华法林抗凝治疗阜外心血管病医院

熊长明

　　　华法林是最常用的口服抗凝药物，其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为心血管医生经常面临的临床问题。

作用机制 华法林通过抑制维生素 K 环氧化物还原酶，

阻止维生素 K 还原形式 KH2 的形成。

KH2 通过对维生素 K 依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的 γ －羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。

除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素 C 和 S 的羧化作用。

药代动力学华法林是等量消旋酸异构体 R 和 S 的混合物。胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服 90 分

钟后血浆浓度达高峰。消旋酸的华法林半衰期为 36-42 小时，与血浆蛋

白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微

弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。

影响药效的因素 遗传因素编码细胞色素 P450 的基因突变肝脏酶遗传多态性——与低剂量使用华

法林时高出血并发症有关。

影响药效的因素药物的相互影响（一）

消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。

催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。

雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。

影响药效的因素药物的相互影响（二）

保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶 -磺胺甲异恶唑能抑制 S- 华法林异构体代谢清除（ S- 华法林异构体比 R- 华法林异构体抗凝效率高 5倍，因此临床上抑制 S- 华法林异构体的代谢尤为重要）。

与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制 R- 华法林异构体代谢清除，适当延长 PT。

胺碘酮对 S- 和 R- 华法林异构体代谢清除都有抑制作用。

有些药物通过抑制维生素 K 依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天 >1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。

影响药效的因素药物的相互影响（三）

阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。

红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。

食物中维生素 K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。

影响药效的因素 饮食接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素 K 的变化非常敏感。维生素 K 主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成 KH2 ，抵消华法林的抗凝作用。

富含维生素 k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每 100g干燥食物中维生素 k的含量为，菠菜 4.4mg、白菜 3.2mg、菜花 3.0mg、豌豆 2.8mg、胡萝卜 0.8mg、番茄 0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝 0.8mg、蛋 0.8mg。

影响药效的因素　　疾病状态

肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强。

发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。

腹泻、呕吐可影响药物吸收 。

抗凝强度监测

１、 PT 是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种维生素 K 依赖凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的减少，但不够精确。

２、 INR 标准模型在 1982年被采用，计算公式为　　　　 INR=（ PT/平均正常 PT） ISI

　　（ ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶反应性）

INR 监测存在的一些问题

INR 测定的准确性与试剂的 ISI有关。凝血活酶试剂的 ISI 值越高， INR 测定的变异系数越大。

不同仪器系统对 ISI 值有影响，因此应在每个仪器系统重新测定和矫正凝血活酶的 ISI（ Local ISI），以进一步减少误差。

INR系统在华法林治疗的初期缺乏可靠性（ INR 是规律的抗凝治疗 6周后根据 ISI 计算所得出）。

剂量与监测 （一）

华法林剂量分为起始量和维持量。一般起始剂量为每天 3mg， INR 达标后给予维持量。

对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始剂量相应减少。

根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后 2-7天出现抗凝疗效。

如需快速抗凝，可同时给予肝素≥ 4天， INR达到目标范围后 2天停用肝素。

通常不需要使用负荷剂量的华法林。

剂量与监测 （二）华法林治疗开始阶段应每天监测 INR ，直到 INR连续两天在目标范围内 ，然后每周监测 2-3次共 1-2周，稳定后监测次数逐渐减少至 4周一次。

调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量 -反应有时会出现很大波动。

华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将 INR 维持在目标范围内。 INR 高于目标上限时出血危险性急剧增加， INR 低于 2.0 时栓塞危险性增加。

监测与管理

建立规范化、专业化的血栓防治门诊。教育患者：抗凝治疗的风险；注意避免外伤；规律饮食；尽量不要同时应用其他抗血栓药物；定期检测 INR ；掌握药物剂量；按时服药（忘记服药后在当天补上或在第二天继续正常用药）；高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压。

定期举办血栓防治讲座。

INR 异常升高处理（一）INR 和出血危险性密切相关。当 INR>4 时出血危险性增加， >5 时危险性急剧增加。

以下三种方法可降低 INR：　　　⑴停用华法林治疗　　　⑵使用维生素 K1　　　⑶输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物

　目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验，主要根据临床选择治疗方法。

INR 异常升高处理（二）停用华法林， INR 可在几天后降到正常。静脉、皮下或口

服维生素 K1， INR将在 24 小时内降到正常。高剂量的维生素 K1（如： 10mg）可过度降低 INR ，并

在一周内引起华法林抵抗。静脉输注维生素 K1 起效快，但可引起过敏反应，没有证据显示减少剂量可避免这一少见而严重的并发症。

维生素 K1皮下注射效果不可预测，有时起效延迟。与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切的优点。口

服低剂量的维生素 K1能有效降低华法林引起的 INR 异常升高， INR 在 4-10 之间时，口服 1.0-2.5mg维生素 K1已足够，当 INR>10 时需口服 5mg维生素 K1 。

2001年美国心胸内科医生协会（ACCP）对降低 INR异常升高的建议（一）

INR<5 时，临床上无明显出血，不需要快速逆转INR ，可将华法林减量或停服一次，并从小剂量开始应用，直至 INR 达到目标范围；

INR 在 5-9 之间，病人无出血及高危出血倾向，可停用华法林 l-2次， INR降到目标范围后从小量开始使用；如果病人出血危险性高，可停用华法林一次同时口服维生素 K1（ 1-2.5mg）；

急诊手术和拔牙时需要快速降低 INR ，可口服维生素 K1（ 2-5mg） , INR将在 24 小时内降低；

2001 年美国心胸内科医生协会对降低 INR异常升高的建议（二）

INR>9但临床上无明显出血，可口服维生素 K1（ 3-5mg）， INR将在 24-48小时内降低，必要时可重复使用；

有严重出血或华法林过量（ INR>20 ）时，可根据情况应用维生素 K1（ 10 mg），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每 12 小时可重复给予维生素 K1；

出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢静注维生素 K1（ 10 mg），必要时重复使用。

出血风险危险程度和抗凝强度有关。其它影响因素包括：潜在的临床疾病；同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物或其它影响维生素 K 依赖凝血因子合成的药物。

严重出血和高龄（ >65岁）、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全、贫血等危险因素有关。 75岁以上者 INR需偏低。

INR<3.0 时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关。需要应用华法林而发生出血的病人，长期抗凝是一个非常棘手的问题。换瓣的病人如果 INR 在目标范围内发生出血，可将 INR 维持在 2.0-2.5 。房颤者可将抗凝强度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替华法林治疗。

非出血并发症 非出血副作用中最重要的是皮肤坏死。发生于

治疗的 3-8 天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛细血管内广泛血栓形成引起，发病机制不清。据报道与蛋白质 C 、蛋白质 S缺乏有关。

从低剂量应用华法林，同时给予治疗剂量的肝素，并在数周内逐渐增加华发林剂量。这一方法可以避免蛋白质 C 在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ减少之前突然降低，避免出现皮肤坏死。

特殊问题－手术病人的抗凝治疗

多数病人术前 4-5天停用华法林，使手术时 INR降到正常（ <1.2 ），术前 2-3天无抗凝剂保护（华法林空白期）。口服维生素 K1（ 2.5mg），华法林空白期可减少到 2天。

术前、术后华法林空白期内可给予肝素或分子量肝素治疗。

特殊问题－妊娠的抗凝治疗

华法林能通过胎盘，妊娠前三个月服用可引起特征性的胚胎病，少数人三个月后服用也可引起胎儿中枢神经系统病变及致命的出血。因此除非特殊情况，整个妊娠期间尤其是前三个月，应尽可能避免使用华法林。

肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝素抗凝，但肝素不足以预防妊娠妇女的血栓栓塞，栓塞并发症比华法林引起的胚胎病后果更严重。

特殊问题－妊娠的抗凝治疗

换瓣的妊娠妇女抗凝治疗有以下三种方案可供参考：　　⑴全程应用肝素或低分子量肝素治疗　　⑵全程应用华法林，仅在妊娠 38 周临近分娩时改用肝

素或低分子量肝素；　　⑶前三个月应用肝素或低分子量肝素，第 4个月到妊娠 38 周用华法林，妊 38 周后改用肝素或低分子量肝素。

分娩前 12 小时停药，产后联合应用肝素和华法林 4-5天。

ACCP推荐的口服抗凝药物适应症及相应的 INR范围

INR 2.0～ 3.0 ，目标值 2.5

预防静脉血栓形成；治疗静脉血栓形成；治疗肺栓塞；预防体循环栓塞 ；生物瓣换瓣；急性心肌梗死（预防体循环栓塞）；瓣膜病房颤

INR 2.5～ 3.5 ，目标值 3.0

机械瓣换瓣（高危）； 急性心肌梗死（预防心肌梗死复发）；某些血栓病人和抗磷脂抗体综合症

INR 2.0～ 3.0 ，目标值 2.5

主动脉双叶机械性瓣膜

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