Антифосфоліпідний синдром

Антифосфоліпідний синдром

(АФС) – клініко-лабораторний

симптомокомплекс, що

включає венозні і / або

артеріальні тромбози, різні

форми акушерської патології

(насамперед, звичне

невиношування вагітності),

тромбоцитопенію і пов'язаний

із синтезом

антифосфоліпідних антитіл

(аФЛ).

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. – М.: Литтерра, 2004. – 404 с.

В


Початок вивченню АФС було покладено близько ста років тому в роботах A. Wassermann, присвячених лабораторному методу діагностики сифілісу. При проведенні скринінгових досліджень стало очевидним, що позитивну реакцію Вассермана можна виявити у багатьох людей без клінічних ознак сифілітичної інфекції. Цей феномен отримав найменування «біологічна хибнопозитивна реакція Вассермана». Незабаром було встановлено, що основним антигенними компонентом у реакції Вассермана є негативно заряджений фосфоліпід, названий кардіоліпіном.

Впровадження радіоімунного, а потім й імуноферментного методів (ІФМ) визначення антитіл до кардіоліпінів (аКЛ) сприяло більш глибокому розумінню їх ролі при захворюваннях людини.

АФС виявляють у 12-15% випадків, причому у жінок в 2-5

разів частіше, ніж у чоловіків: при первинному синдромі - 3,5:

1, вторинному - 7,5: 1

Під час вагітності антифосфоліпідні антитіла виявляють у 2-

4% здорових жінок.

Серед пацієнток зі звичним невиношуванням вагітності АФС

діагностують у 27-42% випадків.

Поширеність в популяції аФЛ у здорових від 1% до 12%

10-15% тромбоемболій спричинено АФС

1/3 інсультів у молодому віці спричинено АФС

Автори n Характеристика

популяції

ВА (%) аКЛ (%)

Vaarala O. et al., 1986 380 Вагітні і невагітні 1 1

Petri M. et al., 1987 134 Вагітні і невагітні 0 3,2

Kalurian K.C., et al., 1988 40 Здорові жінки нд 7,5

Lockwood C.J. et al., 1989 737 Здорові вагітні 0,27 2,2

Harris E.N. et al., 1991 1449 Здорові вагітні нд 1,8 (IgG)

4,3 (IgM)

Infania-Rivard C. et al.,

1991

993 Здорові вагітні 3,8 1,5

Parke A.L. et al., 1991 88

66

Успішні пологи

Ті, хто не мав

вагітностей

4,5

1,6

0 (IgG)

2,3 (IgM)

1,6 (IgG)

0 (IgM)

Soloninka C.A. et al., 1991 25

47

Невагітні

Вагітні

нд 0

10,6

Lynch A., et al., 1994 388 Здорові вагітні 13,7 4,6 (IgG)

5,2 (IgM)


Тяжке тромбоутво-

рення(інфаркти, інсульти)

ІнфекціїКровотечі

Grika E.P., Ziakas P.D, Zintzaras E, Moutsopoulos HM, Vlachoyiannopoulos PG. Morbidity, mortality, and organ damage in

patients with antiphospholipid syndrome. J Rheumatol. 2012; 39(3):516-23.

• Гепатит С, інфекції, викликані ВЕБ, ВІЛ, цитомегаловірусом, парвовірусом В19, аденовірусом, вірусами Herpes zoster, кору, краснухи, HTLV-1

• Лепра, туберкульоз і захворювання, викликані іншими мікобактеріями, сальмонельози, стафілококові, стрептококовіінфекції, лихоманка Q

• Сифіліс, лептоспіроз, хвороба Лайма

• Малярія, токсоплазмоз, лейшманіоз

Як правило, транзиторне підвищення рівня аФЛ спостерігається на тлі

численних бактеріальних і вірусних інфекцій.


В основі розвитку клініки АФС

лежить запальний аутоімунний

процес, що характеризується

виробленням антитіл до

фосфоліпідів - універсальних

компонентів найважливіших

структур організму - клітинних

мембран і мітохондрій, які беруть

участь у формуванні цитолеми

тромбоцитів, еритроцитів,

ендотелію судин, клітин нервової

тканини.

За сучасними уявленнями, аФЛ не тільки

серологічний маркер, але й важливий

"патогенетичний" медіатор, що викликає розвиток

основних клінічних проявів АФС - тромбозів,

акушерської патології, цитопеній та ін.

Обговорюється участь аФЛ в атерогенезі як при

АФС, так і при серцево-судинних захворюваннях.

У цілому аФЛ мають здатність впливати на

більшість процесів, що становлять основу

регуляції гемостазу, порушення яких призводить

до гіперкоагуляції.

Лише один синтез аФЛ не може спровокувати клінічно

значущі зміни гемостазу

« » - дія аФЛ – створюють

умови для гіперкоагуляції

« » - формування тромба

індукується медіаторами, що посилюють

активацію каскада згортання крові, вже

викликану аФЛ (наявність інших чинників

ризику гіперкоагуляції)


Meroni, P. L. et al. (2011) Pathogenesis of antiphospholipid syndrome: understanding the antibodies

Nat. Rev. Rheumatol. doi:10/1038/nrrheum.2011.52

Roubey, RA. Immunology of the antiphospholipid antibody syndrome. Arthritis Rheum 1996; 39: 1444.

Reddel SW, Krilis SA. Testing for and clinical significance of anticardiolipin antibodies. Clin Diagn Lab

Imunol 1999; 6: 775—782.

Види аФЛ:

1. Вовчаковий антикоагулянт.

2. Антикардіоліпіни.

3. Антитіла до аніонних фосфоліпідів:

- антифосфатидилсерин;

- антитіла до фосфатидної кислоти;

- антифосфатидилінозитол;

- антифосфатидилгліцерол.

4. Антитіла до нейтральних фосфоліпдів,

антифосфотидилетаноламіну.

Бицадзе В.О., с соавт. Антифосфолипидные антитела, их патогенетическое и

диагностическое значение при акушерской патологии // Акушерство, гинекология и

репродукция. 2014; N2: c.39-60

аФЛ, що виявляються при реакції

Вассермана (хибнопозитивна

реакція)

аФЛ, що виявляються при

визначення аКЛ імуноферментним

методом

• До кардіоліпіну

• До β2-глікопротеїну І

• До аннексину V

• До інших ФЛ-зв’язуючих білків (?)

аФЛ, що виявляються при

визначенні ВА

• До протромбіну

• До β2-глікопротеїну І

• До фактору V

• До фактору Х

Антитіла, що не виявляються за

допомогою стандартних методів

визначення аФЛ до ендотелію

(АЕКА)

• До білка С

• До білка S

• До тромбомодуліну

• До гепарансульфату

протеоглікана

• До аннексину V

• До CD36

• До високо- і низькомолекулярного

кініногену

• До фосфоліпази А2

• До ліпопротеїнів (?)

Roubey, RA. Immunology of the antiphospholipid antibody syndrome. Arthritis Rheum 1996; 39: 1444.

Анти-β2-ГП-І антитіла

β2-ГП-І

Кардіоліпін

Кардіоліпін

Тверда фаза

(пластикова лунка)

Твердая фаза

(пластикова лунка)

Антифосфоліпідні

антитіла


Ознаки «Аутоімунні» аФЛ «Інфекційні» аФЛ

Титр Високий Низький

Ізотип IgG>IgM IgM>IgG

Авідність Низька Дуже низька

Підклас IgG IgG2, IgG4 IgG1, IgG3

Легкі ланцюги, тип

Зв’язування з ФЛ у

присутності β2-ГП-1

Посилення Пригнічення

АФА Клінічне значення

Антикардіоліпіни IgM, IgG, IgA Тромбози, акушерські ускладнення

Анти-β2-глікопротеїн І IgM, IgG Тромбози, акушерські ускладнення

Анти-аннексин V Синдром втрати плода

Антитіла до протромбіну Тромбози венозні

Антитіла до фосфатидилсерину Тромбози артеріальні

Александрова ЕН, Насонов ЕЛ, Ковалев В.Ю. Количественный иммуноферментный метод

определения антител к кардиолипину в сыворотке крови. Клиническая ревматол. - 1995; 4: 35-39.

У 1972 р Feinstein і Rapaport увели термін «вовчаковий

антикоагулянт» для позначення неспецифічного циркулюючого в

плазмі інгібітора коагуляції, не пов'язаного з тенденцією до кровотечі і

вперше виявленого у пацієнтів з СЧВ. З сучасних позицій в основі

феномена ВА лежить циркуляція антитіл до β2-глікопротеїну I класів

IgG або IgM і антипротромбінових антитіл (β2ГПI, протромбін і

аннексин V)

Neville C, Rauch J, Kassis J, et al. Thrombotic risk in partients with high titre anticardiolipin and multiple

antibodies. Thromb. Haemost . - 2003; 90: 108.

аКЛ реагують із негативно зарядженими фосфоліпідами –

кардіоліпіном і фосфатидилсерином, що утворюють комплекс із

білками плазми (β2ГПI, протромбін або аннексин V).

Для визначення аКЛ застосовують імуноферментний метод, що

дозволяє виявляти так звані β2-глікопротеїни I-залежні аКЛ. аКЛ

можуть відноситися до всіх 3-х основних класів імуноглобулінів (IgG,

IgМ і IgА), але основне клінічне значення має визначення IgG аКЛ і, у

меншому ступені, IgM.

Збільшення рівня аКЛ класів IgG і IgM на кожні 10 од. GPL/MPL

пов’язано зі зростанням ризику тромботичних ускладнень на 5-7%.

Ступінь позитивності Ізотип аКЛ

IgG аКЛ (у GPL) IgM аКЛ (у MPL)

Високопозитивні Більше 65 Більше 45

Помірно позитивні 30-65 35-45

Низькопозитивні 23-30 26-35

Негативні Менше 23 Менше 26

Neville C, Rauch J, Kassis J, et al. Thrombotic risk in partients with high titre anticardiolipin and multiple

antibodies. Thromb. Haemost . - 2003; 90: 108.

Тип аФЛ IgG β2-ГП І IgG аКЛ

АНТИФОСФОЛІПІДНИЙ СИНДРОМ

• Чутливість

• Специфічність

60,0%

83,8%

57,1%

73,5%

ТРОМБОЗИ

• Чутливість

• Специфічність

58,1%

84,6%

54,5%

72,7%

ІgG β2-ГП I були більш чутливим і специфічним маркером АФС і

тромбозів, аніж IgG аКЛ, проте ці відмінності були статистично

недостовірними (p> 0,05 у всіх випадках).

Александрова ЕН, др. Антитела к β2ГП1 и антитела к кардиолипину при антифосфолипидном

синдроме: анализ чувствительности и специфичности. Клин. медицина, 2003; 9: 25—31.

Amengual O, et al. Specificity of ELISA for antibody to β2glicoprotein I in patients with antiphospholipid

sindrome. Br J Rheumatol 1996; 35: 1239—1243.

Carreras LO, Forastiero RR, Martinuzzo ME. Which are the best biological markers of the antiphospholipid

syndrome? J Autoimmunity 2000; 15: 163—172.

У ЖІНОК У ЧОЛОВІКІВ

• Незрозумілий спонтанний аборт

або внутрішньоутробна загибель

плода після 10-го тижня

вагітності

• Виражена затримка росту плода

• Важка прееклампсія до 34-го

тижня вагітності

• 2 і більше непояснених

спонтанних аборти до 10-го


• Хибнопозитивна реакція

Вассермана

• Тромбоемболії в анамнезі

• Інсульт

• СЧВ

• Гемолітична анемія

• Транзиторні ішемічні атаки і

втрата зору

• Сітчасте ліведо

• Незрозуміле подовження АЧТЧ

• Незрозуміла тромбоцитопенія

• Позитивна реакція на АНФ

• Сімейний анамнез АФС

• Атипові ознаки раннього

склерозу


Аутоімунні захворювання (СЧВ, ревматоїдний артрит,

склеродермія)

Злоякісні новоутвори

Медикаментозно зумовлений

Інфекційні захворювання

Пізні стадії ниркової недостатності

Низка мікроангіопатичних синдромів (тромботична

тромбоцитопенія, гемолітико-уремічний синдром, НЕLLР-

синдром);

Синдром гіпотромбінемії;

Дисемінована внутрісудинна коагуляція

Мігрень

Ішемічний інсульт

ТІА

ТЕЛА

ІХС

Ураження клапанів

Тромбоз артерій нирки

Інфаркт нирки

Тромботична мікроангіопатія

Повторні аборти

Прееклампсія, еклампсія

Внутрішньоутробна смерть

Синдром Рейно

Сітчасте ліведо

ТромбозиFerreira E., Bettencourt P.M., Moura L.M. Valvular

lesions in patients with systemic lupus

erythematosus and antiphospholipid syndrome:

An old disease but a persistent challenge. Rev

Port Cardiol. 2012 Feb 29.

В основі судинної патології при АФС лежить

, яка

зачіпає судини будь-якого калібру та

локалізації - від капілярів до великих судин

(включаючи аорту).


Частота більше30%

• Тромбоз глибокихвен кінцівок

• Спонтанні абортина ранніхтермінахвагітності

• Тромбоцитопенія


• Сітчасте ліведо

• Мігрень

• Інсульт


• ТЕЛА

• ТІА

• Спонтанні абортина пізніх термінахвагітності

• Гемолітичнаанемія

• Потовщення/ дисфункціяклапанів серця

• Ураження нирок


Частота більше 1%

• Прееклампсія

• Епісиндром

• Виразки ніг

• Транзиторна сліпота

• Інфаркт міокарда

• Тромбоз артерій нижніх кінцівок

• Тромбоз артерій верхніх кінцівок

• Гангрена пальців рук

• Кардіоміопатія

• Некроз шкіри

• Аваскулярний некроз кісток

• Легенева гіпертензія

• Рестеноз після АКШ

• Інфаркт селезінки

• Нейропатія зорового нерва

Частота менше 1%

• Транзиторна амнезія

• Тромбоз мозкових вен

• Церебральна атаксія

• Внутрісерцевий тромбоз

• Синдром Аддисона

• Тромбоз вен сітківки

• Інфаркт підшлунково залози

• Крововилив у нігтьове ложе

• Посляпологовийкардіопульмональний синдром


Сітчасте ліведо

Виразки шкіри:Виразки, що нагадують ураження шкіри при

ліведо-васкуліті;Великі виразки, що нагадують гангренозну

піодермію;Посттромбофлебітичні виразки.

Псевдоваскулітні і васкулітні ураження:ПурпураДолонна і підошовна еритемаВузликиПустули

Множинні крововиливи в нігтьовому ложіПоверхневий некроз шкіриГангрена пальців рук і нігМножинні геморагії в нігтьове ложе


Ліведо (від лат. «сітчастий синець») - постійне,

необоротне при зігріванні, фіолетове, червоне

або синє сітчасте або плямисте ураження шкіри

тулуба, рук і / або ніг, може складатися з

правильної форми безперервних кіл (постійне

ліведо) або неправильних переривчастих кривих

(livedo racemosa - китицеподібне ліведо). Ширина

розгалужень може бути більше 10 мм (велика

сітчасте ліведо) або менше 10 мм (дрібне

сітчасте ліведо).

Ліведо нагадує мереживо або чарунки рибальської сітки.

Блідий центр кожного осередку пояснюється спазмом

перпендикулярної артеріоли, що перфорує дерму. Ціанотична або

бордово-червона периферія кожної блідої ділянки шкіри обумовлена

застоєм крові в супроводжуючих артеріолу венозних сплетеннях.


Ліведо

китицеподібне

Ліведо

сітчасте

Венозні тромбози трапляються частіше, ніж

артеріальні

Найчастіша локалізація венозних тромбозів –

глибокі вени гомілок

Артеріальні тромбози частіше локалізуються

в церебральних судинах

Первинна маніфестація тромбозів і рецидиві в

більшості випадків є однотипними: якщо

перший епізод венозний, то у подальшому

трапляються венозні тромбози; якщо

артеріальний – то артеріальні.Asherson RA, Khamashta MA, OrdiRos J, et al. The "primary" antiphospholipid syndrome: major clinical and serological

features. Medicine (Baltimore) 1989; 68: 366—374.

AlarcоnSegovia D, PerezVаzquez ME, Villa AR, Drenkard C, Cabiedes J. Preliminary classification criteria for the

antiphospholipid syndrome within systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 1992; 21: 275—286.

У 10% пацієнтів із венозними тромбозами виявляються аФЛ

При АФС частота венозних тромбозів коливається від 29% до 55% упродовж 6 років спостереження

АФС - друга за частотою причина синдрому Бадда-Кіарі.

Тромбоз зазвичай локалізуються в глибоких венах нижніх кінцівок, але нерідко - у печінкових, портальних, поверхневих венах та ін.

Властиві повторні емболії легеневих артерій з глибоких вен нижніх кінцівок.

Asherson RA, Khamashta MA, OrdiRos J, et al. The "primary" antiphospholipid syndrome: major clinical and serological

features. Medicine (Baltimore) 1989; 68: 366—374.

AlarcоnSegovia D, PerezVаzquez ME, Villa AR, Drenkard C, Cabiedes J. Preliminary classification criteria for the

antiphospholipid syndrome within systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 1992; 21: 275—286.

Тромбози глибоких вен,

ТЕЛА

Венозні тромбози

інших локалізацій

Поверхневий

тромбофлебіт

Інсульт, ТІА

Інфаркт міокарда

Інші артеріальні

тромбози

Артеріальні і венозні

тромбози в одного

пацієнта

Тромбози глибоких вен

Інсульт

Тромбози глибоких вен,

ТЕЛА

Інсульт, ТІА

Інші артеріальні

тромбози

Артеріальні і венозні

тромбози в одного

пацієнта




20% - первинний АФС

40% - АФС, асоційований з СЧВ

Ступінь тромбоцитопенії помірний (100х109/л)

Рідко спричиняє геморагії. Геморагічні

ускладнення, як правило, пов’язані із супутнім

дефектом специфічних факторів згортання крові,

патологією нирок або передозуванням

антикоагулянтів.

Розвиток кровоточивості непрямо свідчить про

наявність антитіл до протромбіну Vivaldi P, Rossetti G, Galli M, Finazzi G. Severe bleeding due to acquired hypoprothrom

binemialupus anticoagulant syndrome. Case report and review of literature. Haematologica

1997; 82: 345.

Erkan D, Bateman H, Lockshin MD. Lupus anticoagulanthypoprothrombinemia syn

drome associated with systemic lupus erythematous: report of 2 cases and review of literature.

Lupus 1999; 8: 560.

Визначення в крові аФЛ (лабораторні критерії АФС) в поєднанні з

тромбоцитопенією (<100х109/л), підтвердженою двічі в проміжку не

менше 12 тижнів

Виключення хворих із тромботичною тромбоцитопенічною

пурпурою, дисемінованим внутрісуинним згортанням,

псевдотромбоцитопенією та гепарин-індукованою

тромбоцитопенією

Помірна (50-100х109/л) чи виражена (<50х109/л) тромбоцитопенія

Вказівка на наявність СЧВ

У 30-40% хворих з ідіопатичною імунною тромбоцитопенією (ІІТ)

виявляються аФЛ. Вважається, що саме гіперпродукція аФЛ може бути

однією з причин розвитку тромбозів у пацієнтів з ІІТ.

Vivaldi P., Severe bleeding due to acquired hypoprothrom binemialupus anticoagulant syndrome. Case

report and review of literature. Haematologica 1997; 82: 345.

DizKucukkaya R., et al. Antiphospholipid antibodies and antiphospholipd syndrome in patients pre

senting with immune thrombocytopenic purpura: A prospective cohort study. Blood 2001; 98: 1760.

нез’ясовна внутрішньоутробна загибель плода після 10-го тижня вагітності;

рання важка прееклампсія і еклампсія;

внутрішньоутробна затримка росту плода і аритмія у плода;

три і більше нез’ясовних спонтанних викидня до 10-го тижня вагітності, що послідовно розвиваються, хоча, на думку ряду авторів, аФЛ не викликають втрату ембріона до 10-го тижня вагітності2,3

венозні і / або артеріальні тромбози у матері.

1. Lockwood CJ, Schur PH. Clinical manifestations and diagnosis of the antiphospholipid antibody

syndrome in pregnancy. UpToDate 2002; 11.1.

2. Infante-Rivard C, David M, Gauthier R, Rivard GE. Lupus anticoagulants, anticardiolipin antibodies, and

fetal loss. N Engl J Med 1991; 325: 1063.

3. Oshiro BT, Silver RM, Scott JR, et al. Antiphospholipid antibodies and fetal death. Obstet Gynecol 1996;

87: 489.

Результати 10 досліджень (554 хворих на СЧВ):

Частота виявлення аФЛ – 43%

Частота виявлення акушерської патології – 25%.

Акушерська патологія достовірно частіше зустрічалася у

вагітних з аФЛ – 38%, ніж без аФЛ – 16%; у 36% вагітних

з ВА і у 13% - без ВА (р<0,0001), у 39% вагітних з аКЛ і

18% хворих без аКЛ (р<0,0001).

McNeil HP, Chesterman CN, Krilis SA, et al. Immunology and clinical importance of antiphospholipid

antibodies. Adv Immunol 1991; 49:193—280.

Пр

еекл

ам

псія

Вн

утр

іш-

нь

оу

тр

об

на

затр

им

ка

ро

сту

По

вто

рн

і

ра

нн

і

сп

он

тан

ні

аб

ор

ти

Піз

ні

сп

он

тан

ні

аб

ор

ти

і з

а-

гиб

ел

ьп

ло

да

Дефіцит антитромбіна ІІІ ++ ++

Дефіцит білка S ++ ++ ++ ++

Дефіцит білка С ++ ++

Резистентність до білка С ++ ++ ++

Лейденська мутація

фактора V++ ++ ++

Гіпергомоцистеїнемія ++ ++ ++ ++

Мутація фактора ІІ 20210А + ++ ++ ++

АФС ++ ++ ++ ++

Поєднання дефектів ++ ++ ++ ++

Аборти Загибель плода

Прееклампсія

Затримка внутрішньоутробного росту

Передчасні пологи

Тромбози

Макацария А.Д. с соавт., 2010

.

• Безпліддя?

• Підвищений ризик тромбозу глибоких вен легеневої артерії у зв’язку з гормональ-ноюстимуляцією

• Плацентарна недостатність

• Підвищенийризиктромбозу глибоких вен і легеневої артерії

• Підвищений ризик тромбоцито-пенії

• Преекламп-сія і еклампсія

• Відшаруван-ня плаценти

• Ранній викидень

• Мертвий плід

• Недоноше-ність,

• Внутрішньо-утробназатримка росту

• Підвищений ризикнейро-психоло-гічнихрозладів

T. Marchetti. Obstetrical Antiphospholipid Syndrome: From the Pathogenesis to the

Clinical and Therapeutic Implications / T. Marchetti, M. Cohen, P. de Moerloose // Clin Dev

Immunol. – 2013. – P. 1-9.

Тромботичні, що пов’язані із

порушенням гемостазу Нетромботичні

ефекти




АФА зв’язуються з

фосфоліпідами

мембран

Зміни структури

тромбоцитів і

ендотелія

Тромбоз судин

плаценти

Антифосфоліпідні

антитіла

Пошкодження

ембріона

Пошкодження

трофобласта

Пригнічення

синтезу ХГЛ,

прогестерону

Плацентарна

недостатність

Звичне

невиношування

Невдачі ЕКЗ

Гестози

Передчасне

відшарування

нормально

розташованої

плаценти

Внутрішньоутробна затримка росту плода

НЕТРОМБОТИЧНІ ЕФЕКТИ І ДЕФЕКТИ ПЛАЦЕНТАЦІЇ

• Клітинні пошкодження

• Індукція апоптозу

• Інгібування проліферації (пригнічення експресії гепарин-

зв’язуючого EGF на трофобласті

• Пригнічення хоріонічного гонадотропіну

• Порушення інвазії трофобласта (вплив на інтегрини і

кадгерини)

• Порушення диференціювання ендометрію

ТРОМБОТИЧНІ ЕФЕКТИ

• Розповсюджені тромбози

• Інфаркти плаценти

• Руйнування аннексинового бар’єру

• Антитіла до аннексину, β2-GPI

ЛОКАЛЬНЕ ЗАПАЛЕННЯ

• Порушення балансу Th1/Th2

• Відкладання комплементу

• Активація нейтрофілів, моноцитів

• Гіперпродукція TNFα, хемокінів

Макацария А.Д. и др. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. М: РУССО 2000; 344.

Meroni, P. L. et al. (2011) Pathogenesis of antiphospholipid syndrome: understanding the antibodies

Nat. Rev. Rheumatol. doi:10/1038/nrrheum.2011.52

ТрофобластДецидуальна

оболонка

Кровоносні

судини матері

Кровоносні

судини плода

Пуповина

Міжворсинтастий

простір

аФЛ можуть індукувати плацентарні

тромбози

Активація моноцитів, тромбоцитів,

ендотеліоцитів;

Анти-β2-глікопротеїди І реагують з

трофобластом

Гальмування проліферації,

диференціації; індукція апоптозу

ХГЛ

аФЛ

+

-

Зменшення інвазії

трофобласту в

децидуальну оболонку

Імунні механізми запуску

вторинного запалення та

мікротромбоутворення

ЦЕ ПОТРЕБУЄ КОРЕЦІЇ РІВНЯ ПРОГЕСТЕРОНУ ПРИ АФС

Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Антифосфолипидный синдром, М., 2009

ЗНИЖЕННЯ СИНТЕЗУ ПРОГЕСТЕРОНУаФЛ аФЛ

Недостатній синтез PIBF

Цитотоксичні АТ Th1>Th2 NK → ЛАК

Активація системи коагуляції

Тромбоз судин плаценти

Порушення кровообігу плода

Прямий цитотоксичний

ефект на клітини

ембріона і трофобласта

ІМУННІ МЕХАНІЗМИ ВІДТОРГНЕННЯ ПЛОДА

Рання преємбріонічна втрата

(часто у пацієнток з діагнозом безпліддя, маскується нерегулярним

місячним циклом)

Підвищення

згортального

потенціалу крові

Активація системної

запальної відповіді

Аномальний

розвиток плаценти -

дефекти плацентації

Неадекватний матково-

плацентарний кровотік

ГестозиАнтенатальна

загибель плода

Синдром

ПВНРП

Плацентарна

недостатність

Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Антифосфолипидный синдром, М., 2009

КЛІНІЧНІ ОЗНАКИ ЛАБОРАТОРНІ ОЗНАКИ

Венозні тромбози IgG аКЛ в помірному /

високому титрі

Артеріальні тромбози IgM аКЛ в помірному /

високому титрі

Повторні викидні Позитивний тест на

вовчаковий антикоагулянт

Тромбоцитопенія

У 1989 році G.R.V.Hughes і співавт. запропонували діагностичні

критерії АФС, які включали класичні клінічні та лабораторні

ознаки АФС

Примітка: Діагноз АФС ставлять при наявності у хворого одного клінічного та

одного лабораторного ознаки, причому аФЛ повинен бути виявлений при

дворазовому дослідженні (другий аналіз через 3 місяці після проведення

першого)Hughes G.R.V., et al/ Antiphospholipid antibodies: their clinical significance. Topical Rev 1990; 16.

Пізніше E.N. Harris виділив декілька додатковихознак, які з більшою вірогідністю можутьвказувати на АФС у осіб молодше 45 років:

1. більше одного епізоду нез'ясованого венозного тромбозу;2. один або більше епізодів порушення мозкового кровообігу або інфаркт міокарда, інші артеріальні тромбози за відсутності будь-яких достовірних причин;3. один або більше випадків невиношуваннявагітності у II або III триместрах;4. комбінація будь-яких з перерахованих вище ознак у поєднанні з високим рівнем IgG аКЛ та / або наявністю вовчакового антикоагулянта.

Harris EN. A reassesment of the antiphosholipid syndrome J.Rheumatol. 1990; 17:733-735.

Клінічні критерії Лабораторні критерії

Сітчасте ліведо Низькопозитивний рівень аКЛ IgG

або IgM

Ураження клапанів серца (потовщення чи

вегетація клапанів серця, не пов’язані з

ревматичною хворобою серця)

IgA аКЛ

Синдром, що нагадую розсіяний склероз β2-ГП-I

Хорея Антитіла до протромбіну, аннексину,

нейтральним фосфоліпідам тощоСудоми

Тромбоцитопенія Біологічна хибнопозитивна реакція

ВассерманаГемолітичні анемії

Транзиторні ішемічні атаки

Інше: два послідовних епізоди спонтанних

абортів до 10-го тижня, поперечний мієліт,

виразки ніг, первинна легенева гіпертензія,

сімейний анамнез за СЧВ або АФС

1. Повторні спонтанні аборти

2. Венозні тромбози

3. Артеріальні тромбози

4. Виразки гомілок

5. Сітчасте ліведо

6. Гемолітична анемія

7. Тромбоцитопенія

8. Легенева гіпертензія

9. Поперечний мієліт

Рівень IgG аКЛ Число клінічних критеріїв

2 1 0

Високий Визначений АФС Вірогідний АФС Сумнівний АФС

Помірний Вірогідний АФС Сумнівний АФС АФС відсутній

Низький Сумнівний АФС АФС відсутній АФС відсутній

AlarconSegovia D, PerezVazques ME, Villa AR, t. al. Preliminary classification criteria for the

antiphospholipid syndrome withinsystemic lupus erythematosus Semin Arthr Rheum 1992; 21: 275—286.

Тромбоз судин

(а) Один або більше епізодів артеріального, венозного тромбозу або тромбозу

дрібних судин, які живлять будь-який орган і тканину. За винятком тромбозу

поверхневих вен, тромбоз повинен бути підтверджений за допомогою

ангіографії, допплерівського дослідження судин або морфологічно. При

морфологічному дослідженні ознаки тромбозу повинні спостерігатися при

відсутності вираженої запальної інфільтрації судинної стінки

Акушерська патологія

(а) Один чи більше епізодів нез'ясовної загибелі морфологічно нормального плода

до 10- тижнів вагітності або

(б) Один або більше епізодів передчасної загибелі морфологічно нормального

плода до 34 тижнів вагітності у зв'язку з вираженою прееклампсією або

еклапсією або тяжкою плацентарної недостатністю або

(в) Три і більше епізодів непояснених, що послідовно розвиваються спонтанних

абортів до 10 тижнів вагітності при виключенні анатомічних і гормональних

порушень у матері і хромосомних порушень у матері і батькаWilson WA, Gharavi A, Koike T, et al. International consensus statement on preliminary

classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 1999; 42: 1309-1311.

Антитіла до кардіоліпіну класів IgG та IgM в сироватці в середніх або високих

титрах, визначені принаймні двічі протягом 6 тижнів за допомогою

стандартизованого імуноферментного методу, який дозволяє виявляти β2-

глікопротеінзалежні антитіла.

Вовчаковий антикоагулянт, що виявляються в плазмі принаймні двічі

протягом 6 тижнів стандартизованим методом, що включає наступні етапи:

(а) Подовження фосфоліпідзалежного згортання крові при використанні

скринінгового тесту (АЧТЧ, каоліновий тест, тест з отрутою гадюки

Рассела, протромбіновий час, текстариновий час)

(б) Відсутність нормалізації часу згортання крові за даними скринінгових тестів

при змішуванні з нормальною, позбавленої тромбоцитів, плазмою

(в) Нормалізація подовженого часу згортання крові при додаванні надлишку

фосфоліпідів

(г) Виключення інших коагулопатій (наявності в крові інгібіторів фактора VIII або

гепарину)

Wilson WA, Gharavi A, Koike T, et al. International consensus statement on preliminary

classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 1999; 42: 1309-1311.

G.R.V. Hughes і M.A. Khamashta описали три можливі ситуації, які слід враховувати при підозрі на серонегативний АФС.

По перше, це наявність іншої коагулопатіїи, клінічні ознаки якої нагадують симптоми АФС.

По-друге, неможливість виявляти весь можливий спектр антитіл, що реагують з фосфоліпідами і білковими кофакторами або ізотипів антитіл, за допомогою стандартних лабораторних методів визначення аФЛ. Наприклад, у деяких пацієнтів в крові присутній тільки IgA аКЛ.

По-третє, при АФС нерідкі спонтанні коливання титрів аФЛ. Це означає, що пацієнти, які в певні періоди захворювання мали високопозитивні титри антитіл, в інші можуть бути стійко аФЛ-негативними.

Hughes GRV, Khamashta MA. Seronegative antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2003; 62: 1127.

Групи пацієнтів Рекомендації

Без клінічних ознак АФС, але

з високим рівнем аФЛ

•Без чинників ризику

•Із чинниками ризику

Низькі дози АСК (<100мг/добу) ±

гідроксихлорохін (100-200 мг/добу) (при

вторинному АФС)

Варфарин (МНО < 2,0) ± гідроксихлорохін

З венозним тромбозом

З артеріальним тромбозом

Варфарин (МНО=2,0-3,0) ± гідроксихлорохін

Варфарин (МНО>3,0) ± гідроксихлорохін ±

АСК в низьких дозах (залежно від ризику

рецидивування тромбозів/кровотеч

З повторними тромбозами Варфарин (МНО>3,0) ± гідроксихлорохін ±

АСК в низьких дозах

З акушерською патологією ….

Berman BL, Schur PH, Kaplan AA. Prognosis and therapy of the antiphospholipid antibody syndrome.

UpToDate 2004; 11.3.

Cuadrado MJ. Treatment and monitoring of patients with antiphospholipid antibodies and thrombotic

history (Hughes syndrome). Curr Rheumatol Rep 2002; 4: 392.

Позитивні аФЛ у високому і помірному титрі ,

визначені двічі з інтервалом в 6-12 тижнів

Тромботична подія

Метод лікування Оцінка

Глюкокортикоїди -

Аспірин в малих дозах +

Нефракціонований гепарин (НФГ) ++

НФГ + аспірин +++

Низькомолекулярний гепарин (НМГ) ++

НМГ + аспірин +++

Варфарин -

Гідроксихлорохін +/-

Плазмаферез -

Goodnight S. Anticoagulation therapy for the antiphospholipid syndrome. In; Vascular manifes

tations of systemic autoimmune diseases. Ed R.A. Asherson, R. Cervera. CRC Press Roca Ralton

2000; 563—570.


Група 1

З АФС (прееклампсія або ранній

спонтанний аборт), але без

екстраплацентарних тромбозів

(наприклад, тромбоз глибоких

вен) в анамнезі

Група 2

З аФЛ і двома і більше

нез’ясованими спонтанними

абортами в анамнезі (до 10

тижня вагітності)

АСК (81 мг/добу) з момента зачаття в

поєднанні з НФГ (5-7 тис од п/ш кожні 12

год.) з момента підтвердженої вагітності

(зазвичай 7 тиж після зачаття) впродовж 1

триместра; 5-10 тис од гепарина кожні 12

год в ІІ і ІІІ триместрах до моменту пологів.

Поновити лікування гепарином (чи

варфарином) через 12 год після пологів і

продовжувати його 6 тиж

Низькомолекулярний гепарин:

еноксапарин 40 мг/добу або дальтепарин 5

тис од/добу

При ризику передчасних пологів замініти

низькомолекулярний гепарин на

нефранційонований гепарин

Lockwood CJ, Schur PH. Monitoring and treatment of pregnant women with the antiphospholipid

syndrome. UpToDate 2003; 11.2.

Sammaritano L. Update on the manage ment of the pregnant patients with antiphospholipid antibody. Curr

Rheumatol Report 2001; 3: 213—221.


Група 3

З екстраплацентарними

тромбозами в анамнезі (нерідко

вже приймають варфарин)

Якомога раніше (до 6 тиж вагітності)

відмінити варфарин

НФГ 7,5-10 тис од п/н кожні 12 год в І

триместрі; 10 тис од п/ш кожні 12 год в ІІ і

ІІІ триместрах

Низькомолекулярний гепарин:

еноксапарин 40 мг/добу або дальтепарин

5 тис од/добу

Група 4

Тільки з аФЛ (без попередньої

вагітності, з одним епізодом

нез’ясованого спонтанного

аборта до 10 тиж вагітності), без

тромбозів в анамнезі

Низькі дози АСК або

низькомолекулярного гепарину (особливо

при стійкомі збільшенні рівня аКЛ більше

50 од GPL)

АСК Варфарин НФГ НМГ

МА

ТИ

Відносно

безпечний

Кровотечі Кровотечі

(матково-

плацентарні,

особливо під час

пологів)

Гепарин-

індукована

тромбоцитопе-

нія. Остеопороз

Ризик кровотеч

(особливо під

час пологів)

ПЛ

ІД

І Н

ОВ

О-

НА

РО

ДЖ

ЕН

ИЙ Потенційний

ризик дефектів у

плода в І

триместрі.

Безпечний в ІІ і

ІІІ триместрах

Ембріопатія при

прийомі між

6-12 тиж


Ураження ЦНС в

будь-який період


Безпечний Безпечний

ПРОЯВИ РЕКОМЕНДАЦІЇ GRADE

аФЛ; без попередніхепізодів венознихтромбоемболій абопереривання вагітності

Спостереження, або мінімальні дози НФГ, або

НМГ та/або аспірин

2C

аФЛ; тромбоемболічніускладнення в анамнезі.

Високі дози НФГ, НМГ плюс низькі дози

аспірину

1В

-- Bates, et al., Chest, 2004; 126: 627S-644S.

Article first published

online: 8 FEB 2012

Rev Med Interne. 2012 Feb 21. Management

of antiphospholipid syndrome.Saadoun D,

Piette JC, Wahl D, Costedoat-Chalumeau N.

Хто повинен бути перевірений на аФЛ і як

це вплине на ведення хворих

Рекомендовано не проводити первинну

профілактику тромбозів у пацієнтів з

асимптоматичним виявленням аФЛ (2B).

Які з пацієнтів з венозним

тромбозом повинні бути перевірені

на аФЛ і як результат впливає на

контроль

• Рекомендовано тестування на аФЛ у

пацієнтів з неспровокованим венозним

тромбозом і ТЕЛА після припинення

антикоагулянтної терапії

(Принаймні 7 днів).(2В).

Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in

antiphospholipid antibody-positive patients: Report of a Task Force at the 13th International Congress on

Antiphospholipid Antibodies Pierangeli, M Tektonidou and M Khamashta G Ruiz-Irastorza, MJ Cuadrado, I

Ruiz-Arruza, R Brey, M Crowther, R Derksen, D Erkan, S Krilis, S Machin, V Pengo, S Lupus 2011 20: 206

1.1. Строгий контроль КВ-ризику незалежно від наявності попереднього тромбозу, в тому числі й за СЧВ. Не має градацій рекомендацій.

1.2. Рекомендовано всім пацієнтам з позитивними аФЛ отримання профілактики тромбоутворення з використання стандартних доз НМГ в ситуаціях з підвищеним ризиком (оперативні втручання,

тривала іммобілізація, пологи) 1C



Antiphospholipid Antibodies Pierangeli, M Tektonidou and M Khamashta , et al. - Lupus 2011 20: 206

2.1. Лікарі повинні постійно регулярно обстежувати

пацієнтів з СЧВ на наявність аФЛ.

2.2. Рекомендовано пацієнтам з СЧВ і позитивним

вовчаковим антикоагулянтом або ізольовано

персистуючими aКЛ у середніх та високих титрах

отримувати первинну профілактику тромбозів з

використанням гідроксихлорохіну (1B) або низьких

доз аспірину (2B).

Примітка: Деякі члени Task Force (DE, RD, SK, VP) припускають

використання гідроксихлорохіну як градацію 2B.

4.1. Рекомендовано пацієнтам з будь-яким венозним або артеріальним

тромбозом, що не підпадають під критерії АФС проводити стандартне

спостереження як для пацієнтів без аФЛ . 1C.

4.2. Рекомендовано пацієнтам з визначеним АФС і першим венозним

тромбозом - антикоагулянтну терапію до цільової МНВ 2.0–3.0. 1B

4.3. Пацієнтам з визначеним АФС і артеріальним тромбозом –

варфарин МНВ >3.0 або комбінована антиагрегантна-антикоагулянтна

терапія (МНВ 2.0–3.0). Не має сили рекомендацій в зв’язку з відсутністю

консенсусу.

Примітка: Деякі члени Task Force (MC, DE, RD, SK, VP) вважають, що інші

варіанти, такі як антиагрегантна терапія поодинці або антикоагулянти

при цільовому МНВ 2,0-3,0 буде в рівній мірі адекватно цій ситуації.

4.4. Оцінка ризику кровотечі повинна бути проведена, перш ніж

призначати антиагреганти/антикоагулянти



Antiphospholipid Antibodies Pierangeli, M Tektonidou and M Khamashta , et al. - Lupus 2011 20: 206

Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome/ David Keeling, Ian

Mackie, Gary W. Moore, Ian A. Greer, Michael Greaves and British Committee for Standards in

Haematology / 2012 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology

РЕКОМЕНДАЦІЯ Під час тестування на аФЛ проводиться тестування на вовчаковий

антикоагулянт та IgG антитіла до β2-GPI .

Може бути виявлено або IgG ELISA аКЛ або IgG anti β2-GPI ІФА (2C). аКЛ ІФА може виявити антитіла до інших фосфоліпідів.

У пацієнтів із тромбозом визначення IgM антитіла не дає корисноїінформації (2B).

У пацієнтів з ускладненою вагітністю, роль IgM антитіл неясна (2C).

Тестування на антитіла IgA не рекомендується (1В).

При оцінці клінічного значення має використовуватися наявністьсумарних аФЛ, вовчакового антикоагулянту, аКЛ/anti- β2-GPI (1В).

На початку вагітності • У процесі вагітності

• ЕхоКС для виключення

вегетацій на клапанах

• Аналіз сечі: добова

протеїнурія, кліренс

креатиніна

• Біохімічне дослідження:

печінкові проби

• Рівень тромбоцитів: кожний тиждень

впродовж перших 3-х тижнів від початку

лікування гепарином, потім 1 раз на місяць

• Навчання: самостійне виявлення ознак

тромбозів

• Зміни ваги, АТ, білок у сечі (для ранньої

діагностики прееклампсії і HELLP-

синдрому)

• УЗД плода (кожні 4-6 тижнів, починаючи з

18-20 тижня вагітності) для оцінки його

росту

• Оцінка ЧСС у плода, починаючи з 32-34


Lockwood C.J., Schur P.H. Monitoring and treatment of pregnant women with the antiphospholipid

syndrome. UpToDate. – 2003. – 11.2

Cohen D et al. BMJ 2010;340:bmj.c2541

Первинний тромбоз

Так Ні

Периферичний венозний

тромбоз або тромбемболія

легеневої артерії

Артеріальний тромбоз ВагітністьВагітність

Так

Так

Ні

Ні

Варфарин (МНВ 2.0-3.0) ЦНС Без ЦНС

Варфарин

(МНВ 2.0-3.0) Варфарин

(МНВ 2.0-3.0)

або

клопідогрель

або аспірин +

дипірідамол

Варфарин

(МНВ 2.0-3.0)Варфарин

(МНВ 2.0-3.0)

Аспірин +

клопідогрел

ь + стент

ІМ

ІМ

Без ІМ

НМГ+ монітор

anti-FX Периривання

вагітності в

анамнезі за

причиною

АФС

Без лікування

Без лікування

Змінити на

варфарин

(МНВ 2.0-

3.0)

Без ІМНФГ або НМГ+

аспірин

Повторний епізод тромбозу на тлі варфарину

Варфарин (МНВ 3.0 – 4.0 ) + низькі дози аспірину або за нестабільності МНВ НМГ

За немодифікованих факторів

ризику: тривало антикоагулянти

За відсутності факторів ризику:

3-6 місяців

Health & Medicine

Антифосфоліпідний синдром