第六章 芳酸及其酯类药物分析

梅晓亮

分类•苯甲酸类：苯甲酸钠、丙磺舒等• 水杨酸类：阿司匹林、对氨基水杨酸钠•其他芳酸类：氯贝丁酯、布洛芬

苯甲酸类

pKa4.20苯甲酸（ ）

COOH 苯甲酸钠

COONa

HO COOC2H5

羟苯乙酯

COOHSO2(CH3CH2CH2)2N

丙磺舒（ pKa3.4）

第一节 苯甲酸类药物的分析

一、结构与性质溶解性酸性三氯化铁反应分解性

二、鉴别试验（一）三氯化铁反应•苯甲酸的碱性水溶液或苯甲酸钠的中性溶液与三氯化铁生成褐色沉淀

•丙磺舒与三氯化铁成米黄色沉淀(二)分解产物的反应•苯甲酸盐-升华•含硫药物-与氢氧化钠、硝酸反应产生硫酸盐，或加热产生二氧化硫

•泛影酸加热破坏后产生碘蒸汽（三）其他方法

三、杂质检查

泛影酸的杂质检查• 游离碘• 卤化物• 碘化物• 氨基化合物

四、含量测定

（一）酸碱滴定法1 、直接酸碱滴定法（苯甲酸、丙磺舒等）2 、剩余酸碱滴定法（羟苯乙酯）3 、双相酸碱滴定法（二）银量法 泛影酸结构中具有有机碘，遇强还原剂，可生成无机碘化物，故可采用直接银量法

双相滴定法测定苯甲酸钠的含量1 、采用双相滴定法原因：（ 1）苯甲酸钠碱性较弱，反应不能进行完全 ，不宜用酸直接滴定。

（ 2）滴定过程析出游离酸不溶于水，使滴定终点突跃不明显，不利于终点的正确判断。

2、双相滴定法定义：在水和不溶于水的 有机溶剂两相中进行酸碱滴定的方法。

•适用范围：芳酸类水溶性盐的含量测定。

3、原理：

水层 有机层4、测定方法：在分液漏斗中进行•有机相：乙醚 反应产物苯甲酸溶于此相•滴定剂为盐酸（0.1mol/l) 指示液：甲基橙•注意：边滴边振摇，使反应产物苯甲酸随时溶于乙醚层，使反应进行到底。

•终点判断：在水层第二次呈现持续的橙红色即为终点。

COONa

+HCl

COOH

+ NaCl

第二节 水杨酸类药物的分析

COOH

OH

水杨酸£¨pKa2.98£©

COOH

OCOCH3

pKa3.49阿司匹林（ ）

COONa

OH

NH2

�对氨基水杨酸钠

�双水杨酯

COOH

O

O OH

贝诺酯

OCOCH3

COO NHCOCH3

一、结构与性质•溶解性•酸性•三氯化铁反应•重氮化－偶合反应•分解性

二、鉴别试验（一）与FeCl3 反应1、水杨酸及其盐

反应条件：弱酸性（pH4-6）反应现象：紫堇色

OH

COOH

6 + FeCl3 12HClO-

COO-

2Fe

3

Fe +

2 、芳酸酯类（如阿司匹林）：需加热水解后与FeCl3反应

方法：取本品 0.1g 煮沸放冷 显紫堇色 加水 10ml 加 FeCl3 1d

OCOCH3

COOH

+ H2O

12HClO-

COO-

2Fe

3

Fe +

OH

COOH

+CH3COOH

OH

COOH

+FeCl3

（二）水解反应：阿司匹林与碳酸钠试液反应

• 反应现象：水杨酸白色沉淀析出，并产生醋酸的臭气

COOH

OCOCH3

+ Na2co3

COONa

OH

+ CH3COONa + CO2

COONa

OH + H2SO4 OH

COOH

+ Na2SO4

2 CH3COONa + H2SO4 2CH3COOH + Na2SO4

（三）重氮化 -偶合反应 对氨基水杨酸钠具芳伯氨基结构，在酸性溶液中，与亚硝酸钠液进行重氮化反应，生成的重氮盐与碱性 β-萘酚偶合产生橙红色沉淀 .

（四）其他方法

三、杂质检查（一）阿司匹林的杂质检查1、溶液的澄清度（1）杂质来源： ①原料水杨酸精制过程中产生脱羧反应生成的苯酚 ②合成工艺中由副反应生成的醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等。

（2）检查原理：利用药物与杂质在溶解行为上的差异进行检查

（3）检查方法： 取供试品0.5g 溶液应澄清 用45℃的碳酸钠试液10ml

2 、游离水杨酸 ----特殊杂质（ 1）来源： ①生产过程乙酰化不完全 ②贮存不当水解而产生的水杨酸（ 2）检查原理：阿司匹林 +硫酸铁铵 水杨酸 +硫酸铁铵 紫堇色

与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较，不得更深。

（二）对氨基水杨酸钠中特殊杂质 -间氨基酚

•利用药物与杂质在乙醚中的溶解性差异。分离后，取杂质所在的乙醚层，加适量水，进行双相酸碱滴定法检查。

四、含量测定

（一）酸碱滴定法• 直接酸碱滴定法• 二步酸碱滴定法（二）亚硝酸钠滴定法（三）紫外分光光度法（四）高效液相滴定法

1、直接酸碱滴定法•利用阿司匹林等药物游离羧基的酸性，以标准碱滴定液直接滴定。

1）原理：

2）方法：•滴定液： NaOH(0.1mol/l) •溶剂：中性乙醇 •指示液：酚酞

OCOCH3

COOH

+NaOHOCOCH3

COOH

+H2O

（1）适用范围：阿司匹林片剂•采用本法原因： ①消除片剂中稳定剂干扰（枸橼酸或酒石酸） ②消除水解产物干扰：阿司匹林片在贮存过程水解产生水杨酸和醋酸（2）测定：第一步：中和精密称取片粉 酚酞指示剂 迅速滴至粉红色加中性乙醇溶解 NaOH滴定液•酒石酸等稳定剂• 水杨酸 成为相应钠盐•乙酰水杨酸

2 、二步酸碱滴定法

•反应式如下：

第二步：水解 中和后供试品液 水浴加热加定量过量 NaOH(0.1mol/l) H2SO4 (0.05mol/l)回滴空白校正

OCOCH3

COOH

+NaOHOCOCH3

COONa

+H2O

OH

COOH

+NaOHOH

COONa

+H2O

•反应式如下：

每 1ml NaOH(0.1mol/l) 相当于 18.02mg 的 C9H8O4（ 3）含量计算：•标示量 : 表示制剂中各成分含量的理论值。•一般用标示量的百分值来控制制剂含量。 公式：标示量％＝实际测得含量 ×100 ％ 标示量

OCOCH3

COONa

+2NaOHOH

COONa

+CH3COONa

2NaOH + 2H2O+ H2SO4 Na2SO4

£¨ Ê£Óࣩ

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（二）亚硝酸钠法• 对氨基水杨酸具有芳伯氨基，在盐酸酸性条件下与亚硝酸钠定量地发生重氮化反应。

• 中国药典采用亚硝酸钠滴定法，用永停法指示终点。

第三节 其他芳酸类药物的分析鉴别试验（一）异羟肟酸铁反应•氯贝丁酯与盐酸羟胺反应生成异羟肟酸盐，再与三氯化铁反应生成紫色异羟肟酸铁盐。

•布洛芬成酯后进行异羟肟酸铁反应（二）水解产物的反应•依他尼酸含 α、β不饱和酮，水解产生的甲醛遇变色酸钠和硫酸，显深紫色。

习题• 精密称取阿司匹林 0.3850g ，加中性乙醇 20ml溶解，用 NaOH 滴定液（ 0.1mol/L ）迅速滴至溶液颜色显粉红色，再精密加入 NaOH 滴定液（ 0.1mol/L ） 40.00ml ，至水浴上加热 15 分钟，并时时振摇，迅速放冷至室温，再用硫酸滴定液（ 0.0550mol/L ）滴至粉红色刚刚消失，用去 23.60ml ，空白试验消耗同一硫酸滴定液 39.86ml ，已知每 1mlNaOH 滴定液（ 0.1mol/L ）相当于 18.02mg 阿司匹林，试计算其百分含量。