Применение антагонистов гликопротеинов IIb-IIIa при коронарной

ангиопластике больных с ОКС

А.В. Мазуров

ФГУ Российский кардиологический

научно-производственный комплекс Росмедтехнолгий

Активация и агрегация тромбоцитов Активация и агрегация тромбоцитов

ТромбинТромбин КоллагенКоллаген

ГПГП IIb-IIIa IIb-IIIa

Связывание фибриногенаСвязывание фибриногена агрегация тромбоцитов, тромбозагрегация тромбоцитов, тромбоз

АДФАДФТромбоксан АТромбоксан А22

АдреналинАдреналин СеротонинСеротонинАнтагонисты P2Y12 Аспирин

Антагонисты ГП IIb-IIIa

Антагонисты PAR

Антагонисты ГП IIb-IIIa. Сравнение с действием других антиагрегатов.

0

10

20

30

40

50Больной с ОКС без ST

Агрегация тромбоцитов (АДФ 20 мкМ)

1 - Без антиагрегантов

2 - Аспирин

3 - Аспирин + клопидогрель

4 - Аспирин + клопидогрель +

антагонист ГП IIb-IIIa (Монафрам)

1

2

3

4

Время, мин

Све

топр

опус

кани

е, %

Т

Антагонисты ГП IIb-IIIa. Структура и свойства.

Препарат Структура Взаимодействие с ГП IIb-IIIa

Способ введения

РеоПро® (абциксимаб)

Fab фрагмент химерного (мышь/человек) моноАТ 7Е3

Прочное, неконкурентное ингибирование

Болюс + поддерживающая инфузия (12 час)

Интегрилин®(эптифибатид)

KGD-содержащий циклический гептапептид

Непрочное, конкурентное ингибирование

Двойной болюс + поддерживающая инфузия ( > 18 час)

Агграстат® (тирофибан)

RGD-подобная структура без пептидной связи (пептидомиметик)

Непрочное, конкурентное ингибирование

Болюс или нагрузочная инфузия (30 мин) +поддерживающая инфузия ( > 18 час)

Монафрам® F(ab’)2 фрагмент мышиного моноАТ Фрамон

Прочное, неконкурентное ингибирование

Болюс

Èí ãèáèðî âàí èå àãðåãàöèè òðî ì áî öèòî â Ì î í àô ðàì î ì èàáöèêñèì àáî ì . Âí óòðèâåí í î å ââåäåí èå. Êî ðî í àðí àÿ àí ãèî ï ëàñòèêà

Âðåì ÿ ï î ñëå áî ëþ ñà, ÷àñû

0 10 20 30 40 50 60 70

Àãð

åãà

öè

ÿ òð

îì

áî

öè

òîâ,

% î

ò 0

ֈ

ñ

0

20

40

60

80

100

Ì î í àô ðàì - áî ëþ ñ 0,25 ì ã/êãÀáöèêñèì àá - áî ëþ ñ 0,25 ì ã/êã + 12 ÷àñ èí ô óçèÿ 0,125 ì êã/ì èí í à êã

Àãî í èñò - 20 ì êÌ ÀÄÔ

2 фаза клинических испытаний

Ì î í àô ðàì ï ðè êî ðî í àðí î é àí ãèî ï ëàñòèêå âû ñî êî ãî ðèñêà. Êëèí è÷åñêèå èñõî äû â òå÷åí èå 6 ì åñÿöåâ.

Íå

áë

àãî

ïðè

ÿòí

ûå

èñõ

îä

û,

%

0

10

20

30 Ì î í àô ðàì (n = 150)Êî í òðî ëü (n = 123)

24 ÷àñà 1 ì åñÿö 6 ì åñÿöåâ

p = 0.019

p = 0.018

p = 0.023

0.7

6.5

3.3

11.4

14.2

25.7

3 фаза клинических испытаний

Антагонисты ГП IIb-IIIa на фоне аспирина и высоких доз клопидогреля

Абцикисмаб на фоне применения аспирина и высоких

нагрузочных доз клопидогреля (600 мг в первые сутки)

- не снижает частоту тромботических событий при плановой ангиопластике стабильных больных с ИБС

[ISAR-REACT 1, N. Engl. J. Med. 2004]

- снижает риск тромбозов при первичной ангиоплаcтике больных с ОКС

[ISAR-REACT 2, JAMA, 2006]

Монафрам при первичной ангиопластике больных с ОКС без подъема ST

ОКС без подъема сегмента ST (n = 487)

Монафрам 0,25 мг/кг (n = 284)Аспирин

300 мг + 100 мг/сутки (100%)Клопидогрель

300-600 мг + 75 мг/сутки (90%)

Без блокаторов ГП IIb-IIIa (n = 203)Аспирин

300 мг + 100 мг/сутки (100%)Клопидогрель

300-600 мг + 75 мг/сутки (95%)

Коронарная ангиопластика + стентирование

Неблагоприятные исходы, 30 дней наблюдения(смерть, ИМ, показания к реваскуляризации)

Монафрам при первичной ангиопластике больных с ОКС без

подъема ST. Клинические исходы в первые 30 дней.

Монафрам(n = 284)

Контроль(n = 203)

р

Смерть 2,5% (7) 3,0% (6) н.д.

Инфаркт миокарда 3,9% (11) 8,4% (17) 0,057

Показания к реваскуляризации

(возврат стенокардии)

1,1% (3) 7,9% (16) < 0,001

Всего неблагоприятных исходов 7,4% (21) 19,2% (39) < 0,001

Абцикисмаб при коронарной ангиопластике больных с ОКС с подъемом ST

Исследование n Процедура Неблагоприятные исходы, 30 дней, %

р

RAPPORT 483 ТБКА 11,2 5,8 0,03

ISAR-2 401 ТБКА/Стент 10,5 5,0 0,04

ADMIRAL 300 ТБКА/Стент 14,6 6,0 0,01

CADILLAK 1046 ТБКА 8,3 4,8 0,02

CADILLAK 1036 ТБКА/Стент 5,7 4,4 0,08

ACE 400 ТБКА/Стент 10,5 4,5 0,02

Целесообразно начинать применение абциксимаба как можно раньше перед первичным ЧКВ у больных с ИМ с подъемом ST (класс IIb, уровень доказательности C) [AHA/ACC рекомендации, 2007]

Монафрам при коронарной ангиопластике высокого риска. Безопасность. Побочные эффекты.

Монафрам

(n = 370)

Контроль

(n = 285)

р

Аллергические реакции 0% (0) 0% (0) -

Антитела к Монафраму 5% (3 из 61)* - -

Тромбоцитопении

< 50000 / мкл 3,8% (14) 0,3% (1) 0,029

< 20000 / мкл 0,8% (3) 0% (0) -

Кровотечения

крупные 0,3% (1) 0 (0%) -

малые 36,9% (133) 12,6% (36) < 0,001

*Тест проведен у 61 больного

Монафрам при коронарной ангиопластике с высоким риском кровотечений

Не отмечено кровотечений у следующих больных (на фоне стандартного применения аспирина и клопидогреля):

• 28 больных, которым непосредственно перед процедурой ( в течение 1- 2 час) была проведена тромболитической терапия (проурокиназа, альтеплаза)

• 3 больных, которым была проведена тромболитическая терапия на фоне приема варфарина

• 26 больных, которым процедура проводилась на фоне применения ВАБК

• 14 больных с тромбоцитопенией ниже 50000 тромбоцитов в 1 мкл (из них у 3 - ниже 20000 тромбоцитов в 1 мкл)

Российский кардиологический научно-производственный

комплекс

Антонова О.А.Бахарев В.Н.Бызова Т.А.Власик Т.Н.

Мазуров А.В.Певзнер Д.В. Писцов М.Ю.

Руда М.Я. Самко А.Н

Семенов А.В.Староверов И.И.

Хаспекова С.Г.

Российский научный центр хирургии РАМН

Абугов С.А

Московская медицинская академия

Сулимов В.А.

3-ий Центральныйвоенный клинический

госпиталь МО

Иванов В.А.

НИИ трансплантологиии пересадки органов

МЗ РФ

Гонтуар М.Г Честухин В.В.

Âðåì ÿ ï î ñëå ââåäåí èÿ Ì î í àô ðàì , ÷àñû

0 20 40 60 80

Ñâÿ

çàíí

ûé

ñ òð

îìá

îöèò

àìè

Ìîí

àôðà

ì,

% î

êêóï

èðîâ

àííû

õ ÃÏ

IIb

-III

a

0

20

40

60

80

100

Ìîí

àôðà

ì â

ïë

àçì

å, í

ã â

1 ì

ë

0

50

100

150

200

250

300

Àãð

åãàö

èÿ ò

ðîì

áîö

èòîâ

, %

îò

èñõî

äíî

ãî ó

ðîâí

ÿ

0

20

40

60

80

100

Ñâî áî äí û é Ì î í àô ðàì

Ñâÿçàí í û é ñ òðî ì áî öèòàì è Ì î í àô ðàì

Ôàðì àêî êèí åòèêà ñâÿçàí í î ãî ñ òðî ì áî öèòàì èñâî áî äí î ãî (ï ðèñóòñòâóþ ù åãî â ï ëàçì å) Ì î í àô ðàì à

Àãðåãàöèÿ

2 фаза клинических испытаний

Сравнение препаратов Монафрам и абциксимаб (РеоПро)

Монафрам

• F(ab’)2 фрагмент мышиного монАТ. • Взаимодействует с двумя молекулами

ГП IIb-IIIa и связывается с тромбоцитами прочнее, чем абциксимаб.

• Дозировка - 0,25 мг/кг болюс (ингибирует агрегацию не менее эффективно, чем абциксимаб)

• Безопасен. Не вызывает аллергических реакций; кровотечения < 1%; глубокие тромбоцитопении < 3 %

• Низкая иммуногенность. Частота иммунных ответов - 5%

• Снижает количество неблагоприятных исходов при коронарной ангиопластики высокого риска в том числе у больных с ОКС (по эффективности близок к абциксимабу ?)

Абциксимаб (РеоПро)

• Fab фрагмент химерного (мышь/человек) монАТ.

• Взаимодействует с одной молекулой ГП IIb-IIIa.

• Дозировка - 0,25 мг/кг болюс + 12 час инфузия 0,125 мкг/кг в мин.

• Безопасен. Не вызывает аллергических реакций; кровотечения < 1%; глубокие тромбоцитопении 1-2 %

• Низкая иммуногенность. Частота иммунных ответов - 5-7%

• Снижает количество неблагоприятных исходов при коронарной ангиопластике высокого риска, в том числе у больных с ОКС

Монафрам при ангиопластике больных с ОКС без подъема ST. Безопасность. Побочные эффекты.

Монафрам

(n = 284)

Контроль

(n = 203)

р

Аллергические реакции 0 (0%) 0 (0%) -

Тромбоцитопении

< 50000 / мкл 3,5% (10) 0,5% (1) 0,056

< 20000 / мкл 1,1% (3) 0% (0) -

Кровотечения

крупные 0,8% (1) 0 (0%) -

малые 37,7% (107) 9,4% (19) < 0,001

Монафрам при коронарной ангиопластике. Клинические исходы в первые 24 часа (острые тромбозы).

Монафрам

(n = 150)

Контроль

(n = 123)

р

Смерть 0,7% (1) 0,8 % (1) -

Инфаркт миокарда 0% (0) 2,4% (3) -

Экстренная реваскуляризация

(возврат стенокардии)

0% (0) 3,2% (4)* -

Всего неблагоприятных исходов

0,7% (1) 6,5% (8) 0,019

*Все экстренные ангиопластики с применением *Все экстренные ангиопластики с применением антагонистов ГП антагонистов ГП IIb-IIIa IIb-IIIa ((3 3 - - Монафрам, 1 – абциксимабМонафрам, 1 – абциксимаб))

3 фаза клинических испытаний

Монафрам при коронарной ангиопластике. Клинические исходы в первые 30 дней.

Монафрам

(n = 150)

Контроль

(n = 123)

р

Смерть 2,0% (3) 1,6% (4) н.д

Инфаркт миокарда 1,3% (2) 2,4% (3) н.д

Показания к реваскуляризации

(возврат стенокардии)

0% (0) 7,3% (9)* 0,002

Всего неблагоприятных исходов

3,3% (5) 11,4% (14) 0,018

*4 экстренных ангиопластики с применением *4 экстренных ангиопластики с применением антагонистов ГП антагонистов ГП IIb-IIIa IIb-IIIa ((3 3 - - Монафрам, 1 – абциксимабМонафрам, 1 – абциксимаб))

3 фаза клинических испытаний

Монафрам при коронарной ангиопластике Характеристика больных и коронарной ангиопластики. (Основные

показатели)

Монафрам

(n = 370)

Контроль

(n = 285)

р

Острый коронарный синдром

77% 71% нд

Диабет 17% 13% нд

Многососудистые ангиопластики

54% 47% нд

Стентирование 89% 85% нд

Аспирин 96% 98% нд

Тиенопиридины 73% 91% <0,001

Монафрам при коронарной ангиопластике. Клинические исходы в первые 30 дней.

Монафрам

(n = 370)

Контроль

(n = 285)

р

Смерть 2,4% (9) 3,2% (9) н.д.

Инфаркт миокарда 3,8% (14) 7,0% (20) 0,095

Показания к реваскуляризации

(возврат стенокардии)

1,3% (5) 6,3% (18) 0,001

Всего неблагоприятных исходов

7,6% (28) 16,5% (47) < 0,001

Монафрам при первичной ангиопластике больных с ОКС без подъема ST

ОКС без подъема сегмента ST (n = 487)

Монафрам 0,25 мг/кг (n = 284)Аспирин

300 мг + 100 мг/сутки (100%)Клопидогрель

300-600 мг + 75 мг/сутки (90%)

Без блокаторов ГП IIb-IIIa (n = 203)Аспирин

300 мг + 100 мг/сутки (100%)Клопидогрель

300-600 мг + 75 мг/сутки (95%)

Коронарная ангиопластика + стентирование

Неблагоприятные исходы, 30 дней наблюдения(смерть, ИМ, показания к реваскуляризации)

7,4% 19,2%р = < 0,001

Рекомендации AHA/ACC по применению антагонистов ГП IIb-IIIa

• Ангиопластика высокого риска. - Применение антагонистов ГП IIb-IIIa целесообразно, если клопидогрель назначается непосредственно перед процедурой. (Класс IIa)

• ОИМ с подъемом сегмента ST - Начать применение абциксимаба, как можно раньше перед выполнением первичной ангиопластики. (Класс IIa) - Возможно применение эптифибатида и тирофибана перед первичной ангиопластикой. (Класс IIb)

• ОКС без подъема сегмента ST - При выборе инвазивной тактики целесообразно начинать антиагрегантную терапию с применением клопидогреля и антагонистов ГП IIb-IIIa. Абциксимаб применяют , если нет отсрочки перед проведением ангиопластики. В других случаях предпочтительнее эптифибатид и тирофибан. (Класс IIа) - При выборе консервативной тактики возможно применение эптифибатида и тирофибана (Класс IIb)

Абциксимаб по сравнению с агграстатомпри коронарной ангиопластике.

Неблагоприятные исходы (30 дней)

Абциксимаб (%)

Агграстат (%)

р

Всего 6,0 7,6 < 0,05

Смерть 0,4 0,5

ОИМ 5,4 6,9 < 0,05

Экстренная КА или КШ

0,7 0,8

Всего (при ОКС) (без ОКС)

6,35,6

9,34,5

< 0,05

TARGET [Topol et al. N Eng J Med, 2001]

Антитромбоцитарные препараты.Действие на агрегацию.

Ингибирование агрегации

АДФ Коллаген низкая высокая доза доза

Тромбин (TRAP) низкая высокая доза доза

Аспирин + ++ - + -

Клопидогрель ++ + - + -

Аспирин + клопидогрель

++ +++ + ++ +

Антагонисты ГП IIb-IIIa

+++ +++ +++ +++ ++

- нет ингибирования, + < 50%, ++ > 50%, +++ - полное ингибирование