大环内酯类抗生素应用及进展

中国医科大学第一临床学院感染科

赵宗珉

大环内酯类抗生素（ MLA ）是当今药理开发与临床研究最为迅速与活跃一类药物。

大 环 内 酯 类 抗 生 素

• 共同药理作用特点： 大环内酯类抗生素是具有 12-16 碳内酯环共同化学结构的抗菌药。

• 作用于细菌内核糖体蛋白合成，为快速抑菌剂

大 环 内 酯 类 抗 生 素14 元环：红霉素、克拉霉素、罗红 霉素、地红霉素15 元环：阿奇霉素16 元环：交沙霉素、螺旋霉素、乙 酰螺旋霉素、麦迪霉素

大 环 内 酯 类 抗 生 素

1. 抗菌谱窄，主要作用于需氧 G+ 球菌、军团菌、支原体、某些厌氧菌

2. 不同品种间交叉耐药3. 碱性环境中抗菌活性强，故尿路感染时要碱

化尿液4. 口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍

生物

大 环 内 酯 类 抗 生 素

5. 在前列腺浓度相对较高6. 主要经胆汁排泄进入肠循环7. 不易进入血脑屏障8. 毒性低，主要为胃肠道反应和肝功能

损害

大 环 内 酯 类 抗 生 素

9. 细胞内浓度 > 细胞外浓度，有利于杀灭细胞内繁殖的病原，如军团菌

10. 用于治疗免疫功能不全合并隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌感染

11. 对细菌生物被膜病有抑制作用。与其他抗生素合用，治疗产生生物被膜细菌所致的慢性感染。

12. 免疫调节作用，对 DPB （弥漫性泛细支气管炎）有特殊疗效

红霉素（ EM ）于 1958 年临床应用以来， 40 年来一直在口服抗生素中有一定位置。 1985 年以来相继开发罗红霉素（ RTM ）、阿奇霉素（ AZM ）、克拉霉素（ CTM ）、地红霉素（ DTM ）、氟红霉素（ FTM ）等 EM 的衍生物，这些药物称为新大环内酯类药物。

新大环内酯类抗生素

• 药代动力学改善，半衰期延长

• 组织穿透力增强，口服吸收好

• 减少不良反应，提高病人顺应性

• 近年来年轻患者中衣原体、支原体感染增加，院外感染者常选大环内酯类

新大环内酯类药代动力学与红霉素比较

• 药 名 剂量（ mg) 峰浓度（ mg/l) 达峰时间（ h) 清除半衰期 （ h)

• 红霉素 500 0.3-2 1.2 1.6

• 克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7

• 罗红霉素 300 9.1-10.8 1.6 11.9

• 阿奇霉素 500 0.4-0.45 2.0 41.0

• 氟红霉素 500 1.2-0.45 1-2 8.0

• 地红霉素 500 0.29 4.0 20-50

新大环内酯类抗生素罗红霉素14 元环的半合成大环内酯类抗生素半衰期较长肝硬化患者慎用

新大环内酯类抗生素阿奇霉素15 元环的半合成大环内酯类抗生素对 G －菌的抗菌活性明显增强对流感杆菌和淋球菌的抗菌活性达红 霉素的 4倍以上对肺炎支原体的作用为大环内酯类抗 生素中最强者半衰期长达 35～ 48小时目前国内肺炎球菌对阿奇霉素耐药严重

新大环内酯类抗生素克拉霉素14 元环的半合成大环内酯类抗生素对 G ＋菌的抗菌活性为大环内酯类抗生素中 作用最强者对军团菌、肺炎衣原体、溶脲脲原体的作用 在大环内酯类中最强不良反应除了胃肠道反应以外，对血管的刺 激作用强

CTM AZM 肺炎衣原体 +++ 军团菌 +++肺炎衣原体 +++脲原体 +++淋球菌 +++幽门螺杆菌 +++鸟分支杆菌 ++弓形体 ++沙眼衣原体 +++流感嗜血杆菌 +++沙门氏菌 +++志贺氏菌 +++

治疗感染性疾病

AZM 具有很强抑菌体蛋白合成作用和细胞穿透性与粪便药物浓度。治疗志贺氏菌感染急性患者与环丙沙星相当 疗效。Tribble公布试验，首次单剂应用 AZM 治疗伤寒 1.0g ，以后减至 0.5g/d ，共 6天，有效率 100％。

弓形体病

弓形体病在 AIDS 病人中发生率达

3％－ 40％。 Cacassin将 CTM 和乙胺

嘧啶或米诺环素联用治疗弓形体脑

病，使 CSF 弓形体数量明显减少。

分支杆菌感染分枝杆菌寄生于细胞内呈束状分枝生长革兰阳性杆状菌，熟悉的结核杆菌、麻风分枝杆菌外，近代鸟分枝杆菌、海分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌等条件致病菌。 1991 年 Lee 等发现 CTM 与 RTM 能直接进入并聚集于这类细菌寄生的单核吞噬细胞系统。CTM 与 RFP 有协同作用， CTM 对堪萨斯分枝杆菌、海分枝杆菌和偶发分枝杆菌抑制作用最强。

抗结核病新进展难治性结核存在变异的 L型细菌， CTM 、AZM 与 EMB呈现协同作用。

AZM 、 RTM 与 INH 或 RFP均有协同作用，成为临床治疗多重耐药结核杆菌感染极为有益的联合方案。

军团菌感染 EM 成功地治疗军团菌病已多年，但疗程＞ 3周。近年， AZM 治疗军团菌病有良好后续效应。 1 ）首日 0.5g/d顿服， 0.25g/d 服 4天， 10 － 14天内维持有效浓度。 2 ） 0.5g/d 用 3天，间隔 10天，可用第二个周期。

RTM ： 0.5-1.0g/d 5-7天 CTM ： 1.0g/d 均有较好疗效。

支原体感染

支原体（ Mycoplasma ）目前证明对人有致病力的有三种： 肺炎支原体（ M.pneumoniae ） 支原体肺炎

人型支原体（ M.hominis ）

盆腔炎、肾盂肾炎、前列腺炎、产褥热

解脲支原体（ M.ureaplasma ）

非淋菌性尿道炎、不孕、反复流产或死产

衣原体感染

衣原体（ chlamydia ）主要有三种对人有感染能力

肺炎衣原体（ 1998 年正式命名 TWAR ）

急性呼吸道炎（肺炎、支气管炎、咽喉炎）动脉硬化、急性心梗、冠心病发生相关、 AIDS 、白血病多并发此菌感染。

沙眼衣原体（ chlamydia trachomatic ）

尿道炎、输卵管炎、子官内膜炎、副睾炎、性病淋巴内芽肿、沙眼 失明

我国性病沙眼衣原体抗体最高，北京达 55.8 ％

红霉素的非抗菌作用进展

近年来发现，红霉素（ EM ）及其新衍生物对许多非细菌感染性疾病有一定作用。

1. 对呼吸道上皮及免疫活性细胞作用

1984 年日本学者发现对 DPB 具有良好疗效， 与消炎无关 1 ） EM 抑制呼吸道粘膜的粘液和水份分泌，使呼吸道分泌 物减少 2 ）抑制中性粒细胞 呼吸道粘膜聚集 降低痰液中 中性粒细胞弹性蛋白酶的含量和活性 组织破坏减轻 3 ）抑制淋巴细胞增殖活化 4 ）具拟类固醇作用 减轻平滑肌痉挛 平喘作用

支气管哮喘

大环内酯类药物具有类固醇样作用 可使气道高反应性明显减轻

2. 对胃肠道动力的影响

1986 年， Tomo mosa 等证实 EM 能刺激人的

胃十二指肠运动 抗生素中唯一吗丁啉受体激动剂。

•胃轻瘫和新生儿胃雍滞

Janssens 用 EM 治疗 1 型糖尿病、严重胃

轻瘫，发现胃对固体和液体食物排空均明显

加速。

如餐后 30 分钟 0.25g tid Po 4周 1 疗程

•返流性食管炎

EM促进食管下端蠕动，

改善返流性食道炎一系列症状。

•胆囊结石

胆囊排空低下是产生结石的主要因素

Fiorucei研究，半数病人餐后胆囊排空障碍EM 促胆囊收缩 抑制胆汁淤积 防止胆汁沉淀形成泥沙样结石

•老年人慢性便秘

1990 年发现 EM 对结肠粪便的转运具有

推进作用 ,是便秘患者促结肠动力剂。

0.25g q6h 连用 8天， 大便次数增加。

3. 红斑性天疱疮（ PE ）

红斑性天疮是皮肤科棘手疾病之一，病因未明可能与感染相关，应用皮质激素疗程长，撤药困难，部分使用激素困难者可用红霉素软膏。

4.痤疮痤疮为青少年多发病，

目前缺乏理想的治疗药物。

1g/d口服，配合外用 2－ 6周

或 1g 加 5 ％乙酯 100ml 每日 2－3次外涂。

5.银屑病

某种类型的银屑病服用 EM 0.3 tid ，

每周服 4天停 3天，平均用药 2周显效。

6.逆转白血病细胞耐药性 癌细胞耐药是恶性肿瘤化疗失败主要因素，1989 年 Hofsli 等已发现，认为 EM 可与抗癌药物竞争性结合 P－糖蛋白 抑制后者主动排出过程 阻止抗癌药物流出细胞 使其高浓度聚集于细胞内。