh ASCT mengakibatkan peningkatan beberapa pasien SSC. [ 333 ]
Oral toleransi terhadap kolagen
Sebuah fase I percobaan menggunakan konsumsi jenis sapi I kolagen di SSC pasien
menunjukkan penurunan yang signifikan pada tingkat IFN dan IL-10 di dalam
menanggapi vitro monosit darah perifer, menunjukkan bahwa oral kolagen bisa
menginduksi toleransi oral yang diukur oleh sel T reaktivitas [. 335 ] Namun, target
terapi ini hanya mungkin merupakan mekanisme sekunder.
Thalidomide
Thalidomide dikenal sebagai modulator imun yang mengubah produksi
sitokin. Thalidomide diberikan kepada 44 pasien dengan penyakit kulit kronis GVHD
dan respon lengkap terjadi pada 14 pasien, respon parsial pada 12 dan tidak ada respon
dalam 18 pasien [. 336 ] Sepuluh SSC pasien dirawat di label terbuka dosis-eskalasi
sidang dengan peningkatan fibrosis kulit [. 337 ] Namun, neuropati perifer berat dan
dermatitis kronis harus dipertimbangkan.
Inhibitor fibrosis
Penghambatan geranylgeranyltransferase I menyebabkan penghambatan ekspresi
gen penyandi tipe I dan kolagen tipe III tanpa mempengaruhi kelangsungan hidup sel
[. 338 ] Ini mungkin menjadi target menarik terapi. Dengan demikian, rotterlin, inhibitor
protein kinase diberikan penghambatan tergantung dosis yang kuat dari sintesis kolagen
tipe I dan pengurangan mRNA kolagen A1 kondisi mapan tingkat di normal dan
fibroblas SSC [. 339 ] polipeptida termasuk relaxin dan interferon juga dapat membatasi
fibrogenesis. Inhibitor pasca-translasi modifikasi kolagen seperti inhibitor dari prolyl 4
hidroksilase dan oksidase lysyl juga dapat mencegah pengendapan kolagen [. 340 ]
Namun, manipulasi umum metabolisme kolagen dapat menyebabkan efek samping
melarang uji klinis dengan zat.
Penicillamine
Penisilamin telah digunakan selama bertahun-tahun sebagai obat pilihan
pertama. Ini labilizes link salib lisin / hydroxylysin-aldehida kelompok kolagen dan
mempertahankan kolagen dalam bentuk larut, sensitif terhadap degradasi [. 341 ] Selain
itu, efek imunomodulasi dan zytostatic tertentu telah dibahas. [ 342 ] Dalam perlahan-
lahan meningkatkan dosis dari 150 menjadi 750 mg / d selama bertahun-tahun banyak
efek samping seperti proteinuria, leukopenia, trombositopenia, ulserasi dari mukosa,
masalah pencernaan, dysgeusia, kolestasis, myasthenia, myositis, pemfigus dan lupus
eritematosus ditemukan pada sampai dengan 47% dari pasien. Dengan demikian, terapi
harus berhenti di 29% dari pasien [. 343 ] Efek terapi yang moderat:. pelunakan kulit dan
penghentian pengembangan fibrosis paru-paru [ 344 , 345 ] Sebuah studi double-blind
baru-baru ini dilakukan terkontrol acak telah menunjukkan bahwa dosis tinggi D-
penicillamin terapi (750-1000 mg / d) tidak unggul dalam hal pelunakan kulit, frekuensi
krisis ginjal dan tingkat kematian dibandingkan dengan terapi dosis rendah (125 mg /
hari alternatif) [. 346 ] Di sisi lain, tidak ada perbedaan klinis yang signifikan antara
penicillamine dan plasebo, baik.
Furst dan Clements akan menggunakan D-penisilamin hanya pada pasien yang telah
pada obat ini untuk jangka waktu lama (tanpa efek samping yang signifikan) dan yang
menolak untuk menghentikan obat. [347 ] Namun, baru-baru ini, Medsger
menyimpulkan dari pengalamannya bahwa D-penisilamin positif mengubah sejarah alam
dari keterlibatan kulit di SSC difus bahkan ketika digunakan dalam dosis rendah [. 348 ]
Selanjutnya, kambuhnya perubahan kulit menyebar setelah penghentian dan peningkatan
penebalan kulit setelah re-inisiasi obat mendukung efektivitasnya. Namun, karena
tingkat tinggi efek samping dan efek terapi dipertanyakan, penisilamin harus, menurut
pendapat kami, tidak lagi digunakan dalam pengobatan SSC. A: Penisilin G
Penisilin G milik prolylhydroxylase-inhibitor dan telah digunakan untuk
pengobatan oleh kelompok kami selama bertahun-tahun dalam dosis dari 10 mega IU /
hari sebagai infus intravena jangka pendek lebih dari 30 menit selama 10-15
hari. Meskipun studi klinis tidak ada, kita menggunakan rejimen ini pada tahap
edematous awal SSC dan telah menemukan peningkatan skor kulit (pelunakan sclerosis)
dan penurunan frekuensi dan tingkat keparahan serangan Raynaud [. 319 ] Namun, kami
tidak dapat mempengaruhi metabolisme kolagen dalam budaya fibroblast in vitro. [ 349 ]
Inhibitor prolylhydroxylase lain seperti hydralazin, diphenylhydantoin dan
chlorpromazin serta L-Dopa dan glutamin tidak mencapai relevansi terapi. [ 344 ]
Bucillamine
Bucillamine merupakan turunan dari D-penisilamin. Ini menghambat proliferasi sel
TH1 dan migrasi sel T transendothelial.Enam SSC pasien diobati dengan 200-300 mg / d
bucillamine selama 12-36 bulan dengan beberapa peningkatan penebalan kulit dan
fungsi paru-paru. [ 350 ]
Fotokemoterapi (PUVA)
Oral psoralen-sinar UVA (PUVA) dapat memberikan pengobatan yang berhasil
untuk lesi kulit di SSC terbatas. [ 351 ] Kercher et al.digunakan bath-PUVA dan
mencapai peningkatan umum morfea maupun di SSC [. 352 ] UVA meningkatkan
sintesis kolagenase pada fibroblast kulit dan menghasilkan oksigen singulet. Selain itu,
itu diberikannya efek anti-inflamasi.
Inhibitor sitokin dan faktor pertumbuhan
Agen yang mengurangi jumlah TGFβ atau mengganggu aksinya mungkin
bermanfaat dalam SSC. Sebagai contoh, antibodi terhadap TGFβ mampu mengurangi
bleomycin-diinduksi fibrosis, mencegah GVHD kronis pada tikus, atau menghambat
aktivasi fibroblas jaringan. [353 , 354 , 355 ]. Namun, CTGF mungkin menjadi sasaran
lebih masuk akal dalam pengobatan SSC. Di sisi lain, sidang label terbuka entanercept,
inhibitor TNF, pada 10 pasien menunjukkan SSC skor kulit membaik dalam 4 dari 9
pasien dievaluasi [. 356 ] Sebuah antagonis reseptor IL-1 mencegah pengembangan
fibrosis paru pada tikus. [ 357 ] Akhirnya, terapi ini memerlukan antisitokin pasien pada
tahap awal penyakit inflamasi sebelum fibrosis tahap akhir telah dikembangkan.
Interferon (IFN)
IFNγ dan α menghambat sintesis kolagen I, II dan III, mengurangi ekspresi mRNA
kolagen dan meningkatkan produksi kolagenase oleh fibroblast in vitro [. 358 ]
percobaan terkontrol Beberapa IFNγ menunjukkan peningkatan dalam skor kulit dan
parameter obyektif lainnya. [ 359 , 360 , 361 ] Namun, tidak ada manfaat ditunjukkan
untuk skor kulit atau perubahan dalam kolagen tipe I mRNA tingkat dalam jaringan kulit
dari 32 pasien SSC dalam percobaan lain yang terbuka-label yang tidak terkontrol
[. 362 ] Dalam sebuah uji coba, multicenter acak terkontrol, 44 SSC pasien menunjukkan
perbaikan dalam skor kulit mereka, tetapi kualitas pengukuran hidup yang unggul dalam
kelompok plasebo. [ 363 ] IFN juga dapat mengaktifkan sel endotel dan upregulate
molekul adhesi, sehingga memperparah peradangan, fenomena Raynaud dan iskemia
digital. Efek samping adalah sakit kepala, kelelahan, nyeri otot, berkeringat pada malam
hari, muntah demam, dan arthralgia (sindrom seperti flu).
Studi dengan IFNα tidak menunjukkan perbaikan kulit dan mungkin memperburuk
penyakit paru-paru yang terkait. [ 364 ] Akhirnya, IFNβ mungkin menjadi kandidat
untuk uji klinis, tetapi belum diteliti belum.
Relaxin
Relaxin adalah anggota dari keluarga faktor pertumbuhan insulin-dengan berat
molekul 5000-6000. Jelas itu berperan dalam remodeling jaringan ikat selama
kehamilan. Relaxin menghambat sintesis kolagen dan meningkatkan produksi
procollagenase [. 365 ] Selain itu, ia bertindak sebagai vasodilator ginjal meningkatkan
filtrasi glomerulus. [366 ] SSC pasien dengan bentuk diffuse stabil selama kurang dari 5
tahun menerima 25 atau 100 mg / kg berat badan rekombinan relaxin melalui infus sc
terus menerus. Sedangkan dosis yang lebih tinggi tidak mencapai manfaat, dosis yang
lebih rendah pada minggu ke 4, 12 dan 24 memang menunjukkan beberapa manfaat
dibandingkan dengan plasebo. [ 367 , 368 ] The nasional besar plasebo-terkontrol
menindaklanjuti studi dengan 25 mg / kg berat badan menunjukkan ada perbedaan
dibandingkan dengan plasebo dalam hasil skor kulit dan tes fungsi paru. Dosis yang
diberikan adalah 50 kali lipat lebih tinggi daripada yang dicapai selama
kehamilan. Selain itu, perlu dicatat bahwa pelunakan jaringan ikat pada kehamilan
terbatas pada lingkungan jalan lahir dan tidak terjadi seluruh tubuh.
Halofuginone
Halofuginone adalah alkaloid, yang mengurangi sintesis kolagen dan kolagen I (I)
ekspresi gen pada manusia [. 369 ] Pengaruhnya pada model binatang fibrosis kulit (kulit
GVHD dan ketat murine (TSK) mouse) menunjukkan isi kolagen menurun dan
mengurangi tanda-tanda klinis sclerosis [. 370 ] Selain itu, halofuginone menyebabkan
penghambatan tergantung dosis kolagen I (I) ekspresi gen dan sintesis kolagen dalam
budaya fibroblast kulit dari pasien dengan GVHD dan SSC. [ 371 ] Penerapan formulasi
topikal mencapai perbaikan klinis dalam pasien GVHD [. 372 ]
Aromatik Retinoid
(Neo) tigason dan cis-retinoid acid menunjukkan perbaikan moderat atau bahkan
penyembuhan ulserasi iskemik pada pasien SSC setelah beberapa minggu pengobatan.
[ 373 ] Efek pada sistem mikrotubulus dan metabolisme kolagen (penghambatan
proliferasi fibroblast dan sintesis kolagen) yang dibahas. Berikut efek samping harus
dipertimbangkan: teratogenisitas, gangguan fungsi hati dan peningkatan lipid serum.
Zat lain
Cyclophenyl (antagonis estrogen), colchizin (inhibitor polimerisasi tubulin dan
sintesis kolagen microtubulus bergantung) dan griseofulvin (inhibitor proliferasi
fibroblast in vitro) tidak bisa mencapai relevansi terapi. Hal yang sama berlaku untuk
faktor XIII sebagai inhibitor sintesis kolagen. [ 374 ] Kalium para-aminobenzoate telah
digunakan selama bertahun-tahun dalam dosis 4 g TID. Namun, efek awal muncul untuk
menjadi non-signifikan setelah koreksi untuk kelompok pasien. [ 375 ]
Tambahan gejala pengobatan
Metoclopramide, 5-10 mg (Paspertin) sebelum makan dan sebelum tidur,
diindikasikan untuk pengobatan dysmotility kerongkongan. Dalam esophagitis refluks
obat berikut ini dianjurkan: antagonis H2 seperti cimetidin (400 mg TID), ranitidin (150
mg BID) serta inhibitor pompa proton seperti omeprazol (20-60 mg / d).Antibiotik
diberikan dalam gastroenteritis (pertumbuhan bakteri yang berlebihan) dan infeksi paru-
paru dan ginjal sesuai dengan standar terapi umum [. 376 ]
Keterlibatan Cardial diobati dengan digitalis dan diuretik, sementara krisis ginjal
dan hipertensi ganas memerlukan inhibitor ACE seperti kaptopril atau enalapril, dan
dalam kasus yang parah, dialisis [.377 ] Pada hipertensi paru administrasi antikoagulan,
calcium channel blockers dan analog prostasiklin ditunjukkan , yang terakhir yang
sebagai terapi inhalasi. [ 279 ]
Dressing hidrokoloid membantu dalam penyembuhan ulserasi. [378 ] deposito
Kalsium dapat dipotong atau perforasi mereka dapat difasilitasi oleh pita
perekat. Colchicine (0,5 mg BID) mampu mengurangi peradangan lokal sekitar lesi
kalsifikasi. [ 379 ]
Tabel 9. Terapi rekomendasi
vasoaktif zat
calcium channel
blockersNifedipin 3 x 10 mg / d
ACE-inhibitor Kaptopril12,5 - 100
mg / d
Enalapril 5 - 15 mg / d
prostasiklin analog Iloprost
0,5 - 2 ng /
kg / menit
selama 6 jam
iv; 5-10 hari
antiinflamasi dan zat immunesuppressive
GlukokortikoidMethylprednisolon
e
awalnya 60-
80 mg / d,
pengurangan
dosis
pemeliharaan
Azathioprine 1,5 - 3 mg / d
Cyclophosphamid
e
2,0 - 2,5 mg /
kg / d po
atau 0,5 - 1 g
/ M_ / bulan
iv
antifibrotic zat
D-Penicillamin
150 - 300 -
(750) mg / d
peningkatan
dosis lambat
Penisilin G
10 mega IE
iv (30 menit)
selama 10 -
14 hari
PUVA
gastroenterologics
proton pump
inhibitorOmeprazol
20 - 40 mg /
d
H2-receptor
blockerRanitidin
150 - 300 mg
/ d
gastroprocinetics Metoclopramid3 x 10 mg / d
po
Kesimpulan
Tidak ada obat yang ideal yang tersedia untuk pengobatan SSC.Pengobatan simtomatik
membantu untuk meningkatkan kualitas hidup.Agen berbagai penyakit memodifikasi
alamat jalur yang berbeda dari patogenesis penyakit seperti penyakit pembuluh darah,
autoimunitas dan fibrosis jaringan. Selain rekomendasi saat ini (lihat Tabel 9) berbagai
strategi baru telah ditinjau. Tapi yang lebih dirancang dengan baik uji coba terkontrol
plasebo yang diperlukan untuk mengevaluasi manfaat dari setiap obat baru, terutama
karena SSC adalah penyakit menantang dengan fenotipe klinis heterogen. Selain itu,
kurangnya kriteria objektif membuat evaluasi peningkatan atau penurunan lebih
sulit. Fisioterapi untuk memaksimalkan jangkauan gerak dari semua sendi besar dan
konseling psikologis adalah komponen penting dari keberhasilan pengelolaan SSC.