Kanıta dayalı tıp ve otizmde uygulanan tedaviler

Kanıta Dayalı Tıp: çocuk ve ergen psikiyatrisindeki

uygulamalar ULOK Otizm Kongresi, Antalya Kasım 2014

Dr Yankı Yazgan

@yankiyazgancom

Dr Gresa Çarkaxhiu Bulut’un yardımı ile hazırlanmış>r.

Otizm ve kanıtlar

• OAzm tanı ve tedavi uygulamalarında bilimsel ölçütlerin uygulanmasına rağmen henüz yüksek standarHa tanı ve tedavinin gelişArilememiş>r.

• Bu tanı almış ve tedavi edilmesi gereken çocuklar ve aileleri için ciddi bir boşluk yaratmaktadır.

• Bu durum kanıt beklemeksizin ya da kanıt aranmaksızın yapılan uygulamalara Jrsat vermektedir.

@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 2

Otizm ve kanıtlar

• Kanıta dayalı bulguların göreli azlığı klinik uygulayıcıların eksperAzini daha çok gerekArmektedir.

• Bu çerçevede kanıta dayalı uygulamaların felsefesini ve oAzmde görülen problemler için uygulanan ilaç tedavilerindeki çalışmaları örnek olarak ele alacağım.


Terminoloji

Kanıt

• Ampirik, uygun yöntemlerle toplanmış bilgiler bütünü • karşı>: «ben ne diyorsam kanıt o’dur» (yoğurdum ekşi..)

• Klinisyenler deneyimlerini kanıt olarak tanımlarlar, ama kanıt deneyimin çok ötesinde.


Kanıt neden ve nerede önemli?

OAzmli çocuklar için uygulamada kanıt ihAyacımız olan bir çok soru var • Tanı koydurucu testler (genom taraması, kurşun düzeyi vb) • Bir maddenin zarar vericiliği (besinler, ilaçlar, hava kirliliği vb)

• Bir hastalığın o kişide gidiş ve sonlanışının nasıl olacağı (kim ne kadar iyileşebilir, tedavi hangi noktada sürdürülmemeli vb)


Kanıt nerede ve neden önemli?

• Koruyucu veya tedavi edici bir uygulamanın etkililiği (effecAveness/efficacy; tedavi almak almamaya ya da başka bir tedavi almaya göre ne geAriyor?)

• Tedavi etme ve etmemenin bedeli (tedavi etmesek sonuç nasıl değişiyor?)


Kanıta Dayalı Tıp (KDT)

• Eldeki kanıtların her bir hastayla ilgli dürüst, vicdanlı ve akılcı biçimde derlenip uygulanması (Law, MC et al, 2008)

• KDT yayımlanmış bilimsel araş>rma sonuçlarının eleşArel ve sistemaAk değerlendirmesi üzerine kuruludur. (Möller, HJ et al, 2010)


Kanıta dayalı klinik uygulama

• KDT’deki kanıtlanmış bilgiler yanısıra kanı>n gücünü hekimin bizzat değerlendirmesini ve karşısındaki hastanın durumuna nasıl uyacağına karar verilmesini içerir.

• Kanıta dayalı klinik uygulama sadece kanıtların bir ezberinden ibaret değildir. Klinik kararları etkileyebilecek her türlü ögeyi hesaba katmak>r.


• Hekimlerde üç beceri gerekArmektedir • Ustalık, literatürü tarayarak hastaya uygun kanıtlanmış bilgiyi bulup toparlayacak bilimsel düzey

• Okuduğunu eleşArel biçimde süzebilecek ve gerekeni seçebilecek bilimsel düzey.

• Bilgiyi hastanın ihAyaçlarına uygun bir uygulama formüle edebilecek biçimde tercüme edebilmek

KDT hekimden ne ister?


• Kanıta dayalı klinik uzmanlık/yetkinlik 3 alana dayanır: • Hastanın durumu ve içinde olunan koşullar, hastanın tercihleri, araş>rmalarda toparlanan kanıtlar


Kanıtlar nasıl yorumlanır ?

• SistemaAk gözden geçirme uzman kılavuz ve uygulama parametreleri

• Meta analiz








• Food and Drug Administra>on (FDA): toplum sağlığını korumak ve gelişArme amaçlı, ilaç ve tedavileri onaylamak ve denetlemek

• FDA onayı: etkili ve emniyetli olduğunu gösteren çalışmaların tamamlanmış olduğunu gösterir

• Off-‐label (düşük düzey kanıt, yaygın ortak kanaat)

İlaç tedavileri ve KDT


18 yaş altındaki hastalar için FDA onayı olan psikotrop ilaçların bazıları

İLAÇ ENDİKASYON

MPH, Amph, ATX DEHB

Clomip, Sert, Fluvox OKB

Lithium Mani (>12 yaş)

Pimozid, haloperidol Tourette sendromu

Chlorp, Haloperidol Taşkınlık (“explosiveness”)

Imipramin Enuresis

İLAÇ ENDİKASYON

Fluoksetin Depresyon, OKB

Risperidon, Aripiprazol Otizmdeki irritabilite

Aripiprazol Mani

Essitalopram Depresyon

Aripiprazol, risperidon Şizofreni

19 @yankiyazgancom www.yankiyazgan.com

• Risperidone. 5-‐16 yaş arasındaki oAzmli çocuklarda irritabilite

•  (McDougle et al. 2005; Scahill et al. 2007). • Aripiprazole. 6-‐17 yaş arasındaki oAzmli çocuklarda irritabilite (Bristol-‐Myers Squibb 2009).

Kanıta Dayalı Tıp: Otizmde ilaçlara FDA onayı ile ilgili örnekler:


Önce DEHB’den bir örnek vereyim



Örneklem seçimi


Tedavi süresi ve değerlendirme noktaları: ilk 14 ve 24 ay


8 yılın sonunda


Otizmdeki ilk Randomize Kontrollu İlaç Tedavisi çalışması



-4, N=52

-15, N=49

Etki büyüklüğü= 1.2

Primer sonuç değişkeni: Aberrant Behavior Checklist (ABC)- irritabilite

RUPP, NEJM 2002

Risperidon


Sekonder sonuç değişkeni:CGI CGI- iyileşme

RUPP, NEJM 2002

N=52

N=49

‘Number needed to treat’

Number needed to treat (NNT)=2


McDougle et al, 2005


Risperidon: 6 ay sonra. Sınırlı, tekrarlayıcı ve stereotipik davranışlar

McDougle et al Am J Psychiatry 2005

Açık çalışma olarak devam ediyor: Risperidonun etkisi kalıcı…


Yöntem: 8 haftalık, çift-‐kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma 6-‐17 yaşları arasında 98 otizm tanılı çocuk, aripiprazol (N=47) veya plasebo (N=51)

almak üzere randomize edilmiş.

Sonuç: Aripiprazol grubunda ABC-‐irritabilite alt ölçeğinde ve CGI ölçeğinde plaseboya göre ortalama iyileşme daha fazla…


ABC-‐Irritabilite Değişim / aripiprazol Esnek Doz Çalışma

Başlangıç ABC-‐I skorları: Plasebo = 30.8; Aripiprazol= 29.6

Owen et al. Pediatrics Volume 124, Number 6, December 2009

*P < 0.05; **P < 0.005; ***P < 0.001 aripiprazole vs placebo

* **

*** *** ***

*** *

Başlangıca Göre Ort Değişim Plasebo: -‐5.0 Aripiprazol: -‐12.9* * P <0.001

* p<0.05, **p<0.005, ***p<0 .001

Etki büyüklüğü: 0.87


CGI-I Ort Değişim / Esnek Doz Çalışma

Ortalama başlangıç CGI-‐S: Plasebo = 4.8 Aripirazol = 4.9

Owen et al. Pediatrics Volume 124, Number 6, December 2009

Sonlanım Noktası Ort CGI-I Skoru: Plasebo: 3.6 Aripiprazol: 2.2* *P < 0.001

Hasta %

Çok fazla ya da çok iyileşme Minimum iyileşme Değişiklik yok Minimum kötüleşme Çok fazla veya çok kötüleşme

Plasebo (n=49) Aripiprazol (n=46)



İlaç tedavisini ebeveyn eğiAmi ile birleşArmek…(Scahill ve ark, 2009) •  Standardize edilmiş (yapılandırılmış) bir müdahale

•  11 seans •  Didaktik bir malzeme (video, yönerge içeren yazılı materyal)

•  Spesifik işlemler (çocuk ile) •  Görsel programlar •  Pozitif pekiştirme •  İşlevsel iletişim becerileri

• Davranış provası • Geribildirim ve ödevler


Risperidon ve Ebeveyn Eğitimi Primer sonuç değişkeni: Home Situations Questionnaire (HSQ)

Aman et al JAACAP 2009

-‐3.1, N=75

-2.5, N=49

Etki büyüklüğü= 0.34


Antipsikotiklerin yan etkileri: Kilo alma (kg/3 ay)

Correll et al JAMA 2009

N=272, yaş:4-‐19 Otizme özgü bir çalışma değil


•  72 çocuk; 5-‐14 yaş arasında Yöntem: •  1 hafta: test-‐dozu aşaması • 4 hafta: çift-‐kör aşama

•  Placebo, düşük/orta/yüksek doz metilfenidat

• 8 hafta açık çalışma aşaması •  En iyi dozda

Arch Gen Psychiatry 2005


RUPP Arch Gen Psychiatry, 2005

Etki büyüklüğü 0.20-0.54 arasında (düşük-orta-yüksek dozlar için) MTA çalışmasında etki büyüklüğü ~1 (ASD olmayan DEHB)


ATX (N=8), -5.0 PLB (N=8), -0.1 Etki büyüklüğü: 0.90

PLB (N=8), -0.3 ATX (N=8), -6.9

Etki büyüklüğü: 1.27

Gelişimi tipik olan çocuklar için etki büyüklüğü= 0.6-‐1

Plaseboya cevap verenleri çıkarınca “response rate”: %57 ve %43 Bu oranlar tipik gelişim sergileyen çocuklarınkinden (%63) düşük… ASD’de, MPH gibi, ATX’e cevap da farklı…

41

Etkiyi nasıl ölçtüğünüze bağlı: response rate X symptom change

@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com


OT & OSB

Biological Psychiatry, 2010

yöntem: çiftkör, randomize, plasebo kontrol, ‘crossover’ OT nasal spray (18 or 24 IU) x placebo 16 erkek (12-19 y.); OSB tanılı

Guastella et al., 2010 @yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 44

Verilere ‘dikkatlice’ bakmak

Davranışal müdahaleler


Sonuç yerine

• Kanıta dayalı >p, yap>ğımızın her zaman en az bir eksiğinin olduğunu varsayarak bunu aramaya dayalıdır.

• EleşArel düşünceden köken alır. • Doğruyu yap>ğını kanıtlamaya odaklanmaz. • Yanlış yapmamanın güvence al>na alınmasını amaçlar.


Kanıt yokluğu, yokluğun kanıtı değildir

• Doğru yapılan bir işin her zaman istenen düzeyde kanı> olmayabilir.

• Ancak doğru yapıldığına inanılan işi kanıtlama yükümlülüğü hep vardır.


teşekkürler



Biological Psychiatry, 2010

2012


OT & ASD

PNAS-USA, 2010

Andari et al., 2010 @yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 52

Health & Medicine

Kanıta dayalı tıp ve otizmde uygulanan tedaviler