Patologia immune e malattie

orfane 2009Torino, 22-24/1/09

Morbo di Behcet

A. Fea, F. Machetta, C. PantacheviA. Fea, F. Machetta, C. PantacheviA. Fea, F. Machetta, C. PantacheviA. Fea, F. Machetta, C. PantacheviDipartimento di Fisiopatologia Clinica

dell’Università di Torino.

Sezione di Oftalmologia. Clinica Oculistica

(Direttore: F.M. Grignolo)

Terapia della trombosi della retina

BD (“Behçet’s disease”) è una patologiamultisistemicamultisistemica cronicacronica ed infiammatoriainfiammatoria,idiopaticaidiopatica, caratterizzata da vasculitevasculitericorrentericorrente arteriosa e venosa.particolarmente frequente in estremooriente e nel bacino del Mediterraneo trala popolazione asiatica ed europeacompresa tra i 30° ed i 45° di latitudine(“via della seta”)

L’incidenza risulta essere molto variabile:• 1:100,000 negli Stati Uniti

• 1:500,000 in Gran Bretagna

• 1:10,000 in Giappone, Corea, Iran e Arabia Saudita

• 1:1,000 in Turchia

Il coinvolgimentocoinvolgimentocoinvolgimentocoinvolgimentocoinvolgimentocoinvolgimentocoinvolgimentocoinvolgimento oculareoculareoculareoculareoculareoculareoculareoculare 7070707070707070%%%%%%%% deideideideideideideideipazientipazientipazientipazientipazientipazientipazientipazienti

la cecità legale interessa 50-90%dei

pazienti a 4 anni dadiagnosi

Orbita e annessi

• Episcleriti e scleriti

• Congiuntiviti e cheratiti

• Emorragie sottocongiuntivali

• Paralisi della muscolatura extraoculare

Segmento anteriore

• Uveiti anteriori non granulomatose con

ipopionipopion

• Cheratiti filamentoseSegmento posteriore

• Vasculite retinica (venosa e/o arteriosa) occlusiva e necrotizzante (emorragie retiniche e vitreali massive)

• Edema retinico

• Neurite ottica anteriore

• Vitreite

• Episodi ricorrenti di occlusioni vascolari retiniche possono condurre alla cecità

Vitreite + infiltrati retinici Infiltrati retinici Edema della papilla

Vasculite retinica

occlusiva

Neovascolarizzazione

del n. ottico (NVD)

Atrofia n. ottico

• Facile osservazione • Struttura delicata e complessa

• Informazioni relativamente modeste (contrastanti) sull’evoluzione naturale della patologia e sulle possibilita’ terapeutiche

VA: 0.7 VA: 1.0

5 months

VA: 0.9 VA: 0.52 months 4 months

Ischemia

Macular edema

58%

29%

11%

•• Fattori di rischioFattori di rischio

•• SistemiciSistemici

•• IpertensioneIpertensione

•• AterosclerosiAterosclerosi

•• LocaliLocali

•• GlaucomaGlaucoma

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

BRVO

Same eye

Controlateral eye

Healthy controls

•• L’arteria passa al di L’arteria passa al di sopra della vena in sopra della vena in una percentuale una percentuale significativa di significativa di pazientipazienti

• Arteria e vena hano una stessa tunica avventizia

•• La sclerosi arteriolare La sclerosi arteriolare puo’ determinare una puo’ determinare una puo’ determinare una puo’ determinare una compressione sul vaso compressione sul vaso venosovenoso

Turbolenza del flusso Argomento di dibattito e’L’influenza di altri fattori..

•• Per lo piu’ occlusione a livello Per lo piu’ occlusione a livello della lamina cribrosadella lamina cribrosa

–– “strettoia” naturale: flusso “strettoia” naturale: flusso turbolentoturbolento

–– Ulteriore strettoia da stretto Ulteriore strettoia da stretto contatto con arteria ateroscleroticacontatto con arteria aterosclerotica

Occlusioni Venose Centrali

contatto con arteria ateroscleroticacontatto con arteria aterosclerotica

–– Turbolenza: danno endotelialeTurbolenza: danno endoteliale

Ischemia

Neo-vasi

Emovitreo

Distacco di retina

Edema maculare

Distacco di retina

Gl. neovascolare

Neovascularization• The chance of neovascularization is proportional

to the area of retinal ischemia

15

20

25

30

Severity of ischemia

Disc NV

0

5

10

15

Mild Moderate Marked

Disc NVRetinal NV

010203040506070

15-45 60 75 90 105-135

165-180

Degrees

Extent of ischemia

Disc NVRetinal NV

(Hayreh, 1983)

40%

50%

• Maggiore di 4 dp: 62%

(Shilling, 1976)• Minore di 4 dp: 0%

• Pazienti con BRVO se presenza di neovasi.. 50 - 60 %

Emovitreo

40%

• Emorragia spontanea vitreale 11 %

• Vitrectromia per emovitreo (escluso diabete)

38 %

50%

60% = 12%

Distacco di retina

• Regmatogeno 2%

• Trazionale73% vitreous hemorrhage50% previous laser therapy

NB 21,4% trazionale + regma se emorragia vitreale o neovasi

Edema maculare

• 25% remissione spontanea > 5/10

• 65% edema cronico 90% < 4/10

• 10% sviluppa ex novo edema maculare nel corso del follow-up

• Se edema > 1 anno 36% CME

• Terapia medica Nessun farmaco provatamente efficace (ticlopidina e troxuretina?)

• Emodiluizione Molti dubbi perche’ protocolli diversi. L’unico “outpatient” non ha riportato benefici significativi

• Terapia chirurgica Nessuna evidenza da studi • Terapia chirurgica Nessuna evidenza da studi randomizzati anche se in alcuni casi selezionati benefici a medio termine

• Terapia laser panretinica

Previene neovascolarizzazione o permette la sua regressione in una percentuale elevata di pazienti

• Terapia laser maculare (edema)

Utile in caso di trombosi parcellare

Non approvata in caso di trombosi centrale

• Steroidi endovitreali Marcata riduzione dell’edema maculare (limitati nel tempo)

• Anti-VEGF endovitreali

Behçet

FAG: vasculite

retinica

FAG: vasculite

retinica + ischemia

FAG: papillite

FAG:

neovascolarizzazione

retinica

La trombosi venosa retinicatrombosi venosa retinicatrombosi venosa retinicatrombosi venosa retinicatrombosi venosa retinicatrombosi venosa retinicatrombosi venosa retinicatrombosi venosa retinica nel BDBDBDBDBDBDBDBD è un

evento relativamente raroraroraroraroraroraroraroraro:

�� 2%2%2%2%2%2%2%2% nella serie di Cochereau-Massin�� 2%2%2%2%2%2%2%2% nella serie di Cochereau-Massin

�� 9,3%9,3%9,3%9,3%9,3%9,3%9,3%9,3% nella serie di El Fekih e Coll

Ocular Complications Observed at Presentation or During Follow-

up of 880 Patients (1,567 Eyes) With Behçet Uveitis and

Comparison of Proportions Between Sexes

ComplicationComplicationComplicationComplication

TotalTotalTotalTotal

(n 1,567)(n 1,567)(n 1,567)(n 1,567)

nnnn° (%)(%)(%)(%)

MaleMaleMaleMale

(n 1,075)(n 1,075)(n 1,075)(n 1,075)

nnnn° (%)(%)(%)(%)

FemaleFemaleFemaleFemale

(n 492)(n 492)(n 492)(n 492)

nnnn° (%)(%)(%)(%)

XXXX2222 PPPP

Macular edema 697 (44.5) 532 (49.4) 165 (33.5) 34.13 .0001

Cataract 604 (38.5) 440 (40.9) 164 (33.3) 7.90 .004

Persistent posterior synechiae 409 (26.1) 294 (27.3) 115 (23.3) 2.56 .10

Optic atrophy 370 (23.6) 269 (25.0) 101 (20.5) 3.53 .06

Macular degeneration 304 (19.4) 237 (22.0) 67 (13.6) 14.80 .0001

Intraocular pressure rise 216 (13.8) 156 (14.5) 60 (12.1) 1.33 .24

Uveitis in Behçet Disease: An Analysis of 880 Patients

ILKNUR TUGALILKNUR TUGALILKNUR TUGALILKNUR TUGAL----TUTKUN, MD, SUMRU ONAL, MD, RANA ALTANTUTKUN, MD, SUMRU ONAL, MD, RANA ALTANTUTKUN, MD, SUMRU ONAL, MD, RANA ALTANTUTKUN, MD, SUMRU ONAL, MD, RANA ALTAN----YAYCIOGLU, MD,ASAN HUSEYIN ALTUNBAS, MD, AND MERI URGANCIOGLU, MDYAYCIOGLU, MD,ASAN HUSEYIN ALTUNBAS, MD, AND MERI URGANCIOGLU, MDYAYCIOGLU, MD,ASAN HUSEYIN ALTUNBAS, MD, AND MERI URGANCIOGLU, MDYAYCIOGLU, MD,ASAN HUSEYIN ALTUNBAS, MD, AND MERI URGANCIOGLU, MD

AMERICAN JOURNAL OF OPHTHALMOLOGY SEPTEMBER 2004

Epiretinal membrane 266 (17.0) 193 (17.9) 73 (14.8) 2.11 .14

Branch retinal vein occlusionBranch retinal vein occlusionBranch retinal vein occlusionBranch retinal vein occlusion 103 (6.6)103 (6.6)103 (6.6)103 (6.6) 72 (6.6)72 (6.6)72 (6.6)72 (6.6) 31 (6.3)31 (6.3)31 (6.3)31 (6.3) 0.030.030.030.03 .85.85.85.85

Disk and/or retinal

neovascularization68 (4.3) 53 (4.9) 15 (3.0) 2.44 .11

Macular hole 41 (2.6) 27 (2.5) 14 (2.8) 0.04 .83

Intravitreal hemorrhage 36 (2.3) 28 (2.6) 8 (1.6) 1.61* .27

Phthisis bulbi 28 (1.8) 23 (2.1) 5 (1.0) 2.12* .15

Retinal detachment 23 (1.4) 21 (1.9) 2 (0.4) 4.88* .02

Neovascularization of the iris 19 (1.2) 14 (1.3) 5 (1.0) 1.28* .80

Retinal tear 18 (1.1) 16 (1.4) 2 (0.4) 3.70* .07

Neovascular glaucoma 14 (0.9) 10 (0.9) 4 (0.8) 1.14* .999

Occlusioni venose retiniche nel

BD: PATOGENESI

Alterazione del sistema

emostatico:

DIATESI TROMBOTICADIATESI TROMBOTICA

Disfunzione delle cellule endoteliali:

�PGF1α (antiaggregante di derivazione

endoteliale)

�TXB2 (proaggregante di derivazione

piastrinica)

Anticorpi anti-endotelioVasculite obliterante e necrotizzanteVasculite obliterante e necrotizzanteVasculite obliterante e necrotizzanteVasculite obliterante e necrotizzanteVasculite obliterante e necrotizzanteVasculite obliterante e necrotizzanteVasculite obliterante e necrotizzanteVasculite obliterante e necrotizzante che

interessa sia vene che arterie di tutti interessa sia vene che arterie di tutti

gli organi, caratterizzata da

infiltrati necrotizzanti perivascolari

di cellule mononucleate, infiltrati

linfocitici e monociticiVasculite retinica

con occlusione

branca temporale

inferiore

Occlusione retinica

recidivante

multipla

Alterazioni della coagulazione e della

fibrinolisi

� complesso trombina-antitrombina III

� PAI-1 (inibitore dell’attivatore del

plasminogeno)

� TAFI (inibitore della fibrinolisi attivato da � TAFI (inibitore della fibrinolisi attivato da

trombina)

� protrombina 1 e 2

� ossido nitrico (NO)

� omocisteina (Hcy)

Trattamento

• Metilprednisolone (1 g) a bolo per 3 gg

consecutivi seguito da prednisone per os

(1mg/kg/die)

• Eparina a basso p.m. sostituita da anti-

vitamine K in caso di occlusione della vitamine K in caso di occlusione della

VCR o acido acetilsalicilico (250mg/die)

• Colchicina (1mg/die)

• ± Immunomodulanti

• ± Trattamento fotocoagulativo

ComplicanzeNon infrequenti le recidive ed i casi di bilateralizzazione degli eventi occlusivi.

22 occhicon neovasi

11 occhi

11 occhiOcclusione venosa

Biologici….?con neovasi

11 occhi Vasculite Biologici….?

Atmaca LS, 96

In assenza di regressione con terapia anti-infiammatoria elaser…..

• Laser panretinico e iniezione endovitreale di triamcinolone

1 mese

1/50 Moto della mano

Ipertono …Ipertono …cataratta

3-4/10 3/10

• AVConta dita…

Take home message

• La trombosi venosa e’ un evento non infrequente e potenzialmente GRAVE (sicuramente per AV)

•• Rispetto alle occlusioni “normali” il rischio di • Rispetto alle occlusioni “normali” il rischio di

recidiva e di neovascolarizzazione e’ potenzialmente maggiore (infiammazione, etc)

• Follow-up accurato• Trattamento personalizzato

• Associazione del trattamento standard (laser) con farmaci anti-infiammatori/immunosoppressori

Take home message

• Interessante abbinamento con anti-VEGF (parentesi su triamcinolone)

• Poche e controverse informazioni su farmaci biologici…

Non evidenze che fenomeni a livello retinico “segnalino” aumento del rischio sistemico….(?)

• Valuta se • Valuta se mettere

First away from the disk

Macular branch

Peripheral

• Nasal • Temporal

• Major branch

First order at the disk

• Ischemia

• Macular edema

• Relatively old studies on the natural history

• Because of moderate functional damage– Poor information on nasal BRVO– Almost no information on peripheral BRVO

• Almost all investigators reported on temporal occlusions without further classifying– 1st vs 2nd order division– Macular branch occlusion

• Laminar flow on both sides of crossing in the early venous phase

Pre-thrombosis

• Downstream fluorescein filling indicating turbulence and mixing of blood stream layers

• Thrombus downstream from the AV crossing. – Segment of blood – Staining of thrombus

• Leakage of dye in the late venous phasea

– Defective endothelial cells or junctions (or both) = predispose to thrombus