РОЛЬ СПАДКОВОСТІ ТА РОЛЬ СПАДКОВОСТІ ТА КОНСТИТУЦІЇ В ПАТОЛОГІЇКОНСТИТУЦІЇ В ПАТОЛОГІЇ

Лектор – Досенко Віктор Євгенович, Лектор – Досенко Віктор Євгенович, д.м.н., професор кафедри патофізіології НМУ ім. О.О.Богомольця, д.м.н., професор кафедри патофізіології НМУ ім. О.О.Богомольця,

провідний науковий співробітник відділу загальної та молекулярної провідний науковий співробітник відділу загальної та молекулярної патофізіології Інституту фізіології ім. О.О.Богомольця НАН Українипатофізіології Інституту фізіології ім. О.О.Богомольця НАН України

ГЕРШЕНЗОН Сергій Михайлович

1939-1941 – відриття ДНК як носія генетичної інформації

A lifetime of struggle to do good science

Science. 1992 Oct 2;258(5079):25.Dickman S.

ГЕНОМ ЛЮДИНИ - ГЕНОМ ЛЮДИНИ - симбіотична конструкція, що складається з симбіотична конструкція, що складається з

облігатних (структурні локуси - екзони, облігатних (структурні локуси - екзони, інтрони) та факультативних елементів інтрони) та факультативних елементів (повтори ДНК, ампліфіковані ділянки, (повтори ДНК, ампліфіковані ділянки,

псевдогени, епісоми, ретровірусні псевдогени, епісоми, ретровірусні послідовності, віруси, бактерії, тощо).послідовності, віруси, бактерії, тощо).

Геном людини – 3.Геном людини – 3.3838 млрд. пар нуклеотидів млрд. пар нуклеотидівКодуючих генів - 20 389 Кодуючих генів - 20 389

Варіантів генів – 65 134 479Варіантів генів – 65 134 479

ЗМІНИ У ГЕНЕТИЧНОМУ ЗМІНИ У ГЕНЕТИЧНОМУ АПАРАТІАПАРАТІ

МУТАЦІЇМУТАЦІЇ ВАРІАЦІЇ ВАРІАЦІЇ (алельний (алельний

поліморфізм)поліморфізм)

МутацМутаціїії – – патологічніпатологічні зміни в геномі клітини, зміни в геномі клітини, не повне пов`̀язаніязані із статевою або соматичною із статевою або соматичною рекомбінацією, які можуть спадкуватися.рекомбінацією, які можуть спадкуватися.

МутацМутаціяія (лат. mutatio - зміна) (лат. mutatio - зміна) – стійка, – стійка, стрибкоподібна зміна в генетичному апаратістрибкоподібна зміна в генетичному апараті..

Хуго де Фріз (1901)Хуго де Фріз (1901)

ЧИ ВІДРІЗНЯЮТЬСЯ МЕХАНІЗМИ ВИНИКНЕННЯ МУТАЦІЙ ТА ВАРІАЦІЙ ГЕНІВ?

МУТАЦІЇ ВАРІАЦІЇ

Екзогенні фактори (іонізуюче випромінювання, хімічні мутагени, віруси та ін.)

Ендогенні фактори (вільні радикали, помилки при редуплікації, репарації,

тощо)

СТОХАСТИЧНІ

Екзогенні фактори (зміни умов існування, рівень інсоляції, характер харчування та ін.)

Ендогенні фактори (редагування РНК, ДНК, епігенетичні модифікації,

тощо)

ЦІЛЕСПРЯМОВАНІ

ACTGAAACTAGGGGCAAGGAGACGAAGAGAACATGAAAGTTAAACTTTAAGATGAAGAACAAAGCTGAACTGAAACTAGGGGCAAGGAGACGAAGAGAACATGAAAGTTAAACTTTAAGATGAAGAACAAAGCTGAACATACTGATGCATTGGATCTTTGGAGAGGATCTCAGAACTCATTGTACTTAATTTACAGGCTAAAACCTTAACATACTGATGCATTGGATCTTTGGAGAGGATCTCAGAACTCATTGTACTTAATTTACAGGCTAAAACCTTAGAAGAGGAATTTATTATATCCTACACAAGACTCCAGGGAAGCACATGGCCTTGGACTGAAGGCTGGCATCGAAGAGGAATTTATTATATCCTACACAAGACTCCAGGGAAGCACATGGCCTTGGACTGAAGGCTGGCATCGAAGCTGTCAGCCACCAGCACCTTCTGCAGCAGGTACCTGCTCTCTAAGAGGGAGGCCTGGGTGGTGCAGAAGCTGTCAGCCACCAGCACCTTCTGCAGCAGGTACCTGCTCTCTAAGAGGGAGGCCTGGGTGGTGCACCTCCAGAGCTGCCCAGGCTGGGCCTCAAGGAAGAAAAAGATTTTCATTTGTCAGAGGCGGAAGGGAGACCTCCAGAGCTGCCCAGGCTGGGCCTCAAGGAAGAAAAAGATTTTCATTTGTCAGAGGCGGAAGGGAGAGTGGAGGGAACAGCACAGCAGCGGCCCAGGGGCAGGGAAGCACAGGACCATTAGGGAGACACGAGAAGTGGAGGGAACAGCACAGCAGCGGCCCAGGGGCAGGGAAGCACAGGACCATTAGGGAGACACGAGAAAGCCATTTGTCTAGAACAGAGGATTCAAGCAGTGCACCAAGGAAAATGAGGGCCAGGCCAATGTGCTGGAGCCATTTGTCTAGAACAGAGGATTCAAGCAGTGCACCAAGGAAAATGAGGGCCAGGCCAATGTGCTGGAGTGGCTTTGTTCTTGGCTGAGGGTTTTGGGTAGTGCCAAAGCGTAAGGTAAGCCCTGCTTTCCAGAAGAAGTGGCTTTGTTCTTGGCTGAGGGTTTTGGGTAGTGCCAAAGCGTAAGGTAAGCCCTGCTTTCCAGAAGAATCTAGCAGAGTGTGGAGCCCAGATGGGACTGGAAGGCCTGGGAGGGGTCAGGTGGCCACAGGGACGGATCTAGCAGAGTGTGGAGCCCAGATGGGACTGGAAGGCCTGGGAGGGGTCAGGTGGCCACAGGGACGGGCCACAGCCAGTGGTGCAGGCAAGAAGACAATGGCATCCATGGTGGCTCACACCTGGAATCCCAGCCCATGCCACAGCCAGTGGTGCAGGCAAGAAGACAATGGCATCCATGGTGGCTCACACCTGGAATCCCAGCCCATTGGGAGGTCGAGGCAGGTGGATCACCTGAGGTCAGGAGTTCGAGACCAGCCTGGTCAACATGGTGAAACTGGGAGGTCGAGGCAGGTGGATCACCTGAGGTCAGGAGTTCGAGACCAGCCTGGTCAACATGGTGAAACCCTGCTCTAATAAAATTATAAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGGGTACCTGTAATCTCAGCTACTCAGGAGCCTGCTCTAATAAAATTATAAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGGGTACCTGTAATCTCAGCTACTCAGGAGGCTGGGTCAGGAGAATCGCTTGAACCCAGGAGGCGGAGGTTACAGTGAGCTGAGATAGCACCATTGCATTGCTGGGTCAGGAGAATCGCTTGAACCCAGGAGGCGGAGGTTACAGTGAGCTGAGATAGCACCATTGCATTCCAGCCTGGACAACAAAAGCGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAATTAGCCAGGCGTGGTGGTGGCCAGCCTGGACAACAAAAGCGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAATTAGCCAGGCGTGGTGGTGGGTGCCTGTCGTCCTCGGGAGGCTGAGGCATGAGAATCACTCCGGGAGGCAGAGGTTGCAATGAACCAAGGTGCCTGTCGTCCTCGGGAGGCTGAGGCATGAGAATCACTCCGGGAGGCAGAGGTTGCAATGAACCAAGATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGCAAGACTCTGTCTAAAAAAAAAAAAAAGACAGAAATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGCAAGACTCTGTCTAAAAAAAAAAAAAAGACAGAAGGATGTCAGCATCTGATGCTGCCTGTCACCTTGACCCTGAGGATGCCAGTCACAGCTCCATTAACTGGGACGGATGTCAGCATCTGATGCTGCCTGTCACCTTGACCCTGAGGATGCCAGTCACAGCTCCATTAACTGGGACCTAGGAAAATGAGTCATCCTTGGTCATGCACATTTCAAATGGTGGCTTAATATGGAAGCCAGACTTGGGATCTAGGAAAATGAGTCATCCTTGGTCATGCACATTTCAAATGGTGGCTTAATATGGAAGCCAGACTTGGGATCTGTTGTCTCCTCCAGCATGGTAGAAGATGCCTGAAAAGTAGGGGCTGGATCCCATCCCCTGCCTCACTGGCTGTTGTCTCCTCCAGCATGGTAGAAGATGCCTGAAAAGTAGGGGCTGGATCCCATCCCCTGCCTCACTGGGAAGGCGAGGTGGTGGGGTGTGGTGGGGCCTCAGGCTTGGGGTCATGGGACAAAGCCCAGGCTGAATGCGAAGGCGAGGTGGTGGGGTGTGGTGGGGCCTCAGGCTTGGGGTCATGGGACAAAGCCCAGGCTGAATGCCGCCCTTCCATCTCCCTCCTCCTGAGACAGGGGCAGCAGGGCACACTAGTGTCCAGGAGCAGCTTATGAGCGCCCTTCCATCTCCCTCCTCCTGAGACAGGGGCAGCAGGGCACACTAGTGTCCAGGAGCAGCTTATGAGGCCCCTTCACCCTCCATCCTCCAAAACTGGCAGACCCCACCTTCTTGGTGTGACCCCAGAGCTCTGAGCAGCCCCTTCACCCTCCATCCTCCAAAACTGGCAGACCCCACCTTCTTGGTGTGACCCCAGAGCTCTGAGCACAGCCCGTTCCTTCCGCCTGCCGGCCCCCCACCCAGGCCCACCCCAACCTTATCCTCCACTGCTTTTCAGACAGCCCGTTCCTTCCGCCTGCCGGCCCCCCACCCAGGCCCACCCCAACCTTATCCTCCACTGCTTTTCAGAGGAGTCTGGCCAACACAAATCCTCTTGTTTGTTTGTCTGTCTGTCTGCTGCTCCTAGTCTCTGCCTCTCCCAGGAGTCTGGCCAACACAAATCCTCTTGTTTGTTTGTCTGTCTGTCTGCTGCTCCTAGTCTCTGCCTCTCCCAGTCTCTCAGCTTCCGTTTCTTTCTTAAACTTTCTCTCAGTCTCTGAGGTCTCGAAATCACGAGGCTTCGACCGTCTCTCAGCTTCCGTTTCTTTCTTAAACTTTCTCTCAGTCTCTGAGGTCTCGAAATCACGAGGCTTCGACCCCTGTGGACCAGATGCCCAGCTAGTGGCCTTTCTCCAGCCCCTCAGATGGCACAGAACTACAAACCCCAGCCTGTGGACCAGATGCCCAGCTAGTGGCCTTTCTCCAGCCCCTCAGATGGCACAGAACTACAAACCCCAGCATGCACTCTGGCCTGAAGTGCCTGGAGAGTGCTGGTGTACCCCACCTGCATTCTGGGAACTGTAGTTTCCCATGCACTCTGGCCTGAAGTGCCTGGAGAGTGCTGGTGTACCCCACCTGCATTCTGGGAACTGTAGTTTCCCTAGTCCCCCATGCTCCCACCAGGGCATCAAGCTCTTCCCTGGCCGGCTGACCCTGCCTCAGCCCTAGTCTCTAGTCCCCCATGCTCCCACCAGGGCATCAAGCTCTTCCCTGGCCGGCTGACCCTGCCTCAGCCCTAGTCTCTCTGCTGACCTGCGGCCCCGGGAAGCGTGCGTCACTGAATGACAGGGTGGGGGTGGAGGCACTGGAAGCTCTGCTGACCTGCGGCCCCGGGAAGCGTGCGTCACTGAATGACAGGGTGGGGGTGGAGGCACTGGAAGGCAGCTTCCTGCTCTTTTGTGTCCCCCACTTGAGTCATGGGGGTGTGGGGGTTCCAGGAAATTGGGGCTGGCAGCTTCCTGCTCTTTTGTGTCCCCCACTTGAGTCATGGGGGTGTGGGGGTTCCAGGAAATTGGGGCTGGGAGGGGAAGGGATACCCTAATGTCAGACTCAAGGACAAAAAGTCACTACATCCTTGCTGGGCCTCTATCGGAGGGGAAGGGATACCCTAATGTCAGACTCAAGGACAAAAAGTCACTACATCCTTGCTGGGCCTCTATCCCCAAGAACCCAAAAGGACTCAAGGGTGGGGATCCAGGAGTTCTTGTATGTATGGGGGGAGGTGAAGGACCCAAGAACCCAAAAGGACTCAAGGGTGGGGATCCAGGAGTTCTTGTATGTATGGGGGGAGGTGAAGGAGAGAACCTGCATGACCCTAGAGGTCCCTGTGGTCACTGAGAGTGTGGGCTGCCATCCCCTGCTACAGAAAGAGAACCTGCATGACCCTAGAGGTCCCTGTGGTCACTGAGAGTGTGGGCTGCCATCCCCTGCTACAGAAACGGTGCTCACCTTCTGCCCAACCCTCCAGGGAAAGGCACACAGGGGTGAGGCCGAAGGCCCTTCCGTCTCGGTGCTCACCTTCTGCCCAACCCTCCAGGGAAAGGCACACAGGGGTGAGGCCGAAGGCCCTTCCGTCTGGTGCCACATCACAGAAGGACCTTTATGACCCCCTGGTGGCTCTACCCTGCCACTCCCCAATGCCCCAGCCGGTGCCACATCACAGAAGGACCTTTATGACCCCCTGGTGGCTCTACCCTGCCACTCCCCAATGCCCCAGCCCCCATGCTGCAGCCCCAGGGCTCTGCTGGACACCTGGGCTCCCACTTATCAGCCTCAGTCCTCACAGCGGCCCATGCTGCAGCCCCAGGGCTCTGCTGGACACCTGGGCTCCCACTTATCAGCCTCAGTCCTCACAGCGGAACCCAGGCGTCCGGCCCCCCACCCTTCAGGCCAGCGGGCGTGGAGCTGAGGCTTTAGAGCCTCCCAGCAACCCAGGCGTCCGGCCCCCCACCCTTCAGGCCAGCGGGCGTGGAGCTGAGGCTTTAGAGCCTCCCAGCCGGGCTTGTTCCTGTCCCATTGTGTATGGGATAGGGGCGGGGCGAGGGCCAGCACTGGAGAGCCCCCTCCCGGGCTTGTTCCTGTCCCATTGTGTATGGGATAGGGGCGGGGCGAGGGCCAGCACTGGAGAGCCCCCTCCCACTGCCCCCTCCTCTCGGTCCCCTCCCTCTTCCTAAGGAAAAGGCCAGGGCTCTGCTGGAGCAGGCAGCCACTGCCCCCTCCTCTCGGTCCCCTCCCTCTTCCTAAGGAAAAGGCCAGGGCTCTGCTGGAGCAGGCAGCAGAGTGGACGCACAGTAACATGGGCAACTTGAAGAGCGTGGCCCAGGAGCCTGGGCCACCCTGCGGCCTAGAGTGGACGCACAGTAACATGGGCAACTTGAAGAGCGTGGCCCAGGAGCCTGGGCCACCCTGCGGCCTGGGGCTGGGGCTGGGCCTTGGGCTGTGCGGCAAGCAGGGCCCAGCCACCCCGGCCCCTGAGCCCAGCCGGGGGCTGGGGCTGGGCCTTGGGCTGTGCGGCAAGCAGGGCCCAGCCACCCCGGCCCCTGAGCCCAGCCGGGCCCCAGCATCCCTACTCCCACCAGCGCCAGAACACAGGTAAGGGCCAGGCAGCTAGGAGCAGGTGGGGGCCCCAGCATCCCTACTCCCACCAGCGCCAGAACACAGGTAAGGGCCAGGCAGCTAGGAGCAGGTGGGCAACAAGGGTGGTGTCAAGGCCTGAAGCCTGGGGCTGGGAAGGTCTGGAACTTGTAGCTGAGTCGGGAGCAACAAGGGTGGTGTCAAGGCCTGAAGCCTGGGGCTGGGAAGGTCTGGAACTTGTAGCTGAGTCGGGAGGGCCAGGTCGGCCAGGTC

ACTGAAACTAGGGGCAAGGAGACGAAGAGAACATGAAAGTTAAACTTTAAGATGAAGAACAAAGCTGAACTGAAACTAGGGGCAAGGAGACGAAGAGAACATGAAAGTTAAACTTTAAGATGAAGAACAAAGCTGAACATACTGATGCATTGGATCTTTGGAGAGGATCTCAGAACTCATTGTACTTAATTTACAGGCTAAAACCTTAACATACTGATGCATTGGATCTTTGGAGAGGATCTCAGAACTCATTGTACTTAATTTACAGGCTAAAACCTTAGAAGAGGAATTTATTATATCCTACACAAGACTCCAGGGAAGCACATGGCCTTGGACTGAAGGCTGGCATCGAAGAGGAATTTATTATATCCTACACAAGACTCCAGGGAAGCACATGGCCTTGGACTGAAGGCTGGCATCGAAGCTGTCAGCCACCAGCACCTTCTGCAGCAGGTACCTGCTCTCTAAGAGGGAGGCCTGGGTGGTGCAGAAGCTGTCAGCCACCAGCACCTTCTGCAGCAGGTACCTGCTCTCTAAGAGGGAGGCCTGGGTGGTGCACCTCCAGAGCTGCCCAGGCTGGGCCTCAAGGAAGAAAAAGATTTTCATTTGTCAGAGGCGGAAGGGAGACCTCCAGAGCTGCCCAGGCTGGGCCTCAAGGAAGAAAAAGATTTTCATTTGTCAGAGGCGGAAGGGAGAGTGGAGGGAACAGCACAGCAGCGGCCCAGGGGCAGGGAAGCACAGGACCATTAGGGAGACACGAGAAGTGGAGGGAACAGCACAGCAGCGGCCCAGGGGCAGGGAAGCACAGGACCATTAGGGAGACACGAGAAAGCCATTTGTCTAGAACAGAGGATTCAAGCAGTGCACCAAGGAAAATGAGGGCCAGGCCAATGTGCTGGAGCCATTTGTCTAGAACAGAGGATTCAAGCAGTGCACCAAGGAAAATGAGGGCCAGGCCAATGTGCTGGAGTGGCTTTGTTCTTGGCTGAGGGTTTTGGGTAGTGCCAAAGCGTAAGGTAAGCCCTGCTTTCCAGAAGAAGTGGCTTTGTTCTTGGCTGAGGGTTTTGGGTAGTGCCAAAGCGTAAGGTAAGCCCTGCTTTCCAGAAGAATCTAGCAGAGTGTGGAGCCCAGATGGGACTGGAAGGCCTGGGAGGGGTCAGGTGGCCACAGGGACGGATCTAGCAGAGTGTGGAGCCCAGATGGGACTGGAAGGCCTGGGAGGGGTCAGGTGGCCACAGGGACGGGCCACAGCCAGTGGTGCAGGCAAGAAGACAATGGCATCCATGGTGGCTCACACCTGGAATCCCAGCCCATGCCACAGCCAGTGGTGCAGGCAAGAAGACAATGGCATCCATGGTGGCTCACACCTGGAATCCCAGCCCATTGGGAGGTCGAGGCAGGTGGATCACCTGAGGTCAGGAGTTCGAGACCAGCCTGGTCAACATGGTGAAACTGGGAGGTCGAGGCAGGTGGATCACCTGAGGTCAGGAGTTCGAGACCAGCCTGGTCAACATGGTGAAACCCTGCTCTAATAAAATTATAAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGGGTACCTGTAATCTCAGCTACTCAGGAGCCTGCTCTAATAAAATTATAAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGGGTACCTGTAATCTCAGCTACTCAGGAGGCTGGGTCAGGAGAATCGCTTGAACCCAGGAGGCGGAGGTTACAGTGAGCTGAGATAGCACCATTGCATTGCTGGGTCAGGAGAATCGCTTGAACCCAGGAGGCGGAGGTTACAGTGAGCTGAGATAGCACCATTGCATTCCAGCCTGGACAACAAAAGCGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAATTAGCCAGGCGTGGTGGTGGCCAGCCTGGACAACAAAAGCGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAATTAGCCAGGCGTGGTGGTGGGTGCCTGTCGTCCTCGGGAGGCTGAGGCATGAGAATCACTCCGGGAGGCAGAGGTTGCAATGAACCAAGGTGCCTGTCGTCCTCGGGAGGCTGAGGCATGAGAATCACTCCGGGAGGCAGAGGTTGCAATGAACCAAGATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGCAAGACTCTGTCTAAAAAAAAAAAAAAGACAGAAATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGCAAGACTCTGTCTAAAAAAAAAAAAAAGACAGAAGGATGTCAGCATCTGATGCTGCCTGTCACCTTGACCCTGAGGATGCCAGTCACAGCTCCATTAACTGGGACGGATGTCAGCATCTGATGCTGCCTGTCACCTTGACCCTGAGGATGCCAGTCACAGCTCCATTAACTGGGACCTAGGAAAATGAGTCATCCTTGGTCATGCACATTTCAAATGGTGGCTTAATATGGAAGCCAGACTTGGGATCTAGGAAAATGAGTCATCCTTGGTCATGCACATTTCAAATGGTGGCTTAATATGGAAGCCAGACTTGGGATCTGTTGTCTCCTCCAGCATGGTAGAAGATGCCTGAAAAGTAGGGGCTGGATCCCATCCCCTGCCTCACTGGCTGTTGTCTCCTCCAGCATGGTAGAAGATGCCTGAAAAGTAGGGGCTGGATCCCATCCCCTGCCTCACTGGGAAGGCGAGGTGGTGGGGTGTGGTGGGGCCTCAGGCTTGGGGTCATGGGACAAAGCCCAGGCTGAATGCGAAGGCGAGGTGGTGGGGTGTGGTGGGGCCTCAGGCTTGGGGTCATGGGACAAAGCCCAGGCTGAATGCCGCCCTTCCATCTCCCTCCTCCTGAGACAGGGGCAGCAGGGCACACTAGTGTCCAGGAGCAGCTTATGAGCGCCCTTCCATCTCCCTCCTCCTGAGACAGGGGCAGCAGGGCACACTAGTGTCCAGGAGCAGCTTATGAGGCCCCTTCACCCTCCATCCTCCAAAACTGGCAGACCCCACCTTCTTGGTGTGACCCCAGAGCTCTGAGCAGCCCCTTCACCCTCCATCCTCCAAAACTGGCAGACCCCACCTTCTTGGTGTGACCCCAGAGCTCTGAGCACAGCCCGTTCCTTCCGCCTGCCGGCCCCCCACCCAGGCCCACCCCAACCTTATCCTCCACTGCTTTTCAGACAGCCCGTTCCTTCCGCCTGCCGGCCCCCCACCCAGGCCCACCCCAACCTTATCCTCCACTGCTTTTCAGAGGAGTCTGGCCAACACAAATCCTCTTGTTTGTTTGTCTGTCTGTCTGCTGCTCCTAGTCTCTGCCTCTCCCAGGAGTCTGGCCAACACAAATCCTCTTGTTTGTTTGTCTGTCTGTCTGCTGCTCCTAGTCTCTGCCTCTCCCAGTCTCTCAGCTTCCGTTTCTTTCTTAAACTTTCTCTCAGTCTCTGAGGTCTCGAAATCACGAGGCTTCGACCGTCTCTCAGCTTCCGTTTCTTTCTTAAACTTTCTCTCAGTCTCTGAGGTCTCGAAATCACGAGGCTTCGACCCCTGTGGACCAGATGCCCAGCTAGTGGCCTTTCTCCAGCCCCTCAGATGGCACAGAACTACAAACCCCAGCCTGTGGACCAGATGCCCAGCTAGTGGCCTTTCTCCAGCCCCTCAGATGGCACAGAACTACAAACCCCAGCATGCACTCTGGCCTGAAGTGCCTGGAGAGTGCTGGTGTACCCCACCTGCATTCTGGGAACTGTAGTTTCCCATGCACTCTGGCCTGAAGTGCCTGGAGAGTGCTGGTGTACCCCACCTGCATTCTGGGAACTGTAGTTTCCCTAGTCCCCCATGCTCCCACCAGGGCATCAAGCTCTTCCCTGGCCGGCTGACCCTGCCTCAGCCCTAGTCTCTAGTCCCCCATGCTCCCACCAGGGCATCAAGCTCTTCCCTGGCCGGCTGACCCTGCCTCAGCCCTAGTCTCTCTGCTGACCTGCGGCCCCGGGAAGCGTGCGTCACTGAATGACAGGGTGGGGGTGGAGGCACTGGAAGCTCTGCTGACCTGCGGCCCCGGGAAGCGTGCGTCACTGAATGACAGGGTGGGGGTGGAGGCACTGGAAGGCAGCTTCCTGCTCTTTTGTGTCCCCCACTTGAGTCATGGGGGTGTGGGGGTTCCAGGAAATTGGGGCTGGCAGCTTCCTGCTCTTTTGTGTCCCCCACTTGAGTCATGGGGGTGTGGGGGTTCCAGGAAATTGGGGCTGGGAGGGGAAGGGATACCCTAATGTCAGACTCAAGGACAAAAAGTCACTACATCCTTGCTGGGCCTCTATCGGAGGGGAAGGGATACCCTAATGTCAGACTCAAGGACAAAAAGTCACTACATCCTTGCTGGGCCTCTATCCCCAAGAACCCAAAAGGACTCAAGGGTGGGGATCCAGGAGTTCTTGTATGTATGGGGGGAGGTGAAGGACCCAAGAACCCAAAAGGACTCAAGGGTGGGGATCCAGGAGTTCTTGTATGTATGGGGGGAGGTGAAGGAGAGAACCTGCATGACCCTAGAGGTCCCTGTGGTCACTGAGAGTGTGGGCTGCCATCCCCTGCTACAGAAAGAGAACCTGCATGACCCTAGAGGTCCCTGTGGTCACTGAGAGTGTGGGCTGCCATCCCCTGCTACAGAAACGGTGCTCACCTTCTGCCCAACCCTCCAGGGAAAGGCACACAGGGGTGAGGCCGAAGGCCCTTCCGTCTCGGTGCTCACCTTCTGCCCAACCCTCCAGGGAAAGGCACACAGGGGTGAGGCCGAAGGCCCTTCCGTCTGGTGCCACATCACAGAAGGACCTTTATGACCCCCTGGTGGCTCTACCCTGCCACTCCCCAATGCCCCAGCCGGTGCCACATCACAGAAGGACCTTTATGACCCCCTGGTGGCTCTACCCTGCCACTCCCCAATGCCCCAGCCCCCATGCTGCAGCCCCAGGGCTCTGCTGGACACCTGGGCTCCCACTTATCAGCCTCAGTCCTCACAGCGGCCCATGCTGCAGCCCCAGGGCTCTGCTGGACACCTGGGCTCCCACTTATCAGCCTCAGTCCTCACAGCGGAACCCAGGCGTCCGGCCCCCCACCCTTCAGGCCAGCGGGCGTGGAGCTGAGGCTTTAGAGCCTCCCAGCAACCCAGGCGTCCGGCCCCCCACCCTTCAGGCCAGCGGGCGTGGAGCTGAGGCTTTAGAGCCTCCCAGCCGGGCTTGTTCCTGTCCCATTGTGTATGGGATAGGGGCGGGGCGAGGGCCAGCACTGGAGAGCCCCCTCCCGGGCTTGTTCCTGTCCCATTGTGTATGGGATAGGGGCGGGGCGAGGGCCAGCACTGGAGAGCCCCCTCCCACTGCCCCCTCCTCTCGGTCCCCTCCCTCTTCCTAAGGAAAAGGCCAGGGCTCTGCTGGAGCAGGCAGCCACTGCCCCCTCCTCTCGGTCCCCTCCCTCTTCCTAAGGAAAAGGCCAGGGCTCTGCTGGAGCAGGCAGCAGAGTGGACGCACAGTAACATGGGCAACTTGAAGAGCGTGGCCCAGGAGCCTGGGCCACCCTGCGGCCTAGAGTGGACGCACAGTAACATGGGCAACTTGAAGAGCGTGGCCCAGGAGCCTGGGCCACCCTGCGGCCTGGGGCTGGGGCTGGGCCTTGGGCTGTGCGGCAAGCAGGGCCCAGCCACCCCGGCCCCTGAGCCCAGCCGGGGGCTGGGGCTGGGCCTTGGGCTGTGCGGCAAGCAGGGCCCAGCCACCCCGGCCCCTGAGCCCAGCCGGGCCCCAGCATCCCTACTCCCACCAGCGCCAGAACACAGGTAAGGGCCAGGCAGCTAGGAGCAGGTGGGGGCCCCAGCATCCCTACTCCCACCAGCGCCAGAACACAGGTAAGGGCCAGGCAGCTAGGAGCAGGTGGGCAACAAGGGTGGTGTCAAGGCCTGAAGCCTGGGGCTGGGAAGGTCTGGAACTTGTAGCTGAGTCGGGAGCAACAAGGGTGGTGTCAAGGCCTGAAGCCTGGGGCTGGGAAGGTCTGGAACTTGTAGCTGAGTCGGGAGGGCCAGGTCGGCCAGGTC

ACTGAAACTAGGGGCAAGGAGACGAAGAGAACATGAAAGTTAAACTTTAAGATGAAGAACAAAGCTGAACTGAAACTAGGGGCAAGGAGACGAAGAGAACATGAAAGTTAAACTTTAAGATGAAGAACAAAGCTGAACATACTGATGCATTGGATCTTTGGAGAGGATCTCAGAACTCATTGTACTTAATTTACAGGCTAAAACCTTAACATACTGATGCATTGGATCTTTGGAGAGGATCTCAGAACTCATTGTACTTAATTTACAGGCTAAAACCTTAGAAGAGGAATTTATTATATCCTACACAAGACTCCAGGGAAGCACATGGCCTTGGACTGAAGGCTGGCATCGAAGAGGAATTTATTATATCCTACACAAGACTCCAGGGAAGCACATGGCCTTGGACTGAAGGCTGGCATCGAAGCTGTCAGCCACCAGCACCTTCTGCAGCAGGTACCTGCTCTCTAAGAGGGAGGCCTGGGTGGTGCAGAAGCTGTCAGCCACCAGCACCTTCTGCAGCAGGTACCTGCTCTCTAAGAGGGAGGCCTGGGTGGTGCACCTCCAGAGCTGCCCAGGCTGGGCCTCAAGGAAGAAAAAGATTTTCATTTGTCAGAGGCGGAAGGGAGACCTCCAGAGCTGCCCAGGCTGGGCCTCAAGGAAGAAAAAGATTTTCATTTGTCAGAGGCGGAAGGGAGAGTGGAGGGAACAGCACAGCAGCGGCCCAGGGGCAGGGAAGCACAGGACCATTAGGGAGACACGAGAAGTGGAGGGAACAGCACAGCAGCGGCCCAGGGGCAGGGAAGCACAGGACCATTAGGGAGACACGAGAAAGCCATTTGTCTAGAACAGAGGATTCAAGCAGTGCACCAAGGAAAATGAGGGCCAGGCCAATGTGCTGGAGCCATTTGTCTAGAACAGAGGATTCAAGCAGTGCACCAAGGAAAATGAGGGCCAGGCCAATGTGCTGGAGTGGCTTTGTTCTTGGCTGAGGGTTTTGGGTAGTGCCAAAGCGTAAGGTAAGCCCTGCTTTCCAGAAGAAGTGGCTTTGTTCTTGGCTGAGGGTTTTGGGTAGTGCCAAAGCGTAAGGTAAGCCCTGCTTTCCAGAAGAATCTAGCAGAGTGTGGAGCCCAGATGGGACTGGAAGGCCTGGGAGGGGTCAGGTGGCCACAGGGACGGATCTAGCAGAGTGTGGAGCCCAGATGGGACTGGAAGGCCTGGGAGGGGTCAGGTGGCCACAGGGACGGGCCACAGCCAGTGGTGCAGGCAAGAAGACAATGGCATCCATGGTGGCTCACACCTGGAATCCCAGCCCATGCCACAGCCAGTGGTGCAGGCAAGAAGACAATGGCATCCATGGTGGCTCACACCTGGAATCCCAGCCCATTGGGAGGTCGAGGCAGGTGGATCACCTGAGGTCAGGAGTTCGAGACCAGCCTGGTCAACATGGTGAAACTGGGAGGTCGAGGCAGGTGGATCACCTGAGGTCAGGAGTTCGAGACCAGCCTGGTCAACATGGTGAAACCCTGCTCTAATAAAATTATAAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGGGTACCTGTAATCTCAGCTACTCAGGAGCCTGCTCTAATAAAATTATAAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGGGTACCTGTAATCTCAGCTACTCAGGAGGCTGGGTCAGGAGAATCGCTTGAACCCAGGAGGCGGAGGTTACAGTGAGCTGAGATAGCACCATTGCATTGCTGGGTCAGGAGAATCGCTTGAACCCAGGAGGCGGAGGTTACAGTGAGCTGAGATAGCACCATTGCATTCCAGCCTGGACAACAAAAGCGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAATTAGCCAGGCGTGGTGGTGGCCAGCCTGGACAACAAAAGCGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAATTAGCCAGGCGTGGTGGTGGGTGCCTGTCGTCCTCGGGAGGCTGAGGCATGAGAATCACTCCGGGAGGCAGAGGTTGCAATGAACCAAGGTGCCTGTCGTCCTCGGGAGGCTGAGGCATGAGAATCACTCCGGGAGGCAGAGGTTGCAATGAACCAAGATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGCAAGACTCTGTCTAAAAAAAAAAAAAAGACAGAAATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGCAAGACTCTGTCTAAAAAAAAAAAAAAGACAGAAGGATGTCAGCATCTGATGCTGCCTGTCACCTTGACCCTGAGGATGCCAGTCACAGCTCCATTAACTGGGACGGATGTCAGCATCTGATGCTGCCTGTCACCTTGACCCTGAGGATGCCAGTCACAGCTCCATTAACTGGGACCTAGGAAAATGAGTCATCCTTGGTCATGCACATTTCAAATGGTGGCTTAATATGGAAGCCAGACTTGGGATCTAGGAAAATGAGTCATCCTTGGTCATGCACATTTCAAATGGTGGCTTAATATGGAAGCCAGACTTGGGATCTGTTGTCTCCTCCAGCATGGTAGAAGATGCCTGAAAAGTAGGGGCTGGATCCCATCCCCTGCCTCACTGGCTGTTGTCTCCTCCAGCATGGTAGAAGATGCCTGAAAAGTAGGGGCTGGATCCCATCCCCTGCCTCACTGGGAAGGCGAGGTGGTGGGGTGTGGTGGGGCCTCAGGCTTGGGGTCATGGGACAAAGCCCAGGCTGAATGCGAAGGCGAGGTGGTGGGGTGTGGTGGGGCCTCAGGCTTGGGGTCATGGGACAAAGCCCAGGCTGAATGCCGCCCTTCCATCTCCCTCCTCCTGAGACAGGGGCAGCAGGGCACACTAGTGTCCAGGAGCAGCTTATGAGCGCCCTTCCATCTCCCTCCTCCTGAGACAGGGGCAGCAGGGCACACTAGTGTCCAGGAGCAGCTTATGAGGCCCCTTCACCCTCCATCCTCCAAAACTGGCAGACCCCACCTTCTTGGTGTGACCCCAGAGCTCTGAGCAGCCCCTTCACCCTCCATCCTCCAAAACTGGCAGACCCCACCTTCTTGGTGTGACCCCAGAGCTCTGAGCACAGCCCGTTCCTTCCGCCTGCCGGCCCCCCACCCAGGCCCACCCCAACCTTATCCTCCACTGCTTTTCAGACAGCCCGTTCCTTCCGCCTGCCGGCCCCCCACCCAGGCCCACCCCAACCTTATCCTCCACTGCTTTTCAGAGGAGTCTGGCCAACACAAATCCTCTTGTTTGTTTGTCTGTCTGTCTGCTGCTCCTAGTCTCTGCCTCTCCCAGGAGTCTGGCCAACACAAATCCTCTTGTTTGTTTGTCTGTCTGTCTGCTGCTCCTAGTCTCTGCCTCTCCCAGTCTCTCAGCTTCCGTTTCTTTCTTAAACTTTCTCTCAGTCTCTGATCTCGAAATCACGAGGCTTCGACCCCGTCTCTCAGCTTCCGTTTCTTTCTTAAACTTTCTCTCAGTCTCTGATCTCGAAATCACGAGGCTTCGACCCCTGTGGACCAGATGCCCAGCTAGTGGCCTTTCTCCAGCCCCTCAGATGGCACAGAACTACAAACCCCAGCATGTGGACCAGATGCCCAGCTAGTGGCCTTTCTCCAGCCCCTCAGATGGCACAGAACTACAAACCCCAGCATGCACTCTGGCCTGAAGTGCCTGGAGAGTGCTGGTGTACCCCACCTGCATTCTGGGAACTGTAGTTTCCCTTGCACTCTGGCCTGAAGTGCCTGGAGAGTGCTGGTGTACCCCACCTGCATTCTGGGAACTGTAGTTTCCCTAGTCCCCCATGCTCCCACCAGGGCATCAAGCTCTTCCCTGGCCGGCTGACCCTGCCTCAGCCCTAGTCTCTAGTCCCCCATGCTCCCACCAGGGCATCAAGCTCTTCCCTGGCCGGCTGACCCTGCCTCAGCCCTAGTCTCTCTGCTGACCTGCGGCCCCGGGAAGCGTGCGTCACTGAATGACAGGGTGGGGGTGGAGGCACTGGAAGGCCTGCTGACCTGCGGCCCCGGGAAGCGTGCGTCACTGAATGACAGGGTGGGGGTGGAGGCACTGGAAGGCAGCTTCCTGCTCTTTTGTGTCCCCCACTTGAGTCATGGGGGTGTGGGGGTTCCAGGAAATTGGGGCTGGGAGCTTCCTGCTCTTTTGTGTCCCCCACTTGAGTCATGGGGGTGTGGGGGTTCCAGGAAATTGGGGCTGGGAGGGGAAGGGATACCCTAATGTCAGACTCAAGGACAAAAAGTCACTACATCCTTGCTGGGCCTCTATCCCAGGGGAAGGGATACCCTAATGTCAGACTCAAGGACAAAAAGTCACTACATCCTTGCTGGGCCTCTATCCCCAAGAACCCAAAAGGACTCAAGGGTGGGATCCAGGAGTTCTTGTATGTATGGGGGGAGGTGAAGGAGAGCAAGAACCCAAAAGGACTCAAGGGTGGGATCCAGGAGTTCTTGTATGTATGGGGGGAGGTGAAGGAGAGAACCTGCATGACCCTAGAGGTCCCTTGGTCACTGAGAGTGTGGGCTGCCATCCCCTGCTACAGAAACGGTAACCTGCATGACCCTAGAGGTCCCTTGGTCACTGAGAGTGTGGGCTGCCATCCCCTGCTACAGAAACGGTGCTCACCTTCTGCCCAACCCTCCAGGGAAAGGCACACAGGGGTGAGGCCGAAGGCCCTTCCGTCTGGTGGCTCACCTTCTGCCCAACCCTCCAGGGAAAGGCACACAGGGGTGAGGCCGAAGGCCCTTCCGTCTGGTGCCACATCACAGAAGGACCTTTATGACCCCCTGGTGGCTCTACCCTGCCACTCCCCAATGCCCCAGCCCCCACCACATCACAGAAGGACCTTTATGACCCCCTGGTGGCTCTACCCTGCCACTCCCCAATGCCCCAGCCCCCATGCTGCAGCCCCAGGGCTCTGCTGGACACCTGGGCTCCCACTTATCAGCCTCAGTCCTCACAGCGGAACCTGCTGCAGCCCCAGGGCTCTGCTGGACACCTGGGCTCCCACTTATCAGCCTCAGTCCTCACAGCGGAACCCAGGCGTCCGGCCCCCCACCCTTCAGGCCAGCGGGCGTGGAGCTGAGGCTTTAGAGCCTCCCAGCCGGGCAGGCGTCCGGCCCCCCACCCTTCAGGCCAGCGGGCGTGGAGCTGAGGCTTTAGAGCCTCCCAGCCGGGCTTGTTCCTGTCCCATTGTGTATGGGATAGGGGCGGGGCGAGGGCCAGCACTGGAGAGCCCCCTCCCACTCTTGTTCCTGTCCCATTGTGTATGGGATAGGGGCGGGGCGAGGGCCAGCACTGGAGAGCCCCCTCCCACTGCCCCCTCCTCTCGGTCCCCTCCCTCTTCCTAAGGAAAAGGCCAGGGCTCTGCTGGAGCAGGCAGCAGAGGCCCCCTCCTCTCGGTCCCCTCCCTCTTCCTAAGGAAAAGGCCAGGGCTCTGCTGGAGCAGGCAGCAGAGTGGACGCACAGTAACATGGGCAACTTGAAGAGCGTGGCCCAGGAGCCTGGGCCACCCTGCGGCCTGGGGTGGACGCACAGTAACATGGGCAACTTGAAGAGCGTGGCCCAGGAGCCTGGGCCACCCTGCGGCCTGGGGCTGGGGCTGGGCCTTGGGCTGTGCGGCAAGCAGGGCCCAGCCACCCCGGCCCCTGAGCCCAGCCGGGCCCTGGGGCTGGGCCTTGGGCTGTGCGGCAAGCAGGGCCCAGCCACCCCGGCCCCTGAGCCCAGCCGGGCCCCAGCATCCCTACTCCCACCAGCGCCAGAACACAGGTAAGGGCCAGGCAGCTAGGAGCAGGTGGGCAACCCAGCATCCCTACTCCCACCAGCGCCAGAACACAGGTAAGGGCCAGGCAGCTAGGAGCAGGTGGGCAACAAGGGTGGTGTCAAGGCCTGAAGCCTGGGGCTGGGAAGGTCTGGAACTTGTAGCTGAGTCGGGAGGGCCAAGGGTGGTGTCAAGGCCTGAAGCCTGGGGCTGGGAAGGTCTGGAACTTGTAGCTGAGTCGGGAGGGCCAGGTCAGGTC

ACTGAAACTAGGGGCAAGGAGACGAAGAGAACATGAAAGTTAAACTTTAAGATGAAGAACAAAGCTGAACTGAAACTAGGGGCAAGGAGACGAAGAGAACATGAAAGTTAAACTTTAAGATGAAGAACAAAGCTGAACATACTGATGCATTGGATCTTTGGAGAGGATCTCAGAACTCATTGTACTTAATTTACAGGCTAAAACCTTAACATACTGATGCATTGGATCTTTGGAGAGGATCTCAGAACTCATTGTACTTAATTTACAGGCTAAAACCTTAGAAGAGGAATTTATTATATCCTACACAAGACTCCAGGGAAGCACATGGCCTTGGACTGAAGGCTGGCATCGAAGAGGAATTTATTATATCCTACACAAGACTCCAGGGAAGCACATGGCCTTGGACTGAAGGCTGGCATCGAAGCTGTCAGCCACCAGCACCTTCTGCAGCAGGTACCTGCTCTCTAAGAGGGAGGCCTGGGTGGTGCAGAAGCTGTCAGCCACCAGCACCTTCTGCAGCAGGTACCTGCTCTCTAAGAGGGAGGCCTGGGTGGTGCACCTCCAGAGCTGCCCAGGCTGGGCCTCAAGGAAGAAAAAGATTTTCATTTGTCAGAGGCGGAAGGGAGACCTCCAGAGCTGCCCAGGCTGGGCCTCAAGGAAGAAAAAGATTTTCATTTGTCAGAGGCGGAAGGGAGAGTGGAGGGAACAGCACAGCAGCGGCCCAGGGGCAGGGAAGCACAGGACCATTAGGGAGACACGAGAAGTGGAGGGAACAGCACAGCAGCGGCCCAGGGGCAGGGAAGCACAGGACCATTAGGGAGACACGAGAAAGCCATTTGTCTAGAACAGAGGATTCAAGCAGTGCACCAAGGAAAATGAGGGCCAGGCCAATGTGCTGGAGCCATTTGTCTAGAACAGAGGATTCAAGCAGTGCACCAAGGAAAATGAGGGCCAGGCCAATGTGCTGGAGTGGCTTTGTTCTTGGCTGAGGGTTTTGGGTAGTGCCAAAGCGTAAGGTAAGCCCTGCTTTCCAGAAGAAGTGGCTTTGTTCTTGGCTGAGGGTTTTGGGTAGTGCCAAAGCGTAAGGTAAGCCCTGCTTTCCAGAAGAATCTAGCAGAGTGTGGAGCCCAGATGGGACTGGAAGGCCTGGGAGGGGTCAGGTGGCCACAGGGACGGATCTAGCAGAGTGTGGAGCCCAGATGGGACTGGAAGGCCTGGGAGGGGTCAGGTGGCCACAGGGACGGGCCACAGCCAGTGGTGCAGGCAAGAAGACAATGGCATCCATGGTGGCTCACACCTGGAATCCCAGCCCATGCCACAGCCAGTGGTGCAGGCAAGAAGACAATGGCATCCATGGTGGCTCACACCTGGAATCCCAGCCCATTGGGAGGTCGAGGCAGGTGGATCACCTGAGGTCAGGAGTTCGAGACCAGCCTGGTCAACATGGTGAAACTGGGAGGTCGAGGCAGGTGGATCACCTGAGGTCAGGAGTTCGAGACCAGCCTGGTCAACATGGTGAAACCCTGCTCTAATAAAATTATAAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGGGTACCTGTAATCTCAGCTACTCAGGAGCCTGCTCTAATAAAATTATAAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGGGTACCTGTAATCTCAGCTACTCAGGAGGCTGGGTCAGGAGAATCGCTTGAACCCAGGAGGCGGAGGTTACAGTGAGCTGAGATAGCACCATTGCATTGCTGGGTCAGGAGAATCGCTTGAACCCAGGAGGCGGAGGTTACAGTGAGCTGAGATAGCACCATTGCATTCCAGCCTGGACAACAAAAGCGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAATTAGCCAGGCGTGGTGGTGGCCAGCCTGGACAACAAAAGCGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAATTAGCCAGGCGTGGTGGTGGGTGCCTGTCGTCCTCGGGAGGCTGAGGCATGAGAATCACTCCGGGAGGCAGAGGTTGCAATGAACCAAGGTGCCTGTCGTCCTCGGGAGGCTGAGGCATGAGAATCACTCCGGGAGGCAGAGGTTGCAATGAACCAAGATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGCAAGACTCTGTCTAAAAAAAAAAAAAAGACAGAAATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGCAAGACTCTGTCTAAAAAAAAAAAAAAGACAGAAGGATGTCAGCATCTGATGCTGCCTGTCACCTTGACCCTGAGGATGCCAGTCACAGCTCCATTAACTGGGACGGATGTCAGCATCTGATGCTGCCTGTCACCTTGACCCTGAGGATGCCAGTCACAGCTCCATTAACTGGGACCTAGGAAAATGAGTCATCCTTGGTCATGCACATTTCAAATGGTGGCTTAATATGGAAGCCAGACTTGGGATCTAGGAAAATGAGTCATCCTTGGTCATGCACATTTCAAATGGTGGCTTAATATGGAAGCCAGACTTGGGATCTGTTGTCTCCTCCAGCATGGTAGAAGATGCCTGAAAAGTAGGGGCTGGATCCCATCCCCTGCCTCACTGGCTGTTGTCTCCTCCAGCATGGTAGAAGATGCCTGAAAAGTAGGGGCTGGATCCCATCCCCTGCCTCACTGGGAAGGCGAGGTGGTGGGGTGTGGTGGGGCCTCAGGCTTGGGGTCATGGGACAAAGCCCAGGCTGAATGCGAAGGCGAGGTGGTGGGGTGTGGTGGGGCCTCAGGCTTGGGGTCATGGGACAAAGCCCAGGCTGAATGCCGCCCTTCCATCTCCCTCCTCCTGAGACAGGGGCAGCAGGGCACACTAGTGTCCAGGAGCAGCTTATGAGCGCCCTTCCATCTCCCTCCTCCTGAGACAGGGGCAGCAGGGCACACTAGTGTCCAGGAGCAGCTTATGAGGCCCCTTCACCCTCCATCCTCCAAAACTGGCAGACCCCACCTTCTTGGTGTGACCCCAGAGCTCTGAGCAGCCCCTTCACCCTCCATCCTCCAAAACTGGCAGACCCCACCTTCTTGGTGTGACCCCAGAGCTCTGAGCACAGCCCGTTCCTTCCGCCTGCCGGCCCCCCACCCAGGCCCACCCCAACCTTATCCTCCACTGCTTTTCAGACAGCCCGTTCCTTCCGCCTGCCGGCCCCCCACCCAGGCCCACCCCAACCTTATCCTCCACTGCTTTTCAGAGGAGTCTGGCCAACACAAATCCTCTTGTTTGTTTGTCTGT_________________AGTCTCTGCCTCTCCCAGTGGAGTCTGGCCAACACAAATCCTCTTGTTTGTTTGTCTGT_________________AGTCTCTGCCTCTCCCAGTCTCTCAGCTTCCGTTTCTTTCTTAAACTTTCTCTCAGTCTCTGATCTCGAAATCACGAGGCTTCGACCCCTGCTCTCAGCTTCCGTTTCTTTCTTAAACTTTCTCTCAGTCTCTGATCTCGAAATCACGAGGCTTCGACCCCTGTGGACCAGATGCCCAGCTAGTGGCCTTTCTCCAGCCCCTCAGATGGCACAGAACTACAAACCCCAGCATGTGGACCAGATGCCCAGCTAGTGGCCTTTCTCCAGCCCCTCAGATGGCACAGAACTACAAACCCCAGCATGCACTCTGGCCTGAAGTGCCTGGAGAGTGCTGGTGTACCCCACCTGCATTCTGGGAACTGTAGTTTCCCTAGCACTCTGGCCTGAAGTGCCTGGAGAGTGCTGGTGTACCCCACCTGCATTCTGGGAACTGTAGTTTCCCTAGTCCCCCATGCTCCCACCAGGGCATCAAGCTCTTCCCTGGCCGGCTGACCCTGCCTCAGCCCTAGTCTCTCTTCCCCCATGCTCCCACCAGGGCATCAAGCTCTTCCCTGGCCGGCTGACCCTGCCTCAGCCCTAGTCTCTCTGCTGACCTGCGGCCCCGGGAAGCGTGCGTCACTGAATGACAGGGTGGGGGTGGAGGCACTGGAAGGCAGCTGACCTGCGGCCCCGGGAAGCGTGCGTCACTGAATGACAGGGTGGGGGTGGAGGCACTGGAAGGCAGCTTCCTGCTCTTTTGTGTCCCCCACTTGAGTCATGGGGGTGTGGGGGTTCCAGGAAATTGGGGCTGGGAGCTTCCTGCTCTTTTGTGTCCCCCACTTGAGTCATGGGGGTGTGGGGGTTCCAGGAAATTGGGGCTGGGAGGGGAAGGGATACCCTAATGTCAGACTCAAGGACAAAAAGTCACTACATCCTTGCTGGGCCTCTATCCCCGGGGAAGGGATACCCTAATGTCAGACTCAAGGACAAAAAGTCACTACATCCTTGCTGGGCCTCTATCCCCAAGAACCCAAAAGGACTCAAGGGTGGGATCCAGGAGTTCTTGTATGTATGGGGGGAGGTGAAGGAGAGAAAGAACCCAAAAGGACTCAAGGGTGGGATCCAGGAGTTCTTGTATGTATGGGGGGAGGTGAAGGAGAGAACCTGCATGACCCTAGAGGTCCCTTGGTCACTGAGAGTGTGGGCTGCCATCCCCTGCTACAGAAACGGTGACCTGCATGACCCTAGAGGTCCCTTGGTCACTGAGAGTGTGGGCTGCCATCCCCTGCTACAGAAACGGTGCTCACCTTCTGCCCAACCCTCCAGGGAAAGGCACACAGGGGTGAGGCCGAAGGCCCTTCCGTCTGGTGCCTCACCTTCTGCCCAACCCTCCAGGGAAAGGCACACAGGGGTGAGGCCGAAGGCCCTTCCGTCTGGTGCCACATCACAGAAGGACCTTTATGACCCCCTGGTGGCTCTACCCTGCCACTCCCCAATGCCCCAGCCCCCATCACATCACAGAAGGACCTTTATGACCCCCTGGTGGCTCTACCCTGCCACTCCCCAATGCCCCAGCCCCCATGCTGCAGCCCCAGGGCTCTGCTGGACACCTGGGCTCCCACTTATCAGCCTCAGTCCTCACAGCGGAACCCGCTGCAGCCCCAGGGCTCTGCTGGACACCTGGGCTCCCACTTATCAGCCTCAGTCCTCACAGCGGAACCCAGGCGTCCGGCCCCCCACCCTTCAGGCCAGCGGGCGTGGAGCTGAGGCTTTAGAGCCTCCCAGCCGGGCAGGCGTCCGGCCCCCCACCCTTCAGGCCAGCGGGCGTGGAGCTGAGGCTTTAGAGCCTCCCAGCCGGGCTTGTTCCTGTCCCATTGTGTATGGGATAGGGGCGGGGCGAGGGCCAGCACTGGAGAGCCCCCTCCCACTGTTGTTCCTGTCCCATTGTGTATGGGATAGGGGCGGGGCGAGGGCCAGCACTGGAGAGCCCCCTCCCACTGCCCCCTCCTCTCGGTCCCCTCCCTCTTCCTAAGGAAAAGGCCAGGGCTCTGCTGGAGCAGGCAGCAGAGTCCCCCTCCTCTCGGTCCCCTCCCTCTTCCTAAGGAAAAGGCCAGGGCTCTGCTGGAGCAGGCAGCAGAGTGGACGCACAGTAACATGGGCAACTTGAAGAGCGTGGCCCAGGAGCCTGGGCCACCCTGCGGCCTGGGGCGGACGCACAGTAACATGGGCAACTTGAAGAGCGTGGCCCAGGAGCCTGGGCCACCCTGCGGCCTGGGGCTGGGGCTGGGCCTTGGGCTGTGCGGCAAGCAGGGCCCAGCCACCCCGGCCCCTGAGCCCAGCCGGGCCCTGGGGCTGGGCCTTGGGCTGTGCGGCAAGCAGGGCCCAGCCACCCCGGCCCCTGAGCCCAGCCGGGCCCCAGCATCCCTACTCCCACCAGCGCCAGAACACAGGTAAGGGCCAGGCAGCTAGGAGCAGGTGGGCAACACAGCATCCCTACTCCCACCAGCGCCAGAACACAGGTAAGGGCCAGGCAGCTAGGAGCAGGTGGGCAACAAGGGTGGTGTCAAGGCCTGAAGCCTGGGGCTGGGAAGGTCTGGAACTTGTAGCTGAGTCGGGAGGGCCAAGGGTGGTGTCAAGGCCTGAAGCCTGGGGCTGGGAAGGTCTGGAACTTGTAGCTGAGTCGGGAGGGCCAGGTCGGTC

ВАРІАЦІЇ ГЕНІВ відмінності, що визначають генетичну гетерогенність популяції та генетичну індивідуальність кожної людини, її конституцію та

схильність до розвитку захворювань

> 60 млн. варіацій (2 % геному)Кожний ген може бути представлений у більш ніж

2000 варіантах !

ACTGAAACTAGGGGCAAGGAGACGAAGAGAACATGAAAGTTAAACTTTAAGATGAAGAACAAAGCTGAACTGAAACTAGGGGCAAGGAGACGAAGAGAACATGAAAGTTAAACTTTAAGATGAAGAACAAAGCTGAACATACTGATGCATTGGATCTTTGGAGAGGATCTCAGAACTCATTGTACTTAATTTACAGGCTAAAACCTTAACATACTGATGCATTGGATCTTTGGAGAGGATCTCAGAACTCATTGTACTTAATTTACAGGCTAAAACCTTAGAAGAGGAATTTATTATATCCTACACAAGACTCCAGGGAAGCACATGGCCTTGGACTGAAGGCTGGCATCGAAGAGGAATTTATTATATCCTACACAAGACTCCAGGGAAGCACATGGCCTTGGACTGAAGGCTGGCATCGAAGCTGTCAGCCACCAGCACCTTCTGCAGCAGGTACCTGCTCTCTAAGAGGGAGGCCTGGGTGGTGCAGAAGCTGTCAGCCACCAGCACCTTCTGCAGCAGGTACCTGCTCTCTAAGAGGGAGGCCTGGGTGGTGCACCTCCAGAGCTGCCCAGGCTGGGCCTCAAGGAAGAAAAAGATTTTCATTTGTCAGAGGCGGAAGGGAGACCTCCAGAGCTGCCCAGGCTGGGCCTCAAGGAAGAAAAAGATTTTCATTTGTCAGAGGCGGAAGGGAGAGTGGAGGGAACAGCACAGCAGCGGCCCAGGGGCAGGGAAGCACAGGACCATTAGGGAGACACGAGAAGTGGAGGGAACAGCACAGCAGCGGCCCAGGGGCAGGGAAGCACAGGACCATTAGGGAGACACGAGAAAGCCATTTGTCTAGAACAGAGGATTCAAGCAGTGCACCAAGGAAAATGAGGGCCAGGCCAATGTGCTGGAGCCATTTGTCTAGAACAGAGGATTCAAGCAGTGCACCAAGGAAAATGAGGGCCAGGCCAATGTGCTGGAGTGGCTTTGTTCTTGGCTGAGGGTTTTGGGTAGTGCCAAAGCGTAAGGTAAGCCCTGCTTTCCAGAAGAAGTGGCTTTGTTCTTGGCTGAGGGTTTTGGGTAGTGCCAAAGCGTAAGGTAAGCCCTGCTTTCCAGAAGAATCTAGCAGAGTGTGGAGCCCAGATGGGACTGGAAGGCCTGGGAGGGGTCAGGTGGCCACAGGGACGGATCTAGCAGAGTGTGGAGCCCAGATGGGACTGGAAGGCCTGGGAGGGGTCAGGTGGCCACAGGGACGGGCCACAGCCAGTGGTGCAGGCAAGAAGACAATGGCATCCATGGTGGCTCACACCTGGAATCCCAGCCCATGCCACAGCCAGTGGTGCAGGCAAGAAGACAATGGCATCCATGGTGGCTCACACCTGGAATCCCAGCCCATTGGGAGGTCGAGGCAGGTGGATCACCTGAGGTCAGGAGTTCGAGACCAGCCTGGTCAACATGGTGAAACTGGGAGGTCGAGGCAGGTGGATCACCTGAGGTCAGGAGTTCGAGACCAGCCTGGTCAACATGGTGAAACCCTGCTCTAATAAAATTATAAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGGGTACCTGTAATCTCAGCTACTCAGGAGCCTGCTCTAATAAAATTATAAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGGGTACCTGTAATCTCAGCTACTCAGGAGGCTGGGTCAGGAGAATCGCTTGAACCCAGGAGGCGGAGGTTACAGTGAGCTGAGATAGCACCATTGCATTGCTGGGTCAGGAGAATCGCTTGAACCCAGGAGGCGGAGGTTACAGTGAGCTGAGATAGCACCATTGCATTCCAGCCTGGACAACAAAAGCGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAATTAGCCAGGCGTGGTGGTGGCCAGCCTGGACAACAAAAGCGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAATTAGCCAGGCGTGGTGGTGGGTGCCTGTCGTCCTCGGGAGGCTGAGGCATGAGAATCACTCCGGGAGGCAGAGGTTGCAATGAACCAAGGTGCCTGTCGTCCTCGGGAGGCTGAGGCATGAGAATCACTCCGGGAGGCAGAGGTTGCAATGAACCAAGATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGCAAGACTCTGTCTAAAAAAAAAAAAAAGACAGAAATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGCAAGACTCTGTCTAAAAAAAAAAAAAAGACAGAAGGATGTCAGCATCTGATGCTGCCTGTCACCTTGACCCTGAGGATGCCAGTCACAGCTCCATTAACTGGGACGGATGTCAGCATCTGATGCTGCCTGTCACCTTGACCCTGAGGATGCCAGTCACAGCTCCATTAACTGGGACCTAGGAAAATGAGTCATCCTTGGTCATGCACATTTCAAATGGTGGCTTAATATGGAAGCCAGACTTGGGATCTAGGAAAATGAGTCATCCTTGGTCATGCACATTTCAAATGGTGGCTTAATATGGAAGCCAGACTTGGGATCTGTTGTCTCCTCCAGCATGGTAGAAGATGCCTGAAAAGTAGGGGCTGGATCCCATCCCCTGCCTCACTGGCTGTTGTCTCCTCCAGCATGGTAGAAGATGCCTGAAAAGTAGGGGCTGGATCCCATCCCCTGCCTCACTGGGAAGGCGAGGTGGTGGGGTGTGGTGGGGCCTCAGGCTTGGGGTCATGGGACAAAGCCCAGGCTGAATGCGAAGGCGAGGTGGTGGGGTGTGGTGGGGCCTCAGGCTTGGGGTCATGGGACAAAGCCCAGGCTGAATGCCGCCCTTCCATCTCCCTCCTCCTGAGACAGGGGCAGCAGGGCACACTAGTGTCCAGGAGCAGCTTATGAGCGCCCTTCCATCTCCCTCCTCCTGAGACAGGGGCAGCAGGGCACACTAGTGTCCAGGAGCAGCTTATGAGGCCCCTTCACCCTCCATCCTCCAAAACTGGCAGACCCCACCTTCTTGGTGTGACCCCAGAGCTCTGAGCAGCCCCTTCACCCTCCATCCTCCAAAACTGGCAGACCCCACCTTCTTGGTGTGACCCCAGAGCTCTGAGCACAGCCCGTTCCTTCCGCCTGCCGGCCCCCCACCCAGGCCCACCCCAACCTTATCCTCCACTGCTTTTCAGACAGCCCGTTCCTTCCGCCTGCCGGCCCCCCACCCAGGCCCACCCCAACCTTATCCTCCACTGCTTTTCAGAGGAGTCTGGCCAACACAAATCCTCTTGTTTGTTTGTCTGTCTGTCTGCTGCTCCTAGTCTCTGCCTCTCCCAGGAGTCTGGCCAACACAAATCCTCTTGTTTGTTTGTCTGTCTGTCTGCTGCTCCTAGTCTCTGCCTCTCCCAGTCTCTCAGCTTCCGTTTCTTTCTTAAACTTTCTCTCAGTCTCTGAGTCTCTCAGCTTCCGTTTCTTTCTTAAACTTTCTCTCAGTCTCTGA[T/C][T/C]TCTCGAAATCACGAGGCTTCGATCTCGAAATCACGAGGCTTCGACCCCTGTGGACCAGATGCCCAGCTAGTGGCCTTTCTCCAGCCCCTCAGATGGCACAGAACTACAAACCCCCCCCTGTGGACCAGATGCCCAGCTAGTGGCCTTTCTCCAGCCCCTCAGATGGCACAGAACTACAAACCCCAGCATGCACTCTGGCCTGAAGTGCCTGGAGAGTGCTGGTGTACCCCACCTGCATTCTGGGAACTGTAGTTAGCATGCACTCTGGCCTGAAGTGCCTGGAGAGTGCTGGTGTACCCCACCTGCATTCTGGGAACTGTAGTTTCCCTAGTCCCCCATGCTCCCACCAGGGCATCAAGCTCTTCCCTGGCCGGCTGACCCTGCCTCAGCCCTAGTCCCTAGTCCCCCATGCTCCCACCAGGGCATCAAGCTCTTCCCTGGCCGGCTGACCCTGCCTCAGCCCTAGTCTCTCTGCTGACCTGCGGCCCCGGGAAGCGTGCGTCACTGAATGACAGGGTGGGGGTGGAGGCACTGGTCTCTCTGCTGACCTGCGGCCCCGGGAAGCGTGCGTCACTGAATGACAGGGTGGGGGTGGAGGCACTGGAAGGCAGCTTCCTGCTCTTTTGTGTCCCCCACTTGAGTCATGGGGGTGTGGGGGTTCCAGGAAATTGGGGAAGGCAGCTTCCTGCTCTTTTGTGTCCCCCACTTGAGTCATGGGGGTGTGGGGGTTCCAGGAAATTGGGGCTGGGAGGGGAAGGGATACCCTAATGTCAGACTCAAGGACAAAAAGTCACTACATCCTTGCTGGGCCTCTCTGGGAGGGGAAGGGATACCCTAATGTCAGACTCAAGGACAAAAAGTCACTACATCCTTGCTGGGCCTCTATCCCCAAGAACCCAAAAGGACTCAAGGGTATCCCCAAGAACCCAAAAGGACTCAAGGGT[[GG/A]/A]GGGATCCAGGAGTTCTTGTATGTATGGGGGGAGGTGGGGATCCAGGAGTTCTTGTATGTATGGGGGGAGGTGAAGGAGAGAACCTGCATGACCCTAGAGGTCCCTTGGTCACTGAGAGTGTGGGCTGCCATCCCCTGCTACAAAGGAGAGAACCTGCATGACCCTAGAGGTCCCTTGGTCACTGAGAGTGTGGGCTGCCATCCCCTGCTACAGAAACGGTGCTCACCTTCTGCCCAACCCTCCAGGGAAAGGCACACAGGGGTGAGGCCGAAGGCCCTTCCGAAACGGTGCTCACCTTCTGCCCAACCCTCCAGGGAAAGGCACACAGGGGTGAGGCCGAAGGCCCTTCCGTCTGGTGCCACATCACAGAAGGACCTTTATGACCCCCTGGTGGCTCTACCCTGCCACTCCCCAATGCCCCGTCTGGTGCCACATCACAGAAGGACCTTTATGACCCCCTGGTGGCTCTACCCTGCCACTCCCCAATGCCCCAGCCCCCATGCTGCAGCCCCAGGGCTCTGCTGGACACCTGGGCTCCCACTTATCAGCCTCAGTCCTCACAAGCCCCCATGCTGCAGCCCCAGGGCTCTGCTGGACACCTGGGCTCCCACTTATCAGCCTCAGTCCTCACAGCGGAACCCAGGCGTCCGGCCCCCCACCCTTCAGGCCAGCGGGCGTGGAGCTGAGGCTTTAGAGCCTCCGCGGAACCCAGGCGTCCGGCCCCCCACCCTTCAGGCCAGCGGGCGTGGAGCTGAGGCTTTAGAGCCTCCCAGCCGGGCTTGTTCCTGTCCCATTGTGTATGGGATAGGGGCGGGGCGAGGGCCAGCACTGGAGAGCCCCCAGCCGGGCTTGTTCCTGTCCCATTGTGTATGGGATAGGGGCGGGGCGAGGGCCAGCACTGGAGAGCCCCCTCCCACTGCCCCCTCCTCTCGGTCCCCTCCCTCTTCCTAAGGAAAAGGCCAGGGCTCTGCTGGAGCAGGCTCCCACTGCCCCCTCCTCTCGGTCCCCTCCCTCTTCCTAAGGAAAAGGCCAGGGCTCTGCTGGAGCAGGCAGCAGAGTGGACGCACAGTAACATGGGCAACTTGAAGAGCGTGGCCCAGGAGCCTGGGCCACCCTGCGCAGCAGAGTGGACGCACAGTAACATGGGCAACTTGAAGAGCGTGGCCCAGGAGCCTGGGCCACCCTGCGGCCTGGGGCTGGGGCTGGGCCTTGGGCTGTGCGGCAAGCAGGGCCCAGCCACCCCGGCCCCTGAGCCCAGCCTGGGGCTGGGGCTGGGCCTTGGGCTGTGCGGCAAGCAGGGCCCAGCCACCCCGGCCCCTGAGCCCAGCCGGGCCCCAGCATCCCTACTCCCACCAGCGCCAGAACACAGGTAAGGGCCAGGCAGCTAGGAGCAGGGCCGGGCCCCAGCATCCCTACTCCCACCAGCGCCAGAACACAGGTAAGGGCCAGGCAGCTAGGAGCAGGTGGGCAACAAGGGTGGTGTCAAGGCCTGAAGCCTGGGGCTGGGAAGGTCTGGAACTTGTAGCTGAGTCGTGGGCAACAAGGGTGGTGTCAAGGCCTGAAGCCTGGGGCTGGGAAGGTCTGGAACTTGTAGCTGAGTCGGGAGGGCCAGGTCGGAGGGCCAGGTC

Схема розповсюдження Схема розповсюдження Homo sapiensHomo sapiens по світу та частота по світу та частота

поліморфізму гена поліморфізму гена DDR2DDR2 (рецептор дофаміну) (рецептор дофаміну)

ВІДМІННОСТІ МУТАЦІЇ ВІД ВАРІАЦІЇ (АЛЕЛЬНОГО ПОЛІМОРФІЗМУ) ГЕНА

ЗНАЧЕННЯЗНАЧЕННЯ МУТАЦІЯМУТАЦІЯ ВАРІАЦІЯВАРІАЦІЯ

Популяційно-Популяційно-генетичне генетичне

Зустрічається рідко Зустрічається рідко (частота мутантного (частота мутантного

алеля не перевищує 1%)алеля не перевищує 1%)

Має широке розповсюдження Має широке розповсюдження (частота зміненого алеля від 1% (частота зміненого алеля від 1%

до 75%)до 75%)

ФізіологічнеФізіологічне НемаєНемає

Забезпечує генетичну Забезпечує генетичну гетерогенність популяції, гетерогенність популяції,

генетичне підгенетичне підґґрунтя конституції рунтя конституції людинилюдини

БіохімічнеБіохімічне Чинить потужний вплив Чинить потужний вплив на активність білківна активність білків

Певною мірою змінює активність Певною мірою змінює активність білківбілків

ПатофізіологічнПатофізіологічнее

Спричинює розвиток Спричинює розвиток захворювання захворювання

(моногенна патологія)(моногенна патологія)

Впливає на ймовірність розвитку Впливає на ймовірність розвитку захворювання (полігенна захворювання (полігенна

патологія)патологія)

ДіагностичнеДіагностичнеДозволяє підтвердити Дозволяє підтвердити

діагноз спадкового діагноз спадкового захворюваннязахворювання

Дозволяє оцінити ризик Дозволяє оцінити ризик виникнення захворювання, його виникнення захворювання, його важкість та ефективність терапіїважкість та ефективність терапії

СПАДКОВІ ЗАХВОРЮВАННЯСПАДКОВІ ЗАХВОРЮВАННЯ

ГЕНОМНІГЕНОМНІ ХРОМОСОМНІХРОМОСОМНІ ГЕННІГЕННІ

Зміна кількості хромосомЗміна кількості хромосом Порушення структури Порушення структури хромосомхромосом

Зміна послідовності Зміна послідовності пуринових та пуринових та

пиримідинових основ в пиримідинових основ в молекулі ДНК (порушення молекулі ДНК (порушення

хімічної будови гена)хімічної будови гена)

МУТАЦІЇМУТАЦІЇ

ХРОМОСОМНІХРОМОСОМНІ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІМОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ

ВИДВИДИИ МУТАЦІЙ МУТАЦІЙ

ДЕЛЕЦІЯ – втрата сегменту ДНК розміром від одного ДЕЛЕЦІЯ – втрата сегменту ДНК розміром від одного нуклеотиду до кількох генівнуклеотиду до кількох генів

ДУПЛІКАЦІЯ – подвоєння сегменту ДНК розміром від ДУПЛІКАЦІЯ – подвоєння сегменту ДНК розміром від одного нуклеотиду до кількох генів одного нуклеотиду до кількох генів

ІНВЕРСІЯ – поворот на 180ІНВЕРСІЯ – поворот на 180˚̊ сегменту ДНК сегменту ДНК ТРАНСЛОКАЦІЯ – перенос сегменту ДНКТРАНСЛОКАЦІЯ – перенос сегменту ДНК ІНСЕРЦІЯ – вставка сегменту ДНК розміром від одного ІНСЕРЦІЯ – вставка сегменту ДНК розміром від одного

нуклеотиду до кількох генівнуклеотиду до кількох генів ТРАНЦИЗІЯ – крапкова заміна пуринової основи на ТРАНЦИЗІЯ – крапкова заміна пуринової основи на

пуринову або піримідинової на піримідинову пуринову або піримідинової на піримідинову (наприклад, А на Т, або С на (наприклад, А на Т, або С на GG))

ТРАНСВЕРСТРАНСВЕРСІІЯ - крапкова заміна пуринової основи на Я - крапкова заміна пуринової основи на піримідинову або піримідинової на пуринову піримідинову або піримідинової на пуринову (наприклад, А на (наприклад, А на GG, , абоабо CC на Т на Т))

ЗАЗА МЕХАНІЗМОМ ВПЛИВУ НА ГЕНЕТИЧНИЙ МЕХАНІЗМОМ ВПЛИВУ НА ГЕНЕТИЧНИЙ АПАРАТ КЛІТИНИ МУТАЦІЇ ПОДІЛЯЮТЬСЯ НА:АПАРАТ КЛІТИНИ МУТАЦІЇ ПОДІЛЯЮТЬСЯ НА:

регуляторні – мутація в 5`- або в 3`-ділянці генарегуляторні – мутація в 5`- або в 3`-ділянці гена міссенс – заміна нуклеотиду в кодуючій частині міссенс – заміна нуклеотиду в кодуючій частині

гена (транцизія, трансверсія), що призводить до гена (транцизія, трансверсія), що призводить до заміни амінокислоти у білкузаміни амінокислоти у білку

нонсенс – заміна нуклеотиду в кодуючій частині нонсенс – заміна нуклеотиду в кодуючій частині гена спричинює утворення стоп-кодону гена спричинює утворення стоп-кодону (наприклад, ТАА) (наприклад, ТАА)

сплайсингові – мутація, що зачіпає сайти сплайсингові – мутація, що зачіпає сайти сплайсингу або створює нові сайти сплайсингу в сплайсингу або створює нові сайти сплайсингу в інтронах інтронах

безмовні – мутацбезмовні – мутаціії, що не мають фенотипових ї, що не мають фенотипових проявівпроявів

динамічні (мутації експансії, 1991) – патологічне динамічні (мутації експансії, 1991) – патологічне збільшення кількості тринуклеотидних повторів збільшення кількості тринуклеотидних повторів (дупликац(дупликаціїії?, інсерції?), що локалізовані в ?, інсерції?), що локалізовані в кодуючих або регуляторних ділянках гену кодуючих або регуляторних ділянках гену

ДИНАМІЧНІ МУТАЦІЇ Варіабельна пенетрантність разом з неповним домінуванням Геномний імпринтинг Феномен антиципації

Хвороби експансії ТриплетКількість повторів

Норма Передмутація Мутація

Синдром ламкої Х-хромосоми

СGG 5 - 10 50 – 90 > 90

Міотонічна дистрофія CTG 5 - 10 19 - 30 > 30

Хорея Гентінгтона CAG 6 - 37 -- 37 - 121

АНТИМУТАГЕННІ СИСТЕМИ АНТИМУТАГЕННІ СИСТЕМИ ОРГАНІЗМУОРГАНІЗМУ

СИСТЕМА РЕПАРАЦІЇ ДНК (ендонуклеаза, СИСТЕМА РЕПАРАЦІЇ ДНК (ендонуклеаза, экзонуклеаза, ДНК-полімераза, лігаза) – виправлення до экзонуклеаза, ДНК-полімераза, лігаза) – виправлення до 95 % спонтанних мутацій95 % спонтанних мутацій (від (від 11 000 000 додо 1 1 000000 000 000 ушкоджень молекули ДНК в клітині протягом доби)ушкоджень молекули ДНК в клітині протягом доби)

АПОПТОЗ – запрограмована загибель клітини – процес АПОПТОЗ – запрограмована загибель клітини – процес елімінації клітин, що вичерпали ліміт поділу, завершили елімінації клітин, що вичерпали ліміт поділу, завершили виконання своїх функцій або клітин виконання своїх функцій або клітин із порушеннями із порушеннями генетичного апаратугенетичного апарату

АНТИОКСИДАНТНІ ФЕРМЕНТИ (каталаза, супероксиддисмутаза, АНТИОКСИДАНТНІ ФЕРМЕНТИ (каталаза, супероксиддисмутаза, глютатіон-пероксидаза – глютатіонредуктаза, глютатіон, цистеїн, віт. Е, глютатіон-пероксидаза – глютатіонредуктаза, глютатіон, цистеїн, віт. Е, селенселен, транферин, церулоплазмін та ін. , транферин, церулоплазмін та ін.

ІМУННА СИСТЕМАІМУННА СИСТЕМА

ХРОМОСОМНІ СПАДКОВІ ХРОМОСОМНІ СПАДКОВІ ЗАХВОРЮВАННЯЗАХВОРЮВАННЯ

МОНОСОМІЇМОНОСОМІЇ

- Шерешевского-Тернера (45 - Шерешевского-Тернера (45 Х0)Х0)

ПОЛІСОМІЇ (ТРИСОМІЇ)ПОЛІСОМІЇ (ТРИСОМІЇ)

хвороба Дауна (47 хвороба Дауна (47 (21+)(21+)

синдром Патау (47 синдром Патау (47 (13+)(13+)

синдром Едвардса (47 синдром Едвардса (47 (18+)(18+)

трисомія за Х-хромосомою (47 трисомія за Х-хромосомою (47 XXX)XXX)

синдром Клайнфельтера (47 синдром Клайнфельтера (47 XXYXXY, 48 , 48 XXXYXXXY, 49 , 49 XXXXYXXXXY))

синдром «суперчоловіка»синдром «суперчоловіка» (47 (47 XYY)XYY)

ПАТОГЕНЕЗ СИНДРОМУ ДАУНАПАТОГЕНЕЗ СИНДРОМУ ДАУНА Гіперекспресія гена АРР (21 хромосома) Гіперекспресія гена АРР (21 хромосома) гіперпродукція гіперпродукція ββ --

амілоїду амілоїду амилоїдоз амилоїдоз неврологічні розлади, розумова неврологічні розлади, розумова відсталість, передчасне старіннявідсталість, передчасне старіння

Гіперекспресія гена Гіперекспресія гена GARTGART (21 хромосома) (21 хромосома) збільшення збільшення синтезу пуринів синтезу пуринів неврологічні розлади, розумова відсталість, неврологічні розлади, розумова відсталість, імунодефіцитімунодефіцит

Гіперекспресія гена Гіперекспресія гена ETSETS-2 -2 збільшення продукція білків- збільшення продукція білків-онкогенів онкогенів підвищення ризику розвитку лейкозів підвищення ризику розвитку лейкозів

Зниження експресії гена супероксиддисмутази Зниження експресії гена супероксиддисмутази активація активація вільно-радикального окиснення вільно-радикального окиснення передчасне старіння, передчасне старіння, розумова відсталістьрозумова відсталість

Зниження експресії гена Зниження експресії гена αα -А-кристаліну -А-кристаліну катаракта катаракта ЗниженняЗниження еекспрескспресіїії гена кератинсульфат гена кератинсульфатуу офтальмопат офтальмопатііяя

ммікроРНК – малі двохланцюгові некодуючікроРНК – малі двохланцюгові некодуючии РНКРНК

У людини описано 1893 гени, що кодують miRNA

Основна функція miRNA - пригнічення трансляції білків

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІМОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ СПАДКОВІ ЗАХВОРЮВАННЯСПАДКОВІ ЗАХВОРЮВАННЯ

МОНОГЕННІМОНОГЕННІ

1. АУТОСОМНО-ДОМІНАНТНІ 1. АУТОСОМНО-ДОМІНАНТНІ (поліпоз товстого кишківника, (поліпоз товстого кишківника, полполіікістоз нирок, нейрофіброматоз, кістоз нирок, нейрофіброматоз, родинна гіперхолестеринеміяродинна гіперхолестеринемія, , синдром синдром Жільбера, короткозорість, Жільбера, короткозорість, далекозорість далекозорість та ін.) та ін.)

2. КОДОМІНАНТНІ 2. КОДОМІНАНТНІ

(дефіцит альфа-1-інгибітора протеїназ, (дефіцит альфа-1-інгибітора протеїназ, серпоподібно-клітинна анемія)серпоподібно-клітинна анемія)

3. АУТОСОМНО-РЕЦЕСИВНІ 3. АУТОСОМНО-РЕЦЕСИВНІ (більшість ферментопатій, «хвороби (більшість ферментопатій, «хвороби накопичення», хвороба Вільсона-накопичення», хвороба Вільсона-Коновалова та ін.)Коновалова та ін.)

4. ЗЧЕПЛЕНІ ІЗ СТАТТЮ 4. ЗЧЕПЛЕНІ ІЗ СТАТТЮ (агаммаглобулінемія Брутона, синдром (агаммаглобулінемія Брутона, синдром Віскотта-Олдріча, нецукровий діабет, Віскотта-Олдріча, нецукровий діабет, гемофілія А. В, дальтонізм та ін.) гемофілія А. В, дальтонізм та ін.)

ПОЛІГЕННІ (мультифакторні) ПОЛІГЕННІ (мультифакторні)

атеросклероз, ішемічна хвороба атеросклероз, ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія, серця, артеріальна гіпертензія,

пухлини, цукровий діабет, пухлини, цукровий діабет, хронічний гастрит, хронічний хронічний гастрит, хронічний

бронхіт, емфізема легень, бронхіт, емфізема легень, шизофренія, ендогенна депресія, шизофренія, ендогенна депресія,

епілепсія та епілепсія та

ПРАКТИЧНО УСІ ХРОНІЧНІ ПРАКТИЧНО УСІ ХРОНІЧНІ ЗАХВОРЮВАННЯЗАХВОРЮВАННЯ

Основні напрямки вивчення полігенних Основні напрямки вивчення полігенних захворюваньзахворювань

Популяційна генетика

Функціональна генетика

Фармакогенетика

Психогенетика

ІШЕМІЧНА ІШЕМІЧНА ХВОРОБА СЕРЦЯ ХВОРОБА СЕРЦЯ ЯК ПОЛІГЕННЕ ЯК ПОЛІГЕННЕ ЗАХВОРЮВАННЯЗАХВОРЮВАННЯ

PPAR-α, γ , δ

BNP

Печінкова ліпаза

Ліпопротеїд-ліпаза Ангіотензиноген

AПФ

Адипонектин

5-ліпоксигеназа

Фактор XIIIФактор V

CD14

Рецептор ox-LDL

Параоксоназа

Апо-ліпопротеїни

eNOS

Епоксигеназа

Рецептор ангіотензину ІІ

Фактор VII

Toll-рецептор

АРТЕРІАЛЬНА АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ ГІПЕРТЕНЗІЯ

ЯК ПОЛІГЕННЕ ЯК ПОЛІГЕННЕ ЗАХВОРЮВАННЯЗАХВОРЮВАННЯ

PPAR-a, γ , d

AПФРецептор АТІІ

I типуАнгіотензиноген Рецептор

брадикініну 2 типу

Ендотелін 2

Каталаза

G-білок β3

Рецептор глюкагону

11β-гідрокси-кортикостероїд

дегідрогеназа 2 типу

Простагландинсинтаза

TGF-β1

Na/Cl транспортер

β1, β2-адрено-

рецептори

eNOS

Хлорний канал Kb

Аддуцин

Схематичне зображення гену ендотеліальної Схематичне зображення гену ендотеліальної NO-NO-синтазисинтази

5` 3`

ПРОМОТОР

T-1468→A

AP-1 AP-2

G-922→A

NF-1 ERE GATA AP-2 GATA/Sp 1SSRE

-1600

T-786→C

G894→T A30→G A27→C G10→TVNTR

1 2 3 4 5 6 7 8 910 11 12 13

14 151617 18 19 20 2122 23 24 2526

CA повторы

C1998→G

A-924→G C-788→T C-691→T

5`… ↓G – А – Т – C … 3`3`… C – Т – А – G↓ … 5`

ВИЗНАЧЕННЯ АЛЕЛЬНОГО ПОЛІМОРФІЗМУ ВИЗНАЧЕННЯ АЛЕЛЬНОГО ПОЛІМОРФІЗМУ 7-го ЕКЗОНУ ГЕНУ 7-го ЕКЗОНУ ГЕНУ eNOSeNOS ( (GG894894→→ TT))

ПРАЙМЕРИ: upstream TCC-CTG-AGG-AGG-GCA-TGA-GGC-T

downstream TGA-GGG-TCA-CAC-AGG-TTC-CT

АМПЛІФІКАЦІЯ : денатурація - 94°С, 1 хв, гібридизація - 64°С, 1 хв та елонгація - 74°С, 1 хв - 35 циклів (термоциклер “Applied Biosystems 2700”)

Р Е С Т Р И К Ц І Я

Eco24I (Ban II)

5`…G – Pu – G – C - Py ↓ C … 3`3`… C ↑ Py – C – G – Pu – G …5`

ЕЛЕКТРОФОРЕЗ в 2,5 % агарозному гелі із бромистим етидієм

MboI

400300

100

ФУНКЦІОНАЛЬНЕ ЗНАЧЕННЯ АЛЕЛЬНОГО ФУНКЦІОНАЛЬНЕ ЗНАЧЕННЯ АЛЕЛЬНОГО ПОЛІМОРФІЗМУ ПРОМОТОРУ ГЕНА еПОЛІМОРФІЗМУ ПРОМОТОРУ ГЕНА еNOSNOS

0

10

20

30

40

50

%

T/T T/C C/C

χ2 = 10.01P < 0.05

0

0,5

1

1,5

2

T/T T/C C/C

ум

ов

ні о

ди

ни

ці

Розподіл алельних варіантів Рівень експресії мРНК eNOS

*

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

T/T T/C C/C

UF

/10

6 кл

іти

н х

хв

A

TTCT+CC

0 50 100 150 200 250 300 350 400

время, дни

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

% б

ол

ьны

х б

ез

соб

ыти

й

p=0,042

Активність продукції NO Виживання хворих

*

Б

В Г

ПухПухлинилини ОжирінняОжиріння ІнфекціїІнфекції БільБіль РепродукціяРепродукція Суіцидаль-Суіцидаль-ністьність

ееNOSNOS ++ ++ ++ ++ ++ ++

5-5-ліпоксигеназаліпоксигеназа ++ ++ -- ++ -- ++

Toll-Toll-like like рецепторрецептор ++ -- ++ ++ ++ --

Апо-Апо-ліпопротеїниліпопротеїни -- ++ ++ ++ ++ ++

PPARPPAR ++ ++ ++ ++ ++ --

ГЕНГЕН

ОЗНАКАОЗНАКА

Вплив поліморфізму деяких генів, що визначають Вплив поліморфізму деяких генів, що визначають схильність до серцево-судинних захворювань на схильність до серцево-судинних захворювань на

ймовірність розвитку інших патологійймовірність розвитку інших патологій

Ймовірні фенотипові ознаки людини- Ймовірні фенотипові ознаки людини- майбутнього як результат експансії в майбутнього як результат експансії в геном патологічних алельних варіантів геном патологічних алельних варіантів

Схильність до серцево-судиних захворюваньСхильність до серцево-судиних захворювань Високий ризик розвитку пухлинВисокий ризик розвитку пухлин ОжирінняОжиріння Млявий перебіг інфекційних захворювань Млявий перебіг інфекційних захворювань

(«хронізація» інфекцій)(«хронізація» інфекцій) Підвищена чутливість до болюПідвищена чутливість до болю Порушення репродуктивної функції (імпотенція, Порушення репродуктивної функції (імпотенція,

гестози, самовільні аборти)гестози, самовільні аборти) Психічна депресія, суіцидальністьПсихічна депресія, суіцидальність КреативністьКреативність,, когнітивність ? когнітивність ?

Креативність (Креативність (англ. creative - творчий) — англ. creative - творчий) — творчі здібності людини, що творчі здібності людини, що

характеризуються готовністю до характеризуються готовністю до породження принципово нових, породження принципово нових,

незвичайних ідей та концепцій, які незвичайних ідей та концепцій, які відрізняються від традиційних або відрізняються від традиційних або

прийнятих схем мишленняприйнятих схем мишлення

Когнітивність (лат. cognitio, «пізнання, вивчення, усвідомлення») - здатність до розумового сприйняття та переробки зовнішньої інформації

Результати визначення алельного поліморфізму генів Результати визначення алельного поліморфізму генів PPARGPPARG, , PSMAPSMA66 NOSNOS3, 3, ACEACE, , AGTAGT, , AGTRAGTR1, 1, LMPLMP2, 2, HIFHIF11AA, ,

AA22MM та та XRCCXRCC11

ПСИХОГЕНЕТИКА

Кількість варіантних алелей у людини та Кількість варіантних алелей у людини та показники креативності та когнітивностіпоказники креативності та когнітивності

КРЕАТИВНІСТЬ (психологічні показники швидкості, гнучкості, оригінальності та розробленості) - позитивний кореляційний зв`язок між кількістю варіантних алелей у людини та рівнем креативності (r = 0.59, P < 0.05).

КОГНІТИВНІСТЬ (показники допитливості, уяви, складності та ризикованості) – кореляція не спостерігається (r = 0.04, P > 0.05).

50

60

70

80

Сум

а ба

лів

≥ 5 ≤ 3

Кількість варіантних алелей

*

КОНСТИТУЦІЯ (від лат. constitutio – будова)– КОНСТИТУЦІЯ (від лат. constitutio – будова)– комплекс морфологічних, функціональних, комплекс морфологічних, функціональних,

психічних особливостей організму, що психічних особливостей організму, що формується формується на генетичному підґрунтіна генетичному підґрунті під під

впливом факторів зовнішнього середовищавпливом факторів зовнішнього середовища

ДІАТЕЗ (від грец. diathesis – схильність)– ДІАТЕЗ (від грец. diathesis – схильність)– аномалія конституції, що характеризується аномалія конституції, що характеризується

неадекватною реакцією організму на фізіологічні неадекватною реакцією організму на фізіологічні або патологічні факториабо патологічні фактори

Діатез існує до кожного хронічного захворювання Діатез існує до кожного хронічного захворювання та визначається сукупністю варіацій в геномі та визначається сукупністю варіацій в геномі

людини!людини!

ЕПІГЕНЕТИКА – розділ генетики, що ЕПІГЕНЕТИКА – розділ генетики, що вивчає зміни в генетичному апараті, що вивчає зміни в генетичному апараті, що

не повне пов`̀язаніязані з порушенням з порушенням послідовності науклеотидів у ДНКпослідовності науклеотидів у ДНК

ЕПІГЕНЕТИКА – ЦЕ ЖИТТЯ ЕПІГЕНЕТИКА – ЦЕ ЖИТТЯ ГЕНОМУГЕНОМУ

Основні механізми Основні механізми епігенетичних змін:епігенетичних змін:метилювання генів метилювання генів

та модифікація та модифікація гістонів гістонів

(ацетилювання, (ацетилювання, метилювання, метилювання,

фосфорилювання, фосфорилювання, тощо)тощо)

+ + ubiquitylation ubiquitylation andand sumoylation sumoylation

АЦЕТИЛИРОВАНИЕ – АЦЕТИЛИРОВАНИЕ – ДЕАЦЕТИЛИРОВАНИЕ ГИСТОНОВ ДЕАЦЕТИЛИРОВАНИЕ ГИСТОНОВ

((acetyltransferases acetyltransferases vs histone-deacetylases)vs histone-deacetylases)

ЕПІЕПІ--ГЕНОГЕНО--ТИП УКРАЇНЦЯТИП УКРАЇНЦЯ

Сподіваюся, що нове покоління, що загартувалося на Майдані, одразу після нашої перемоги породить нову генерацію вільних людей, в геномі яких епігенетичні мітки рабів назавжди будуть стерті мітками героїв!