第十四章第十四章

固有免疫系统及其应答固有免疫系统及其应答

一、概念

固有免疫应答，亦称固有免疫（ innate immunit

y ）、天然免疫（ natural immunity ）或非特异性免疫（ nonspecific immunity ），是指机体在种系发生和进化过程中逐渐形成的一种天然免疫防御功能，构

成机体抵御病原生物入侵的第一道防线。

二、固有免疫的特点 1. 先天固有，可稳定遗传。

2. 免疫作用广泛，无特异性。

3. 初次与抗原接触即能发挥效应，但无免疫记忆性。

4. 固有免疫也是适应性免疫应答的始动者。

（ 1 ）可调控或影响适应性免疫应答的类型和强度。

（ 2 ）适应性免疫应答的维持及其效应的发挥也必须

有固有免疫的协助和参与。

三、固有免疫系统三、固有免疫系统

固有免疫屏障：皮肤粘膜屏障和局部屏障结构 主要：补体系统、急性期蛋白、细 胞因子 固有免疫分子 其它：胃酸、蛋白溶解酶（泪，唾 液、血浆、组织液中），乳 酸和脂肪酸（汗液）等。 固有免疫细胞： 吞噬细胞、树突状细胞、 γδT 细胞、 NK 细胞、 NKT 细胞、 B-1 细 胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和 嗜酸性粒细胞等。

第一节　组织屏障及其作用

（一）皮肤和粘膜屏障（一）皮肤和粘膜屏障

1. 物理屏障

皮肤和黏膜－机械屏障作用。皮肤和黏膜－机械屏障作用。

消化道－“肠相关淋巴组织”、“粘膜免疫系消化道－“肠相关淋巴组织”、“粘膜免疫系

统”。统”。

呼吸道－纤毛细胞、肺巨噬细胞。呼吸道－纤毛细胞、肺巨噬细胞。

2. 化学屏障

泌尿生殖道粘膜：“化学性屏障”。

3. 微生物屏障

正常菌群：“微生物屏障”。

（二）体内屏障1. 血脑屏障 血 - 脑屏障由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包在壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜共同组成。 2. 血 - 胎屏障（胎盘屏障） 胎盘屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜共同组成，能够有效防止母体内的病原体及其毒性代谢产物进入胎儿体内。 3. 其它屏障 人体的胸腺、睾丸、附睾以及胃粘膜等部位存在屏障结构。

第二节　固有免疫细胞第二节　固有免疫细胞

一、吞噬细胞分类：（一）大吞噬细胞 即单核吞噬细胞系统（ mononuclear phagocyte sys

tem, MPS ），包括血液中的单核细胞（ monocyte ）和由其衍生的各种组织器官中的巨噬细胞（ macropha

ge, MΦ ）。 （二）小吞噬细胞 指血液中的中性粒细胞（ neutrophil ）。

（一）中性粒细胞

中性粒细胞（ neutrophils ）来源于骨髓的髓样干细胞，主要存在于外周血中，是白细胞中数量最多的一种，约占外周血白细胞总数的50％～ 70％，总数达到5×1010。而骨髓的储备量多达 1×1012 。

中性粒细胞具有寿命短，更新快的特点。

光镜下的中性粒细胞（ PMN ） 其核形态多样，主要呈分叶状；胞浆内含有初级和次级两种颗粒。

初级颗粒较大，即溶酶体颗粒，内含髓过氧化物酶、酸性磷酸酶和溶酶体；次级颗粒较小，内含碱性磷酸酶、溶菌酶、防御素、杀菌渗透增强蛋白和乳铁蛋白等。主要参与抗感染和炎症反应。

功能：中性粒细胞具有很强的趋化作用和吞噬功能，病

原体在局部引发感染时，迅速穿越血管壁进入感染部位，吞噬和清除病原体。

中性粒细胞表面具有 IgG Fc受体和补体 C3b受体，通过调理作用促进和增强中性粒细胞的吞噬、杀菌作用。

（二）中性粒细胞主要膜分子

补体受体： CR1 、 CR3 和 CR4

Fc受体： lgG Fc受体（ FcγR / /ⅠⅡⅢ）

其他膜分子： LFA-1 、 IL-8R 等

（二）单核吞噬细胞

单核 - 巨噬细胞在光镜和电镜下的形态结构 单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显 ( 中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。

1. 1. 巨噬细胞表面受体及其识别的配体巨噬细胞表面受体及其识别的配体（ 1 ）模式识别受体

1 ） 简介 1989年，美国免疫学家 Janeway提出模式识别理论，认为某些病原体或其产物共有在进化上高度保守的特定分子结构，这种高度保守的分子结构称为病原相关分子模式（ pathogen-associated molecular patterns, PAMP ）。 PAMP 能被固有免疫细胞表面的相应受体，即模式识别受体（ pattern recognition receptor, PRR ）所识别，以保证免疫识别作用的相对特异性。

2 ） PRRs 分类 PRRs 可分为甘露糖受体（ MR ）、清道夫受体（ SRs ）和 Toll 样受体（ TLRs ）。

巨噬细胞表面膜分子

（（ 22 ）调理性受体）调理性受体

主要包括 IgG Fc受体（ FcγR ）和补体受体（ C3bR/

C4bR ）。

1 ） IgG Fc受体介导的调理作用 特异性 IgG 抗体可与相应病原体结合成复合物，抗体的 Fc段可与巨噬细胞表面的高亲和力 Fcγ受体（ FcγRI ）结合，从而增强巨噬细胞对病原体的吞噬作用，此效应即 IgG介导的调理作用。

2 ）补体受体介导的调理作用 补体激活可产生某些活性片段（如 C3b 或 C4b ），它们可与病原体结合，并通过与巨噬细胞表面相应补体受体（ CR1 ）结合，促进巨噬细胞对病原体的吞噬作用，此效应即补体受体介导的调理作用。

(3) (3) 细胞因子受体细胞因子受体

趋化因子受体：单核细胞趋化蛋白 -1 受体 (MCP-1R)

巨噬细胞炎症蛋白 -1α/β(MIP-1 α/β)

其他细胞因子受体：IFN-г、M-CSF、 GM-CSF的受体。

（（ 44 ）重要表面分子）重要表面分子

参与提呈抗原和协同刺激 T 细胞活化的分子包括和MHCII 类分子和 B7 分子（ CD80 和 CD86 ）以及 M

HC I 。静息的巨噬细胞很少表达MHC II 类分子和 B

7 分子，此两种分子在巨噬细胞摄取病原体活化后呈高水平表达，作为抗原提呈细胞提呈抗原肽给 T 细胞，并提供 T 细胞活化所需的第二信号刺激。

2. 2. 巨噬细胞的主要生物学功能巨噬细胞的主要生物学功能

（ 1 ）清除、杀伤病原体（ 2 ）参与和促进炎症反应（ 3 ）杀伤靶细胞（ 4 ）加工、提呈抗原（ 5 ）免疫调节

（ 1 ）清除、杀伤病原体

1 ） 氧依赖性途径 ①反应性氧中间物 （ reactive oxygeninermediates ， ROI ） 活性氧产物： H2O2 、 O2

- 具有强氧化和细胞毒作用。

②反应性氮中间物 （ reactive nitrogen intermediates ， RNI ） 产生 NO 发挥对细菌、某些原虫和肿瘤细胞的杀伤或 细胞毒效应。

2 ） 氧非依赖途径

①酸性环境

②酶类 : 溶菌酶

③抗微生物肽 : 防御素、阳离子蛋白

（ 2 ）参与炎症 ① 趋化 ② 识别 ③ 吞噬 （ 1 ）吞噬 （ 2 ）吞饮 （ 3 ）受体介导的胞吞（ 3 ）杀伤机制 （ 1 ）胞外杀伤： ADCC 作用 （ 2 ）胞内杀伤：①氧依赖途径 ②氧非依赖途径

（（ 44 ） 抗原加工、提呈作用） 抗原加工、提呈作用

11 ）单核巨噬细胞是专职抗原提呈细胞（）单核巨噬细胞是专职抗原提呈细胞（ APCAPC ）。）。

22 ）加工处理外源性抗原和内源性抗原，具有免疫）加工处理外源性抗原和内源性抗原，具有免疫原 性的小分子肽段与原 性的小分子肽段与 MHCMHC 分子结合形成肽－分子结合形成肽－ MM

HCHC复合物表达于细胞表面，供复合物表达于细胞表面，供 TT 细胞识别。细胞识别。

33 ）单核巨噬细胞）单核巨噬细胞 B7B7 分子与活化分子与活化 TT 细胞表达的细胞表达的 CDCD28 28

作用，提供作用，提供 TT 细胞活化第二信号。细胞活化第二信号。

（（ 55））免疫调节免疫调节

巨噬细胞通过产生和分泌多种细胞因子，如巨噬细胞通过产生和分泌多种细胞因子，如 IL-1IL-1 、、 II

L-3L-3 、、 IL-6IL-6 、、 TNF-αTNF-α 、、 IFN-αIFN-α 、、 IFN-γIFN-γ 等，参与免等，参与免疫调节疫调节 。

二、树突状细胞

1. 抗原提呈功能最强的免疫细胞，为专职抗原提呈细胞。

2. 参与胸腺内 T 细胞的阳性选择和阴性选择、免疫耐受的诱导和免疫记忆的维持。

3. 分泌的多种细胞因子也广泛参与免疫应答的调节。

三、自然杀伤细胞自然杀伤细胞 (natural killer cell)是一类缺乏

T 细胞和 B 细胞的特征 -- 无 TCR和 BCR、胞浆中含嗜天青颗粒的大颗粒淋巴细胞（ large granular lymphocyte,LGL）。表型： CD3- TCR- mIg- CD56+ CD16+ 外周血中的 NK 细胞约占淋巴细胞总数的5～ 10％；脾脏中占 1～ 2％；淋巴结和骨髓中也有 NK 细胞的存在。

光镜下的光镜下的 NKNK 细胞形态细胞形态

（一） NK 细胞的杀伤机制

1.穿孔素 /颗粒酶途径

　（ 1 ）穿孔素：在钙离子存在的条件下，可在靶细胞的细胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”，使水和电解质迅速进入细胞内，导致靶细胞崩解死亡。

　（ 2 ）颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶细胞上形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而导致靶细胞凋亡。

2. Fas/FasL途径

活化后 NK 细胞（ FasL ）＋靶细胞（ Fas ） → 形成 Fas 三聚体 → 胞浆内的死亡结构域相聚成簇 →与 Fas 相关死亡结构域蛋白结合 → 募集和激活caspase → caspase 级联反应导致靶细胞凋亡。

3. TNF-α/TNFR-I途径

TNF-α ＋ 靶细胞（ I 型 TNF受体）结合→形成 T

NF-R 三聚体 → 胞浆内的死亡结构域相聚成簇 → 激活 caspase → 导致靶细胞凋亡。

4. 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 （ antibody-dependent cell-mediated cytotoxity,

ADCC ）

NK 细胞（ IgG Fc受体、 FcγR Ш ），识别杀

伤与 IgG 抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染细胞。

（二） NK 细胞的生物学功能

1. 抗感染

2. 抗肿瘤

3. 免疫调节功能

四、 NKT 细胞NKT 细胞（ natural killer T cells）为表达 NK 细胞表面分子 CD56(小鼠 NK1.1)和 TCR-CD3复合体分子的 T 细胞。

（ 1 ）特点 1 ） NKT 细胞表面 TCR缺乏多样性。 2 ） NKT 细胞识别抗原谱窄，主要识别靶细胞表 面由 CD1 分子提呈的磷脂和糖脂类抗原。 3 ）不受MHC限制。 4 ） NKT 细胞不形成免疫记忆性。

（ 2 ） NKT 细胞亚群：亚群有两种

大多数为CD4-CD8-NKT 细胞 ( 双阴性 ) 少数为 CD4+CD8-NKT 细胞 (单阳性 )（ 3 ）发育途径： NKT 细胞具有胸腺内和胸腺外两种

发育途径，肝脏可能是胸腺外主要的发育场 所。成熟 NKT 细胞主要分布于骨髓和肝脏和胸 腺，此外在小肠固有层、脾脏和淋巴结也有 少量的分布。

五、 γδT 细胞

γδT 细胞：是指表达γδ型 TCR的 T 细胞。 表型：组成性表达 TCRγδ-CD3复合体分子 大多数为CD4-CD8-γδT 细胞 ( 双阴性 ) 少数为 CD4-CD8+γδT 细胞 (单阳性 )γδT 细胞主要分布于粘膜和上皮组织细胞间，在

外周血也有少量分布。 γδT 细胞具有抗感染、抗肿瘤和免疫调节作用。

六、六、 B-1B-1 细胞细胞 （ 1 ）来源与分布： B1 细胞即细胞表面表达CD5分子

的 B 细胞，在个体发育过程中出现最早。 B1 细胞主要分布于胸腔、腹腔和肠粘膜固有层（ 2 ）表型： CD5+ mIgM+ B 细胞（ 3 ） B1 细胞免疫应答的特点： 1 ）多糖抗原刺激后 48h即可产生 IgM 2 ）无再次应答，抗体亲和力低，无类别转换 3 ）无免疫记忆，对抵抗早期感染具有作用。

七、其他固有免疫细胞 1. 肥大细胞 (mast cell)

（ 1 ）阻止穿过皮肤、黏膜屏障的病原体的感

染（第一道防线）。

（ 2 ）对 IgE抗体结合的抗原迅速发生应答，

引起急性变态反应性炎症反应 -I型超敏反应。

（ 3 ）抗肿瘤、抗寄生虫感染及免疫调节。

2. 嗜碱性粒细胞 (basophil) 存在于血液中，占白细胞总数的 0.2% （ 1 ）抗感染 （ 2 ）参与 I型超敏反应

3. 嗜酸性粒细胞 (eosinophil) 血液白细胞总数的 1-3% 　 （ 1 ）杀伤寄生虫和微生物。　（ 2 ）引起变态反应性炎症损伤 , 与肥大细胞 和嗜碱粒细胞相互作用扩大炎症性免疫应答。

第三节　固有体液免疫分子的作用

一、补体1. 补体是参与固有免疫应答最重要的一类免疫效 应分子。2. 在感染早期，可相继通过旁路途径或 MBL途径激 活补体系统。3. 当抗体出现后，激活补体的经典途径，形成 C5b6789n 膜攻击复合物（ membrane attack

complex, MAC ），产生免疫溶解效应，有效地 杀伤病原生物。

二、补体活化的水解片段的生物学效应

1. C3b 和 C4b均是重要的调理素。

2. C3a 、 C5a 和 C5b67具有趋化作用。

3. C3a 和 C5a 与相应受体结合后，可激发肥大细胞和

　嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等生物活性介质，

　产生致炎作用。

三、细胞因子

1. 免疫调节效应

2. 介导炎症反应

3. 抗病毒、抗肿瘤效应

四、防御素

(1) 防御素（ defensin ）可破坏细菌细胞膜的完整性，导致细胞内外物质交换失控，细菌死亡。

(2) 可诱导病原生物产生自溶酶，干扰 DNA 和蛋白质合成。

(3) 通过致炎和趋化作用增强吞噬细胞对病原生物的吞噬杀伤作用。

五、溶菌酶

1. 来源于吞噬细胞，是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。

2. 能够裂解革兰阳性菌。

3. 革兰阴性菌由于在其肽聚糖外还有 LPS和脂蛋白包裹，所以对溶菌酶不敏感，但在相应抗体或补体存在的条件下，也可被溶菌酶溶解破坏。

六、抗菌肽

1. 广谱杀菌作用：多数抗菌肽对革兰阳性菌具有较强的杀灭作用，一些抗菌肽对革兰阴性菌也具有杀伤效应。

2. 广谱抗病毒作用：对DNA或 RNA病毒均具有明显的抑制作用。

3. 抗真菌活性：抗菌肽可使真菌形态发生改变，或通过抑制其线粒体能量合成发挥抗真菌作用。

七、其它参与固有免疫的分子

参与固有免疫的免疫分子还有乙型溶素、吞噬细

胞杀菌素和组蛋白等免疫分子。

第四节 固有免疫应答

一、固有免疫应答的作用时相

1. 瞬时固有免疫应答阶段

2. 早期固有免疫应答阶段

3. 适应性免疫应答诱导阶段

1. 瞬时固有免疫应答阶段　（ 1 ） 发生时间：于感染后 0～ 4 小时之内。

　（ 2 ） 参与成分：各种屏障结构、吞噬细胞（巨噬细胞和

中性粒细胞）、细胞因子和补体等。

（ 3 ） 作用：

a. 皮肤粘膜及其分泌液中的抗菌物质可阻挡病

原生物对机体的入侵，具有即刻免疫防御作用。

b. 局部存在的吞噬细胞迅速吞噬或通过直接激活补

体旁路途径而被溶解破坏；

c. 促炎性细胞因子，具有趋化和活化吞噬细胞作

用，进而使其发挥强大的吞噬杀伤效应。

d. 中性粒细胞浸润是细菌感染性炎症反应的重要特

征。大多数病原生物感染终止于这一时相。

2.早期固有免疫应答阶段

　（ 1 ）发生时间：发生于感染后 4～ 96 小时之间。

　（ 2 ）参与成分：包括巨噬细胞、 B-1 细胞、 NK 细

胞、 γδT 细胞、 NK T 细胞、补体以及一些细胞因

子和炎性介质等。

（ 3 ）作用

a. 吞噬细胞被募集到炎症反应部位，增强局部抗

　感染免疫应答能力。

b. 吞噬细胞活化，产生大量促炎性细胞因子和炎

　性介质，使局部血管通透性增强，利于吞噬细

　胞、补体和抗体等进入感染部位，扩大固有免

　疫应答能力。

c. TNF 等活化血小板，致血栓形成，有效地阻止

　局部病原生物进入血流，防止菌血症发生。

d. 某些促炎性细胞因子既可直接作用于下丘

　脑的体温调节中枢引起发热，也可刺激肝

　细胞合成分泌一系列急性期蛋白，活化补

　体，增强调理作用和溶菌效应。

e. B-1 细胞可在 48 小时之内产生以 IgM为主的相

　　应抗体，在补体的协同作用下对进入血流且表

　　达上述相同抗原的病原生物产生杀伤溶解作用。

3. 适应性免疫应答诱导阶段　（ 1 ）发生时间：发生于感染 96小时之后。

　（ 2 ）参与成分： DC和活化的巨噬细胞。

（ 3 ）作用

专职抗原提呈细胞 →加工处理抗原为小分子抗原肽 → 以抗原肽 -MHC 分子复合物的形式表达于细胞表面 → 同时表面协同刺激分子表达上调 →经淋巴或血液循环进入外周免疫器官 →与抗原特异性淋巴细胞之间的相互作用，诱导机体产生适应性免疫应答。

1. 启动适应性免疫应答

2. 调控适应性免疫应答的类型和强度

3. 参与适应性免疫应答的效应

三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系

1. 启动适应性免疫应答 （ 1 ） DC对初始 T 细胞具有很强的抗原提呈能

力，是特异性免疫应答始动者。 （ 2 ）巨噬细胞在吞噬、杀伤和清除病原体

的 同时，加工和提呈抗原。　

2. 调控适应性免疫应答的类型和强度

（ 1 ）细胞因子的作用

（ 2 ）补体活化片段的作用

　　 C3d 包被的抗原可＋ CD21 和 BCR 结合，降低

B 细胞对抗原产生应答的阈值，增强 B 细胞对

TD 抗原的初次应答强度。

（ 3 ）补体受体、 Fcγ受体在诱导及维持免疫记忆

中也发挥重要的作用。

3. 参与适应性免疫应答的效应（ 1 ）多数细胞因子是通过活化吞噬细胞和 NK

细胞，提高其吞噬能力或杀伤活性清除侵入机体的病原生物。（ 2 ）吞噬细胞是抗感染免疫最重要的效应细胞之一，侵入机体的绝大多数病原生物可被活化的吞噬细胞吞噬杀伤并清除体外。

（ 3 ）抗体本身不能直接清除病原生物，只有在吞噬细胞和 NK 细胞以及补体的参与下，通过调理吞噬或 ADCC 等机制，才能有效杀伤和清除病原生物等异物。

思考题

1. 举例说明固有免疫细胞的吞噬与杀伤效 应机制。2. 单核－巨噬细胞表达的重要膜分子。3. 试比较固有免疫应答和适应性免疫应答的特点。