ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН ПРИ НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЯХkharkiv-lab.com/wp-content/uploads/2016/11/Lipidnyy..."Липидный обмен при неотложных

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

"Липидный обмен при неотложных состояниях" 1

Министерство здравоохранения Российской Федерации Пензенский институт усовершенствования врачей Л.В.КУРАШВИЛИ В.Г.ВАСИЛЬКОВ

ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН ПРИ

НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЯХ

Пенза – 2003



УДК 616.153.915 – 083.98 ББК 54.11 Н - 306 Курашвили Л.В., Васильков В.Г. Н-306 Липидный обмен при неотложных состояниях /Л.В.Кура- швили, В.Г.Васильков. Пенза, 2003 – 198 с.

В монографии представлены материалы многолетних иссле-дований авторов по изучению роли липидов в развитии адапта-ционного синдрома на модели дозированной дегидратации у жи-вотных и обширном клиническом материале, включающем со-стояние липидного обмена у пациентов с различной степенью гиповолемии при хирургической абдоминальной патологии, ожо-говой болезни и ИБС.

В эксперименте на животных были изучены особенности ли-пидного обмена при активации и истощении механизмов адапта-ции.

Больные с хирургической абдоминальной патологией и ожо-говой болезнью получали соответствующую корригирующую инфузионно-трансфузионную и посиндромную интенсивную те-рапию.

Изменения липидного обмена на модели обезвоживания и клиническом материале были однонаправленными. Липиды яв-ляются активными участниками адаптационных механизмов и обеспечивают энергетическую, пластическую и структурную функции.

Материалы монографии будут интересны для специалистов, аспирантов и студентов, занимающихся неотложными состоя-ниями.

Рецензенты: А.Ф.Блинохватов, доктор химических наук,

профессор, академик РАЕН. Д.М.Пучиньян, доктор медицинских наук. Л.В.Молчанова, доктор биологических наук, зав.лаборатории

биохимии ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН УДК 616.153.915 – 083.98 ББК 54.11

© Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков, 2003



КУРАШВИЛИ Людмила Васильевна, доктор медицинских наук, доцент кафедры клинической лабора- торной диагностики Пензенского института усовершенствования врачей

ВАСИЛЬКОВ Валерий Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии Пензенского института усовершенствования врачей



ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АСТ - аспартатаминотрансфераза АЛТ - аланинаминотрансфераза Апо-А-1 - апопротеид А-1 Апо-В48 - апопротеид В48 Апо-В100 - апопротеид В100 Апо-Е - апопротеид Е АФК - активные формы кислорода АХАТ - ацил - КоА - холестерин-трансфераза БПЭХ - белок, переносящий эфиры холестерина ЛПВП, α - ЛП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП, β - ЛП - липопротеиды низкой плотности КРИ - креатинин-ростовый индекс ЛП - липопротеиды ЛПОНП, Пре-β-ЛП - лиопротеиды очень низкой плотности ЛППП - липопротеиды промежуточной плотности ЛПЛ - липопротеидлипаза ЛПК - локальный печеночный кровоток ЛФК - лизофосфатидилхолин ЛХАТ - лецитин-холестерин-ацилтрансфераза Моно - ЭХ - моноеновые эфиры холестерина НЭЖК - неэстерифицированные жирные кислоты ПГФ - полиглицерофосфатиды ПОЛ - перекисное окисление липидов СМ - сфингомиелин ТГ - триглицериды ТХА-2 - тромбоксан А-2 TNF - тумор некротический фактор ФЛ - фосфолипиды ФС - фосфатидилсерин ФХ - фосфатидилхолин



ФЭА - фосфатидилэтаноламин ХЛ - холестерин ХМ - хиломикроны ЭС-поли-ЖК - эсcенциальные полиеновые жирные кислоты EDRF - эндогенный фактор релаксации FNO - фактор некроза опухолей FAT - фактор активации тромбоцитов NO - оксид азота PG - простагландины 12-НЕРТЕ - гидроксиэйкозотетраеновая кислота



ВВЕДЕНИЕ В последние годы в связи с развитием проблемы так называе-

мой полиорганной недостаточности все больше внимания привле-кает кинетика универсального механизма повреждения отдельных органов и целостных функциональных систем как следствие неот-ложных состояний, шока, а также крайне тяжелых послеопераци-онных осложнений (Владимиров Ю.А. и соавт, 1991; Арчаков А.И., 1993; Жданов Г.Г., Соколов И.М., 1996; Fratianne R.B., Brandt C.P., 1997; Анацкий А.Н., 2002).

Одним из основных положений всех современных концепций па-тогенеза различных заболеваний признают нарушение структуры кле-точных мембран, универсальным фактором повреждения которых яв-ляется перекисное окисление липидов (ПОЛ). Процессы свободнора-дикального окисления, частью которых является ПОЛ крови, непре-рывно протекают во всех органах и тканях и представляют собой один из типов нормальных метаболических процессов (Бурлакова Е.Б., 1981; Бергельсон Л.Д., 1986;. Арчаков А.И, 1993 и др.). Гиповолемия и, как следствие её, нарушение гемодинамики, гипоксия, а также дру-гие факторы (инфекция) неотложных состояний являются пусковым моментом накопления агрессивных медиаторов, лежащих в основе дезорганизации молекулярных механизмов многих физиологических и биохимических процессов.

Высокая летальность при неотложных состояниях, раннее раз-витие полиорганной недостаточности в значительной мере объяс-няются эндотоксикозом, выраженность которого характеризуется соответствующими клиническими проявлениями, а также уровнем концентрации и активности различных метаболитов в биологиче-ских средах организма (Курашвили Л.В. и соавт.1988, Биленко М.В., 1989; Шикунова Л.Г. и соавт,1999; Васильков В.Г. и со-авт,1996, 2002).

В настоящее время наука все шире использует клеточный уро-вень познания основных биологических законов. Это открывает со-вершенно иной методологический подход анализа явлений, в частно-сти при неотложных состояниях.

Один из путей изучения механизмов адаптации организма связан с процессами метаболизма кислорода, с образованием активных форм кислорода (АФК), обладающих выраженной способностью активиро-вать свободнорадикальное перекисное окисление липидов (СР ПОЛ). Согласно высказываням ряда авторов, ПОЛ следует рассматривать с позиций метаболизма, необходимого для существования организма



(Курашвили Л.В. и соат.1976, Антонов В.Ф., 1982, Барабай В.А., 1989, Бергельсон Л.Д., 1996, Дятловская Э.В. и соавт., 1998, Пескин А.В., 1998 и др.).

Биологическая активность АФК связана с синтезом простаглан-динов, лейкотриенов, тромбоксанов, с участием в метаболизме белков, липидов, нуклеиновых кислот, глюкозаминоглианов в регуляции кле-точной проницаемости и рецепторной функции мембран. АФК спо-собны вызывать окислительную модификацию биомолекул, которая лежит в основе развития ряда заболеваний.

Структура клеточных мембран является важным фактором, оп-ределяющим скорость свободнорадикального окисления липидов, из-менения активности антиоксидантной системы, активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. В основе изменения структуры и функ-ций клеточных мембран при неотложных состояниях лежит процесс нарушения клеточного метаболизма. Одним из опаснейших осложне-ний при активации СР ПОЛ является нарушение водно - электролит-ного обмена, которое развивается очень быстро и уже в первые часы угрожает жизни больного.

При любом стрессорном воздействии на организм в первую оче-редь необходима дополнительная энергия для обеспечения экстрен-ных механизмов на уровне клеточных мембран. Дефицит энергии, прежде всего, возникает на уровне К-, Nа – каналов, участвующих в проницаемости клеточных мембран и приводящих в результате повы-шения клеточной проницаемости к расстройству водного баланса, раз-витию внутриклеточного ацидоза и выраженному нарушению всех видов обмена.

В настоящей работе обобщены данные литературы, посвященные изучению нарушений липидного обмена, перекисного окисления и сосудисто - тромбоцитарного гемостаза при различных экстремальных состояниях. Кроме того, в работе приводятся результаты эксперимен-тальных исследований по дозированной дегидратации, вплоть до ги-бели животного. Изучены липидные компоненты в сыворотке крови и тканях мозга, сердечной мышце, легких, печени и почках, транспорт-ная функция липидов. Установлена зависимость нарушений водного обмена и обеспечения различных органов и систем энергетическими, пластическими и структурными материалами.

Авторы проанализировали и результаты собственных исследова-ний, посвященных изучению влияния различных по силе и времени стрессорных воздействий на организм. В клинических исследованиях при дозированной кровопотере, абдоминальной хирургической пато-логии, ожоговой болезни и ИБС оценены изменения липидного мета-



болизма при использовании соответствующей корригирующей тера-пии.

На основании анализа данных литературы авторы рассматривают патофизиологические изменения в организме, взаимосвязь наблюдае-мых нарушений водного обмена с липидным метаболизмом на уровне органов, активацию ПОЛ и сосудисто - тромбоцитарного гемостаза.

В экспериментальной части работы изучено влияние гиповоле-мии, вызванной водным дефицитом, на энергетическую, пластиче-скую, структурную и транспортную функции липидов в организме. В работе показано изменение состава липидных компонентов в тканях органов в зависимости от фазы общего адаптационного синдрома.

Современный подход к выбору лабораторной оценки состояния нарушений гомеостаза определяет целесообразность лабораторного мониторинга у больных. Лабораторная оценка состояния свободнора-дикального ПОЛ важна и необходима сегодня для клиницистов, чтобы своевременно оценить возможность осложнений и адекватность про-водимой терапии.

Авторы сожалеют, что монография не охватывает весь широкий спектр оценки перекисного окисления липидов, активности антиокси-дантной системы и состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Однако главную задачу - указать на прямую зависимость между вод-но-электролитными нарушениями, липидным метаболизмом и сосуди-сто - тромбоцитарным гемостазом - считают достигнутой. Подобную зависимость рекомендуется учитывать при проведении корригирую-щей терапии при неотложных состояниях. Авторы надеются, что этот труд будет полезен клиницистам и теоретикам, круг интересов кото-рых связан с изучением проблем неотложных состояний.



ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ МЕТАБОЛИЗМОМ ЛИПИДОВ, ПЕРЕКИСНЫМ ОКИСЛЕНИЕМ И СИСТЕМОЙ ГЕМОСТАЗА

ПРИ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЯХ Нарушения липидного обмена в клинике неотложных состояний

проявляются в непосредственной взаимосвязи с системой гемостаза и процессами перекисного окисления липидов, развивающимися на уровне клеточных мембран. Получены новые экспериментальные и клинические подтверждения существования тесной зависимости на-рушений обмена липидов, активации сосудисто-тромбоцитарного зве-на гемостаза и физико-химических свойств клеточных мембран от действия на организм самых различных по природе раздражителей (Крепс Е.М., 1981; Бергельсон Л.Д.1981; Курашвили Л.В. и соавт. 1086;1990; Карагезян К.Г., Секоян Э.С., Карагян А.Т. и др. 1998; Cullis H.R. et al, 1996).

Хирургические вмешательства, ожоги, инфаркт миокарда и дру-гие внешние воздействия на организм в большей или в меньшей сте-пени представляют собой стрессовую ситуацию и относятся к экстре-мальным состояниям, в результате которых у животного и человека развиваются значительные нарушения в обменных процессах.

В последние годы достигнуты успехи изучения адаптационной функции липидов, процессов перекисного окисления и их значения в развитии нарушений системы гемостаза – внутрисосудистой агрега-ции тромбоцитов и свертывания крови, системы фибринолиза при не-отложных состояниях. Для предупреждения осложнений проводится коррекция нарушений фармакологическими средствами (антиагреган-тами, антикоагулянтами, препаратами системы фибринолиза).

Предлагаемая книга не ставит задачу изложения современных сведений по всем вопросам метаболических нарушений, развиваю-щихся при различных экстремальных ситуациях, в которых оказыва-ется организм животного и человека. Наша многолетняя работа связа-на с состояниями, сопровождающимися гиповолемией, термической травмой, хирургической абдоминальной, сердечно-сосудистой патоло-гией.

К настоящему времени накоплен огромный материал, касающий-ся нарушений липидного обмена, перекисного окисления липидов и сосудисто - тромбоцитарного гемостаза при различных патологиче-ских состояниях, что весьма целесообразно учитывать при проведении комплекса мероприятий интенсивной терапии и оценке эффективно-сти их использования.



Липиды плазмы крови Понятие «липиды» охватывает широкий спектр неполярных ве-

ществ, различающихся между собой по химической структуре. Дли-тельное время липидам отводили довольно скромную роль в жизне-деятельности организма животных и человека. Главным образом, их рассматривали как депонированное метаболическое топливо. Не-сколько позже было установлено, что они являются структурными компонентами клеточных мембран. Начало переосмысления роли ли-пидов в живых системах организма относится к 60-м годам, - это про-изошло при установлении структуры, биосинтеза и физиологической роли простагландинов. В последние десятилетия, особенно в 90-е годы двадцатого столетия было установлено, что метаболиты арахидоновой кислоты - оксилипины обладают биоэффекторной функцией и участ-вуют практически во всех физиологических и патологических процес-сах организма. Они действуют локально в тканях, в которых обра-зовались, и быстро превращаются в свои неактивные формы (Ку-рашвили Л.В. и соавт.1966; Крепс Е.М.,1981; Антонов А.Ф.,1982; Дятловская Э.В., Безуглов В.В.,1998; Когтева Г.С.,1998).

Простагландины и лейкотриены привлекли внимание исследова-телей как вещества, участвующие в иммунном ответе.

Таким образом, к началу 2001 года раскрыты основные механиз-мы участия липидов животных и человека в осуществлении важней-ших биологических функций, а именно: энергетической, структурной, пластической, регуляторной. В последние десятилетия появилась ин-формация об участии полиеновых кислот во многих внутриклеточных механизмах.

Работами отечественных и зарубежных ученых установлено, что полиеновые жирные кислоты регулируют деятельность ферментов, участвуют в передаче клеточного сигнала, выступая в роли различных мессенджеров, модулируют связывание стероидных гормонов с ре-цепторами, оказывают влияние на транскрипцию некоторых генов, характеризующих тканевую и видовую специфичность (Бурлакова Е.Б.,1981; Курашвили Л.В.1995; Haourigui M., et al.,1994; Merrill A.Н, 1996; Cullis P.R., et al.,1996).

Сегодня уже совершенно ясно, что "биохимическая адаптация", включающая перестройки в обмене липидов на уровне клеточных мембран, является "последней линией защиты", вслед за которой на-ступают поведенческие и физиологические реакции (Зубарева Е.В., Сеферова Р.И.,1992; Когтева Г.С., Безуглов В.Н., 1998; Марцо В.Ди, 1998; Ткачук B.A., 1998; Куликов B.И., Музя Г.И., 1998 и др.).



Экстремальные состояния, связанные с действием на организм разнообразных факторов (операционная травма, ожоги, интоксикация, гипоксия, физические нагрузки, обезвоживание и др.), могут явиться результатом неблагоприятного течения имеющегося заболевания (дыхательная, почечная, печеночная патологии, недостаточность кро-вообращения, анемия) (Рябов Г.А.,1994; Аронов Д.М., Бубнова Н.Р., Перова Н.В.,1995; Курашвили Л.В. и соавт.1996).

Крайнее напряжение физиологических систем, ответственных за экстренную адаптацию организма, характерно для 1 стадии (стадии тревоги) и при переходе ее в стадию истощения (3 стадию). Предель-ное напряжение приспособительных механизмов сопровождается на-рушением функционирования систем выделения, дыхания, кровооб-ращения (Кубарко А.И.,1984; Курашвили Л.В.,1986). При этом в пато-генезе неотложных состояний наиболее важное значение придается нейрорефлекторным, нейрогуморальным и токсическим факторам, обусловленным гиповолемией, ишемией и поступлением в кровь про-дуктов метаболизма вследствие нарушения функций ряда органов и систем (Васильков В.Г. и соавт., 1989, 1990, 1996).

О нарушениях липидного обмена при экстремальных состояниях можно судить на основании изменения содержания холестерина (ХЛ) и его эфиров, триглицеридов (ТГ), свободных жирных кислот (НЭЖК) и липопротеидов сыворотки крови (ЛП) (Курашвили Л.В.,1978; Томп-сон Г.Р.,1990; Микаэлян Н.П., Князев Ю.А., 1994; Васильков В.Г. и соавт.,1996).

В физиологических условиях уровень ХЛ в организме находится в состоянии аналитического равновесия. Количество холестерина, принятого с пищей и синтезированного в нем, соответствует выводи-мому из организма в виде желчных кислот и свободного холестерина. Источником холестерина для клеток является экзогенный холестерин, который поступает с пищевыми продуктами в печень, а оттуда в тка-ни и клетки (Курашвили Л.В.,1979; Чазов Е.И., 1985; Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С., Шафран М.Г., 1990; Титов В.Н., 2000).

В крови и органах, где синтезируются стероидные гормоны, пре-обладает эстерифицированная форма холестерина, на его долю прихо-дится 70-80%. В сосудистом русле соотношение свободного холесте-рина и эфиросвязанного достаточно стабильно. Так, на долю свобод-ного холестерина приходится 30 %, на долю эфиров ХЛ – 70 % (Куха-ренко С.С., Невокшанов О.В., 1991).

Эндогенный холестерин может синтезироваться во всех клетках человека и животных, за исключением зрелых эритроцитов, из актив-ной формы уксусной кислоты при участии фермента гидроксиметилг-



лутарил-КоА - редуктазы. Однако лишь в клетках печени и слизистой оболочке кишечника холестерин синтезируется для собственных нужд и на "экспорт" (печень – 80 %, кишечник – 10 %, кожа – 10 %). Обра-зование эфиров холестерина происходит в сосудистом русле и внут-риклеточно в эндотелии сосудов (Душкин М.П., Иванова М.В.,1993).

J.Goldstein, M.Brown (1984) выдвинули гипотезу, согласно кото-рой рецепторы плазматических мембран играют роль микрокомпью-теров, учитывающих и согласовывающих обмен и уровень холестери-на в клетках и в кровотоке. Так, при высоком уровне холестерина в клетках блокируется рецепторный захват холестерина и его внутри-клеточный синтез. В клетках с низким уровнем холестерина активиру-ется рецепторный захват и значительно повышается эндогенный син-тез холестерина из активной формы уксусной кислоты (ацетил-КоА).

Активная форма уксусной кислоты является промежуточным ме-таболитом гликолитического пути окисления глюкозы, β- окисления жирных кислот. Конденсируясь со щавелевоуксусной кислотой, аце-тил-КоА образует через цикл трикарбоновых кислот α- кетоглютаро-вую кислоту. Последняя, в результате переаминирования и амидиро-вания, превращается в глютаминовую кислоту. Так на уровне цикла Кребса осуществляется взаимосвязь белкового, углеводного, жирового обменов (Мусил Я.,1985).

Триглицериды являются запасным энергетическим материалом и накапливаются в подкожно-жировом слое, а также существуют в фор-ме цитоплазматического жира, являющегося структурным компонен-том клеток. Роль этих двух форм жира в организме неодинакова. Ци-топлазматический жир имеет постоянный химический состав и содер-жится в тканях в определенном количестве, не изменяющемся при патологических состояниях, в то время как количество резервного жира подвергается большим колебаниям. Так, в жировой ткани проис-ходит превращение определенной части углеводов (глюкозы) в триг-лицериды, а при участии кофермента НАДФН-2 - в жирные кислоты (Титов В.Н., Творогова М.Г., 1992).

Насыщенные жирные кислоты, входящие в состав триглицери-дов, фактически определяют их физико-химические свойства. В состав эфиров холестерина и фосфолипидов входят в основном полиеновые жирные кислоты, являющиеся основными компонентами клеточных мембран (Соболева М.К., Шарапов В.И.,1993; Титов В.Н.,2000).

Насыщенные жирные кислоты являются главным энергетиче-ским материалом (Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С., Шафран М.Г., 1990) тканей легких, почек, скелетной и сердечной мышц, а также обеспечивают процессы свертывания крови. В процессе адаптации к



изменившимся условиям внешней среды имеют значение насыщенные (стеариновая, пальметиновая) и, реже, ненасыщенные – моноеновые и полиеновые жирные кислоты.

Жирные ненасыщенные кислоты подразделяются на три группы. В первую группу входит олеиновая кислота, в ней имеется одна двой-ная связь. Во вторую группу - линолевая и y-линоленовая кислоты, в составе которых имеются две и три двойных связей. Третья группа представлена α- линоленовой, арахидоновой, эйкозапентаеновой и декозагексаеновой кислотами, содержащими от трех до шести двой-ных связей.

В клетках организма животных и человека содержатся системы десатурации и алонгации жирных кислот, которые позволяют из по-ступившей линоленовой кислоты синтезировать линолевую и арахи-доновую. Эйкозапентаеновая и декозагексаеновая кислоты синтези-руются морскими водорослями и поступают в организм только при употреблении рыбы, поэтому относятся к эссенциальным жирным кислотам.

Эссенциальные жирные кислоты в организме животных и чело-века выполняют структурную и регуляторную функции (Когтева Г.С., Безуглов В.В.,1988; Бергельсон Л.Д.,1996).

Источником жирных кислот, подвергающихся β- окислению, яв-ляются комплекс альбумины - НЭЖК, внутриклеточные триглицери-ды эндогенного происхождения и фосфолипиды клеточных мембран, которые, постоянно обновляясь, освобождают жирные кислоты (Hulley S., et al. 1980; Толкачева Н.В. и соавт.,1989). НЭЖК обеспечи-вают около 50 % общего количества энергии в период экстремальных состояний.

Содержание НЭЖК в крови отражает динамическое равновесие между их использованием в различных тканях и поступлением из жи-ровой ткани в результате нервных и гормональных влияний на про-цессы липолиза (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1999).

Известно участие углеводов в липогенезе, а жирных кислот в глюконеогенезе (Зилва Дж.Ф., Пеннел П.Р., 1988; Кон Р.М., Рот К.С., 1986). Скорость мобилизации НЭЖК из жировой ткани регулируется нервными и гормональными влияниями путем стимуляции процессов липолиза. При увеличении НЭЖК в крови часть их ресинтезируется в печени в триглицериды. Избыток НЭЖК стимулирует в печени глю-конеогенез и снижает чувствительность тканей к инсулину и толе-рантность их к углеводам (Беюл Е.А., Оленева В.А., Шатерников В.А.,1986).



Из изложенного выше вытекает, что активная форма уксусной кислоты является тем веществом, которое может образовываться в процессе метаболизма липидов, белков и углеводов. Избыточное же накопление уксусной кислоты в крови компенсаторно включает син-тез холестерина, НЭЖК, образование кетоновых тел.

Структурная организация и функция

ЛПВП в транспорте липидов В последние годы стали накапливаться клинические и экспери-

ментальные данные, позволяющие предполагать, что действия ЛПВП и ЛПНП на клетки не исчерпываются только транспортом липидов. Липопротеиды плазмы крови способны быстро и обратимо влиять на функциональную активность ряда типов клеток крови и сосудистой стенки. Установлено, что липопротеиды стимулируют секреторную активность и агрегацию тромбоцитов, регулируют сосудистый тонус по эндотелий зависимому механизму и путем прямого воздействия на гладкомышечные клетки сосудов (Galle J., et al., 1990; Simon B.C., et al.,1990).

Липопротеиды являются уникальной транспортной системой для ксенобиотиков и биологически активных веществ (Поляков Л.М., Ча-совских М.И., Панин Л.Е., 1992).

Липопротеиды - это частицы сферической формы, состоящие из ядра и оболочки. Оболочка представлена фосфолипидами, свободным холестерином и апобелками.

В крови человека на сегодняшний день выявлено около 2О апо-белков. Основными апо-белками липопротеидов являются: апо-А-1, апо-А-П, апо-В, апо-С-П, апо-С-Ш, апо-Е и апо-(a). Содержание этих белков в крови имеет диагностическое значение (Климов А.Н., 1981; Зилва Дж. Ф., Пеннел П.Р., 1988; Репин В.С.,1990; Тороховская Т.И., Халилов Э.М.,1988; Руджанская Т.В., Перова Н.В.,1992; Творогова М.Г., Титов В.Н., 1993, 2000; Ноева Е.П., Перова Н.В., Карпов Ю.И., 1993).

В зависимости от состава липидных компонентов и апо-белков различают 5 классов липопротеидов: хиломикроны (ХМ), липопро-теиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды низкой плот-ности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), комплекс альбумины - НЭЖК (Климов А.Н.,1981; Галлер Г., и соавт., 1979; По-пов А.В., Виноградов А.Г., 1982; Курашвили Л.В. и соавт.1991).

ХМ образуются в энтероцитах тонкого кишечника с использова-нием апо-белка В-48. Они транспортируют пищевые триглицериды.



ЛПОНП синтезируются в печени с использованием апо-белка В-100. Их основная роль заключается в осуществлении транспорта эндо-генных триглицеридов из печени к периферическим органам (Assman G., 1982).

Большинство ЛПНП являются продуктами расщепления ЛПОНП в сосудистом русле при участии сосудистой липопротеидлипазы (ЛПЛ), апо-С-П и альбумина (Eisenberg S., Oliveerona T.,1979; Титов В.Н.,1996). Их функция связана с доставкой Эс-поли-ЖК к клеточ-ным мембранам органов и тканей (Климов В.Н.,2000).

ЛПНП являются главными частицами, обеспечивающими рецеп-торный транспорт эссенциальных полиеновых жирных кислот (Эс-поли-ЖК) через клеточную мембрану. На поверхности клеток органов и тканей ЛПНП связываются со специфическими рецепторами и про-никают внутрь клетки (Титов В.Н., 1996; Brown M.S., Goldstein G., 1983).

Клеточные рецепторы обеспечивают транспорт ЛПНП внутрь клеток, где в липосомах происходит высвобождение эфиров холесте-рина с последующим расщеплением на жирные кислоты и свободный холестерин, которые могут быть включены в состав биомембран. В работах Е.М. Крепса, (1981); А.В. Попова, А.Г. Виноградова, (1982); Е.И. Чазова, (1985); В.С. Репина, (1987,1990); Л.Е. Панина, (1990); J.Frucharf, (1989) сообщается, что ЛПНП могут подвергаться окисле-нию свободными радикалами, десиалированию, гликозилированию, вызывающим удлинение контакта между ЛПНП и эндотелиальными клетками артерий. Эти контакты изменяют физико-химические и ме-таболические характеристики ЛПНП. Модифицированные таким об-разом ЛПНП более не узнаются классическими рецепторами - В, Е, но связываются на поверхности макрофагов рецепторами, которые не регулируются внутриклеточной концентрацией холестерина (Кура-швили Л.В.,1986; Тертов В.В., Собенин И.А., Лазарев В.Л.,1994; Оре-хов А.Н., Тертов В.В., Назарова В.Л., 1995; Якушкин В.В., Цыбулькин В.П., 1998; В.Н. Титов, 2003).

Подобные изменения могут сделать частицы ЛПНП чужеродны-ми с последующим формированием аутоиммунного комплекса ЛП - антитело, нарушается их взаимодействие с ЛПНП-рецепторами клеток и развивается гиперхолестеринемия (Климов А.Н., 1990). Выявлено, что 40% модифицированных ЛПНП поглощаются гепатоцитами, а 60% - эндотелиальными клетками.

Модифицированные ЛПНП потенциируют влияние индукторов агрегации, относящихся к группе Са - мобилизирующих гормонов, на изменение формы, секрецию гранул, адгезию и агрегацию тромбоци-



тов (Surya J., et al., 1993; Бочков В.Н. и соавт., 1994). Механизм проаг-регатных эффектов ЛПНП на системы вторичных посредников осуще-ствляется быстрым и обратимым активированием фосфоинозитидного обмена и стимуляцией фосфорилирования специфических белков. Этот механизм не связан с переносом холестерина. Действие ЛПНП является специфичным и аналогично эффектам тромбина, АДФ, ан-гиотензина II, эндотелина на клеточные мембраны, но менее сильное.

В.Н.Бочков с соавт. (1995) показали в своих исследованиях, что ЛПНП способны активировать вход ионов кальция в клетки через ре-цептор управляемые каналы.

ЛПВП частицы, как правило, представлены двумя основными классами - ЛПВП-3, ЛПВП-2, каждый из которых состоит еще из 2-3 подклассов (Дея К., Деккер М.,1981; Климов А.Н., Никульчева Н.Г.,1984; Перова Н.В., с соавт.,1985; Сердюк А.П. с соавт. 1990).

ЛПВП подразделяются на два вида в зависимости от содержа-ния апо-белков, а именно: на ЛПВП, содержащие преимущественно апо-А-I и ЛПВП частицы, в состав которых входят одновременно апо-А-I и апо-А-П (Форте Т.,1981; Климов А.Н.,1983; Денисенко А.Д., с соавт.1983; Miller N.E.,et al. 1988).

ЛПВП обладают разнообразными функциями, которые проявля-ются на различных физиологических уровнях: отдельная клетка, арте-риальная стенка и сосудистое русло (Климов А.Н., 1981, 1983; Кура-швили Л.В. и соавт.1986), однако основная функция ЛПВП заключа-ется в транспорте Эс-поли-ЖК к клеткам органов и тканей (Титов В.Н., 2000).

Ряд авторов полагает, что частицы ЛПВП способны удалять из мембран клеток свободный холестерин, упаковывать его в двойной слой фосфолипидов, эстерифицировать и в этой форме доставлять в печень (Перова Н.В., Усатенко Н.С.,1983; Brewer H.B., et al.,1988).

Формирование ЛПВП и синтез апо-А-I происходят в энтероци-тах и гепатоцитах. Апо-А-I ЛПВП энтероцитов переносят эссенциаль-ные полиеновые жирные кислоты и обеспечивают их пассивное, а позже и активное поглощение клетками; апо-А-I ЛПВП, синтезиро-ванные в гепатоцитах, обеспечивают краткосрочную адаптацию кле-ток и поглощение клетками холестерина как субстрата для синтеза желчных кислот и стероидных гормонов (Курашвили Л.В.,1986; Сви-стунов О.Т., Титов В.Н., 1994).

Апо-I ЛПВП филогенетически являются наиболее древними. Единственный стационарный апо А-I ЛПВП выполняет одновременно несколько функций:



- связывает и переносит жирные кислоты в полярных липи-дах;

-является донором субстрата и акцептором продуктов при синтезе неполярных липидов - эфиров холестерина за счет присоеди-нения эссенциальных моноеновых и полиеновых жирных кислот;

- взаимодействует со специфическими белками на плазмати-ческой мембране клеток.

Второй пул ЛПВП наиболее стабильный, основная функция это-го пула ЛПВП - перенос холестерина от клеток к гепатоцитам. Холе-стерин в этой фракции ЛПВП формируется стеролом, который синте-зируется каждой клеткой. Этот пул ЛПВП переносит холестерин в форме моноеновых эфиров холестерина (моно-ЭХ) и обеспечивает его поглощение эпителиальными клетками надпочечников и половых же-лез. Далее моноеновые эфиры холестерина гидролизуются в микросо-мах и свободный холестерин является субстратом для синтеза стеро-идных гормонов. В печени этот холестерин будет использован как субстрат для образования желчных кислот. В ходе многоэтапного пе-реноса моно-, полиеновых жирных кислот и поглощения их клетками происходят биохимические превращения полярных липидов в непо-лярные, т.е. реакции эстерификации и липолиза. Эстерификация жир-ных кислот осуществляется спиртами, которые имеют разную степень гидрофобности - трехатомный гидрофильный спирт глицерин и гид-рофобный одноатомный высокомолекулярный циклический спирт холестерин, длинноцепочечный спирт долихол.

В норме у человека в составе ЛПВП основное количество поли-еновых эфиров холестерина содержат ЛПВП-2а. При участии белка, переносящего эфиры холестерина (БПЭХ), полиеновые эфиры холе-стерина переходят в ЛППП, а затем в ЛПНП с последующим погло-щением их клетками путем апо-В-100-эндоцитоза. Связывать и пере-носить холестерин от клеток способны все ЛПВП-транспортные моле-кулы и молекулярные комплексы (ЛПВП-2 и ЛПВП-3). ЛПВП связы-вают холестерин, который диффундирует в плазму крови с клеточных мембран, и Апо-А-1У доставляет его в ЛПВП-3- молекулярный ком-плекс, где ЛХАТ использует холестерин для этерификации эссенци-альных полиеновых жирных кислот. Далее полиеновые эфиры холе-стерина из ЛПВП-3 переходят в ЛПВП-2а и при действии на БПЭХ переходят в ЛППП и ЛПНП. Затем осуществляется апо-В-100 эндоци-тоз ЛПНП и формируется цикл холестерина в активном поглощении клетками эссенциальных полиеновых жирных кислот. На этапах от ЛПВП-3 до лизосом циркулируют полиеновые эфиры холестерина, а на этапах от лизосом до ЛПВП-3- свободный холестерин. У здорового



человека в крови присутствует, но в очень незначительном количест-ве, фракция ЛПВП-I, которая может доставлять к клеткам эссенциаль-ные полиеновые жирные кислоты в виде эфиров холестерина, и клетки активно поглощают их в составе ЛПВП-I путем апо-Е/апо-А-I эндоци-тоза.

Отсутствие БПЭХ нарушает взаимодействие ЛПВП и ЛПНП, эсенциальные полиеновые жирные кислоты переносятся к клеткам только ЛПВП. При отсутствии БПЭХ нарушен и гидролиз диацилгли-церидов, что является причиной развития гипертриглицеридемии. В функциональном цикле ЛПНП и ЛПВП взаимосвязаны; ХЛ-ЛПНП и ХЛ-ЛПВП - это единый холестерин. Количество холестерина, который проходит через каждый этап цикла, одинаково. Так как холестерин является только проводником в клетки полиеновых кислот в процессе апо-В-100-рецепторного эндоцитоза, клетка, сохраняя гомеостаз, экс-кретирует весь холестерин, который освобождается из полиеновых эфиров холестерина (Титов В.Н.,2000). С периферическими клетками взаимодействуют преимущественно мелкие и обедненные по холесте-рину частицы подкласса ЛПВП-3, которые в процессе акцепции кле-точного холестерина, эстерификации превращаются в более крупные и богатые холестерином частицы ЛПВП-2 (Климов А.Н.,1987; Breslov J., 1985). Последние обладают способностью передавать холестерин клеткам печени или липопротеидам низкой плотности, уменьшаясь при этом в размере. На уровне сосудистого русла ЛПВП частицы вступают во взаимодействие с ХМ и ЛПОНП, т.е. участвуют во внут-рисосудистом обмене эфиров холестерина и триглицеридов. Их роль при этом заключается в удалении из кровотока эфиров холестерина и триглицеридов (Перова Н.В., Усатенко Н.С.,1983; Goldstein J., et al, 1984; Miller N.E., et al, 1984).

Эстерификация холестерина в сосудистом русле, по мнению Ху-ан Вэй, Т.Г. Вишнякова, А.В. Бочарова (1994), представляет собой часть механизма, транспортирующего холестерин с поверхности пе-риферических клеток в печень (Glomiset J.A.,et al, 1964; Свистунова О.Т., Титов В.Н., 1994).

Некоторые ученые считают, что ЛПВП в физиологических усло-виях являются транспортной формой желчных кислот, обладают анти-оксидантным потенциалом, что особенно важно при экстремальных состояниях (Рябов С.И. и соавт., 1996).

На уровне эндотелия капилляров ЛПВП частица акцептирует свободный холестерин с клеточной мембраны. Артериальная стенка является одним из мест депонирования холестерина. Видимо, поэтому уменьшение концентрации общего холестерина в крови в период ги-



перхолестеринемии можно объяснить его поступлением в эндотелио-циты сосудистой стенки (Антонов В.Ф.,1982; Анестиади В.Х., Нагор-нев В.А.,1985; Божко Г.Х., Кулабухова В.М., Волошина П.В., 1991; Heller R., et al,1991).

Однако в работе А.П.Сердюка, Ю.А.Шахова и В.В. Константи-нова (1990) в эксперименте на крысах при изучении липидного стату-са в сыворотке крови и ткани аорты при экстремальных состояниях не выявлено зависимости отложения холестерина в ткани аорты от уров-ня его в сыворотке крови. По данным А.Н. Климова, Л.Е. Васильева, Е.Г. Маковейчука (1994), содержание холестерина в плазме крови не влияет на его уровень в клетках. В то же время имеются данные (Heller R., et al,1991), что гиперхолестеринемия ускоряет рост эндоте-лиальных клеток за счет высвобождения из клеток крови низкомоле-кулярных факторов роста и способствует дисфункциональным рас-стройствам эндотелиоцитов, т.е. развитию атеросклеротических про-цессов.

Как полагают многие авторы, более значительную роль ЛПВП частицы играют как форма обратного транспорта холестерина из тка-ней в печень (Никитин Ю.П., и соавт., 1985; Чазов Е.И., 1985; Breslow J., 1985).

ЛПВП частицы более мелкие и тяжелые, состоят преимущест-венно из апо-Е, фосфолипидов и свободного холестерина (Перова Н.В. и соавт.,1985). Часть частиц ЛПВП-3 образуется в сосудистом русле при расщеплении ЛПОНП под влиянием липопротеидлипазы, но большая часть их синтезируется в печени. Полагают, что в кишечнике образуются дискообразные ЛПВП-3 с большим содержанием апо-А-I, поскольку апо-Е кишечником не синтезируется.

В кровотоке в ходе липолиза хиломикронов на их поверхности собирается апо-А-1, апо-А-П, фосфолипиды, неэстерифицированный холестерин, которые трансформируются в диски. Предполагают, что эти морфологические образования в плазме крови в результате взаи-модействия с предшествующими ЛПВП-3 небольшой плотности или при участии фермента ЛХАТ трансформируются в ЛПВП-2 (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1984;1999; Климов А.Н., 1990; Титов В.Н., 2000; Miller N., et al, 1988).

Согласно данным N.E.Miller, G.G.Miller (1984), ЛПВП-3, содер-жащие апо-Е, могут, подобно ЛПНП, снабжать клетки надпочечников, почек, адипоциты, энтероциты холестерином. Но важнейшей физио-логической ролью ЛПВП-3 является акцептирование холестерина с клеточных мембран и апо-В-содержащих липопротеидов (Tabas G., Tall A.,1985).



Конверсия частиц ЛПВП в сосудистом русле происходит в ре-зультате акцептирования частицами ЛПВП-3 свободного холестерина с частиц ЛПОНП и липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП), в том числе с эндотелиоцитов сосудистой стенки. В итоге формируются более крупные частицы ЛПВП-2. Последние обладают способностью передавать холестерин либо клеткам печени, либо ли-попротеидам низкой плотности, уменьшаясь при этом в размерах (Климов А.Н., 1983; Tabas G., Tall A., 1985; Панин Л.Е. и соавт., 1994). Взаимодействие ЛПВП-3 с ХМ осуществляется с помощью транс-фертного белка апо-Д, при этом эфиры холестерина, апо-Е, апо-С пе-реносятся на ремнанты ХМ, а ЛПВП в обмен получают весь набор апо-белков: апо-А-1, апо-А-П, апо-А-1Y (Assman G., et al. 1983; Кли-мов А.Н., Ганелина И.Е., 1985;).

По существу ЛПВП, являясь своеобразным резервуаром плаз-менных апопротеин-кофакторных реакций, катализируемых липопро-теидлипазой (ЛПЛ) и ЛХАТ, регулируют процесс транспорта тригли-церидов, хиломикронов и ЛПОНП.

В работах Герасимова Е.Н., Перова Н.В. (1985); Ridwaj N.D., Doplin P. (1985), Титова В.Н. (2000) установлено, что ЛХАТ и ЛПВП участвуют в контроле и регуляции уровня холестерина в клеточных мембранах и в мембранах гладкомышечных клеток аорты. Форма апо-А-1 - более сильный активатор ЛХАТ- реакции, поэтому только ЛПВП, содержащая апо-А-1, принимает активное участие в обратном транспорте холестерина (Стукан И.В., Горелюк И.П., 1990;. Зубарева Е.В, Сеферова Р.И., 1992). ЛПВП, содержащие апо-А-П и апо-А-1, являются слабыми активаторами фермента ЛХАТ, так как апо-А-П являются ингибитором активности этого фермента (Долгов А.В., Мар-ченко Т.В., 1978; Ланкин В.З., 1988). Считается, что не менее 90 % эфиров холестерина, находящихся в кровотоке, образуются в ЛХАТ-реакции. Неспецифическим активатором ЛХАТ является альбумин, что важно при экстремальных состояниях (Чиркин А.А., Коневалова Н.Ю., 1987). А в целом, в сосудистом русле человека за сутки эстери-фицируется более 2 г холестерина (Лопухин Ю.М. и соавт., 1983). По-стоянно протекающая ЛХАТ-реакция обеспечивает стабильность час-тицы липопротеидов, а также способствует обновлению свободного холестерина клеточных мембран периферических органов, клеток крови, эндотелия сосудов и транспорт эфиров холестерина в печень, где он подвергается окислению в желчные кислоты (Никитин Ю.П. и соавт., 1985; Панин Л.Е., 1990; Свистунова О.Т., Титов В.Н., 1994). При участии ЛХАТ ненасыщенная жирная кислота из В-положения лецитина, локализованного в наружной оболочке ЛПВП-3, переносит-



ся к гидроксильной группе свободного холестерина клеточной мем-браны. При этом образуются эфиры холестерина и лизолецитин. Пре-обладающая масса холестерина из клеток в кровь переносится через водную фазу. Затем эфиры холестерина, апо-Е перекачиваются из ремнант хиломикронов в ЛПОНП. После обмена ремнанты, обога-щенные эфирами холестерина, свободным холестерином, апо-Е-белком, быстро поглощаются печенью. Отсюда, эстерификация холе-стерина - это часть механизма удаления избытка поверхностных ли-пидов из ремнант хиломикронов и ЛПОНП.

Часть образовавшихся ЛПВП-3 непосредственно переносят хо-лестерин в клетки печени (Eisenberg S., et al, 1975; Анестиади В.Х., Нагорнев В.А., 1984). На поверхности мембран клеток содержится особый тип белков - рецепторы, которые связывают переносимое ве-щество на наружной поверхности клетки и проводят его через мем-брану, а на внутренней поверхности освобождают переносимое веще-ство (Никитин Ю.П., и соавт., 1985; Тертов В.В. и соавт., 1994). Ре-цепторный перенос холестерина ЛПВП определяется входящими в их состав апо-белками. Рецепторы клеточной мембраны, обеспечиваю-щие обмен и превращение липидов, представлены В, Е-рецепторами, Е-рецепторами, А-I-рецепторами, А-П-рецепторами. Количество ре-цепторов на клеточной мембране непостоянно и колеблется от 15000 до 70000. Из всех типов рецепторов наиболее активными являются В, Е-рецепторы. В, Е- рецепторы с высокой специфичностью связывают липопротеиды, в состав которых входят апо-В-100, но в 100 раз актив-нее они связывают липопротеиды, содержащие апо-Е-белок, т.к. апо-Е обладает большим сродством к рецепторам двух типов: рецепторам-В, Е и рецепторам-Е. В, Е-рецепторы синтезируются во многих сомати-ческих клетках, но 70 % всех В, Е-рецепторов находятся в печени. За счет этих рецепторов осуществляется удаление из кровотока 50-70 % ЛПНП (Alpers D.M. et al, 1985). В крови апо-Е преимущественно цир-кулируют между ЛПВП, ЛПОНП и ХМ и являются главным образом апо-белками, замыкающими цикл холестерина. Л.Е.Панин (1978), В.С.Репин (1987), В.Н.Титов, Н.Г. Творогова (1992), А.Lusis (1988) считают, что источником формирования белоклипидных рекомбинан-тов в крови служат свободные апо-белки и липиды плазматических мембран клеток.

Обратный транспорт холестерина в кровотоке связан с направ-ленной доставкой частиц ЛПВП-2, обогащенных холестерином, в клетки печени и тонкого кишечника для последующего окисления холестерина (Гасилин В.С., Курданов Х.А., 1981; Дея К., Деккер М., 1981; Шейфер Э.Дж., и соавт., 1983; Леви Р.П., 1987).



Холестерин в печень и тонкий кишечник доставляется двумя путями:

а) рецепторным эндоцитозом целых частиц с их последующей деградацией в лизосомах;

б) асимметричным захватом холестерина из ЛПВП с помощью трансфертных факторов эндоцитоза белка.

Рецепторный эндоцитоз ЛПВП в печени осуществляется через три типа рецепторов: В, Е-рецепторы, Е-рецепторы, ЛПВП - рецеп-торы (Панин Л.Е. и соавт. 1994). При повышении концентрации холе-стерина количество В, Е-рецепторов уменьшается, а ЛПВП - рецепто-ров увеличивается. Количество Е-рецепторов не зависит от содержа-ния холестерина в клетках (Климов А.Н., 1981; Томсон Г.Р., 1990). При повышении содержания в клетках печени ЛПВП-2 в гепатоцитах стимулируется образование желчных кислот, снижается синтез и сек-реция ЛПОНП, т.е. метаболизм ЛПВП-2 связан с обменом триглице-ридов и интенсивностью катаболизма ЛПОНП и ХМ (Титов В.Н., Чернядьева И.Ф., 1987). В работе G.Assman, L.H.Schmitz, H.Menzel (1983) сообщается, что в поддержании оптимального уровня связыва-ния и интернализации ЛПВП гепатоцитами определенную роль вы-полняют глюкокортикоиды. Их стимулирующая роль на экспрессию ЛПВП-рецепторов оказывается независимой от изменения содержания холестерина в паренхиматозных клетках печени.

В печени в липидном обмене, кроме гепатоцитов, участвуют клетки Купфера, эндотелиоциты, жиронакапливающие клетки, т.к. в последнее время обнаружены на клеточной мембране этих клеток апо-В, Е-рецепторы и специфические апо-А-1 рецепторы (Панин Л.Е., и соавт. 1994). Это значит, что гепатоциты и клетки Купфера активно принимают участие в обмене ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП. По сравнению с гепатоцитами макрофаги и эндотелиоциты наиболее активно погло-щают ЛПВП. Кроме того, на паренхиматозных клетках обнаружены "Scavenger"-рецепторы, которые принимают участие в катаболизме модифицированных липопротеидов (Breslow J., 1985; Курашвили Л.В., 1986). Поглощение апо-В-100 липопротеидов макрофагами явля-ется многостадийным процессом. Для взаимодействия со "Scavenger"-рецепторами молекула апо-В-100 должна быть подвергнута денатура-ции. Этот процесс осуществляется макрофагами за счет усиления про-цессов сиалирования, гликозилирования, перекисного окисления апо-В-100 (В.Н.Титов, 1996). При этом клетки моноцитарно - макрофа-гальной системы не могут гидролизовать эфиры холестерина, который в них накапливается, и превращаются в пенистые клетки.



Ремнанты хиломикронов, обогащенные апо-Е-белками, эфира-ми холестерина, утилизируются печенью через апо-Е-рецепторы гепа-тоцитов (G.Tabas, A.R. Tall, 1985). Апо-Е-белок является, главным образом, белком частиц, содержащих избыток триглицеридов и эфи-ров холестерина (ЛПОНП, ЛПНП, а также некоторых фракций ЛПВП). Основная функция апо-Е связана с переносом холестерина, эфиров холестерина и триглицеридов, а также с направленным транс-портом апо-Е-содержащих ремнантов в печень (Assman G.,et al, 1983; Eisenberg S., 1984; Перова Н.В. и соавт., 1995). Белок апо-Е принимает участие в обратном транспорте холестерина на уровне сосудистой стенки - обмен холестерином и апо-белками между циркулирующими в крови липопротеидами и разными дифференцированными клетками (Тороховская Т.И., Халилов Э.М., 1988). Авторы предполагают, что апо-Е-белок является основным в системе откачки холестерина из нервных клеток.

В мозге существует автономная система направленного транс-порта холестерина в целях поддержания липидного гомеостаза. С по-лиморфизмом апо-Е связывает возникновение гиперлипопротеидемии. Апо-Е - содержащие ЛПВП могут снабжать клетки холестерином по-добно частицам ЛПНП. Это наиболее выражено в клетках надпочеч-ников, почек, эпителия тонкого кишечника, адипоцитах (Творогова М.Г., Титов В.Н., 1993). Макрофаги - санитары сосудистой стенки. Моноциты попадают в интиму из кровотока и, вновь возвращаясь в кровоток, обеспечивают дренаж холестерина из интимы артерии (Дол-гов В.В., 1985; Чиркин А.А., Коневалова Н.Ю., 1987; Маянский Д.Н., 1991). В макрофагах существуют три независимые системы выведения холестерина из клеток: ретроэндоцитоз ЛПВП, экскреция холестерина в мультиламелярных мембранах, синтез апо-Е-богатых липопротеидов (Репин В.С.,1987,1990; Леви Р.П.,1987; Шахов Ю.А., и соавт. 1989).

В отличие от других дифференцированных клеток макрофаги произвольно захватывают липопротеиды, обломки клеток, модифици-рованные липопротеиды, выполняя при этом функцию клеток - му-сорщиков (Душкин М.П, Иванова М.В., 1993; Brown M.S., et al., 1983). Для эвакуации холестерина из лизосом макрофаги захватывают ЛПВП-3 рецепторным эндоцитозом, доставляют их к лизосомам. А затем с помощью фермента ЛХАТ эти частицы обогащаются эфирами холестерина и уже в виде ЛПВП-2 транспортируются в обратном на-правлении к плазматическим мембранам и секретируются в кровь эк-зоцитозом (Панин Л.Е., 1990; Deeb S.S., et al, 1986). И, наконец, третий путь оттока холестерина из макрофагов связан с синтезом апо-Е - со-держащих липопротеидов (Miller N.E.,et al, 1984). Жировая ткань яв-



ляется по отношению к триглицеридам и холестерину мощным буфе-ром. Состоит она из адипоцитов, на мембранах которых содержатся ЛПВП-рецепторы. За счет ЛПВП-частиц осуществляется доставка избытка триглицеридов и холестерина в адипоциты. Богатые апо-Е-белками частицы ЛПВП могут доставлять холестерин к жировым тка-ням, как ЛПНП. Отсюда, ЛПВП являются главными медиаторами не только оттока, но и накопления холестерина в адипоцитах (Репин В.С., 1987; Кухаренко С.С., Невокшанов О.В., 1991).

Исследованиями последних лет (Бочков В.Н., и соавт.1994 и др.) установлено, что ЛПНП и ЛПВП обладают не только транспортом липидов, но и стимулируют секреторную активность и агрегацию тромбоцитов.

Липиды клеточных мембран

Клеточная мембрана является многокомпонентной системой, в

которой структурная организация и функция тесно взаимосвязаны, а их изменения служат триггерным механизмом перехода клетки из од-ного метаболического состояния в другое. Важным структурным ком-понентом биомембран является холестерин. В клеточных и субкле-точных мембранах холестерин распределен неравномерно. Более 90 % холестерина клетки содержится в плазматической мембране, в мем-бранах митохондрий холестерина нет. Содержание холестерина в на-ружном монослое клеточной мембраны гораздо выше, чем во внут-реннем, т.е. холестерин преимущественно сосредоточен на границе с внешней средой. В клеточной мембране холестерин располагается вместе с фосфолипидами и отвечает за пространственную упаковку молекул фосфолипидов. Холестерин вынуждает остатки жирных ки-слот располагаться более плотно в пространстве и уменьшает их под-вижность, снижает жидкостность и повышает микровязкость клеточ-ных мембран (Бурлакова Е.Б., 1981; Антонов В.Ф., 1982; Соболева М.К., Шарапов В.И., 1993; Бергельсон Л.Д., 1996; Титов В.Н., 2000).

В эпителии эндокринных желез (надпочечники, яичники и се-менники) и гепатоцитах холестерин необходим еще и для синтеза сте-роидных гормонов и желчных кислот. Эти клетки активно поглощают холестерин в виде эфиров холестерина.

Молекула холестерина уменьшает содержание воды в клеточной мембране, определяет проницаемость ее, создает микроокружение для встроенных в мембрану ферментов (Репин В.С., 1990; Атаджанов М.А.и соавт., 1995).



Структурная функция холестерина является наиболее ранней. Вторая функция холестерина связана с краткосрочной клеточной адаптацией, поддержанием постоянства внутренней среды путем из-менения структуры и физико-химических свойств клеточных мембран.

Вторым важным структурным компонентом биомембран явля-ются фосфолипиды, активно участвующие в формировании липидного бислоя, структурно-функциональная активность которого зависит от уровня фосфолипидов в нем (Панасенко О.М., Сергиенко В.И., 1993; Бергельсон Л.Д., 1996).

Состав фосфолипидов цитоплазматических мембран органов и тканей отличается большим разнообразием. В них входят фосфати-дилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, полиглицеро-фосфатиды, лизофосфатидилхолин (Овчинников Ю.А., 1987).

Из перечисленных моноглицерофосфатидов на фосфатидилхолин приходится 20-22 %, он является компонентом антиоксидантной сис-темы (Мареева Т.Е., и соавт., 1990).

Соотношение остальных моноглицерофосфатидов во всех орга-нах и тканях различно и зависит от функциональных особенностей каждого органа. В ткани легкого фосфатидилхолин образует основу сурфактанта. В ответ на стимуляцию внешних раздражителей гидро-лизуется фосфатидилхолин при участии фосфолипазы Д и образуется фосфатидная кислота, которая является вторичным мессенжером в регуляции активности протеинкиназ, G-белков, фосфатидилинозитол-киназ, аденилатциклаз и других сигнальных молекул (Spiegel S. et al., 1996 ).

Основная функция фосфатидилхолина и близкого к нему по структуре холинплазмологена связана с активностью фосфолипазы-А-2, при гидролизе которых образуется лизоформа фактора активации тромбоцитов (лизо-фат). Лизо-фат является высоко активным клеточ-ным медиатором, регулирующим важные процессы в норме и при па-тологических состояниях, в которые вовлекаются тромбоциты, ней-трофилы, базофилы, лимфоциты, моноциты, клетки эндотелия, гепа-тоциты, пневмоциты, нервные клетки (Стукан И.В., Горелюк И.П., 1990; Зубарева Е.В., Сеферова Р.И., 1992; Терещенко И.П., Кашулина А.П., 1993; Музя Г.И. и соавт., 1994; Музя Г.И. и соавт., 1996; Прока-зова Л.В.и соавт., 1998).

Образующийся при гидролизе фосфолипидов диглицерин (гли-церофосфат) является активатором фермента протеинкиназы, участ-вующей в клеточной проницаемости (Панасенко О.М.., Сергиенко В.И.1993; Кучкина Н.В.и соавт..1994; Куликов В.И., Музя Г.И., 1996).



Гидролиз полиглицерофосфатидов сопровождается высвобожде-нием кардиолипина, участвующего в активации ферментов переноса электронов в дыхательной цепи (Krebs I.I., et al., 1979). По современ-ным представлениям, передача регуляторного сигнала от плазмолем-мы на генетический аппарат осуществляется через ряд сигнальных систем: аденилатциклазную, МАР-киназную, фосфатидокислотную, фосфаинозитидную, липоксигеназную, супероксдсинтазную, NO -синтазную, а также через рецепторы, обладающие гистидин-киназной активностью (Ладыженская Э.П., Проценко М.А., 2002).

Гидролиз фосфатидилинозита стимулирует проникновение каль-ция внутрь клеток и тоже активирует Са-зависимую протеинкиназу (Бабич Л.Г. и соавт., 1994).

Моноглицерофосфатиды, входящие в состав мембран клеток и субклеточных органелл, содержат в В-положении жирные полинена-сыщенные кислоты, которые под действием физических, химических факторов внешней среды (выхлопные газы, питьевая вода, пестициды, гербициды, лекарственные препараты) подвергаются перекисному окислению (Панасенко О.М. и соавт., 1995).

Перекисное окисление липидов

Перекисное окисление липидов, "цепное окисление", или сво-

боднорадикальное окисление, представляет собой цепные реакции, которые слабо выражены у здорового человека. Первые работы в Рос-сии по цепным реакциям связаны с изучением метаболизма арахидо-новой кислоты в биологических системах русским ученым Б.Н.Тарусовым в 60-е годы двадцатого столетия (Курашвили Л.В. и соавт., 2003).

Активация перекисного окисления липидов является физиологи-ческой реакцией, принимающей участие в механизмах неспецифиче-ской адаптации организма, и представляет собой неферментативные реакции прямого связывания кислорода с субстратом фосфолипидов, в первую очередь с полиеновыми кислотами, входящими в состав кле-точных мембран.

Перекисное окисление липидов играет важную роль при разви-тии воспалительного процесса (Барабай В.А., 1989; Захарова Н.Б., Ти-това Г.П., 1992; Ершова Л.П., Кубаренко Г.Н., 1992; Долгушин И.И. и соавт. 2000).

Окислительный стресс является одним из универсальных ме-ханизмов повреждения клеточных мембран, сопровождающий многие заболевания и проявляющийся накоплением активных кислородсо-



держащих радикалов (О-2, НО2, RO2, НО и RO) или активных форм

кислорода (АФК) (Пескин А.В., 1998; Кондрашова М.Н., 1999). Патофизиологический аспект действия активных форм кислоро-

да связан с активацией реакций свободнорадикального окисления, ведущих к повреждению клетки. Перекисное окисление липидов рас-сматривают как универсальный механизм повреждения клетки при воспалении, ишемии, аутоиммунных болезнях, токсическом действии кислорода, экологических факторов и «канцерогенов» (Логинов А.С., Матюшин Б.Н., 1991; Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., 1993; Скулачев В.П., 1998).

АФК опасны для клетки. Например, радикал гидроксила (ОН) способен быстро и необратимо окислять практически любое из ве-ществ биологического происхождения, выводя тем самым это вещест-во из строя.

Клетка обладает мощной системой защиты от АФК, которая спо-собна предотвращать образование АФК или обезвреживать их при избыточном накоплении в клетке. Повышаться уровень АФК может при различных патологических состояниях. В раскрытии интеграль-ных механизмов ПОЛ и повреждении мембранных систем сыграли роль отечественные ученые Е.Б.Бурлакова (1981), Д.М.Антонов (1982), В.П.Скулачев (1998).

Механизм свободнорадикального окисления подчиняется общим законам цепного окисления. Начинается процесс чаще всего с высво-бождения О.Н - радикала, способного отнимать атом Н+ у органиче-ских соединений с образованием перекиси водорода и свободного ор-ганического радикала (R.), т.е. радикала полиеновых жирных кислот, который взаимодействует с кислородом, образуя перекисные радика-лы. Чередование двух последних реакций приводит к цепному пере-кисному окислению липидов.

Изменение состава жирных кислот в липидном бислое клеточ-ных мембран может изменить агрегацию, диффузное перемещение сквозь клеточную мембрану, активность мембраносвязанных фермен-тов, экспрессию рецепторов, мембранную проницаемость и транс-портные свойства (Serhan C.N., Haeg-gstrom J.Z., Leslie C.C., 1996; Fritsche K., Cassity N., 1996).

Первичный биохимический цикл окисления

арахидоновой кислоты Арахидоновая кислота, входящая в состав фосфолипидов кле-

точных мембран, является исходным субстратом в биосинтезе проста-



ноидов - физиологически активных веществ, принимающих активное участие в регуляции многих функций организма (Когтева Г.С., Безуг-лов В.В., 1998).

Концентрация свободной арахидоновой кислоты в клетках на-ходится под строгим контролем. Арахидоновая кислота содержится главным образом в эндогенных депо мембранных фосфолипидов. Ис-точником арахидоновой кислоты могут быть плазменные ЛПНП (Salbach,P.B., et al., 1992).

Уровень свободной арахидоновой кислоты невелик и является одним из наиболее важных факторов регуляции физиологических и патологических процессов, а также обеспечения функционирования системы гемостаза.

Метаболизм арахидоновой кислоты обеспечивает биоэффектор-ные функции на уровне клеток и во всем организме в целом (Проказо-ва Н.В., и соавт., 1998; Когтева Г.С., Безуглов В.В., 1998; Serhan, C.N., et al., 1996).

Ферментативное окисление арахидоновой кислоты в проста-ноиды осуществляется под действием двух последовательно рабо-тающих ферментов и проходит через образование промежуточного простагландина PgH2. При участии фермента циклооксигеназы обра-зуются простаноиды, куда входят простагландины, простациклины и тромбоксаны.

К первичным продуктам перекисного окисления липидов относятся циклические эндоперекиси и алифатические моно- и гидроперекиси. К вторичным - ненасыщенные альдегиды (малоновый диальдегид).

Первый биохимический цикл окисления арахидоновой кислоты тромбоцитов и эндотелия сосудистой стенки направлен на образова-ние тромбоксанов и простациклинов через циклические эндоперекиси.

Простациклин, он же простагландин (PgH2), cинтезируется не-измененной сосудистой стенкой в малых количествах. В тромбоци-тарных агрегатах постоянно образуются эндоперекиси, которые быст-ро превращаются в простациклин клетками эндотелия сосудистой cтенки при участии фермента циклооксигеназы. Синтезируя проста-циклин, неизмененная сосудистая стенка активно препятствует фор-мированию тромбоцитарного агрегата на своей поверхности. Превра-щения эндоперекисей связаны с местом их локализации (Петрухина Г.Н., Макаров В.А., 1998).

В местах повреждения на эндоперекиси действует фермент тромбоксансинтетаза, и они превращаются в тромбоксан А2. Тромбок-сан А2 является мощным вазоконстриктором, агрегирующим тромбо-



циты агентом, а также обеспечивает почти немедленное высвобож-дение гранул тромбоцитов.

Вторичный биохимический цикл окисления

арахидоновой кислоты Ключевым ферментом этого цикла является липоксигеназа. В

результате этого цикла образуются промежуточные продукты, так на-зываемые алифатические эндоперекиси, из которых синтезируются лейкотриены и липоксины (Кучкин Н.В. и соавт., 1994).

Лейкотриены - это высокоактивные липидные биоэффекторы. По структуре и биологической активности они подразделяются на два класса. К первому классу относятся цистеинил лейкотриены. Они представлены лейкотриенами С-4 (LTC-4), Д-4 (LTD-4) и лейкотриеном Е-4 (LTE-4). Второй класс представлен лейкотриеном В-4 (LTB-4), кото-рый считается главным метаболитом арахидоновой кислоты. Оба класса лейкотриенов образуются в лейкоцитах при окислительном катаболизме арахидоновой кислоты при участии фермента 5 - липок-сигеназы и вовлечены в регуляцию воспалительного процесса (Сала А. и соавт., 1998).

Лейкотриены открыты в 1979 г. P.Borjeа и В.Samuelsso, они обладают противовоспалительным действием, ответственны за хемо-таксис и хемокинезис нейтрофилов, высвобождение лизосомальных ферментов и продуцирование антиоксидантов, принимают участие в механизмах развития многих заболеваний, особенно аллергических при участии IGE, белков системы компонентов комплемента, ионов кальция и нейтрофильной стимуляции.

Лейкотриены немедленно высвобождаются в окружающую среду и взаимодействуют с рецепторами клеток. Лейкотриены подраз-деляются на цистеиновые с гистаминоподобным действием и лейкот-риены, взаимодействующие с иммунокомпетентными клетками (Т - хелперами и Т-супрессорами), регулирующие выработку интерферо-нов и ИЛ-1, ИЛ-2.

Депонировать эйкозаноиды клетки не могут. Это делает необ-ходимым активный постоянный транспорт в клетки предшественни-ков их синтеза.

Действие эйкозаноидов реализуется в микроокружении тех клеток, которые их синтезировали. Эйкозаноиды регулируют сосуди-стый тонус через ЕDRF (окись азота), влияя на состояние микроцир-куляции, сокращение и расслабление гладких мышц, хемотаксис, ми-грацию нейтрофилов, процесс свертывания крови, нервную проводи-



мость, стимулируют или подавляют освобождение гормонов, т.е. уча-ствуют во многих физиологических функциях организма и во многих патофизиологических реакциях организма.

Липопероксиды нестойки и подвергаются дальнейшей дест-рукции в процессе перекисного окисления липидов, при этом накап-ливаются малоновый диальдегид и продукт его взаимодействия с ами-носодержащими соединениями, так называемые флюоресцирующие шиффовы основания (шлаки), и компоненты полимеризации окислен-ных липидов - возрастные пигменты и липофусцины.

Малоновый диальдегид, гидроперекиси являются мутагенами и обладают выраженной цитотоксичностью, подавляют гликолиз и окислительное фосфорилирование, игибируют синтез белка, нуклеи-новых кислот, нарушают секрецию триглицеридов гепатоцитами, вы-зывают конверсию микросомального цитохрома Р45О в нативную фор-му Р42О, ингибируют различные мембранные ферменты (2,6-фосфотазу в микросомах, аденилатциклазу и 5-нуклеотидазу в плазматических мембранах).

Простагландины, тромбоксаны, простациклины являются ме-диаторами биохимических процессов, а лейкотриены и липоксины - физиологическими эйкозоноидами. Все активные метаболиты арахи-доновой кислоты и других полиеновых кислот, участвующих в физио-логических и патологических процессах организма, называют оксили-пинами (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1984; Бурлакова Е.Б., 1981; Никитин Ю.П. и соавт., 1985; Сала А. и соавт., 1998).

Эйкозаноиды подразделяются на три группы: эйкозаноиды первой группы синтезированы из y-6-линолевой кислоты, второй группы из арахидоновой кислоты и третьей группы из 3-α - линолено-вой кислоты, имеющих в своей структуре различное количество двой-ных связей, что определяет различия в их функциональной активно-сти.

Клетки рыхлой соединительной ткани синтезируют разные эй-козаноиды. Так, тромбоциты синтезируют тромбоксаны, эндотелиаль-ные клетки синтезируют простациклины. Тромбоксаны активируют адгезию (прилипание) тромбоцитов и тромбообразование, а проста-циклины, наоборот, ингибируют агрегацию тромбоцитов на сосуди-стой стенке.

Тромбоксаны и простациклины выступают как функциональ-ные антагонисты. Простациклин третьей группы оказывает наиболь-шее антиагрегационное действие, а тромбоксан третьей группы слабо стимулирует агрегацию тромбоцитов. В тандеме (группе) проста-циклин-2/тромбоксан-2 их действие сбалансировано. В тандеме про-



стациклин-1/тромбоксан-1 активность тромбоксана оказывается выше, чем простациклина.

Таким образом, при синтезе эйкозаноидов из 3-полиеновых кислот суммарное действие простаноидов препятствует тромбообра-зованию, а при синтезе из γ-6 - полиеновой кислоты - способствует образованию тромбов.

Активация перекисного окисления липидов является универ-сальным механизмом развития тканевой дистрофии, воспаления, в процессе которых переплетаются механизмы липидных взаимодейст-вий процессы свертывания крови и фибринолиза.

Процессы перекисного окисления липидов лежат в основе ме-ханизмов сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Включение сосуди-сто-тромбоцитарного гемостаза возможно при нарушении целостно-сти сосудистой стенки и нарушении морфологии и функции тромбо-цитов.

На концах гликопротеидов клеточных мембран, мембранных рецепторах эндотелия и тромбоцитов, находятся сиаловые кислоты, несущие отрицательный заряд, способствующие электростатическому отталкиванию клеток друг от друга и от эндотелия сосудистой стенки. Активация перекисного окисления липидов включает основные меха-низмы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Такие функции тромбо-цитов как адгезия и агрегация также связаны с процессами перекис-ного окисления липидов, повышение адгезивности тромбоцитов и аг-регационной способности свидетельствуют об активации окисления липидов.

Антиоксидантная система

К антиоксидантам относятся вещества, способные подавлять

образование свободных радикалов в живых организмах и контролиро-вать процессы перекисного окисления липидов (Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К.,1993).

В организме человека антиокислительный потенциал реализу-ется различными антиоксидантными системами белковой и небелко-вой природы.

Антиоксиданты - это вещества, регулирующие процессы сво-боднорадикального окисления. Их можно подразделить на структур-ные и истинные антиоксиданты.

Структурные антиоксиданты просто затрудняют доступ ком-понентов окислительной реакции друг к другу, что гасит потенциал



окислительной реакции. Такими антиоксидантами являются холесте-рин, α - токоферол, металлы с переменной валентностью (Fe, Сu).

Истинные антиоксиданты вступают в реакции с активными формами кислорода, при этом образуются продукты с меньшей реак-ционной способностью.

Антиоксиданты могут быть высокомолекулярными и низкомо-лекулярными.

Высокомолекулярные антиоксиданты - это в основном белки, которые связывают ионы металлов с переменной валентностью, на-пример - железо, медь, селен, кобальт. К таким белкам относятся трансферрин, ферритин, транскобаломин, церулоплазмин.

Одним из основных ферментов сыворотки крови с антиокси-дантной активностью является церулоплазмин. Церулоплазмин утили-зирует токсические супероксидные анион-радикалы на клеточных мембранах. Особенно важную роль церулоплазмин играет для защиты мембран эритроцитов, нейтрализуя активные формы кислорода на ее поверхности, он предотвращает разрушение эритроцита.

Церулоплазмин осуществляет передачу ионов меди в клетки не печеночных органов, а также обеспечивает выведение меди из кро-вотока через желчь. За счет меди церулоплазмин осуществляет анти-оксидантную активность (Пучкова Л.В.,1995).

Медь относится к группе жизненно необходимых микроэле-ментов, так как входит в активные центры нескольких десятков фер-ментов, которые участвуют в клеточном дыхании, формировании со-единительной ткани, процессинге нейропептидов, в поддержании го-меостаза железа (Авцын А.П. и соавт., 1991).

Основными внутриклеточными ингибиторами свободно - ра-дикального окисления являются ферменты пероксидаза, супероксид-дисмутаза (СОД), каталаза, глутатионпероксидаза, которые катализи-руют реакции с активными формами кислорода с образованием неак-тивных соединений и тем самым участвуют в нейтрализации переки-сей (Калмыкова Ю.А. и соавт., 1992; Шикунова Л.Г. и соавт. 1999).

Пероксидаза относится к ферментам, катализирующим окис-ление неорганических и органических соединений. Фермент обладает широкой субстратной специфичностью (аскорбиновая кислота, дигок-син, кверцетин), причины которой до сих пор не выяснены (Рогожин В.В., Верхотуров В.В.,1998) .

Фермент супероксиддисмутаза (СОД) при участии α - токофе-рола утилизирует кислород и защищает клетку от повреждения супер-оксидным радикалом. СОД - это катализатор дисмутации супероксид-ных анионов в перекись водорода и молекулярный кислород. Разли-



чают СОД-1 и СОД-2. СОД-1 содержит в своем активном центре мик-роэлементы медь и цинк и находится в цитоплазме клеток. СОД-2 в активном центре содержит марганец и находится в митохондриях (Ка-рагезян К.Г. и сотр., 1998).

Ксантиноксидаза - фермент, окисляющий ксантин и гипоксан-тин молекулярным кислородом. При этом ксантиноксидаза превраща-ет кислород в оксид кислорода и перекись водорода.

Глутатионпероксидаза расщепляет гидроперекиси, локализу-ется в митохондриях и цитозоле. В ее активном центре содержится микроэлемент селен.

Важная роль в метаболизме перекиси водорода отводится ка-талазе, содержащейся в клетках в довольно большой концентрации. Каталаза широко распространена в тканях, и особенно высокая ее ак-тивность отмечается в эритроцитах. В эритроцитах выделены три изо-фермента каталазы, два из которых связаны с мембраной эритроцита, а третий - с молекулой гемоглобина. Установлено (Сторожук П.К., Сторожук А.П., 1998), что ферменты СОД и каталаза регулируют ки-слородно-транспортную функцию гемоглобина за счет изменения сво-ей активности и соотношения окисленных и восстановленных форм гемоглобина.

Перекись водорода - представляет собой маленькую нейтраль-ную молекулу, которая подобно молекуле воды легко проникает через клеточную мембрану близлежащих клеток воспалительной зоны. Не-большие дозы перекиси водорода активируют активность антиокси-дантной системы и предотвращают образование АФК, усиливают за-щитные силы организма (Скулачев В.П., 1994; Маеда Х., Акаике Т., 1998).

Суперпродукция перекиси водорода ксантиноксидазной реак-цией может сама спровоцировать патологию, например, некроз ткани (Жданов Г.Г., Соколов И.М.,1996).

Кроме ферментных систем в клетках существуют низкомоле-кулярные соединения, которые могут перехватывать свободные ради-калы и, таким образом, тормозить цепные реакции свободнорадикаль-ного окисления. Из этих соединений наибольшей специфичностью и активностью обладают липидные антиоксиданты - α-токоферол, каро-тиноиды, флавоноиды.

К низкомолекулярным антиоксидантам относятся также ас-корбиновая кислота, дигоксин, аминокислоты, полиамины, глутатион, билирубин, мочевина, мочевая кислота, некоторые среднемолекуляр-ные пептиды и другие (Реутов В.П., 1995; Болдырев А.А., 1995; Калу-ев А.В., 1998).



Из низкомолекулярных компонентов следует назвать карни-зин, который представляет собой β"- аланин-L-гистидин (дипептид), относящийся к природным антиоксидантам. Значительные концентра-ции его содержатся в мышечной ткани и мозге. Биологические свойст-ва его, как и СОД, витамина С и Е, пока полностью не расшифрова-ны. Ученых всего мира пока интересуют такие свойства карнизина, как антиоксидантное, иммуномодулирующее и нейропротекторное действие против свободных радикалов (Ванг А. и соавт., 2000; Болды-рев А.А.,2000; Штуренберг Х.Дж.,2000.; Робертс П.Р., Залога Г.П., 2000.)

Уровень токоферолоподобных компонентов связан с концен-трацией триглицеридов в обратно пропорциональной зависимости. α-токоферол относится к липидорастворимым антиоксидантам, 5О % α-токоферола находится во фракции ЛПВП и 2О % в ЛПНП. При акти-вации перекисного окисления во фракции ЛПВП увеличивается коли-чество свободного холестерина и снижается уровень полиеновых жирных кислот. Это приводит к изменению физико-химических свойств ЛПВП и ЛПНП, в результате чего меняется характер их взаи-модействия с мембранами клеток периферической крови и эндотелием сосудистой стенки. Модификация липопротеидов ингибирует синтез простациклинов и фактора ЕDРF (NO-oкись азота) в эндотелии сосу-дистой стенки.

Витамин C относится к водорастворимым витаминам, при-нимает участие в системе электронного транспорта. Его действие осуществляется в цитоплазме или во внеклеточном пространстве. Функция витамина С связана со способностью металлов с переменной валентностью изменять ее. Витамин С защищает липопротеиды крови.

Витамины С, А, Д, F при окислении и аутоокислении обра-зуют промежуточные продукты, которые, наоборот, усиливают про-цессы перекисного окисления липидов, ускоряют образование переки-си водорода и других продуктов перекисного окисления. Этим обьяс-няется гепатотоксический эффект витамина С. Витамин Е относится к липофильным витаминам, действует в синергизме с витамином С, яв-ляется внутримембранным антиоксидантом.

Мочевина является продуктом утилизации аммиака. Образует-ся она преимущественно в печени в результате орнитинового цикла из аминокислот (аргиниа, орнитина, цитрулина) и гуанидиновых соеди-нений. Мочевина легко связывается с биомолекулами, например, в эритроцитах с гемоглобином, в сыворотке крови с альбумином. Моче-вина стабилизирует клеточные мембраны и меняет активность фер-ментов. В присутствии мочевины тормозится окисление железа ки-



слородом. Мочевина подавляет способность образовывать малоновый диальдегид за счет связывания карбоксильных групп белков. Накоп-ление мочевины в тканях можно рассматривать как реализацию ее защитных антиоксидантных функций.

Мочевая кислота это неферментативный антиоксидант. Она ингибирует образование перекисных радикалов и защищает липопро-теиды сыворотки крови от окисления. Окислительно - восстанови-тельные реакции мочевой кислоты возможны только при вступлении в процесс аскорбиновой кислоты. Повышение уровня уратов в крови связано с активацией механизмов защиты от активных форм кислоро-да эритроцитов, моноцитов и лимфоцитов.

Мочевая кислота и аскорбиновая кислота вступают в обмен-ные реакции с активными формами кислорода и ингибируют процес-сы перекисного окисления липидов и восстанавливают гемоглобин с образованием уратов.

Основным источником мочевой кислоты в организме является ксантин. Ксантин образуется в организме животного и человека в ре-зультате распада макроэргических соединений (АТФ, АМФ, ГТФ и др.), распада ядросодержащих клеток. Ксантин является конечным продуктом обмена нуклеопротеидов и как субстрат ксантиноксидаз-ной реакции, ответственной за реализацию механизмов образования свободных радикалов. Фермент ксантиноксидаза относится к НАД-зависимым дегидрогеназам, окисляет ксантин до уратов. Освобож-дающиеся дефосфорилированнные пурины хорошо растворимы в ли-пидах и легко покидают ткань, попадая в кровеносное русло.

Катаболизм пуринов и выход мочевой кислоты из тканей в кровь можно рассматривать как адаптационную реакцию в результате стрессорного воздействия на организм. Однако при изменении кисло-родного режима эти системы могут стать синергистами кислородной токсичности, так как вклад в антиоксидантный механизм ткани не мо-жет компенсировать прирост кислорода в ксантиноксидазной и ура-токсидазной реакциях.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

Гемостаз - это механизм, находящийся в нормальных услови-

ях в состоянии динамического равновесия, и способный в определен-ных пределах компенсировать влияние патологических и физиологи-ческих факторов.

Наибольшее значение гемостаз имеет в поддержании нормаль-ного кровотока, предупреждения и купирования кровотечения в ка-



пиллярах. Именно от функционального значения механизмов гемоста-за зависит эффективность кровоснабжения тканей, предупреждение и купирование геморрагий, тромбозов, ишемий и инфарктов органов, защита от диссеминации бактерий и токсинов из очагов поражения по организму.

Можно так сказать, что гемостаз - это огромная проблема, ко-торая затрагивает многие заболевания, так как с нею связывают весь комплекс процессов, лежащих в основе физиологических и патологи-ческих процессов, направленных на поддержание гомеостаза. В этой ситуации уникальную задачу выполняют полиеновые жирные кислоты и продукты их метаболизма. Полиеновые жирные кислоты являются структурными и функциональными компонентами абсолютно всех тканей, а их метаболиты - необходимые участники процессов жизне-деятельности клеток и патогенетических реакций, лежащих в основе синдрома эндогенной интоксикации и таких заболеваний как атеро-склероз, сахарный диабет, злокачественные новообразования (Кучки-на Н.В. и соавт., 1994; Музя Г.М. и соавт., 1994; Frich.K. et al., 1996; Buchanan M.R. et al., 1993; Smit, W., 1992.).

Cуществует такое понятие как гемостатический потенциал крови, в поддержании которого принимают участие факторы пептид-ной природы, полиеновые кислоты и физико-химические константы.

Осуществляется гемостаз путем взаимодействия между собой трех функционально-структурных компонентов: сосудистой стенки, тромбоцитов и плазменных факторов крови.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз оценивает вазоконстрик-торную активность артериол и венул, своевременность формирования тромбоцитарного агрегата. Весь механизм образования сосудисто - тромбоцитарного агрегата связан с функцией эндотелия и тромбоци-тами. Эндотелий сосудов продуцирует огромное количество веществ, которые поддерживают прокоагулянтный, антикоагуляционный и фибринолитический потенциал. В эту группу входят простациклин, антитромбин-III, гепарин-сульфат, тканевой фактор фибринолиза, фактор Виллебранда, фибронектин, тромбомодулин. Противосверты-вающее действие эндотелия усиливается тем, что на его мембране имеются рецепторы для фиксации комплекса "гепарин-антитромбин-III". Эндотелий способен поглощать из кровотока активные прокоагу-лянты и нейтрализовывать их.

При функциональном или травматическом повреждении эндо-телия сосудов под действием биологически активных веществ (гиста-мина, брадикинина, серотонина, адреналина и норадреналина) разви-вается спазм сосудистой стенки. Полноценность эндотелия сосудов



зависит от количества гиалуроновой кислоты в базальной мембране, витамина С, глюкокортикоидов и катехоламинов в крови.

Повреждение эндотелия сосудов начинает стимулировать процесс свертывания крови и путем усиления контактной активации фактора Хагемана, открытия рецепторов, идет активация плазменных факторов свертывания крови, активация, адгезия и распластывания тромбоцитов.

Тромбоцит - это вторая мощная система после эндотелия сосу-дов. Тромбоцит - это безъядерная клетка, на мембране которой име-ются рецепторы и своеобразный механизм активации. Рецепторы встроены в фосфолипидный бислой клеточной мембраны, окруженной аморфным белковым слоем или гликокаликсом, в котором находятся факторы свертывания, транспортируемые тромбоцитами в места оста-новки кровотечения. Рецепторы тромбоцитов обеспечивают процесс адгезии и агрегации тромбоцитов.

Под адгезией понимают процесс прилипания тромбоцитов к эн-дотелию сосудов в присутствии фактора Виллебранда. Основным мо-лекулярно-клеточным механизмом адгезии является взаимодействие тромбоцитов при помощи мембранного рецептора гликопротеида ГП /Jb / 1Х с колагеновыми фибриллами субэндотелия через фактор Вил-лебранда плазмы.

Тромбоциты выполняют еще и ангиотрофическую функцию. С этой функцией связана трофика эндотелиальных клеток, т.е. тромбо-циты делают эндотелий непроницаемым для эритроцитов.

В цитоплазме тромбоцита содержатся различные гранулы. В гранулах высокой плотности содержатся Са++, адреналин, АТФ и АДФ, пирофосфат. В белковых α- гранулах содержатся фактор Вил-лебранда, тромбоцитарный фактор 4 (ТФ-4, антигепариновый фактор), β- тромбоглобулин, ростовый фактор. Другие белковые гранулы со-держат кислые гидролазы, кислую фосфатазу, катепсины, эластазу, β-глюкоронидазу и коллагеназы.

Фактор Виллебранда является носителем ф-VIII плазмы крови. Ф -VIII представляет собой белковый полимер с массой 15000 Д, со-стоит из нескольких субъединиц: прокоагулянтной части (VIII:K) и его антигена (VIII:ag), фактора Виллебранда (VIII:ФВ), или кофактора ристомициновой агрегации тромбоцитов, и связанного с ним антиге-на. Фактору Виллебранда отводится особая роль в функционировании тромбоцитов, так как он связан с рецепторами клеточной мембраны и обеспечивает контакт тромбоцита с субэндотелием, т.е. это специфи-ческий клей для тромбоцита.



ТФ-4 является высокомолекулярным белком, обеспечивает связь с гепарин-сульфатом эндотелия и предотвращает действие по-следнего на тромбин, является антигепариновым фактором, угнетает антигепариновую активность. ТФ-4 является маркером активации и разрушения тромбоцитов.

β-тромбоглобулин относится к белкам, высвобождается из тромбоцитов при действии на его мембрану агрегирующих средств.

Тромбоцитарный фактор роста (ТФР) продуцирует пролифе-рацию фибробластов.

Тромбоциты принимают участие при флеботромбозе и тром-бообразовании в артериях, а также образуют активированные фосфо-липидные поверхности при включении плазменного гемостаза (Cucuiani M.et al.,1992; Dacharygent J, et al., 1996), модулируют фибри-нолиз (Lefebvre P.et al.,1992).

Механизм сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

Включение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза происходит

при нарушении целостности сосудистой стенки или при нарушении морфологии и функции тромбоцитов. Немаловажная роль в этом от-водится сиаловым кислотам, которые присутствуют на концах моле-кулы гликопротеидов эндотелия сосудов и внешней мембране тром-боцитов, создавая высокий отрицательный потенциал и способствуя электростатическому отталкиванию клеток друг от друга и эндотелия сосудистой стенки.

Неповрежденный эндотелий тромборезистентен за счет уча-стия в этой сложной физиологической системе метаболитов полиено-вых жирных кислот (Wu K.K., Thiagarajan P., 1996).

В покоящемся состоянии фермент липоксигеназа в эндотелии сосудов, лейкоцитах, моноцитах, тромбоцитах, фибробластах, опухо-левых клетках, эпителиоцитах остается активным, но основным суб-стратом для него становится линолевая кислота клеточных триглице-ридов, которая метаболизируется 15-липоксигеназой с образованием 13-гидроксиоктадекадиеновой кислоты (13-НОДЕ). 13-НОДЕ обладает антиадгезивным действием за счет регуляции экспрессии адгезивных рецепторов (витронектиновых) на поверхности эндотелия.

В обеспечении тромборезистентности принимает участие и y-линоленовая кислота.

Тромборзистентность эндотелия обеспечивается окисью азота (NO) и простациклином, которые секретируются в просвет сосудов при действии на рецепторы эндотелиоцитов различных агонистов,



вызывающих увеличение содержания внутриклеточного ионизирован-ного Са++. Если агонист слабый, то выделяется только эндотелиальный фактор релаксации NO. На более сильные агонисты высвобождается простациклин (PGI2). Такая последовательность высвобождения NO и PGI2 обусловлена биологической целесообразностью, так как началь-ный этап тромбообразования протекает при активной адгезии клеток к эндотелию сосудов, а у NO выражены антиадгезивные и антиагрега-ционные свойства. Простациклин же обладает только выраженным антиагрегационным действием, его антиадгезивный эффект развивает-ся только при высоких концентрациях PGI2.

Простациклин в эндотелии сосудов может образовываться из эндогенных нестабильных перекисей, из эндогенных тромбоцитарных РGG2 и PGН2, а в цельной крови из оксилипинов нейтрофильных лей-коцитов и моноцитов.

Если появляются какие-то функциональные или морфологиче-ские нарушения на уровне эндотелия сосудов, то синтез 13-НОДЕ бы-стро снижается и на поверхности эндотелия проявляются прокоагу-лянтные свойства: включаются в процесс не только метаболиты цик-лооксигеназного пути разрушения арахидоновой кислоты, но и про-дукты липоксигеназного - лейкотриены и липоксины. Метаболиты арахидоновой кислоты липоксигеназного пути инициируют продук-цию диацилглицеринов, что приводит к активации фосфолипазы С, необходимой для адгезии тромбоцитов.

В регуляции процессов адгезии и агрегации принимают уча-стие тромбоксан А2 (ТХА2), который является метаболитом циклоок-сигеназного цикла арахидоновой кислоты, а также продукты липокси-геназного цикла - гидроксиэйкозотетраеновые кислоты (12-НЕТЕ и 12-НРЕТЕ), обеспечивающие адгезию тромбоцитов к эндотелию. Гид-роксиэйкозотетраеновые кислоты повышают синтез PGI2, препятствуя тромбогенезу, а НЕТЕS могут конкурировать с арахидоновой кисло-той за ферменты циклооксигеназу и липоксигеназу, нарушая нормаль-ный цикл полиеновых кислот.

Может наступить момент истощения фермента циклооксиге-назы из-за избытка субстрата. Снижение уровня 15-НЕТЕ способству-ет вазодилятации за счет активации образования PGI2. А повышение содержания 15-НЕТЕ инициирует вазоконстрикцию за счет образова-ния тромбоксана А2 (Buchanan M.R., Brister S.J. (1996).

Ферментная система Р-450 представляет собой группу гем-тиолатных белков, катализирующих стероиды, НЕЖК, эйкозаноиды и другие липидные метаболиты, антиоксиданты.



В метаболизме арахидоновой кислоты система цитохрома Р-450 катализирует биотрансформацию как самой кислоты, так и ее метабо-литов в различные окисленные производные, включая эпокси-, гидро-ксикислоты (эпоксиэйкозатриеновые кислоты и 20-НЕТЕ), обеспечи-вающие проявление тромбоцитами их функциональных свойств (Ива-нов И.В. и соавт., 1999; CHun J.S., et al, 1995; Zht Y., et al, 1995).

Наибольшее количество цитохрома Р-450 найдено в гепатоци-тах. Реакция с участием цитохрома Р-450 протекает во многих органах и тканях (печени, почках, ЦНС, эндокринных железах, СОR, эндоте-лии) и приводит к образованию метаболитов с биологической актив-ностью.

Процесс активации свертывания крови может быть кратковре-менным или хроническим. Кратковременное тромбообразование про-исходит за счет тромбина, при этом образуется фибрин, а в эндоте-лиоцитах секретируются NO и PGI2, предотвращая коагуляцию в со-суде. Хронический процесс осуществляется за счет эндотоксинов или провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФNO) с угнетением синтеза PGI2 и угнетением противосвертывающих механизмов. В тромбогене-зе, т.е. потере эндотелиоцитами тромборезистентных свойств, прини-мают участие абсолютно все клеточные элементы крови, но для тром-боцитов в отличие от лейкоцитов и эритроцитов прокоагулянтная функция становится основной. В клетках эндотелия лейкотриены, гис-тамин, АТФ, брадикинин вызывают быструю стимуляцию синтеза фактора активации тромбоцитов (ФАТ). А ФАТ в свою очередь спо-собен стимулировать высвобождение ТNФ в моноцитах человека. Взаимодействие ФАТ и цитокинов наблюдается в процессах актива-ции окислительного стресса в нейтрофилах. ТNA и лейкотриен-1 вы-зывают активацию "de novo" синтеза ФАТ, требующего стимуляцию белкового синтеза (Bracquet P., et al., 1989).

В процессе эндогенной интоксикации при накоплении бактери-альных токсинов (микробные коагулазы, нейраминидазы), продуктов протеолиза, продуктов перекисного окисления липидов меняется мем-бранный потенциал за счет снятия сиаловых кислот с клеточных мем-бран. Это ведет к потере заряда на тромбоцитах. В мембране тромбо-цита активируется фермент аденилатциклаза и протеинкиназа. В тромбоците увеличивается содержание Са++ и активируется тромбо-стенин и фосфолипаза А2, которая откусывает арахидоновую кислоту от фосфолипидной оболочки клеточной мембраны. На арахидоновую кислоту действует протеинкиназа эндотелия сосудов и тромбоцитов, и образуются активные метаболиты (эйкозаноиды).



Дальнейшее превращение эйкозаноидов зависит от места их ло-кализации. В неповрежденной стенке эйкозаноиды превращаются в простациклин и препятствуют агрегации тромбоцитов. В тромбоци-тарных агрегатах эндопероксиды образуются постоянно, они быстро превращаются в простациклин клетками эндотелия сосудистой стенки под действием фермента циклооксигеназы, что препятствует образо-ванию тромбоцитарного агрегата

В местах повреждения на эндопероксиды действует фермент тромбоксансинтетаза, и эндопероксиды превращаются в тромбоксан А2, который относится к мощным вазоконстрикторам и одновременно способствует немедленному высвобождению гранул из тромбоцитов. Это приводит к сужению просвета сосудов и агрегации тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов - склеивание их между собой и наложе-ние на участки повреждения - осуществляется при стимуляции АДФ, серотонином, коллагеном, катехоламинами, ристомицином.

Итак, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз - это процесс форми-рования тромба. Тромбоциты прилипают с участием белков - посред-ников друг к другу и эндотелию сосудов и формируют тромб, выбра-сывая (секретируя) в просвет сосуда содержимое гранул.

Синхронно мембранные фосфолипиды способствуют включению внешнего и внутреннего механизмов системы фибринолиза, которые убирают отработанный сгусток.

Липидный обмен в структуре адаптационных механизмов

при неотложных состояниях При оценке содержания липидов и скорости их накопления в ор-

ганизме при различных экстремальных состояниях часто ограничива-ются изучением уровня отдельных фракций липидов и липопротеидов в сыворотке крови. Однако, как указывают многие исследователи, в 20-50 % случаев при остром инфаркте миокарда, инсульте, заболева-ниях печени и других состояниях показатели липидного обмена оста-ются нормальными (Никитин Ю.П., и соавт. 1985; Барановский П.В., Мельник И.А., 1987; Курашвили Л.В.и соавт.1992).

В.Н.Титов (1996) считает, что подобные состояния связаны с внутритканевыми факторами регуляции из-за изменения соотношения в них липидных компонентов.

Нарушение липидного обмена при стрессе может быть обуслов-лено ансамблем гормонов, главным компонентом которого является глюкокортикоиды (Меерсон Ф.З., 1988; Микаэлян Н.П., Князев Ю.А., 1994). Для синтеза глюкокортикоидов используется холестерин. При



экстремальных состояниях количество холестерина в надпочечниках может быть недостаточным, что способствует повышению доставки холестерина с фракцией липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). При этом одновременно нарастает уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП-3) и эфиров холестерина в них за счет повышения активности лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ) и эфиро - холестеринпереносящих белков, фракция ЛПВП-2 при этом снижается (Панин Л.Е.,1983; Хомуло П.С., 1989).

Так, в ряде работ (Башкаревич Н.А., 1985; Курашвили Л.В. и со-авт. 1986; Гурин В.Н., 1986; Робсон М.К., Хеггер Дж. П., 1990) прове-дено изучение роли липидов в адаптации организма к разным темпе-ратурным условиям.

Следствием термического воздействия является деструкция тка-ней в области поражения, из зоны повреждения которой идет потоком сигналов в центральную нервную систему, и приводит к возбужде-нию гипоталамических нейронов, стимулирующих гипофизарно - надпочечниковую систему (Вихреев В.С., Бурмистрова В.М., 1986; Карваяла Х.Ф., Паркса Д.Х., 1990), результатом чего является гормо-нальный дисбаланс, приводящий к функциональным и морфологиче-ским изменениям внутренних органов и систем организма. Ожоговый шок и острая токсемия (острые периоды ожоговой болезни) являются сложным динамическим процессом, возникающим в ответ на терми-ческое повреждение. Они сочетается с развитием неспецифической воспалительной реакции, сопровождающейся активацией перекисного окисления липидов, стрессорной ферментемией (Кузнецова Т.И., Ку-ликов В.И., 1992; Авдонин П.В., Ткачук В.А., 1994 Суслова И.В., и соавт., 1995; Куликов В.И., Музя Г.И., 1996). Это свидетельствует о прямом повреждении клеток. Повреждающий фактор перерастает в структурно - метаболические нарушения вплоть до необратимых, ко-торые охватывают все органы, ткани и системы.

Повстяной Н.Е., Козинец Г.П. (1984), Мареева Т.Е.и соавт.(1990), Хачатурьян М.Л. и соавт. (1996) сообщают, что механизм поврежде-ний при гипо- и гипертермии связан с активацией реакций перекисно-го окисления полиеновых жирных кислот, накоплением токсических продуктов - кетонов, эпоксидов, гидроперекисей.

По данным Повстяной Н.Е., Козинец Г.П. (1984), Башкаревич Н.А. (1985), Вихреева В.С., Бурмистрова В.М. (1986), Микаэлян Н.П., Кня-зева Ю.А. (1994) в механизме развития ожоговой болезни имеют зна-чение те же три фактора, которые присущи в той или иной степени любой механической травме. Нейрорефлекторный и нейрогумораль-ный обусловлены болевым воздействием механической травмы на



организм, и токсический фактор связан с поступлением в кровь про-дуктов распада из обожженных тканей и накоплением их в организме вследствие нарушения функции ряда органов и систем, плазмопотери.

Все эти три фактора имеют ведущее значение в патогенезе разви-тия заболевания. Степень их выраженности связана с глубиной и пло-щадью поражения тканей. Эти расстройства проявляются различными клиническими симптомами и отражают сложные функциональные, морфологические расстройства и биологические изменения в орга-низме.

По мнению Т.Czaga, N.Rizzo (1975), функциональные изменения в печени возникают у всех обожженных, даже с небольшой площадью ожога (Курашвили Л.В.и соавт.1996). Нарушения функции печени соответствуют тяжести клинической картины, глубине и площади ожоговой поверхности (Шнейвайс В.Б. и соавт., 1994).

Ожоговая болезнь сопровождается нарушениями обмена веществ на уровне почти всех органов и тканей. На увеличение метаболиче-ских повреждений в органах и тканях у больных ожоговой болезнью указывают многие авторы (Федоров Н.А и соавт., 1985; Робсон М.К., Хеггер Дж. П., 1990; Зубарева Е.В., Сеферова Р.И., 1992).

Одной из причин повышения активности метаболических про-цессов является обезвоживание. Больные с ожогом 30% поверхности тела теряют ежедневно около 4100 мл воды (Рудовский В., Назилов-ский В., 1980).

О нарушении белкового обмена у обожженных больных хорошо известно. С обменом связывают развитие синдрома эндогенной инток-сикации. И.И. Долгушин и соавт. (2000) выявили изменения в структуре клеточных мембран, приводящие к повышению проницаемости ее, что обуславливает выход ферментов из клеток ткани в кровяное русло.

Особо важную роль в регуляции иммунной реактивности и репа-ративных процессов играют нейтрофилы. В плазматической мембране нейтрофила находится комплекс ферментов, объединенных под еди-ным названием НАДФН-оксидаза, при активации которой начинается образование и секретирование во внеклеточное пространство актив-ных форм кислорода и включаются процессы ПОЛ.

На нарушение липидного статуса при ожоговой болезни указы-вают лишь немногие авторы (Николаева Л.Г.,1984; Курашвили Л.В., 1986; Карваяла Х.Ф., Паркса Д.Х., 1990), и их исследования касались обмена холестерина, триглицеридов, НЭЖК, общих липидов.

Немаловажное значение в течении ожоговой болезни отводится легким. Легкие, благодаря своему особому положению в общем кро-вотоке, напоминают своеобразное "сито", через которое фильтруется



вся циркулирующая кровь, и происходит избирательная инактивация ацетилхолина и брадикинина, значительно активнее, чем в печени, ме-таболизируются серотонин и простагландины, и токсические вещества.

В легких происходит процесс задержки кетоновых тел и их окис-ление. Кетонообразование в ткани легкого наблюдается большей ча-стью при поступлении в него большого количества кетопластических веществ (жирных кислот) (Есипова И.К.,1979).

Нарушения метаболической функции легких при ожоговой бо-лезни способствуют развитию токсикоза, поскольку скорость удале-ния из крови биологически активных веществ замедляется. Легкие играют важную роль в детоксикации организма при ферментативной токсемии. И.К.Есипова (1979), Г.В.Федосеев и соавт. (1980), Д.Н. Ма-янский (1991) установили, что в легких происходит фиксация проте-олитических ферментов за счет действия легочных ингибиторов про-теаз.

При недостаточности ингибиторов протеолитических ферментов активируются процессы перекисного окисления липидов, что разру-шает сурфактант. При этом нарастает в мембранах альвеолоцитов ко-личество лизолецитина и увеличивается поверхностное натяжение в них, следствием которого является появление ателектазов, внутрикле-точного шунтирования крови (Федосеев Г.В., 1980; Маянский Д.Н., 1991;.Хачатурьян М.Л и соавт., 1996).

Л.Е.Панин (1983) выявил у полярников при длительном действии на организм низких температур значительное увеличение в крови триглицеридов и суммарной фракции ЛПНП и ЛПОНП. Несмотря на, казалось бы, разносторонний подход к изучению изменений обмена веществ при термических воздействиях на организм, нарушения об-мена липидов остаются недостаточно изученными.

Эмоциональное перевозбуждение сопровождается гипертригли-церидемией и снижением количества холестерина во фракции липо-протеидов высокой плотности (Хомуло П.С., 1992). Благодаря прове-денным исследованиям установлено, что при эмоциональном стрессе отмечается увеличение лизофосфатидилхолина в крови и повышение активности тромбоцитов. Увеличение триглицеридов и повышение АД в сочетании являются фактором риска нарушения мозгового кро-вообращения (Лапшин Е.Н. и соавт., 1989).

При физической нагрузке, как показали Н.Н. Маянская и соавт. (1983), Ф.З. Меерсон (1988), изменялся спектр липопротеидов сыво-ротки крови: снижался суммарный уровень содержания ЛПНП + ЛПОНП и повышался уровень ЛПВП за счет потребления ЛПОНП активно сокращающейся мышечной тканью.



На липидный статус оказывает влияние употребление алкоголя. Так, прием алкоголя повышает содержание триглицеридов в крови, в сердечной мышце, печени, головном мозге (Божко Г.Х. и соавт. 1991).

Как считают Ю.П.Никитин и соавт. (1985), механизм гипертриг-лицеридемии при употреблении алкоголя и повышение ХЛ-ЛПВП связан с угнетением синтеза желчных кислот в печени из холестерина и повышенным формированием в ней ЛПОНП, которые в кровотоке интенсивно превращаются в ЛПНП.

Работами авторов P.N. Maton, A. Reuben (1982); Ф.Э. Вильшан-ской и соавт. (1988), И.Ю. Винокуровой (1988) показано, что при хро-нической абдоминальной патологии (гепатиты, желчекаменная бо-лезнь, хронические ангиохолиты описторхозной этиологии, лямблиоз-ной и непаразитарной) в период обострения в крови достоверно по-вышались общие липиды за счет β- липопротеидов, холестерина и триглицеридов, а ЛПВП снижались. В период ремиссии отмечали снижение общих липидов.

Повышенное содержание триглицеридов, фосфолипидов и холе-стерина в крови авторы рассматривают как компенсаторную реакцию для предупреждения накопления триглицеридов в гепатоцитах. Н.В. Перова (1996) считает, что в этих случаях необходимо провести на-правленное лечение этих заболеваний и затем повторно провести ди-агностику нарушений липидного обмена.

Жировая инфильтрация печени обусловлена повышенным по-ступлением жирных кислот в печень или ресинтезом ТГ. При этом нарушается образование апо-В и снижается секреция ЛПОНП в кро-воток. Токсические соединения, алкоголь, лекарственные препараты могут нарушить синтез апо-белков, в частности апо-В. В этих услови-ях накапливаются триглицериды, приводящие к жировой инфильтра-ции печени.

С.А.Логинов, Б.Н.Матюшин (1983) в своей работе указывают на то, что повышенное содержание триглицеридов в крови бывает при заболевании печени с цитолитическим и холестатическим синдромом, при острых и хронических процессах в печени. Рост уровня триглице-ридов в крови отмечается в разгар цитолитической формы вирусного гепатита с холестатическим синдромом, при надпеченочном холестазе и жировом гепатозе, при этом ПОЛ снижается.

Ю.П.Никитин и соавт. (1985) сообщают о том, что при остром гепатите активность ЛХАТ коррелирует с содержанием белков, син-тезируемых печенью и имеющих короткий период полувыведения. При хроническом гепатите активность ЛХАТ коррелирует с более длительно живущими белками. Авторы предполагают, что снижение



активности ЛХАТ отражает тяжесть поражения печеночной паренхи-мы.

При нарушении функции печени и снижении активности фер-мента ЛХАТ в эритроцитах увеличивается содержание свободного холестерина и меняется их форма. Однако уровень холестерина в кро-ви не оказывает влияния на содержание холестерина в клетках (Кли-мов А.Н. и соавт., 1994). А это очень важно для диагностики экстре-мальных состояний, когда только по морфологии эритроцитов, т.е. при появлении акантоцитоза, можно говорить о тяжелом поражении печени.

И.П.Терещенко, А.П.Кашулина (1993) указывают на то, что ги-перхолестеринемия избирательно стимулирует функцию нейтрофи-лов, которые могут выделять в окружающую среду биологически ак-тивные вещества и стимулировать воспалительный процесс за счет активации комплекса НАДН-оксидаз и накопления активных форм кислорода.

В литературе имеются указания на то, что состояние стресса, прием ряда лекарственных препаратов, острые инфекции сопровож-даются нарушениями в обмене триглицеридов (Меерсон Ф.З., Пшен-никова М.Г., 1988).

В последнее время обращают внимание на так называемую сво-боднорадикальную интоксикацию, которая может сопровождать ряд патологических состояний с обезвоживанием (гиповолемией) (Эседов Э.М., Мамаев С.Н., 1996; Музя Г.И. и соавт., 1996; Шнейвайтс В.Б. и соавт., 1994; Шикунова Л.Г. и соавт., 1999).

Свободные радикалы, представленные супероксидом кислорода, перекисью водорода и ОН радикалом, обладают сильным повреж-дающим действием на ткани. В обычных условиях они быстро разру-шаются супероксиддисмутазой, пероксидазой и каталазой. Помимо этих ферментов организм имеет в своем распоряжении и другие суб-станции, ингибирующие действие свободных радикалов, среди кото-рых на первом месте стоит α -токоферол (витамин Е). Установлено, что антиоксидантный потенциал (токоферольные компоненты) связан с концентрацией ТГ в крови. Увеличение ТГ в крови снижает концен-трацию α- токоферолов (Рябов С.И. и соавт.,1996).

При экстремальных состояниях вполне возможно парадоксаль-ное сочетание низкого уровня перечисленных соединений крови с низким содержанием в ней α- токоферолов, что создает условия для появления интоксикации на почве супероксидов (Барабай В.А.1989; Мареева Т.Е. и соавт., 1990; Шнейвайс В.Б. и соавт., 1994).



Экстремальное состояние развивается при неблагоприятном те-чении сахарного диабета, нефротическом синдроме, приеме гормо-нальных контрацептивов, лечениях глюкокортикоидами и сопровож-дается нарушением метаболизма липидов. П.Д. Горизонтов (1979), Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова, Б.А. Кузнецова (1984), Курашвили Л.В. и соавт. (1993) изучили показатели липидного обмена при более продолжительном стрессе. При хроническом стрессе в кровь усиленно секретируются глюкокортикоиды и при этом повышается содержание триглицеридов в сыворотке крови. По мнению авторов, наиболее ве-роятный механизм развития гипертриглицеридемии в этих условиях связан с повышением активности инсулина в крови и возрастанием уровня НЭЖК из-за ингибирования липопротеидлипазы и нарушения процессов трансформации ЛПОНП с образованием промежуточных продуктов. При этом замедляется катаболизм ЛПНП и накапливается фракция ЛПОНП.

В процессе адаптации организма к изменяющимся условиям внешней среды имеют значение насыщенные (стеариновая, пальмити-новая, олеиновая) и реже ненасыщенные (линолевая, линоленовая) жирные кислоты. В гепатоцитах человека содержатся системы десату-рации и элонгации жирных кислот, которые позволяют из поступив-шей с пищей линолевой кислоты синтезировать линоленовую и арахи-доновую. Жирные кислоты являются предпочтительными источника-ми образования макроэргов (Hylley S.et al, 1980; Герасимова Е.Н., 1980; Гурин В.Н., 1986).

Процессы перекисного окисления значительно активируются в условиях хронического стресса (Эседов Э.М., Мамаев С.Н.,1996; Га-лактионова Л.П. и соавт.1998). Интенсивность окисления липидов по перекисному пути зависит не только от функционального состояния субстрата. При голодании значительно повышается исходный уровень гидроперекисей липидов, что указывает на качественную перестройку дыхательной цепи в условиях стресса. В организме голодающих жи-вотных основной источник энергии - жирные кислоты, часть которых может окисляться по перекисному механизму с участием негемового железа, который связан с образованием дополнительного количества АТФ. Это единственное разумное объяснение тому, что при ингиби-ровании цикла Кребса в связи с дефицитом оксалоацетата в печени при голодании скорость фосфорилирования практически постоянна.

А.В. Попов, А.Г. Виноградов (1982), Л.В. Курашвили(1986,1992), А.Н. Климов (1990), Н.С. Парфенова, Д.Б. Шестов (1995), Н.В. Перова и соавт. (1995) сообщают, что липопротеиды в процессе экстремаль-



ного воздействия на организм подвергаются разнообразным и значи-тельным изменениям из-за многокомпонентности их состава.

Липопротеиды низкой плотности подвергаются в животном ор-ганизме переоксидации, гликозилированию, ограниченному протеоли-зу, десиализации. Подобные изменения могут сделать частицы ЛПНП чужеродными, способными ингибировать NO-синтетазу в клетках эн-дотелия, тромбоцитах, а также ингибировать поглощение данными клетками L-аргинина-субстрата для синтеза оксида азота (NO).

NO является эндогенным фактором релаксации (EDRF). Образу-ется он из L- аргинина за счет окисления азота аминогруппы гуаниди-нового фрагмента под действием L-аргиин -NO-синтетазы. NO участ-вует во многих жизненно - важных физиологических процессах, так как является нейротротрансмиттером, цитотоксическим агентом, мощным фактором гемостаза (Пятакова Н.В. и соавт.,1999). Радикалы оксид азота рядом авторов рассматриваются как клеточный "суперок-сидант широкого спектра действия" (Реутов В.П., 1995), т.е. своего рода первое звено в системе защиты клеток от избытка АФК. При этом мощные ферментные системы антиоксидантной защиты выпол-няют дополнительную защитную роль в нейтрализации АФК (Калуев А.В., 1998).

NO-cупероксид анион является регулятором мозгового кровооб-ращения: NO обеспечивает вазодилятацию, супероксид - вазоконст-рикцию (Hanchock J., and Neill S.,1999). При ишемических поврежде-ниях появление супероксид аниона кислорода будет приводить к ней-трализации действия NO в силу их взаимодействия, проводящего к образованию активного окислителя пероксинетрита. В этих условиях карнизин связывает супероксид анион и препятствует образованию пероксинитрита (Куклей М.Л., Ганушкина И.В.,1997).

Снижение уровня синтеза простациклина и окиси азота сопрово-ждается повышением содержания тробоксана A-2 и может приводить к повышению тромбогенного потенциала, вазоконстрикции артериол, снижению объема кровотока и образованию тромбов. Появление в крови окисленных ЛПНП сопровождается накоплением антител к ним, формированию макромолекулярных комплексов, приводящих к усилению процессов нерецепторного захвата липопротеидов и спо-собствовать развитию сосудистой патологии.

В настоящее время NO рассматривается как эндогенный вазоди-лятатор. Его сосудорасширяющие свойства связаны с активацией фермента гуанилатциклазы и накоплением циклической формы гуани-латмонофосфата (cGMF), который активирует соответствующие про-теинкиназы и Са-АТФазу, помогает дефосфорилированию легких це-



пей миозина и выходу кальция из мышечных волокон и, в конечном итоге, обеспечивает вазодилятацию. Наряду с регуляторными свойст-вами оксид азота проявляет цитотоксическую и цитостатическую ак-тивность. Генерация этого агента иммунокомпетентными клетками обеспечивает защиту организма от бактериальных и злокачественных клеток (Murad F.,1994; Ignarro L. and Murad F.,1995).

Модифицированные ЛПНП могут образовывать комплексы с различными антителами, при этом нарушается их взаимодействие с ЛПНП - рецепторами клеток, они взаимодействуют со "Scauenger" рецепторами. Клетки моноцитарно-макрофагальной системы не могут гидролизовать эфиры холестерина, который накапливается в них. Они превращаются в пенистые клетки и запускают атеросклероз.

Гликозилированные липопротеиды высокой плотности значи-тельно быстрее удаляются из кровотока, что ведет к развитию гипо-липопротеидемии, которую проследить довольно-таки сложно (Лопу-хин Ю.М. и соавт., 1983; Панин Л.Е. и соавт., 1994).

Тертов В.В. и соавт.(1994) утверждают, что изменение структуры липопротеидов низкой плотности происходит из-за снижения в их составе сиаловых кислот. Модифицированные ЛПНП связываются на поверхности макрофагов рецепторами, которые не регулируются внутриклеточной концентрацией холестерина макрофагов и превра-щаются в пенистые клетки.

Исследованиями авторов Е.Ф. Давиденковой и соавт. (1980), И.А. Щербаковой и соавт. (1991), Kuhn F. et al .1992), Н.В. Перовой и соавт. (1995) установлено, что при экстремальных состояниях изме-ненные ЛПНП могут воздействовать на тромбоциты, эндотелиальные клетки, свертывающую систему, фибринолиз.

При гиперхолестеринемии тромбоциты обладают повышенной способностью к агрегации, выделяют АДФ, адреналин, серотонин, тромбоксан и способствуют сокращению сосудов в зоне повреждения эндотелия. При увеличении в крови триглицеридов повышается ак-тивность П и Х факторов свертывания крови, растет уровень фибри-ногена. Процессы фибринолиза угнетаются (Simson H, Mann G.,1983).

В работах В.В.Долгова (1985), Heller R.et al (1991) сообщается, что гиперхолестеринемия ускоряет рост эндотелиальных клеток за счет освобождения из клеток крови низкомолекулярных факторов роста и способствует дисфункциональным нарушениям эндотелиоци-тов, т.е. способствует развитию атеросклеротических процессов.

П.Н.Медведева и соавт. (1985) считают, что морфологические нарушения в структуре эндотелия сосудистой стенки зачастую не со-провождаются изменениями липидов крови, но приводят к изменению



активности лизосомальных ферментов гидролизирующих эфиры холе-стерина в них. Активность лизосомальной холестеролэстеразы зависит от соотношения холестерина и фосфолипидов клеточных мембран. Изменение соотношения холестерина в мембранах клеток, по мнению этих авторов, можно рассматривать как одно из проявлений атероген-ного действия ХЛ в патогенезе атеросклероза (Brown M., Goldstein G., 1983; Медведева П.Н. и соавт., 1985).

Сосудистым эпителием поглощаются богатые триглицеридами липопротеиды, которые в дальнейшем превращаются в атерогенные пенистые клетки. Выявлено, что 40% модифицированных ЛПВП по-глощаются гепатоцитами, а 50% - эндотелиальными клетками (Томп-сон Г.Р., 1990). При гипертриглицеридемиях направленность измене-ний субфракционного спектра ЛПВП нарушена. Н.Н.Маянская и со-авт.(1983) полагают, что ЛПВП-2 при гипертриглицеридемии не могут в полной мере взаимодействовать с клетками печени, поэтому пре-вращение крупных частиц в мелкие протекает менее активно. Chang J. et al.(1985) считают, что при гипертриглицеридемии в частицах ЛПВП -2 повышается содержание триглицеридов и развивается их недогру-женность эфирами холестерина.

Мощные окислительные системы эндотелия и макрофагов могут модифицировать частицы ЛПНП, приносящие холестерин к клеткам, и ЛПВП-3, осуществляющие обратный транспорт холестерина, чем бу-дут способствовать нарушению липидного обмена (Brown M.S., Goldstein G., 1983; Душкин М.П., Иванова М.В.,1993).

В последнее время существуют такая точка зрения (Курашвили Л.В.1992), согласно которой гипертриглицеридемия в большей степе-ни способствует развитию ИБС, нежели гиперхолестеринемия, ибо вся система транспорта липопротеидов направлена на доставку энергети-ческого материала, которого клетка не имеет. Атеросклероз представ-ляет собой специфическое деструктивное поражение клеток соедини-тельной ткани, компенсаторно вовлеченных в кругооборот холестери-на в транспорте триглицеридов (Титов В.Н., 1996; В.Н. Титов, 2003).

Данные литературы по изучению липидного обмена у больных с дегидратацией, ожоговых больных недостаточны и в определенной степени противоречивы. Литература, касающаяся липидного обмена при ИБС, очень разнообразна и также противоречива. Расходятся мнения исследователей по отношению предсказательной ценности риска развития ИБС по холестерину, триглицеридам, апо-белкам. В этой ситуации остается единственное: всю накопленную информацию пересмотреть с иной точки зрения (Титов В.Н., 1996).



Методологический подход к оценке липидного обмена

Незнание механизмов развития нарушений липидного обмена

при различных экстремальных состояниях, несвоевременная коррек-ция этих отклонений связана с упрощенным подходом к данной про-блеме - длительное время судили о липидном статусе по количеству в крови холестерина. В практической медицине даже сейчас часто обходятся одним общим холестерином, т.к. определение других пока-зателей липидного статуса возможно только в специализированных учреждениях. И только с 1971 года, когда была принята классифика-ция гиперхолестеринемии Фредриксона и его соавторов, в основу ко-торой был положен характер фракционного распределения липопро-теидов, стало возможным их типирование.

Типирование нарушений липидного статуса при различных со-стояниях стало обязательным и включает определение в сыворотке крови триглицеридов, холестерина. Более углубленный подход к изу-чению нарушений липидного обмена начался с 1970 года, когда А.Лабори, 1970; Eisenberg S., 1979; Е.И.Чазов, А.Н.Климов, 1980; Л.В.Курашвили, 1979, 1986, 1988, 1991 и др. провели фундаменталь-ные исследования по этой проблеме и предложили диагностику дис-липопротеидемий с оценкой уже количества холестерина и триглице-ридов во фракции ЛПВП.

Липидные нарушения имеют гораздо более сложный характер, поэтому для их обоснования необходимо определять три показателя: это общий холестерин, холестерин ЛПВП и триглицериды. В даль-нейшем, пользуясь формулой Фридвальда, необходимо рассчитать концентрацию холестерина фракции ЛПНП (ХС ЛПНП = общий ХЛ (ммоль/л)- ХЛ ЛПВП - 0,45 ТГ (ммоль/л) или ХЛ ЛПНП (мг/дл) = об-щий ХЛ-ХЛ ЛПВП (мг/дл) - 0,2 ТГ (мг/дл)).

Формула Фридвальда достаточно точна при уровне триглицери-дов ниже 4 ммоль/л. На их содержание в крови оказывают большое влияние пищевые факторы, прием алкоголя. Поэтому при обнаруже-нии уровня ТГ выше 1,72 ммоль/л, анализ следует повторить после нескольких недель соблюдения гиполипидемической диеты, при уменьшении массы тела, исключении алкоголя. При использовании для анализа плазмы крови (крови, взятой с ЭДТА) показатели липидов на 3% ниже, чем в сыворотке крови. Для определения уровня холесте-рина могут быть применены различные химические, ферментативные методы. В последние годы появились различные анализаторы, позво-



ляющие определить уровень холестерина в образцах крови, взятой из пальца, методом "сухой химии".

Необходимым требованием для всех методов оценки уровня хо-лестерина, триглицеридов является наличие внутрилабораторного контроля качества анализов. Точность определения резко повышается при участии лаборатории во внешнем контроле качества, например, Федеральной системы внешней оценки качества исследований. В свя-зи с биологической и аналитической вариабельностью при изучении холестерина и триглицеридов целесообразно использовать метод па-раллельных проб.

Определение уровня триглицеридов, общего холестерина в кро-ви и во фракции ЛПВП обязательно проводить только натощак, т.е. через 12 часов после последнего приема пищи, обычно утром.

Мы представляем диагностику нарушений липидного обмена следующим образом: использование скрининговых и основных тестов.

Скрининговые тесты - это визуальная оценка мутности сыворот-ки (плазмы) и концентрации β- липопротеидов (по Бурнштейну и Са-май). Если этими тестами выявляются отклонения в липидном обмене, то необходимо использовать основные количественные методы, по-зволяющие провести типирование. К ним относятся: определение ко-личества триглицеридов, общего холестерина в крови, концентрацию холестерина во фракции ЛПВП. Дополнительно проводят электрофо-ретическое изучение распределения липидов по фракциям, что необ-ходимо для обнаружения 3 типа дислипопротеидемий (Чазов Е.И., Климов А.Н., 1980).

Достижением последних 10 лет является изучение апопротеидов С и апо-Е.

На сегодняшний день для разрешения вопроса о предупрежде-нии осложнений при различных экстремальных состояниях, связан-ных с нарушениями метаболизма липидов, необходима информация о качественном составе транспортных форм липопротеидов.

Анализируя данные литературы и на основании многолетних собственных экспериментов и клинических исследований, касающих-ся изучения структурной, энергетической, пластической и транспорт-ной функции липидов, мы пришли к теоретическому заключению о влиянии нарушения липидного обмена на структуру механизмов адап-тации. Предлагаемый нами способ диагностики нарушений липидного обмена поможет практическому здравоохранению в своевременной диагностике и коррекции возможных осложнений при экстремальных состояниях. Этому посвящена настоящая работа.



СОСТОЯНИЕ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА В РАЗЛИЧНЫЕ ФАЗЫ ВКЛЮЧЕНИЯ МЕХАНИЗМОВ АДАПТАЦИИ ПРИ ДЕГИДРАТАЦИИ ОРГАНИЗМА

Содержание липидов в сыворотке крови белых

нелинейных крыс при моделировании дегидратации

В развитии общей теории стресса Г.Селье теория функциональ-

ных систем П.К.Анохина рассматривает стресс любого происхожде-ния как системную реакцию организма на конфликтную ситуацию. Стресс - неспецифическая реакция организма, проявляющаяся при воздействии различных стрессоров однотипно путем активации веду-щего эндогенного механизма: гипоталамус - передняя доля гипофиза - кора надпочечников.

Стресс проявляется общим адаптационным синдромом: первая стадия (адренергически-кортикоидная) с активацией симпато - адре-налового аппарата и коры надпочечников, вторая стадия характеризу-ется снижением концентрации кортикоидов - стадия резистентности и третья стадия - истощения компенсаторно-приспособительных меха-низмов (Судаков К.В., 1992).

Большая часть экстремальных состояний сопровождается нару-шением водно-электролитного обмена. Гиповолемии отводится ве-дущая роль, т.к. следствием ее является гипоксия, нарушение микро-циркуляции, на ликвидацию которых направлены мероприятия экс-тренной службы (Курашвили Л.В. и соавт.1978, 1979; Зильбер А.П., 1984; Семенов В.Н., Азизов Ю.М., Макартев И.М., 1992; Рябов Г.А..1994; Schoenberg D.,1987).

При всех патологических состояниях развиваются структурные изменения ткани, и появляется энергетический дефицит, липидам при этом отводится особая роль.

Концепция адаптационной роли липидов была сформулирована Е.М. Крепсом в 1981 году. Согласно его представлениям все компен-саторно - приспособительные процессы в организме сопровождаются модификацией метаболизма липидов, отражением чего является каче-ственные и количественные изменения фракций липопротеидов сыво-ротки крови и клеточных мембран.

В работе "Липиды клеточных мембран" Е.М. Крепсом рассмот-рен более широко механизм эволюционной (на уровне формирования видов, рас) и фенотипической адаптации, в основе которой лежат ген-



ные механизмы, основанные на изменении последовательности осно-ваний в ДНК.

Исследование особенностей обмена липидов в условиях дозиро-ванного общего обезвоживания на сегодняшний день является важ-ным и необходимым для понимания патогенетических механизмов адаптации организма и коррекции тяжелых нарушений гомеостаза.

В настоящей главе приводятся результаты комплексной плано-вой работы по изучению " Обмена веществ при общей дегидратации организма", выполненные в Алма-Атинском институте усовершенст-вования врачей под руководством Мысляевой Т.Г.

Исследования проведены на 800 белых нелинейных крысах, представленных в виде 2-х групп. Одна группа контрольная, а на 2-й проведено моделирование дегидратации путем лишения их воды и жидкой пищи.

Ряд экспериментальных исследований выполнено совместно с Мысляевой Т.Г., Петриной С.Н., Юшиной Л.В., при этом изучены функции почек, водно - электролитные нарушения, участие минерало-кортикоидов в регуляции водно-электролитного обмена, изменения липидного обмена в крови и органах.

В опыт брались половозрелые белые лабораторные крысы мас-сой 180-220 г. обоего пола. В процессе обезвоживания поведение жи-вотных носило фазный характер, а именно: в первые 2-3 дня крысы были возбуждены, а в последующие 4-5 дней наступало угнетение. Крысы сбивались в кучки, много спали, были вялыми, не интересова-лись окружающим.

У меньшей части животных это состояние постепенно прогрес-сировало на 8-9 день наблюдения, когда крысы становились особенно угнетенными и большая часть из них погибала. У большинства же животных к 6-7 дню дегидратации угнетенное состояние сменялось резким возбуждением, поведение становилось агрессивным - они на-падали друг на друга и поедали слабых своих сородичей.

На 9-ый день развития обезвоживания все крысы были резко уг-нетены, т.е. они отказывались от приема пищи и теряли в массе.

Отмечено, что к третьему дню обезвоживания масса животных уменьшалась на 18-22 %, на шестой день - на 36-46 % от исходной.

Изучение особенностей метаболизма липидов проводили по фа-зам включения механизмов адаптации: фазу тревоги (активация сим-патоадреналовой системы 1-3 дни), фазу резистентности (6-й день) и фазу истощения компенсаторных механизмов (9-й день), что соответ-ствовало выбранным нами срокам забора материала.



Исследование показателей липидного обмена проводили в сыво-ротке крови и органах. Кровь забирали из хвостовой вены. После про-ведения гексеналового наркоза животных декапитировали и извле-кали ткани.

Таблица 1 Сроки исследования, дни

Показатели Контроль 3 6

M ± m M ± m,P M ± m,P

Объем циркулирую- 4,5 ± 0,2 3,5±0,1 2,6±0,2 щей крови 0,001 0,001 Объем циркулирую- 2,6 ± 0,2 1,8±0,1 1,6±0,3

щей плазмы 0,001 0,001 Объем циркулирую- 1,9 ± 0,1 1,7±0,1 1,0±0,1 щих эритроцитов 0,01 0,001

Достоверность Р < 0,001 и 0,01 по отношению к группе контроля

Изменение объема циркулирующей крови (в % к массе тела) при обезвоживании крыс

по Т.Г. Мысляевой, 1978 На третий день обезвоживания наблюдаемые животные теряли

массу тела на 18-22 % (в среднем на 20 %), при этом объем циркули-рующей крови (ОЦК) снижался на 22 % (Р.<0,001) за счет уменьшения объема циркулирующей плазмы (ОЦП) на 31 % (Р.<0,001), объем цир-кулирующих эритроцитов (ОЦЭ) не менялся (Т.Г. Мысляева, 1978)

На 6-й день наблюдения за экспериментальными животными ус-тановили, что масса животных снижалась на 40 %. ОЦК снижался у них на 42 % за счет ОЦП на 39,5 % и ОЦЭ на 47 % (Р.<0,001). При этом в сыворотке крови отмечался гемолиз из-за нарушения целостно-сти эритроцитарных мембран. (Табл.1).

На 9-е сутки дегидратации масса животных не менялась, остава-лась ниже исходной на 40-42 %, ОЦК снижался на 42 % (Р.<0,001), а ОЦЭ на 48 % (Р.<0,001). Гемолиз сыворотки крови увеличивался.

Причиной гемолиза эритроцитов явилось накопление в мембра-нах эритроцитов холестерина и насыщенных жирных кислот за счет увеличения активных форм кислорода и активации ПОЛ (Соболева М.К., Шарапов В.И..1993; Сенюк О.Ф. и соавт., 1994), а также развив-шегося, скорее всего, ДВС - синдрома в результате внутриклеточного



ацидоза, выброса протеолитических ферментов, деструкции и аутоли-за клеток тканей (Баркаган З.С., 1988).

Супероксидный радикал (О2-) образуется в эритроците при окис-

лении оксигемоглобина в метгемоглобин и инициирует перекисное окисление липидов полиеновых жирных кислот в клеточных мембра-нах, при этом изменяется ее проницаемость для гемоглобина (Захаро-ва Н.Б., Титова Г.П.,1992).

Таблица 2

Этап Контрольн. Сутки после начала дегидратации исследования группа 3 6 9 Число наблюдений 33 36 36 32

Показатели M ± m M ± m,P M ± m,P M ± m,P

Общие липиды 289 ± 20 367 ± 25,3 197 ± 16,7 204 ±20,1 мг/дл 0,05 0,001 0,001 Общий холесте- 69 ± 2,36 79 ± 2,8 88 ± 3,4 85 ± 4,3 рин мг/дл 0,05 0,001 0,05

Эфиры холесте- 35 ± 2,1 36 ± 2,05 27 ± 2,4 26 ± 1,5 рина мг/дл 0,05 0,001

Свободный холе- 34 ± 2,1 43 ± 2,0 52 ± 2,4 59 ± 1,5 рин мг/дл 0,001 0,001 0,001

Липоидный фос- 2,25 ± 0,12 1,81 ± 0,148 2,51 ± 0,17 2,24 ± 0,15 фор мг/дл 0,001

Триглицериды 71,6 ± 6,4 180 ± 96 26 ± 1,8 115 ± 74 мг/дл 0,001 0,001 0,001

НЭЖК ммоль/л 0,51 ± 0,035 1,1 ± 0,01 1,05 ± 0,038 0,81 ± 0,04 0,001 0,001 0,001 Потеря веса, % от исходной 18 - 22 36 - 44 38 - 46 массы

Достоверность Р.< 0,001 и 0,05 к группе контроля

Изменения спектра липидов в сыворотке крови крыс при дегидратации

Предупреждает выход гемоглобина из эритроцита антиоксидант-

ная система. Важнейшим компонентом ферментативной антиокси-



дантной системы является супероксиддисмутаза (СОД), которая ката-лизирует процесс дисмутации супероксидного иона кислорода в пере-кись водорода и каталаза, расщепляющая перекиси. Оба фермента ре-гулируют ПОЛ на стадии инициации (Ланкин В.З.,1988; Логинов А.С., Матюшин Б.Н., 1991; Карагезян К.Г., и соавт., 1998).

Фермент церулоплазмин также входит в антиоксидантную сис-тему и защищает мембрану эритроцита от повреждения кислород со-держащих свободных радикалов. Церулоплазмин взаимодействует с мембранными рецепторами эритроцитов, но внутрь не проникает. Ви-димо, церулоплазмин обеспечивает трансмембранный транспорт меди для встраивания ее в цитохромоксидазы и СОД (Бабич Л.Г. и соавт. 1994).

Мг/дл Рис.1 90 80 70 60

50

* 40

30 20 10 0

контроль 3 дня 6 дней 9 дней

общий ХЛ эфиры ХЛ свободный ХЛ

Динамика изменений общего ХЛ и его фракций в сыворотке крови у крыс при дегидратации

Изучение метаболизма липидов у крыс при дефиците воды по-

зволило установить, что общие липиды в сыворотке крови на 3-й день эксперимента повышались за счет увеличения концентрации общего холестерина, триглицеридов и свободных жирных кислот (Табл.2).



На третий день обезвоживания животных общие липиды соста-вили 367±25,3 мг/дл, что на 27 % (Р.<0,05) выше исходной концентра-ции. Концентрация триглицеридов составляла 180±9,6 мг/дл, что на 151 % (P.<0,001) выше исходного. Уровень холестерина был равен 79±2,8 мг/дл на 14 % (Р.<0,05), НЭЖК 1,1±0,01 ммоль/л на 115 % (Р.<0,001) превышали исходный уровень.

На 6-й день эксперимента общие липиды составили 197±16,7 мг/дл, уменьшились на 31 % (Р.<0,001). Снижение количества общих липидов в крови у крыс происходило за счет изменения содержания триглицеридов, уровень которых составил 26±1,8 мг/дл - снижался на 64 % (Р.<0,001).

Увеличение концентрации общих липидов в крови животных на 3-й день эксперимента обусловлено уменьшением ОЦК и сгущением крови. Крысы на 3-и сутки эксперимента из-за дефицита воды были резко возбуждены и агрессивны, что свидетельствовало об активации симпатоадреналовой системы и больших потребностях организма в энергии.

Для того чтобы обеспечить организм необходимым энергетиче-ским материалом в жировых депо активировался липолиз и уровень триглицеридов в крови резко повышался. Это подтверждалось увели-чением содержания в крови высших жирных кислот (НЭЖК). Их уро-вень возрастал в два раза по отношению к концентрации НЭЖК у контрольных животных.

Снижение содержания общих липидов в крови животных на 6-й день эксперимента произошло в результате использования триглице-ридов в качестве метаболического топлива и стабилизации основных функций органов и систем за счет включения механизмов адаптации и перехода на новый уровень существования.

На 9-й день водного дефицита уровень общих липидов восста-навливался до исходного за счет увеличения содержания триглицери-дов.

Что касается содержания общего холестерина, то его изменения были однонаправленными в сторону увеличения (Рис.1).

Если рассматривать холестерин как низкомолекулярный компо-нент антиоксидантной системы, то увеличение его концентрации бу-дет свидетельствовать об активации или переходе организма на но-вый уровень существования в результате обезвоживания.

Важную роль в поддержании липидного гомеостаза сыграли фосфолипиды. Необходимо отметить, что общие фосфолипиды в сы-воротке крови белых нелинейных крыс в процессе обезвоживания снижались.



По данным С.Н.Петриной, Л.В.Юшиной (1988) фосфолипиды на третий день дегидратации составили 1,81±0,148 мг/дл, т.е. уменьши-лись на 20 % (Р.<0,001) за счет индивидуальных фракций фосфати-дилсерина, фосфатидилхолина, сфингомиелина на 33 % (Р.<0,01), 30 % (Р.<0,001) и 3 % (Р.<0,001) соответственно.

Таблица 3. Этап Контрольн. Опыт, сроки дегидратации, дни

исследования группа 3 6 9 Число наблюдений 33 36 36 32 Показатели М ± m М ± m, Р М ± m, Р М ± m, Р Суммарные фосфолипиды 2,48±0,12 1,81±0,14 2,51±0,17 2,42±0,15 0,001 Глицерофосфат 0,10±0,02 0,11±0,02 0,13±0,04 0,08±0,01 0,001 0,05 Лизофосфатидил 0,17±0,04 0,18±0,04 0,36±0,04 0,14±0,02 холин 0,001 0,001 Фосфатидилсе- 0,62±0,03 0,39±0,04 0,60±0,04 0,42±0,05 рин 0,001 0,05 Сфингомиелин 0,32±0,03 0,31±0,03 0,41±0,07 0,37±0,04 0,001 0,05 Фосфатидилхо- 0,91±0,0 0,63±0,06 0,72±0,08 0,72±0,16 лин 0,001 0,001 0,05 Фосфатидилэта- 0,09±0,0 0,09±0,01 0,18±0,05 0,23±0,07 ноламин 0,05 0,001 Полиглицерофос 0,04±0,01 0,06±0,02 0,07±0,02 0,15±0,05 фатиды 0,05 0,05 0,05 Фосфатидные 0,04±0,01 0,04±0,01 0,05±0,02 0,07±0,03 кислоты 0,001 0,001

Содержание суммарных и индивидуальных фосфолипидов в сыворотке крови белых крыс при дегидратации

(ммоль Р/л)



А на шестой день эксперимента суммарная фракция фосфолипи-дов в сыворотке крови крыс восстанавливалась до исходного уровня за счет повышения концентрации моноглицерофосфатидов: лизофос-фатидилхолина на 111% (Р.<0,001), фосфатидилэтаноламина на 100 % (Р.<0,05), сфингомиелина на 28 % (Р.<0,001). У крыс на девятый день эксперимента суммарная фракция фосфолипидов оставалась в преде-лах нормальных значений и соответствовала 2,42±0,15 мг/дл. Из инди-видуальных моноглицерофосфатидов снижалась фракция фосфати-дилсерина и повышалась фракция фосфатидилэтаноламина в 2,5 раза (Р.<0,05) (Табл.3).

Подводя итог, необходимо отметить, что в результате гиповоле-мии, развившейся из-за обезвоживания, у подопытных крыс уже на 3-и сутки в сыворотке крови возросло содержание общих липидов за счет холестерина и триглицеридов. Снижение липидов произошло на 6-й день за счет резкого падения уровня триглицеридов и восстанов-ление общих липидов на 9-е сутки за счет увеличения концентрации триглицеридов.

С нашей точки зрения, это свидетельствует о том, что за счет триглицеридов организм восстановил все энергозатраты, но на 9-е сутки в результате "метаболических поломок " т.е. нарушения струк-туры и функции клеточных мембран, генерализованного протеолиза, липолиза, нарушения процесса биологического окисления энергетиче-ский материал (триглицериды и НЭЖК) исчерпал свои возможности. Видимо, дефицита в организме в них не было из-за дезинтеграции в регуляторных системах.

С нашей точки зрения, увеличение количества триглицеридов и ЛПОНП в сыворотке крови обусловлено повышенным содержанием триглицеридов в печени и явлениями жировой дистрофии в гепатоци-тах.

Видимо, компенсаиторно-приспособительные механизмы исчер-пали себя, а основные функции органов и систем оказались подавлен-ными.

Динамика изменения в крови уровня фосфолипидов при дли-тельном невосполненном дефиците воды у животных характеризова-лась снижением на 3-й день обезвоживания и восстановлением в по-следующие дни наблюдения до исходного значения фосфолипидов за счет увеличения легко окисляемых фракций моноглицерофосфатидов.

Согласно полученным нами данным на 3-й день дегидратации в организме животных была самая большая потребность в АТФ, о чем свидетельствует высокий уровень метаболического топлива в крови (триглицериды и НЭЖК). На 6-й день обезвоживания в крови остается



увеличенным только холестерин, который нужен органам и тканям в качестве структурного и пластического материала (синтез стероидных гормонов и восстановление структуры клеточных мембран).

Необходимо отметить, что на 9-й день эксперимента в крови у подопытных животных оставалось избыточное содержание энергети-ческого, структурного и пластического материалов, а животные при этом погибали из-за формирования порочных кругов, приводящих к дезорганизации процессов в основных системах жизнеобеспечения.

Участие холестерина в регуляции водно-

электролитного обмена Концентрация общего холестерина в крови у контрольных жи-

вотных была равна 69±2,96 мг/дл. На 3-й день обезвоживания общий холестерин составил 79±2,8 мг/дл (повысился на 14 %; Р.< 0,001), на 6-й день – 88±3,4 мг/дл (возрос на 27 %; Р.<0,001), на 9-й день – 85±4,3 мг/дл (увеличился на 23 %; Р.<0,001).

Обезвоживание животных, приведшее к гиперхолестеринемии, сопровождалось увеличением свободного холестерина на 3-и сутки до 43 мг/дл (на 26%; Р.<0,001), на 6-е сутки до 52 мг/дл (на 53 %; Р.<0,001) и на 9-е сутки до 59 мг/дл (на 73 %; Р.<0,001).

Концентрация эфиров холестерина при дефиците воды у живот-ных не изменялась на 3-и сутки, а на 6-е составила 27 мг/дл (было на 27 % ниже исходного уровня, Р.<0,001) и на 9-е сутки - 26 мг/дл (на 26 % ниже исходного уровня; Р.<0,001).

Установлена определенная зависимость между увеличением об-щего холестерина в крови и уменьшением ОЦК у белых нелинейных крыс. В процессе эксперимента ОЦК на 3-й день обезвоживания сни-жался на 23 % (Р.<0,001) от исходного, а общий холестерин нарастал на 14 % (Р.<0,05). На 6-й день эксперимента ОЦК снизился на 42 % (Р.< 0,001), а общий холестерин повысился на 27,5 % (Р.<0,001), на 9-й день - общий холестерин в крови превышал контрольные значения на 23 % (Р.<0,05), а ОЦК оставался ниже исходного на 42 %.

Холестерин используется в организме в качестве структурного и пластического материала. Его может синтезировать любая клетка, но самым основным местом синтеза является печень. Поступает холесте-рин в организм вместе с пищевыми продуктами. Уровень холестерина в организме зависит от многих факторов (Лопухин Ю.М. и соавт.1983; Климов А.Н, Никульчева Н.Г. 1984; Никитин Ю.П. и соавт.,1985; Гу-рин В.Н., 1986).



В условиях нашего эксперимента повышение общего холестери-на у крыс было относительным и обусловлено снижением объема цир-кулирующей плазмы, а также за счет включения компенсаторно-приспособительных механизмов, модификацией метаболизма липи-дов, необходимой для изменения структуры клеточных мембран.

Основной путь превращения холестерина в организме - это его эстерификация. В эфиры превращаются около 10 % общего количест-ва холестерина, причем больше всего эфиров холестерина находится в сыворотке крови и клетках, синтезирующих стероидные гормоны. На биосинтез стероидных гормонов используется около 3 % холестерина. Основная часть холестерина (90%) выводится из организма путем превращения его в печени в желчные кислоты. Желчные кислоты не-обходимы для поглощения энтероцитами кишечника эсенциальных полиеновых жирных кислот (Эс-поли-ЖК) в виде мицелл.

Мицеллы - это комплекс жирной кислоты с желчной кислотой. Снижение синтеза желчных кислот приводит к алиментарному дефи-циту в клетках Эс-поли-ЖК. Но так как крысы на 6-е и 9-е сутки отка-зывались от приема пищи, то у них естественно был дефицит в клет-ках Эс-поли-ЖК.

Полученные величины содержания холестерина и его эфиров в контрольной серии животных соответствовали литературным данным (Гурин В.Н., 1986; Зубарева Е.В., Сеферова Р.И., 1992).

Работами отечественных ученых С.А.Георгиевой и соавт (1993), изучавших гомеостаз травматической болезни головного и спинного мозга, установлено повышение уровня холестерина и снижение леци-тина в крови у этих больных.

Повышение уровня свободного холестерина в условиях нашего эксперимента произошло, скорее всего, за счет снижения способности печени превращать холестерин в желчные кислоты из-за дефицита АТФ. Во-первых, в печени, почках и ЖКТ дефицит энергии не может быть скомпенсирован анаэробным гликолизом и, во – вторых, отсут-ствие потребности организма в желчных кислотах – пища не поступа-ет в ЖКТ.

Дефицит воды способствовал развитию в организме крыс гипо-волемии и гипоксии, что привело к изменению ряда функциональных систем (почки, легкие) и регуляторных механизмов, ответственных за нормальное содержание в организме воды и электролитов. В наших экспериментах для оценки регуляторной функции водно - электролитного обмена исследовали содержание гормона альдостеро-на на 3-й, 6-й и 9-й день дефицита воды. Исследования были проведе-ны Т.Г. Мысляевой (1978).



У контрольных крыс концентрация альдостерона в сыворотке крови была равна 264±22,1 пг/мл, на 3-и сутки уровень альдостерона повысился в 2,5 раза и составил 667±58,3 пг/мл (Р.<0,001), на 6-й день обезвоживания – 703±57 пг/мл (Р.<0,001), выше в 2,6 раза.

На 9-е сутки концентрация альдостерона в крови превысила контрольный уровень в 3,9 раза (Р.<0,001) и составила 1031±67,1 пг/мл. Мг/дл Рис.2. 300 * 280 260 240

220 200 *

180 * 160

140 120 100 * 80 * 60 * 40 20 0

3 дня 6 дней 9 дней

ОЦК Альдостерон Холестерин

Динамика изменений ОЦК, концентрации альдостерона и холестерина в сыворотке крови у крыс при дегидратации

Напомним, что при обезвоживании содержание эфиров холесте-

рина снижалось к 6-му дню на 27 % (Р.<0,001), а к 9-му дню - на 26 % (Р.< 0,001).

Альдостерон относится к минералокортикоидам, его действие направлено на регуляцию процессов обмена ионов натрий-калий и натрий-водород через все клеточные мембраны. Альдостерон усили-вает реабсорцию ионов натрия из содержимого дистальных отделов почечных канальцев в обмен на ионы калия или водорода. В результа-те в организме задерживается натрий и повышается осмотическое дав-ление. Повышение осмотического давления плазмы крови возбуждает осморецепторы, а от них импульсы передаются в ЦНС и воспринима-



ются гипоталамусом, где начинает синтезироваться антидиуретиче-ский гормон (АДГ), или его еще называют вазопрессином (Рис.2).

АДГ активирует фермент аденилатциклазу в клеточной мембра-не, под влиянием которой в клетке образуется циклическая АМФ (цАМФ), стимулирующая внутриклеточные процессы, результатом которых является повышение проницаемости клеточных мембран.

Мг/дл Рис.3. * 300 280 260 240

220 200

180 * 160

140 * 120 100 * * 80 60 40 20 0

3 дня 6 дней 9 дней

эфиры ХЛ ЛХАТ

Динамика изменений эфиров холестерина и ЛХАТ в сыворотке крови у крыс при дегидратации

Важная роль отводится системе гиалуронидаза-гиалуроновой ки-

слоты. При повышении содержания в крови ионов натрия активирует-ся гиалуронидаза, которая деполимеризует гиалуроновую кислоту, повышая тем самым проницаемость стенок канальцев. Вода всасыва-ется в основном в дистальном отделе почечных канальцев и возвраща-ется в сосудистое русло. При этом уменьшается суточный диурез, что и регистрировалось у наших подопытных животных.

Так как альдостерон синтезируется в коре надпочечников из эфиров холестерина, то мы полагаем, что снижение концентрации эфиров холестерина связано с активацией процесса образования аль-достерона.

Значительное повышение уровня альдостерона на 9-й день экс-перимента, возможно, обусловлено еще снижением инактивации этого



гормона в печени, т.к. из-за дефицита энергии снижены основные ее функции.

С обменом холестерина и его эфиров тесно связана активность фермента лецитин - холестеринацилтрансферазы (ЛХАТ). Этот фер-мент переносит Эс-поли-ЖК на свободный холестерин, и образуются неполярные гидрофобные липиды (эфиры холестерина). Согласно данным литературы (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1999; Титов В.Н., 1992, 1995, 2000), жирная кислота из В-положения лецитина ЛПВП переносится на гидроксил холестерина, т.е. осуществляет эстерифи-кацию холестерина в кровотоке (Рис.3).

Установлено, что свыше 90% эфиров холестерина плазмы крови человека образуется в сосудистом русле с участием фермента ЛХАТ и всего лишь 10% в стенке кишечника (Glomiset J.. Wright J., 1964; Ло-пухин Ю.М. и соавт.,1983; Чиркин А.А., Коневалова Н.Ю., 1987).

Активность фермента ЛХАТ в сыворотке крови у контрольных крыс составила 0,11±0,02 мг (мл/сутки).

Таблица 4. Этап Опыт, сроки дегидратации, дни исследования Контроль

3 6 9 Число наблюдений 33 36 36 32

Показатели М ± m М ± m, Р М ± m, Р М ± m, Р

ЛХАТ 0,11±0,02 0,14±0,01 0,17±0,01 0,31±0,05 0,01 0,001

Липаза 46,3±5,36 133,8±26,15 161,3±26,06 180±19,74 0,05 0,001 0,001

Динамика изменения активности ферментов ЛХАТ

(мг/мл 24 ч.) и липазы (мкмоль/мин. л) в сыворотке крови крыс при дефиците воды

При дегидратации на 3-й день активность ЛХАТ была равна

0,14± 0,01 мг (мл/сутки), несколько увеличена, на 6-й день - 0,17± 0,01 мг (мл/сутки) (возросла на 54 %; Р.<0,01), на 9-й день - 0,31 мг (мл/сутки) (активность повысилась на 181 %; Р.<0,001).

Полученное несоответствие между повышением активности ЛХАТ и снижением концентрации эфиров холестерина в сыворотке крови животных в условиях эксперимента мы склонны объяснить ис-



пользованием эфиров холестерина в качестве субстрата для синтеза гормона альдостерона в надпочечниках.

В ряде работ приводятся интересные данные, свидетельствую-щие о том, что наличие гиперхолестеринемии, особенно в сочетании с гипертриглицеридемией, значительно повышает активность фермента ЛХАТ (Т.Форте,1981; Neii G., Crouse J., Furberg G.,1988), что согласу-ется с результатами наших исследований. В условиях дегидратации нами установлено именно увеличение общего холестерина за счет свободной формы, уровня триглицеридов и НЭЖК.

Кроме этого, на активность ЛХАТ оказывают слабый стимули-рующий эффект ионы кальция (Thomson G., 1988) и альбумины (Чир-кин А.А., Коневалова Н.Ю., 1987) (Табл.4).

Следует подчеркнуть, что в наших наблюдениях активация ЛХАТ-реакции сопровождалась нарастанием в крови гормона альдо-стерона и снижением концентрации эфиров холестерина в крови.

По мнению Eisenberg S., Oliveerona T.(1979), Ю.М. Лопухина, А.Н.Арчакова и соавт. (1983), В.Н.Титова (1995, 2000), активация ЛХАТ способствует доставке синтезированного в тканях, органах хо-лестерина в печень. Это происходит следующим образом: ЛХАТ, взаимодействуя с ЛПВП сыворотки, эстерифицирует в них свободный холестерин.

Эти липопротеиды пополняют свои потери, забирая с клеточных мембран холестерин, эстерифицируют его и переносят в печень, где он превращается в желчные кислоты.

Отсюда следует, что ЛХАТ-реакция имеет важное значение в образовании эфиров холестерина и обмене липопротеидов в сосуди-стом русле, главным образом ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП.

Имеются и такие литературные сведения, согласно которым экс-тремальные состояния сопровождаются повышением активности ЛХАТ с увеличением процента арахидоновой кислоты в липопротеи-дах, особенно ЛПВП (Кубарко А.И.,1984), а это значит, что нарушает-ся транспорт арахидоновой кислоты и других Эс-поли-ЖК в клетки и тем самым уменьшается жидкостность клеточных мембран. Видимо, при экстремальных состояниях повышение активности ЛХАТ сопро-вождается перераспределением жирных кислот в клеточных мембра-нах, во фракциях липопротеидов и изменением их физико-химических свойств.

По данным Ф.З.Меерсон, М.Г.Пшенникова (1988), изучавших липидный статус после тяжелой физической нагрузки в условиях де-гидратации, имело место активация ПОЛ мембран с повреждением мембранных механизмов, ответственных за активное связывание ио-



нов кальция и транспорт их против концентрационного градиента в окружающую среду.

Избыток кальция является самостоятельной причиной активации протеаз, фосфолипаз, нарушения электронно-транспортной системы митохондрий. Общая перекисная гипотеза повреждения "удовлетво-рительно" объясняет многие случаи гибели клеток (Бабич Л.Г. и со-авт., 1994; Болдырев А.А., 1995; Дятловская Э.В, Безуглов В.В., 1998).

Одновременно в сыворотке крови белых крыс при дегидратации была изучена активность еще двух ферментов: липазы и холестеринэ-стеразы.

Липаза относится к ферментам эстеразам, которые катализируют реакции гидролиза сложных эфиров глицерина, особенно она активна при расщеплении триглицеридов.

У человека и животных в крови содержатся панкреатическая и слюнная липазы, а вырабатывается липаза во многих органах, поэтому удобнее говорить о липолитической активности сыворотки крови. Наиболее важной, с клинической точки зрения, является панкреатиче-ская липаза, она увеличивается в крови при острых панкреатитах.

Наши данные позволяют говорить об увеличении уровня липо-литической активности в сыворотке крови крыс во все периоды дегид-ратации, причем максимальный подъем активности наблюдался на 9-й день лишения животных воды. На 3-й день активность липазы была равна 133,8±26,15 мкмоль/ мин.л. (Р.<0,05), т.е. возросла в 2,9 раза.

На 6-й день обезвоживания липолитическая активность повыси-лась до 161±26 мкмоль/мин.л., что в 3,5 раза превышает контрольные цифры. На 9-й день эксперимента активность липазы составила 180±19,7 мкмоль/мин.л. (Р.<0,01),т.е. возросла в 3,9 раза.

Основные причины повышения липолитической активности в сыворотке крови у подопытных животных при дефиците воды обу-словлены включением метаболической компенсации в органах, в том числе в поджелудочной и слюнных железах. Включение компенсатор-ных механизмов в ряде органов и систем в ответ на дегидратацию со-провождалось анаэробным гликолизом из-за нарушения микроцирку-ляции, приводило к накоплению ионов водорода и развитию ацидоза. Следствием чего явилось повышение проницаемости клеточных мем-бран и увеличение липолитической активности в крови.

Вторая причина повышения липолитической активности в крови связана с тем, что пища в организм крыс не поступала, и липаза оста-валась невостребованной ни слюной, ни кишечником, избыточное ко-личество ее оставалось в кровотоке.



Следует также подчеркнуть, что повышение липолитической ак-тивности на 9-й день обезвоживания, могло быть обусловлено дест-рукцией панкреацитов и клеток подчелюстной железы, а возможно, и полным некрозом ткани за счет нарастающей эндогенной интоксика-ции и срыва компенсаторных механизмов.

Наряду с этим изучалась гидролитическая холестеринэстеразная активность в сыворотке крови крыс. Нами выявлено, что лишь у 11 из 29 подопытных животных активность холестеринэстеразы составила 0,09 ± 0,02 ммоль/ (л.ч.), т.е. практически при обезвоживании у крыс холестеринэстеразная активность в сыворотке крови не определялась.

Итак, необходимо отметить, что для снижения энергетического дефицита в организме крыс в условиях гиповолемии включились ком-пенсаторно - приспособительные механизмы, при этом повысилась липолитическая активность сыворотки крови, возросла концентрация НЭЖК, а также увеличилась активность фермента ЛХАТ, необходи-мого для эстерификации холестерина. Большая часть эфиров холесте-рина использовалась в качестве субстрата для синтеза гормона альдо-стерона. Гормон альдостерон способствовал реабсорбции ионов Na+, за счет чего повышалось осмотическое давление в кровотоке и выде-лялся гормон АДГ клетками задней доли гипофиза.

АДГ усиливал обратное всасывание воды из почечных каналь-цев обезвоженных крыс и тем самым восстанавливал ОЦП.

Транспортные формы липидов у белых нелинейных крыс

при некомпенсированном обезвоживании Упаковав липиды (триглицериды, свободный холестерин, эфиры

холестерина и НЭЖК) в белково-фосфолипидную оболочку, природа решила проблему транспорта жиров по всему организму, т.е. доставку энергетического и пластического материала ко всем органам и систе-мам.

Основными транспортными формами в сосудистом русле явля-ются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высо-кой плотности (ЛПВП) и липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП). Согласно устоявшимся представлениям, ЛПНП доставляют к клеткам холестерин, а ЛПВП выносят его, осуществляя реверсивный транспорт холестерина, ЛПОНП транспортируют в основном тригли-цериды.

Однако эти представления не совсем согласуются с современной информацией (В.Н.Титов, 2000), согласно которой липопротеидам отводится в основном транспортная роль - доставка к органам и тка-



ням полиеновых (Эс-поли-ЖК) и насыщенных жирных кислот (НЭЖК). ЛПОНП выполняют две последовательные функции: обеспе-чивают пассивное поглощение клетками жирных ненасыщенных ки-слот, активное – полиеновых жирных кислот.

Основная функция ЛПВП заключается в переносе к клеткам Эс-поли - ЖК. При этом более ненасыщенная Эс-поли-ЖК переходит из фосфолипидов ЛПВП в фосфолипиды клеточной мембраны, а менее жирная ненасыщенная кислота - из фосфолипидов мембраны в фосфо-липиды ЛПВП.

В результате переэстерификации содержание Эс-поли-ЖК в фосфолипидах ЛПВП уменьшается и в силу этого увеличивается их способность связывать холестерин, который сходит с мембран кле-ток в плазму крови.

Таблица 5.

Этап Опыт, сроки дегидратации, дни исследования Контроль

3 6 9 Число наблюдений 33 33 33 32

Показатели М + m М + m, Р М + m, Р М + m, Р

Cуммарная фракция 0,51+0.035 1,1+0,01 1,05+0,038 0,81+0,04

ЛПНП+ЛПОНП 0,001 0,001 0,001

Динамика изменения липопротеидов сыворотки крови крыс при дегидратации

Количество холестерина, которое могут связать ЛПВП, опреде-

ляется соотношением в них ХЛ/ФЛ и качественным составом фосфо-липидов.

В процессе эволюции у человека и высших приматов появилась еще одна транспортная форма Эс-поли-ЖК - это ЛПНП, которые мог-ли уже доставлять клеткам эти кислоты путем апо-В-рецепторного эндоцитоза.



Рецепторным путем клетки поглощают только неполярные липи-ды, т.е. эфиры холестерина, а затем экскретируют весь холестерин, который освобождается из неполярных эфиров холестерина.

Транспортные формы мы оценивали на основании определения суммарной фракции ЛПНП + ЛПОНП.

В условиях нашего эксперимента на протяжении 3, 6 и 9 дней дефицита воды у подопытных животных установили увеличение сум-марной фракции ЛПНП + ЛПОНП за счет общего холестерина и триг-лицеридов (Табл.5).

Главным местом синтеза липопротеидов (ЛПВП и ЛПОНП) яв-ляются печень и кишечник. Отсюда основными транспортными фор-мами, активно секретирующимися печенью, являются ЛПОНП и ЛПВП. В связи с развившимся в организме животных водным дефи-цитом, а с ним и энергетическим, в печени повысился синтез эндоген-ных триглицеридов из поступающих жирных кислот. Триглицериды упаковываются в подобные комплексы и экскретируются в сосудистое русло в виде транспортных форм ЛПОНП и ЛПНП.

В последнее время было доказано, что в образовании и катабо-лизме ЛПНП и ЛПОНП принимает участие фермент ЛХАТ (Лопухин Ю.М. и соавт., 1983; Чиркин А.А., Коневалова Н.Ю.,1987).

Повышение активности ЛХАТ в условиях дефицита воды со-провождалось значительным увеличением транспортных форм ЛПНП и ЛПОНП. Но в процесс трансэстерификации ЛПОНП почти не всту-пали, поскольку активность ЛХАТ проявляется только в присутствии АРО-А-1 (ЛПВП) (Janani M., Zasko A., 1981).

Видимо, из ЛПНП и ЛПОНП при обезвоживании организма крыс, ЛХАТ использует фракцию свободного холестерина для эсте-рификации на уровне сосудистого русла.

В работе Т.Форте (1981) сообщается, что при состояниях, сопро-вождающихся дисфункцией печени, из плазмы крови выделяют ЛПВП необычной структуры. В них повышенное содержание апо-белка-Е и больше триглицеридов, чем в нормальных ЛПВП. О том, что ЛПВП могут играть роль во внутрисосудистом обмене триглицеридов сооб-щает В.Shohet (1980), В.Н. Титов (2000).

Видимо, в процесс эстерификации в сосудистом русле включа-ются такие транспортные формы, как ЛПНП и ЛПОНП, используя w-9-поли-ЖК. Более полиеновые w-6-поли-ЖК (линолевая и арахидоно-вая), и особенно w-3-поли-ЖК (α-линоленовая и эйкозопентаеновая) для всех организмов являются эссенциальными и могут поступать в организм только с растительными маслами и рыбьим жиром (В.Н.Титов, 2000).



Развившаяся на третий день обезвоживания гиперлипидемия обусловлена увеличением липопротеидов ЛПНП и ЛПОНП, относится к разряду транспортных и связана с усилением липолитических про-цессов в адипоцитах жировой ткани, синтезом триглицеридов и холе-стерина в ткани печени.

Липопротеидемия у экспериментальных животных на 6-е и 9-е сутки дефицита воды была вызвана образованием в печени ЛПОНП и секретированием их в кровоток, где под действием постгепариновой липопротеидлипазы из ЛПОНП образуется ЛПНП и фракция альбу-мины-НЭЖК. Липолитическая активность в крови у крыс на 6-е сутки возросла на 24 % (Р.<0,001), а на 9-е на 28 % (Р.<0,001) по сравнению с липолитической активностью у контрольных животных.

Биохимические механизмы нарушений энергети- ческого обмена у белых нелинейных крыс при

некомпенсированном обезвоживании В условиях экстремального состояния, которым для крыс яви-

лась дегидратация, биологический смысл усиления процесса липолиза в жировой ткани обусловлен мобилизацией НЭЖК, необходимых для обеспечения периферических органов и тканей достаточным количе-ством энергетического материала.

Установлено, что НЭЖК могут непосредственно использоваться сердечной и скелетной мышцами в качестве энергетического субстра-та (Angеl A., 1978).

Работами В.Н.Гурина (1986) подтверждено, что почти все орга-ны и ткани, за исключением мозга и эритроцитов, интенсивно исполь-зуют НЭЖК для получения макроэргов. Основная часть НЭЖК захва-тывается печенью и окисляется с образованием АТФ или используется на синтез триглицеридов и кетоновых тел. В самой печени кетоновые тела в качестве энергетического субстрата не используются. Кетоно-вые тела служат дополнительным энергетическим субстратом для мышечной, почечной и, возможно, других тканей.

Высокий уровень триглицеридов в крови является адаптивной реакцией, которая в последующем может превратиться в фактор аг-рессии и способствовать развитию жировой инфильтрации и наруше-нию основных функций печени (Никитин Ю.П. и соавт., 1985; Кура-швили Л.В. и соавт., 2001).

Физиологический смысл этих эффектов состоит в том, что глю-коза, являясь основным источником энергии таких тканей, как мозг и эритроциты, в экстремальных ситуациях сохраняется только для их



метаболических нужд (Зилва Дж. Ф., Пеннел П.Р.,1988; Pillet P., Hallidau D., 1979).

Как было уже описано выше, в условиях обезвоживания на 3-й день эксперимента уровень триглицеридов крови возрос в 2,5 раза. Это произошло за счет напряжения всех функциональных систем и переключения процесса получения энергетического материала за счет сгорания НЭЖК. Благодаря этому к 6-му дню количество триглицери-дов снижалось, а концентрация НЭЖК оставалась выше исходного уровня в 2 раза.

В условиях дефицита воды у крыс развилась гипогликемия из-за недостатка углеводов, крысы с 6-ого дня отказывались от приема пи-щи. Объяснить снижение уровня триглицеридов в крови на 6-е сутки можно активацией процессов глюконеогенеза в печени и восстановле-нием в крови уровня глюкозы, а также повышением процесса липоли-за в жировых депо.

Повышение концентрации триглицеридов в крови у крыс на 9-й день обезвоживания, по-видимому, происходило за счет нарушения механизмов функционирования физиологических систем в результате полной дезорганизации жизненных процессов. И триглицериды как энергетический субстрат оказались просто невостребованными тканя-ми. Животные агонировали.

Для детализации подобных предположений было проведено до-полнительное исследование влияния обезвоживания на содержание ацетона и β - оксимасляной кислоты в сыворотке крови и тканях крыс, поскольку обмен кетоновых тел тесно связан не только с липидным обменом, но и с метаболизмом углеводов, обменом аминокислот.

По мнению Баева В.П., Булах Е.П. (1974), уровень β- оксимас-ляной кислоты отражает преимущественное образование кетоновых тел путем β - окисления НЭЖК, а значительное увеличение ацетона и ацетоуксусной кислоты говорят об усилении других путей образова-ния кетоновых тел, например, из аминокислот.

Дефицит воды определенным образом сказывался на содержании кетоновых тел, как в сыворотке крови, так и в органах. Концентрация ацетона в сыворотке крови на 3-и сутки обезвоживания составила 2,2±0,12 мг/дл, снижалась на 38 % (Р.<0,001) относительно контроль-ной группы животных, на 6-е сутки - 3,13±0,5 мг/дл, возвратилась к исходному уровню, на 9-й день - 1,57±0,15 мг/дл, снижалась на 56 % (Р.<0,001).

Уровень β- оксибутирата, как альтернативный глюкозе вид топ-лива, напротив, на 3-и сутки возрастал до 6,74±0,5 мг/дл (на 25 %;



Р.<0,01), к 6-у дню до 7,84±0,6 мг/дл - на 46 % (Р.<0,01). К 9-ому дню составлял 4,7±0,37 мг/дл, снижался на 12 % (Рис.2).

Полученные результаты по использованию в организме энерге-тических субстратов для снижения дефицита АТФ позволили сделать такое заключение. На 3-и и 6-е сутки обезвоживания преимуществен-но в качестве субстрата для получения АТФ используется НЭЖК. На 9-е сутки в крови снижаются концентрация ацетона и β- оксибутирата.

Мг/дл Рис.4 12

10 *

* * 8 * *

6 4 2 0


ацетон β- оксибутират

Динамика изменения уровня кетоновых тел в печени у крыс при дегидратации

Исследуя потребление кетоновых тел на органном уровне, уста-

новили, что в печени к 3-ему дню дегидратации ацетон составил 8,55±0,68 мг/дл, к 6-ому дню - 7,29±0,25 мг/дл и к 9-ому дню - 8,37±0,32 мг/дл, т.е. преобладали процессы накопления его на 31 % (Р.<0,01), 12 % (Р.< 0,05) и 28 % (Р.<0,01) соответственно.

β- оксибутират на третий день обезвоживания составлял 9,57±0,5 мг/дл, т.е. снижался на 19 % (Р.<0,01), на 6-е сутки и 9-е сутки - 10,5±0,5 и 10,54 ± 0,59 мг/дл, снижался на 10 % (Рис.4).

Так как печень не использует кетоновые тела в качестве субстра-та для своих энергетических нужд, а является основным поставщиком их в органы и ткани, то следует подчеркнуть, что для образования ке-тоновых тел использовались в основном аминокислоты. Отсюда мож-но сделать такое заключение - организм жертвует пластическим мате-риалом для сохранения функции основных систем жизнеобеспечения.

В легочной ткани на 3-и сутки эксперимента количество кетоно-вых тел составляло 9,98 мг/дл, из них ацетона 5,3±0,45 мг/дл, а окси-



бутирата 4,68±0,85 мг/дл, что ниже исходных величин исследуемых показателей на 15 %, 50 % (Р.<0,01) соответственно. На 6-е сутки уро-вень кетоновых тел восстанавливался за счет ацетона, который рав-нялся 7,68±0,6 мг/дл (Р.<0,01), и на 9-й день количество ацетона со-ставило 7,25±0,63 мг/дл, а β- оксибутирата 4,21±0,6 мг/дл, ацетон стал выше на 14 % (Р.<0,05), а β- оксибутират снизился на 51 % (Р.< 0,001) (Рис.5).

Мг/дл Рис.5. 12

10

* 8 6 * *

4 2 0



Динамика изменения уровня кетоновых тел в ткани легкого у крыс при дегидратации

Изменения в обмене кетоновых тел в сердечной мышце были

наиболее выражены в ранние сроки обезвоживания организма крыс (3-и сутки). В эти сроки ацетон в ткани сердца вообще не определялся, только в двух случаях обнаружены его следы. А концентрация β- ок-сибутирата составила 6,89±0,69 мг/дл, была снижена на 50 % (Р.< 0,001) по отношению к содержанию его у контрольных крыс. К 6-ому дню лишения крыс воды ацетон и β- оксибутират восстанавливались до нормальных значений и составляли: ацетон - 4,21±0,58 мг/дл, а β- оксибутират 13,84±0,9 мг/дл (Рис.6).

На 9-е сутки ацетон соответствовал нормальным значениям, а β- оксибутират составил 8,27±0,32 мг/дл, т.е. снижался на 40 % (Р.< 0,001).

В соответствии с данными литературы (Баев В.П., Булах Е.П., 1974; Панин Л.Е.,1990; Мусил Я., 1985), количество образующихся в организме кетоновых тел определяется интенсивностью их синтеза в печени, что, в свою очередь, зависит от процесса окисления жирных



высших кислот, интенсивности включения ацетил-КоА в цикл трикар-боновых кислот, величиной ресинтеза их в жирные высшие кислоты, состоянием белкового обмена, а также потреблением кетоновых тел тканями.

Мг/дл Рис.6. 14

12

10 * 8 * 6 4 2

0 контроль 3 дня 6 дней 9 дней


Динамика изменения уровня кетоновых тел в сердце

крыс при дегидратации В условиях усиленной мобилизации жирных высших кислот, об-

наруженной у крыс в процессе умирания при дефиците воды в орга-низме, можно было бы ожидать их более интенсивное окисление в печени с увеличением образования β- оксибутирата. Однако в печени преобладал уровень ацетона и ацетоуксусной кислоты, содержание же β- оксибутирата в печени крыс при дегидратации было значительно ниже нормы. Отсюда следует, что процесс энергообразования осуще-ствлялся за счет повышенного катаболизма белка, т.е. использовался пластический материал для получения энергии и сохранения регуля-торных функций мозга.

Вполне вероятно, что часть β- оксибутирата могла использо-ваться на синтез холестерина в печени для того, чтобы увеличить дос-тавку его в клетки как антиоксиданта и снизить в клеточных мембра-нах накопление активных форм кислорода и подавить процессы ПОЛ.

Результаты наших исследований согласуются с данными литера-туры.Y.А.Zammit (1981) сообщает, что голодание более 72 часов не вызывало дальнейшего повышения содержания кетоновых тел в кро-ви, а наоборот, при продолжавшемся голодании отмечалась тенденция



к снижению их уровня, что имело место и в нашем эксперименте. Ав-торы считают, что кетоновые тела обладают способностью усиливать выделение инсулина, который подавляет липолитические процессы в жировой ткани, активирует глюконеогенез, повышает клеточную про-ницаемость для глюкозы, аминокислот, калия, натрия, НЭЖК, т.е. осуществляет механизм обратной связи.

Таким образом, биохимические механизмы энергообразования в системах жизнеобеспечения различны. В митохондриях кардиомиоци-тов после централизации гемодинамики для получения АТФ исполь-зуется преимущественно ацетон и лишь незначительное количество β- оксибутирата. В стадию резистентности энергетический дефицит в мышцах исчезает и восстанавливается нормальное соотношение кето-новых тел. В последующие дни при истощении компенсаторно - вос-становительных механизмов (9-е сутки) в результате сохраняющейся гиповолемии работа кардиомиоцитов осуществлялась преимущест-венно за счет использования β- оксибутирата.

Клетки легочной ткани в первую фазу стрессорного воздействия для выполнения своей функции потребляли в качестве энергетическо-го материала преимущественно β- оксибутират, во вторую и третью фазы в альвеолоцитах накапливался ацетон, который удалялся с вы-дыхаемым воздухом, как избыточно накопившийся и оказавшийся невостребованным энергетический материал.

В экстремальных ситуациях печень обеспечивает сердце, легкие и мозг необходимым энергетическим топливом, но при этом снижает свою белково-синтетическую и детоксикационную функцию, видимо, поэтому на 9-е сутки уровень альдостерона был наиболее высоким. Одновременно в печени увеличивались процессы синтеза холестери-на, триглицеридов и формирование транспортных форм (фракции ЛПНП и ЛПОНП).

Характеристика липидных компонентов в основных системах жизнеобеспечения организма крыс при

длительном обезвоживании Механизмы жизни могут быть открыты и понятны только путем

понимания механизмов смерти (Клод Бернар). Альфред Нобель реко-мендовал изучать старение и смерть для понимания и оценки компен-саторно-приспособительных механизмов необратимого патологиче-ского состояния.

Познание динамики умирания необходимо для понимания меха-низмов восстановления угасающих функций организма, коррекции



тяжелых нарушений гомеостаза, неспецифических реакций организма на заболевание, травму, ранение для поддержания и управления жиз-ненно важными функциями организма в критических состояниях (Го-ризонтов П.Д., 1979; Неговский В.А., 1978.; Рябов Г.А., 1994).

Конечный результат нашего эксперимента - это гибель животно-го в результате развивающегося дефицита воды и срыва компенсатор-но-приспособительных механизмов.

Умирание организма - это сложный процесс, сопровождающийся активаций комплекса компенсаторно-приспособительных механизмов с последующей их поломкой. Для практической медицины удобно выделить два этапа в процессе умирания: начальный этап - преоблада-ние компенсаторно-приспособительных изменений над патологиче-скими за счет активации адренергической и симпатоадреналовой сис-тем; конечный этап - преобладание патологических изменений, со-провождающихся истощением механизмов компенсации.

Основными системами жизнеобеспечения организма являются: сердечно-сосудистая, легкие, печень, почки и ЖКТ. ЦНС осуществля-ет регуляторную роль всех вместе взятых систем. При экстремальных состояниях легкие, сердечно-сосудистая система и мозг находятся в особых условиях, чтобы обеспечить кислородом, энергетическим и пластическим материалом мозг и сохранить его регуляторные функ-ции. Высокая зависимость функционирования ЦНС от ишемии и ги-поксии позволила в древности дать сердцу и легким образное назва-ние "ворота смерти" (Неговский В.А.,1978).

При экстремальных состояниях сердцу и легким создаются осо-бые условия для обеспечения мозга кислородом, чтобы сохранить его регуляторные функции.

Печень является главной биохимической лабораторией, синте-зирующей белки и гликоген, основной энергетический материал в клетках путем аэробного и анаэробного гликолиза, β- окисления на-сыщенных жирных кислот и осуществляет дезинтоксикационную функцию (образование прямого билирубина, мочевины, расщепление гормонов и т.д.).

Временное прекращение функционирования печени не вызывает мгновенной смерти, так как при сохранении гемодинамики и дыхания утилизируется гликоген, расщепляются жирные кислоты с образова-нием кетоновых тел, которые используются в качестве энергетическо-го материала для работы органов и функционирования мозга.

Почки за счет выполнения своих функций активно участвуют в поддержании постоянства внутренней среды организма. Они являют-ся органом, удаляющим шлаки, образующиеся в органах и тканях в



процессе жизнедеятельности систем организма, а также обеспечивают постоянство кислотно-щелочного и водно - электролитного равнове-сия.

Мг/дл Рис.7.

1400

1300

1200

1100

1000

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0 х х х х контроль 3 дня 6 дней 9 дней печень сердце почки мозг легкое

Динамика изменения общего холестерина в органах

крыс при дегидратации

Нарушение функции почек, как и печени, не вызывает быстрой гибели клеток мозга, что обусловлено совершенно иными задачами и функциями, возложенными на них.

Значимость желудочно-кишечного тракта как системы жизне-обеспечения, заключается в доставке пластического, энергетического материалов, минеральных веществ и витаминов для печени и других органов.



Для того чтобы все системы жизнеобеспечения работали, нужен энергетический материал. При любых патологических состояниях возрастает потребность в энергетическом и пластическом материалах и поэтому появляется дефицит энергии, который способствует вклю-чению механизмов адаптации.

В основе компенсаторных механизмов лежат попытки организма имеющимися средствами предотвратить необратимые повреждения, прежде всего в ЦНС. Мг/дл Рис.8. 1000

900

800

700

600

500

400

300

200

100


Динамика изменений свободного холестерина в органах


Самым первым компенсаторным механизмом является процесс централизации гемодинамики, т.е. происходит замыкание кровообра-щения в треугольнике: сердце - легкие - мозг (Неговский В.А., 1978).

Это дает возможность в первую очередь сохранить доставку ки-слорода в мозг. Другие системы: печень, почки, ЖКТ, мышцы менее чувствительны к гипоксии. Они могут удовлетворять свои энергетиче-ские потребности за счет анаэробного пути сгорания глюкозы. Это так называемая метаболическая компенсация, при которой в органах на-капливаются кислые органические соединения. В крови увеличивается



молочная кислота и нарушается агрегатное состояние клеток крови. Ацидоз будет ухудшать периферическое кровообращение и может развиться несостоятельность гемодинамики (Захарова Н.Б., Титова Г.П.,1992; Михайленко А.А., Покровский В.И.,1997).

Исследования ключевых моментов липидного метаболизма на уровне мозга, легких, сердца, почек, печени и периферической крови позволили выявить разнотипные метаболические и структурные изме-нения в органах и тканях, необходимые для поддержания основных физиологических функций в них.

В комплексе патофизиологических механизмов при экстремаль-ных состояниях особое место занимает динамика развития нарушений липидного обмена.

Мг/дл Рис.9.

700

600

500

400

300

200

100


Динамика изменения эфиров холестерина в органах


Изменения содержания общего и свободного холестерина, а так-же эфиров холестерина в основных системах жизнеобеспечения орга-низма были разнонаправленными. Подобные отклонения связаны с функциональными особенностями этих систем, с поведенческими и физиологическими реакциями организма, изменениями водно - элек-тролитного обмена и КОС, состоянием клеточного и гуморального иммунитета (Рис. 7,8, 9).

Увеличение общего холестерина в процессе дегидратации в группе экспериментальных животных было выявлено в тканях мозга,



сердечной мышце и легочной ткани. Так на 3-й день эксперимента в ткани мозга уровень холестерина возрос на 21 % и составил 1090± 9,9 мг/дл на сырой вес (Р.< 0,05). На 6-й день холестерин составил уже 1258±111 мг/дл, что на 39,7 % (Р.<0,05) выше уровня его у интактных животных и на 9-й день - 1409±133 мг/дл, т.е. выше на 56,5 % (Р.< 0,001).

Накопление липидов в ткани мозга происходило за счет свобод-ной формы холестерина. На 3-й день дегидратации свободный холе-стерин был равен 745±33,1 мг/дл - выше исходного уровня на 34 % (Р.< 0,001), на 6-й день составил 610±74 мг/дл - выше на 10 % (Р.< 0,001), на 9-й день эксперимента составил 1045±57 мг/дл, т.е. на 88,2 % (Р.<0,001) превышал исходную величину (Табл.6).

В сердечной мышце на 3-й день дегидратации общий холестерин составил 144,5 мг/дл (повысился всего на 4,3 % (Р.<0,001), на 6-й день соответствовал контролю и на 9-й день – 190±18 мг/дл (увеличился на 37,6 %; Р.<0,001).

Свободный холестерин на 3-и сутки составлял 104,0±1,4 мг/дл (повысился на 36 %; Р.<0,001), на 6-й день обезвоживания составил 90±10 мг/дл (увеличился на 18,4 %). Тенденция к увеличению концен-трации свободного холестерина сохранялась и на 9-е сутки - составила 131±7,7 мг/дл, т.е. на 76,2 % (Р.<0,001).

Эфиры ХЛ составили 40±1,4 мг/дл на 3-й день, т.е. ниже ис-ходного уровня на 36,8 % (Р.<0,001), на 6-й день - 49±10 мг/дл, на 18,4 % ниже и на 9-й день – 59±7,6 мг/дл на 5 %.

В ткани легкого общий холестерин был повышен на 6-й и 9-й дни обезвоживания и составил 458±58 мг/дл и 495±63 мг/дл соответ-ственно.

Повышение общего холестерина на 6-й и 9-й дни дегидратации было за счет его свободной формы (325±63 мг/дл, 387±18 мг/дл) на 51 % (Р.<0,001) и 80,8 % (Р.< 0,001).

На 6-й и 9-й дни содержание общего холестерина в почках не изменялось, но соотношение между эфирами и свободным холестери-ном было направлено в сторону снижения свободного и увеличения эфиров.

Таким образом, в результате нашего эксперимента на крысах с длительным обезвоживанием установлено, что в сердечной мышце, легочной ткани и в ткани мозга происходило накопление общего холе-стерина за счет его свободной формы. А так как свободный холесте-рин является гидрофобным соединением, то можно предполагать, что



клеточные мембраны этих органов уплотнялись и сохраняли в клетках эндогенную воду.

Таблица 6.

Этап Контроль Опыт, сроки дегидратации, дни исследования 3 6 9 Число наблюдений 33 36 36 32

Показатели М ± m М ± m, Р М ± m, Р М ± m, Р

ПЕЧЕНЬ Общий холестерин 1. 308 ± 36 298 ± 23 264 ± 13,7 260 ± 17,8 Эфиры холестерина 2. 103 ± 10,7 104 ± 5,6 83 ± 8,9 134 ± 14,7 Свободн.холестерин 3. 205 ± 10 195 ± 5,6 181 ± 8,9 126 ± 14,7 0,05 0,001 МОЗГ 1. 900 ± 74 1090 ± 9,9 1258 ± 111 1409 ± 133 0.05 0,05 0,001 2. 345 ± 28,8 345 ± 33,1 648 ± 74 354 ± 57 0,001 3. 555 ± 28,8 745 ± 33,1 610 ± 74 1045 ± 57 0,001 0,001 0,001 СЕРДЦЕ 1. 138 ± 11,7 144 ± 5,4 139 ± 76 190 ± 18 0,001 0,001 2. 62 ± 67 40 ± 1,4 49 ± 10 59 ± 7,6 0,001 3. 76 ± 6,7 104 ± 1,4 90 ± 10 131 ± 7,7 0,001 0,05 0,001 ЛЕГКОЕ 1. 340 ± 32 347 ± 33 458 ± 58 495 ± 63 0,05 2. 126 ± 16,5 112 ± 9,8 111 ± 21 108 ± 18 3. 214 ± 16,5 235 ± 9,8 325 ± 63 387 ± 18 0,001 0,001 ПОЧКИ 1. 453 ± 47 254 ± 2 6,1 437 ± 60 509 ± 54 0,001 2. 117 ± 15 70 ± 47 221 ± 35 143 ± 14 0,001 3. 336 ± 15 184 ± 4,7 216 ± 35 366 ± 14 0,001 0,001

Изменение содержания липидов в органах (в мг/дл) на сырую

массу) крыс при дегидратации Свободный холестерин относится к антиоксидантам, а это зна-

чит, что в клеточных мембранах этих органов уменьшилось количест-во полиеновых жирных кислот и угнетались процессы ПОЛ.

Накопление эфиров ХЛ в почечной ткани связано, скорее всего, с использованием их для синтеза альдостерона и других стероидных гормонов.



Полученные данные о накоплении холестерина в ткани сердца крыс при дегидратации совпадают с результатами, полученными А.Д.Соболевой (1975) при стрессе у животных. Накопление свобод-ного холестерина и снижение фосфолипидов в клеточных мембранах ведут к снижению текучести плазмолемы и способствуют нарушению функций (Антонов В.Ф.,1982), одновременно свидетельствуют об ак-тивации антиоксидантной системы в ней.

В печени у крыс снижение ОЦК не приводило к колебаниям ко-личества общего холестерина во все периоды наблюдения. При этом содержание свободного холестерина в печени крыс постепенно сни-жалось, достигая минимума к 9 дню. Эфиры холестерина изменялись недостоверно с тенденцией к накоплению к 9 дню эксперимента. Сле-довательно, структурные нарушения в гепатоцитах, если и формиро-вались, то только к 9 дню дефицита воды в организме крыс.

Это подтверждается патоморфологическими исследованиями А.Д.Соболевой (1975). Автор изучала изменения во внутренних орга-нах песчанок при длительном обезвоживании и обнаружила в печени таких животных очаги метаболической воды за счет аутолиза, а от-дельные группы клеток содержали липидные вакуоли. Очевидно, в условиях дегидратации печень, образуя кетоновые тела, триглицери-ды, синтезируя белки, вырабатывает недостающую организму воду. А в результате накопления свободных радикалов и активации процессов ПОЛ, высвобождения протеолитических ферментов из гепатоцитов в ткани печени появляются очаги аутолиза.

Об этом пишут в своих работах Г.Г.Жданов и соавт.(1989), Х.М.Насыров, Р.М.Кондратенко (1992). В тканях имеется определен-ный уровень активности процессов ПОЛ, который зависит от выра-женности метаболизма в органах, необходимого для существования. Как только процессы катаболизма превысят возможности антиокси-дантной защиты, модифицируется интенсивность ПОЛ, развивается деструкция в тканях.

Фосфолипиды являются преобладающим компонентом клеток человека, и представлены они фосфатидной кислотой, фосфатидилхо-лином, лизофосфатидилхолином, фосфатидилэтаноламином, фосфа-тидилсерином, полиглицерофосфатидами (Рис.10).

Фосфатидная кислота является основным источником для обра-зования других фосфолипидов, ее количество от общих фосфолипи-дов клетки составляет 1-5 %.

Фосфатидилхолин широко распространен в тканях животных и человека, его количество от общих фосфолипидов достигает 55 %. В его составе содержатся насыщенная и полиеновая жирные кислоты.



Фосфатидилэтаноламин также является важным компонентом клеточных мембран. Его уровень в липидном бислое достигает 15-30 % от общего количества фосфолипидов, характеризуется высоким содержанием жирных ненасыщенных кислот.

С ммоль/кг Рис.10. 400

300

200

100


Динамика изменений суммарных фосфолипидов в тканях

крыс при дегидратации Лизофосфатидилхолин в клетках содержится в малых концен-

трациях, обладает способностью активировать тромбоциты, может изменять их агрегацию и морфологию.

Фосфатидилсерин входит в состав клеточных мембран, наи-большее количество его в клетках головного мозга. В сердце, легких, печени и почках его уровень составляет менее 10 %. Фосфатидилсерин играет важную роль в жизнедеятельности клеток, являясь регулятором целого ряда мембраносвязывающих ферментов, может быть предше-ственником синтеза фосфатидилэтаноламина.

Полиглицерофосфатид обнаружен во всех клетках, но больше всего его содержится в нервной ткани, и составляет 5-10 % от общих фосфолипидов, локализуется в основном в митохондриях.



Дифосфатидилглицерин, или кардиолипин, локализуется в тка-нях, преимущественно в митохондриях. В сердечной мышце его со-держится до 10 %.

Сфингомиелин встречается в почках и других тканях от 4 до 10 % от общего количества фосфолипидов, располагается преимущест-венно в плазматической мембране. В его состав входят насыщенные и моноеновые кислоты.

При проведении эксперимента в ткани мозга общие фосфолипи-ды составили 278±24; 256±18; 222±15,9 ммоль/Р. кг, т.е. снижались на 11,5 %, 18,5 % (Р.< 0,001) и 30 % (Р.<0,001) на 3-й, 6-й и 9-й дни экс-перимента соответственно.

В сердечной мышце снижение фосфолипидов было на 3-и и 6-е сутки эксперимента на 26-27 % (Р.<0,01).

В ткани легкого у крыс общие фосфолипиды составили 122±4,6; 97,1±4,8; 131±5,3 ммоль/ P./кг, снизились на 33 % (Р.<0,05), 47 % (Р.< 0,01) и на 29 % (Р.<0,01) на 3-й, 6-й и 9-е дни эксперимента соот-ветственно.

В почках общие фосфолипиды были равны 134±5; 160±14 и 161±10 ммоль Р./ кг, т.е. снижались на 28 % (Р.<0,05), 24 % (Р.<0,05) и на 23 % (Р.<0,01) на 3-й, 6-й и 9-е дни эксперимента соответственно.

Направленность динамики изменений суммарных фосфолипидов в тканях печени у крыс при обезвоживании была с тенденцией к сни-жению.

Для подтверждения наличия взаимосвязей между анализируе-мым спектром холестерина и фосфолипидов и предполагаемыми структурно-морфологическими изменениями в тканях, активации ПОЛ С.Н. Петриной и Л.В. Юшиной (1988) были исследованы состав индивидуальных фракций фосфолипидов в тканях мозга, сердце, лег-ких, печени и почках при обезвоживании крыс на 3-и , 6-е и 9- е сутки.

Концентрация лизофосфатидилхолина в тканях мозга при обез-воживании достоверно снижалась на 3-и сутки на 54,15 % (Р.<0,01), на 6-е сутки на 49,7 % (Р.<0,01), на 9-е сутки возрастала на 118 % (Р.<0,01) по отношению к уровню исходных значений.

Концентрация сфингомиелина также была пониженной в дина-мике наблюдений по сравнению с исходными значениями: на 6-е су-тки – на 37 % (Р.< 0,05), на 9-е сутки на 37,5 % (Р.< 0,05). Однако на 3 –и сутки наблюдений статистически достоверных отклонений не уста-новлено.

Концентрация фосфатидилхолина в тканях мозга на 3-и сутки дегидратации статистически значимо от исходной величины не отли-



чалась, на 6-е сутки снижалось на 25 % (Р.< 0,001), на 9-е сутки также уменьшалась на 25 % (Р.< 0,001).

Концентрация фосфатидилэталонамина на 3-и сутки дегидрата-ции снижалась, а на 6-е статически значимо не менялась, на 9-е сутки наблюдалось снижение на 48,7 % (Р.< 0,01) по сравнению с исходной величиной клеток головного мозга.

Концентрация фосфатидных кислот достоверно снижалась на 53,3 % (Р.< 0,01) только на 6-й день наблюдения. Статически значи-мых отклонений в концентрации полиглицерофосфатидов в ткани мозга крыс до гибели животного не выявили.

Анализ изменений фракционного состава фосфолипидов в ди-намике обезвоживания крыс в ткани печени был следующим.

Концентрация сфингомиелина в печени у крыс на 3-и и 6-е су-тки статистически значимо не изменялась, на 9-е сутки возрастала на 20,9 %.

Количество лизофосфатидилхолина увеличивалось только на 3-й день обезвоживания на 81 %, в остальные дни дефицит воды не влиял на уровень этой фракции в печени.

Концентрация фосфатидилэталонамина у крыс в печени снижа-лась на 6-е сутки дегидратации на 24,1 % (Р.< 0,001), статистически значимо увеличивалась на 9-е сутки на 18,9 % (Р.< 0,01).

Содержание фосфатидилсерина в печени крыс на протяжении всего периода наблюдения снижалось, а на 9-е сутки определялось в виде следов.

Оценка спектра индивидуальных фосфолипидов в почечной тка-ни характеризовывалась динамическим изменением лишь фракции фосфатидилсерина: на 3-и сутки обезвоживания ее содержание со-ставило 4,76±1,5 ммоль Р./кг (Р.<0,01), на 6-е и 9-е сутки фосфатидил-серин определялся в виде следов.

Анализируя результаты исследований индивидуальных моногли-церофосфатидов в органах у обезвоженных животных, особо хотелось остановиться на количественной оценке содержания индивидуальной фракции полиглицерофосфатидов в тканях мозга, сердечной мышце, легких и почках. В этих органах выявили достоверное снижение ее концентрации. Что касается ткани печени, то в ней содержание фрак-ции полиглицерофосфатидов не изменялось в течение всего периода наблюдения.

Работами L.Krebs, E.Carafalild (1979) установлено, что фракция полиглицерофосфатидов содержит в своем составе кардиолипин, при-нимающий участие в активации ферментов переноса электронов на ряде этапов дыхательной цепи.



Централизация гемодинамики в условиях гиповолемии необхо-дима для того, чтобы создать для тканей мозга, легкого и сердца удов-летворительное кровоснабжение и сохранить регуляторные функции мозга.

Самая низкая величина кардиолипина установлена авторами в сердечной и легочной тканях уже на 3-и сутки, а в ткани мозга кар-диолипин снижался только на 9-е сутки.

Фосфатидилэтаноламин снижался в тканях мозга, сердце, легких, почках и только в печени повышался к 9 дню обезвоживания.

Концентрация фосфатидилсерина нарастала в тканях мозга и сердечной мышце на 6-й и 9-й дни наблюдения. В почечной ткани, в печени и в легких его уровень снижался за счет активного участия в деятельности мембранных ферментов аденилатциклазы и гуанилат-циклазы (Северина И.С.,1994; Ряпсова И.К. и соавт. 1994).

Фосфатидилхолин в тканях мозга, в сердечной мышце и в легких снижался, а в печени и в почках уменьшался только на 3-й день, а за-тем восстанавливался до нормальной величины.

Концентрация сфингомиелина также снижалась в клетках го-ловного мозга, сердечной мышце и в легких. А уровень его в печени и в почках не менялся после 3-х и 6-х суток и увеличивался к 9-у дню наблюдения.

Фосфатидные кислоты снижались во всех тканях, только в тка-ни мозга уровень их увеличивался. Как описано выше, фосфатидные кислоты являются субстратом для индивидуальных фосфолипидов, а это значит, что только в клетках мозга новые фосфолипиды не синте-зировались.

Таким образом, основные фосфолипидные компоненты плазма-тической мембраны, содержащие в своем составе полиеновые жирные кислоты (фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин, сфингомиелин), снижались только в ткани мозга. В сердечной мышце и легочной тка-ни уменьшались фосфатидилэтаноламин и сфингомиелин, в почках и печени фракции фосфолипидов с полиеновыми жирными кислотами не изменялись.

Отсюда можно сделать вывод, что наибольшее уплотнение кле-точных мембран было только в клетках головного мозга, менее выра-женное - в кардиомиоцитах и клетках легочной ткани.

В ткани печени и почках проницаемость плазматических мем-бран не изменялась на протяжении всего периода обезвоживания, вплоть до гибели животного.

Обезвоживание организма, в результате которого развилась ги-поволемия и гипоксия, явилось причиной повышенного потребления



энергии в органах жизнеобеспечения. Эта энергия была необходима: во-первых, для изменения физико-химических свойств клеточных мембран и сохранения функции органа, во-вторых - в объеме, необхо-димом для сохранения гомеостаза.

Функция органа зависит от фазового состояния липидного бис-лоя и системной регуляции. Это хорошо просматривается на выявлен-ном в результате эксперимента соотношении липидных компонентов в тканях печени и почек. Клеточные мембраны этих органов сохраня-ют достаточное количество индивидуальных моноглицерофосфатидов с полиеновыми жирными кислотами.

В результате обезвоживания произошло уплотнение структуры мембран клеток мозга, сердца и легких и сохранение водного баланса внутри клеток этих органов. В мембранах клеток печени и почек из-менений физико - химических свойств не установлено и сохранена, даже несколько усилена, жидкостность липидного бислоя.

Подобные структурные перестройки на уровне клеточных мем-бран вышеперечисленных органов необходимы для сохранения посто-янства гомеостаза организма или возможности существования в новых создавшихся условиях.

В почечной ткани установлено снижение уровня кардиолипина. С нашей точки зрения подобный факт обусловлен необходимостью получения необходимого количества энергии для поддержания посто-янства водно-электролитного обмена и КОС. В условиях дефицита воды возникла необходимость реабсорбировать воду и сохранить ее для организма, что подтверждено результатами нашего эксперимента - снижение суточного диуреза у крыс. Это подтвердилось также дан-ными, полученными при исследовании концентрации гормона альдо-стерона, уровень которого был высоким во все периоды наблюдения за обезвоженными животными.

Альдостерон реабсорбировал натрий в почечных канальцах, а вместе с ним и воду при участии антидиуретического гормона.

Централизация гемодинамики уже на 3-й день ухудшала крово-снабжение и способствовала включению в органах и тканях, в том числе и почках, метаболической компенсации, т.е. переключение на анаэробный путь получения энергии. Это приводило к накоплению молочной кислоты и сдвигу КОС в сторону ацидоза. Развивался по-рочный круг: задержка воды и натрия в организме сопровождалась накоплением токсических продуктов, что явилось дополнительной интоксикацией, причиной накопления в клетках органов и тканей ак-тивных форм кислорода и усиления процессов перекисного окисления липидов.



На 3-и сутки обезвоживания в тканях почек было выявлено сни-жение общего холестерина, при этом уровень фосфолипидов не ме-нялся. Однако следует указать, что одна из фракций фосфолипидов, а именно - фосфатидилсерин снижался в 4 раза, а в последующие 6-й и 9-й дни фосфатидилсерин вообще не определялся.

На 6-е сутки холестерин увеличивался за счет эфиров, а фосфо-липиды снижались за счет фракции фосфатидилсерина.

Функция почек связана с механизмом фильтрации и реабсорбции воды и электролитов. В наших экспериментах у крыс имело место снижение фильтрации и увеличение реабсорбции воды и ионов на-трия.

В тканях печени у крыс в течение всего периода эксперимента дефицит воды не влиял на концентрацию общего холестерина и фос-фолипидов. Но фракции холестерина изменялись следующим образом: свободный холестерин постепенно снижался и максимально умень-шился на 9-е сутки. Эфиры холестерина, наоборот, максимально по-высились на 9-е сутки.

Концентрация фосфолипидов в гепатоцитах также не изменя-лась.

Фракции фосфолипидов менялись за счет моноглицерофосфати-дов устойчивых к окислению. В сердечной мышце на 3-и сутки дегид-ратации общий холестерин увеличивался за счет свободного холесте-рина, а фосфолипиды снижались за счет фосфатидилсерина, фосфати-дилхолина и полиглицерофосфатидов.

Фосфолипиды оставались сниженными на 6-е и 9-е сутки, на 6-е сутки за счет фосфатидилхолина и фосфатидилэталонамина, на 9-е - за счет сфингомиелина, лизофосфатидилхолина, глицерофосфата.

Основная функция сердца связана с перекачиванием крови. Сердце работает ритмично, без остановки. Увеличение холестерина за счет свободной формы делает мембрану непроницаемой, что обеспе-чивает сохранение воды внутри миокардиоцитов.

В сосудистом русле осмотическое давление поддерживается ионами Nа+. Увеличение концентрации натрия приведет к повышению осмотического давления. Согласно закону изосмолярности вода долж-на выходить из клеток в интерстициальное пространство, а затем в сосудистое русло. Но мембраны кардиомиоцитов уплотнены, и вода не может выйти из них, вплоть до полной остановки сердца.

В легочной ткани на 3-и сутки обезвоживания установлено, что общий холестерин не изменялся, но соотношение эфиров и свободно-го холестерина менялось в сторону увеличения последнего. Количест-во фосфолипидов снижалось за счет всех фракций, но больше всего



уменьшались фосфатидилсерин, лизофосфатидилхолин, фосфатидилэ-талонамина, полиглицерофосфатиды. На 6-е и 9-е сутки отмечено рез-кое увеличение общего холестерина за счет свободного и снижение уровня фосфолипидов, фосфатидилсерина, сфингомиелина, фосфати-дилхолина, фосфатидилэталонамина и полиглицерофосфатидов.

Легкие, как и почки, участвуют в поддержании водного баланса. Вода покидает организм вместе с выдыхаемым воздухом, поэтому имеет значение величина дыхательной поверхности легочной ткани. Снижение сурфактанта уменьшает дыхательную поверхность, следо-вательно, уменьшается количество испаряемой воды.

В клетках головного мозга изменения физико - химического со-става липидных компонентов носили однонаправленный характер. Это подтверждают результаты исследований. Так, на 3-й день водно-го дефицита общий холестерин повышался на 21 % (Р.< 0,05), на 6-й день - на 39 % (Р.< 0,05), а на 9-й день – 56 % (Р.< 0,001). Что касается содержания фосфолипидов, то они снижались на 12 %, 19 % (Р.< 0,001) и на 30 % (Р.< 0,001) - на 3-и, 6-е и 9-е сутки эксперимента.

Объяснить снижение фосфолипидов в клетках головного мозга можно за счет активации перекисного окисления липидов (использо-вание глицерофосфатидов и полиглицерофосфатидов в митохондриях при получении АТФ) или за счет образования медиаторов, что согла-суется с данными литературы.

Согласно данным Е.Б. Бурлаковой (1981), М.А. Атаджанова и со-авт. (1995), при усилении перекисного окисления липидов спектр фосфолипидов изменялся так, что мембраны обеднялись легко окис-ляемыми фракциями. Подобные изменения в соотношениях фосфоли-пидов были установлены и в условиях нашего эксперимента, но толь-ко в тканях мозга, сердца и легких.

Г.Н. Крыжановский и соавт. (1996) при геморрагическом шоке у кошек обнаружили снижение уровня фосфолипидов за счет освобож-дения холина из фосфатидилхолина в клетках центральной нервной системы, что является необходимым для синтеза ацетилхолина, при-водящего к повреждению клеточных мембран, нарушению регулятор-ных функций клеток головного мозга и их гибели.

На 3-и сутки дегидратации ОЦК у крыс снизился на 18-22 %. В сыворотке крови дефицит воды сопровождался увеличением концен-трации общего холестерина на 12 % (Р.< 0,05), триглицеридов на 150 % (Р.< 0,01), НЭЖК возросли на 100 % (Р.< 0,001), фосфолипиды сни-зились на 20 % (Р.< 0,001). Повысилась активность фермента ЛХАТ на 25 %. Изменились соотношения кетоновых тел в крови. β-оксибутират повысился на 25 % (Р.< 0,05), а ацетон снизился на 39 % (Р.< 0,001).



Подобное увеличение триглицеридов и НЭЖК свидетельствует о том, что имеется энергетический дефицит и организм пытается его ликвидировать за счет процессов β- окисления НЭЖК и образования кетоновых тел.

В экстремальных условиях выгоднее использовать жирные выс-шие кислоты, так как они, сгорая, дают большое количество АТФ.

Гиповолемия, если она не устраняется, сопровождается включе-нием компенсаторно-восстановительных механизмов, т.е. централиза-цией гемодинамики для сохранения функций головного мозга (По-кровский Ж.Ж., 1998).

Сердце, легкие и мозг хорошо кровоснабжаются, а остальные ор-ганы страдают от дефицита кислорода, при этом включается механизм метаболической адаптации, т.е. покрытие дефицита идет за счет ана-эробного гликолиза.

Повышенная активность фермента ЛХАТ, который синтезирует-ся в печени, говорит о том, что в сосудистом русле на поверхности фракции ЛПВП осуществляется процесс образования эфиров холесте-рина.

Увеличение концентрации эфиров холестерина необходимо ор-ганизму, т.к. эфиры используются как пластический материал для об-разования кортикостероидов. Это подтверждается ростом уровня аль-достерона в крови до 2,5 раз (Р.< 0,001) на 3-и сутки дегидратации.

Оценивая показатели, характеризующие липидный метаболизм при развившемся дефиците воды в организме крыс, нами установлено, что при включении компенсаторно-восстановительных механизмов триглицериды и кетоновые тела использовались для ликвидации де-фицита энергии. В качестве пластического материала использовались эфиры холестерина (для синтеза альдостерона), фосфолипиды и холе-стерин - как структурный материал клеточных мембран, липопротеи-ды – как транспортные формы холестерина, фосфолипидов, НЭЖК, триглицеридов.

Анализируя полученные данные экспериментальных исследова-ний на белых нелинейных крысах, установили, что изменения инди-видуальных фосфолипидов в органах и тканях зависели от доли уча-стия их в адаптационных механизмах и сопровождались изменением физико-химических свойств клеточных мембран.

По данным В.А. Барабай (1989), Т.Е. Мареева и соавт.(1990), структура клеточных мембран является одним из факторов, опреде-ляющих скорость свободнорадикального окисления липидов, а акти-вация процессов перекисного окисления липидов "является первич-ным медиатором стресса, т.е. посредником между внешним экстре-



мальным воздействием и активацией стресс - реализующих систем организма".

При усилении перекисного окисления липидов индивидуальный спектр фосфолипидов изменялся так, что мембраны клеток обедня-лись легко окисляемыми фракциями - фосфатидилэтаноламином, фосфатидилсерином, полиглицерофосфатидами и обогащались фос-фатидилхолином и сфингомиелином, более устойчивых к окислению.

Таким образом, включение компенсаторно - восстановительных механизмов с централизацией гемодинамики (сердце, легкие, мозг) характеризовалось однонаправленным изменением липидного мета-болизма. Установлено, что в тканях сердца, легких и мозга было по-вышено содержание общего холестерина за счет его свободной формы и снижено количество фосфолипидов. А это значит, что за счет био-химической адаптации произошло уплотнение клеточных мембран и снижение их проницаемости, а также нейтрализация, уменьшение свободных радикалов и подавление активности процесса перекисного окисления липидов (Рис.11)

В печени и почках за счет включения механизмов тканевой адап-тации произошло переключение функциональных систем на дефицит-ное использование энергии с накоплением концентрации ионов водо-рода и молочной кислоты. Количество общего холестерина в органах практически не изменялось, но во фракциях холестерина установлена тенденция к снижению свободной формы холестерина и увеличение, особенно на 9-е сутки, эфиров холестерина. А это значит, что прони-цаемость клеточных мембран в печени и почках сохранялась или даже несколько увеличивалась, поэтому эндогенная вода, образующаяся в результате метаболических реакций, выходила в интерстициальное пространство и в сосудистое русло.

В результате компенсаторно-восстановительных механизмов, ко-торые включились при длительном обезвоживании организма, изме-нилось фазовое состояние бислоя в тканях мозга, сердца и легких, Произошло уплотнение клеточных мембран и снижение проницаемо-сти, а в тканях печени и почках установлено разжижение и повышение проницаемости мембран клеток.

За счет подобных перестроек на уровне клеток организм пытался сохранить основные регуляторные функции ЦНС и перейти на новый уровень существования на 3-й и 6-й день.

Функциональные возможности механизмов, поддерживающих гомеостаз, не беспредельны, поэтому в условиях длительной неком-пенсированной дегидратации произошли нарушения регулирующих и координирующих механизмов адаптации.



ДЕГИДРАТАЦИЯ Рис.11.

УМЕНЬШЕНИЕ ОЦК

3 дня дегидратации (фаза тревоги)

МОЗГ ПЕЧЕНЬ ПОЧКИ ЛЕГКИЕ СЕРДЦЕ

своб.ХЛ колебания ФЛ ХЛ колебания колебания ФЛ незначит. незначит. незначит.

ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ КРОВЬ:ТГ , ацетон , β-оксибутират , НЭЖК , ЛПНП+ЛПОНП ,ХЛ ,ФЛ

6 дней дегидратации - фаза резистентности


Своб ХЛ колебания ХЛ ФЛ ХЛ ФЛ колебания ФЛ незначит. перекисное перекисное незначит. окисление окисление липидов липидов

ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ КРОВЬ: ХЛ (свободн. ХЛ ) , активность ЛХАТ ТГ N, НЭЖК , ацетон N, ФЛ N, ЛПОНП+ЛПНП

9 дней дегидратации - фаза декомпенсации


своб. ХЛ колебания ХЛ ФЛ ХЛ ФЛ колебания ФЛ незначит. перекисное перекисное незначит. окисление окисление липидов липидов

ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ КРОВЬ: ХЛ (свободн.ХЛ ), ТГ , НЭЖК ацетон ,ЛХАТ , ЛПОНП+ЛПНП , β-оксибутират , ФЛN.

Примечание: - повышение - снижение

Участие энергетических и пластических липидных компонентов

в адаптационных механизмах



Состояние липидного обмена при длительном стрессорном воз-действии на организм, чем является некомпенсированный дефицит воды в организме крыс, позволил установить участие липидов в при-способительных, регуляторных механизмах.

Согласно большому количеству литературных данных и резуль-татам наших экспериментальных исследований липидные компоненты участвовали в механизмах адаптации и использовались в качестве энергетического, пластического и структурного материалов, и выпол-няли транспортную функцию.

Снижение ОЦК на 18-22 % к 3-му дню дегидратации привело к развитию гиперлипидемии: концентрация ХЛ возросла на 12 % (Р.< 0,05), триглицериды увеличились на 150 % (Р.< 0,01), НЭЖК повыси-лись на 100 % (Р.< 0,001), ЛХАТ и оксибутират на 25 % (Р.< 0,05). Уровень ацетона в крови у крыс снизился на 39 % (Р.< 0,001) за счет увеличения потребности в макроэргах кардиомиоцитов. Рост количе-ства триглицеридов и НЭЖК свидетельствует о переключении энерге-тического обмена с углеводного на жировой из-за дефицита глюкозы. При экстремальных состояниях организму выгоднее использовать жирные высшие кислоты, а не глюкозу, в качестве энергетического материала, из-за большего количества АТФ, получаемого при сгора-нии одной молекулы жирной кислоты. Об этом свидетельствует уси-ление процессов кетонообразования в печени с преимущественным синтезом ацетона над β- оксибутиратом.

Высокая активность фермента ЛХАТ в крови у крыс и значи-тельная концентрация альдостерона свидетельствуют о повышенном использовании эфиров холестерина в синтетических процессах.

В клетках головного мозга выявили накопление свободного хо-лестерина и снижение фосфолипидов за счет полиненасыщенных мо-ноглицерофосфатидов.

К 6-му дню эксперимента ОЦК у крыс снизился на 28-32 %, при этом количество холестерина увеличилось на 20 %, НЭЖК на 100 % (Р.< 0,001), концентрация триглицеридов снизилась на 36 % (Р.< 0,001), количество ацетона восстановилось до нормальных значений, а уровень β- оксибутирата возрос на 46 % (Р.< 0,001). Соотношение аце-тона и β- оксибутирата в печени восстановилось до физиологической нормы. Следует отметить, что активность ЛХАТ в сыворотке крови увеличилась, эфиры холестерина - снизились, а уровень альдостерона - вырос.

В клетках головного мозга, легочной ткани и почках отметили дальнейшее накопление свободного холестерина, снижение фосфоли-пидов.



Отсюда, к 6-у дню в организме восстанавливался только энерге-тический обмен, использование свободного ХЛ и эфиров ХЛ в качест-ве структурного и пластического материала продолжалось.

Дефицит ОЦК составил 36-38 % к 9-у дню дегидратации, общий ХЛ оставался повышенным на 20 % (Р.< 0,01), триглицериды возросли на 60 % (Р.<0,001), НЭЖК на 58 % (Р.< 0,001), кетоновые тела снизи-лись. Активность фермента ЛХАТ и уровень альдостерона продолжа-ли увеличиваться.

В печени количество кетоновых тел соответствовало нормаль-ным значениям, но представлено преимущественно ацетоном. В клет-ках головного мозга, почках и ткани легкого накапливался свободный ХЛ и снижались фосфолипиды за счет полиглицерофосфатидов, фос-фатидилсерина, фосфатидилхолина. Повышение содержания в крови ТГ и НЭЖК и низкий уровень кетоновых тел позволяет предполагать изменения функций ряда органов и систем. Снижение в органах коли-чества полиглицерофосфатидов подтвердило нарушение процессов энергообразования в митохондриях соответствующих клеток.

Продолжал нарастать процесс уплотнения клеточных мембран в клетках головного мозга, сердце и тканях легкого за счет накопления свободного холестерина и снижения фосфолипидов.

Г.В.Федосеевым и соавт. (1980) в ткани легкого при стрессе также выявлены изменения в структуре клеточных мембран и субкле-точных механизмах.

Что касается изменения соотношения холестерина и фосфоли-пидов в печени на 9-й день эксперимента, то они характеризовались нарастанием жидкостности клеточных мембран.

Транспортная функция липидов связана с липопротеидами, в ко-торых эфиры холестерина, свободный ХЛ, моноглицерофосфатиды и НЭЖК перемещаются по кровотоку, доставляются во все органы и ткани.

Полагаем, что в ответ на дегидратацию для сохранения водного баланса в клетках головного мозга, адаптационные механизмы пыта-лись обособить его от всех основных органов и систем.

В печени синтезировались кетоновые тела за счет подавления других функций (белковосинтетической и дезинтоксикационой). В то же время в почках преобладали процессы реабсорбции, а сердце и лег-кие выполняли свои функции до 6-х суток за счет избыточного по-требления кетоновых тел.

Системная регуляция процессов в организме и фазовое состоя-ние липидов клеточных мембран играют определенную роль в осуще-ствлении функций всех органов и систем.



В результате обезвоживания организма крыс произошло изме-нение липидного метаболизма.

Липиды использовались в качестве энергетического материала мышечной тканью, легкими и почками. Для энергообеспечения этих органов в печени активировался процесс ацетонообразования. Про-изошло изменение соотношения липидных компонентов в сторону увеличения холестерина и снижение фосфолипидов в клетках голов-ного мозга, сердце и легких, менее выраженные изменения были в печени и почках.

И, наконец, усиление липолитических процессов сопровожда-лось накоплением энергетического материала (ТГ) в гепатоцитах, следствием которого явилось формирование избыточного количества ЛПОНП и ЛПНП и экскретирование их в кровь.

Проанализировав результаты эксперимента, можно сделать сле-дующие выводы:

1.За счет включения адаптационных механизмов в ответ на де-гидратацию организма крыс снижение ОЦП было прекращено на 6-е сутки за счет повышения активности фермента ЛХАТ, увеличения синтетических процессов в надпочечниках гормона альдостерона и изменения проницаемости клеточных мембран. Срыв механизмов компенсации функций органов и систем и полная дезорганизация ре-гуляторных механизмов произошли на 9 -е сутки эксперимента при дефиците ОЦК 42%. Гиповолемии и, как следствие ее, гипоксии и энергетический дефицит в органах и тканях привели к разнонаправ-ленным метаболическим и структурным нарушениям.

2. Уплотнение плазматических мембран клеток головного мозга начиналось уже с первых дней водного дефицита. В сердечной мышце и легочной ткани уплотнение мембран клеток происходило к 9-ому дню обезвоживания. В печени и почках, наоборот, выявлено повыше-ние жидкостности на протяжении всего периода наблюдения.

3. Увеличение в сыворотке крови транспортных форм ЛПНП и ЛПОНП, поставщиков энергетического и пластического материала, позволяет рассматривать их как включенный механизм антиокси-дантной защиты в ответ на дефицит воды.

4.Использование липидных компонентов для восстановления энергетического потенциала и в качестве пластического, структурного материала позволила утверждать о прямой зависимости нарушений водно-электролитного обмена от метаболизма липидов.

Подведя итоги необходимо отметить, что некомпенсированная

гиповолемия на 9-е сутки привела к гибели животных, централизация



гемодинамики и метаболическая компенсация не сохранили нормаль-ного функционирования всех систем, в том числе и регуляторную функцию мозга.

МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ ПРИ ДОЗИРОВАННОЙ

КРОВОПОТЕРЕ У ДОНОРОВ Современная концепция возмещения операционной кровопотери

базируется на том, что трансфузия донорской крови сопряжена с рис-ком иммунологической несовместимости и опасности заражения кро-ви бактериями и вирусами. Среди не бактериальных микроорганизмов широко описаны вирусы гепатита В (НВV), С (НСV), трансфузионный вирус (ТТV), разновидности вируса иммунодефицита человека (НIV), Т- лимфотроптного вируса человека (НТZV), герпес вирусы, в частно-сти цитомегаловирус (В1g), плазмодии малярии и другие возбудители, прионы и др. белковые частицы. Возможны технические погрешности, связанные с неадекватным объёмом, риск воздушной эмболии, попа-дание в кровоток микроагрегатов, интоксикации антикоагулянтами и др.

В связи с представленными факторами риска гемотрансфузии её применение во время операции ограничивается строгими показаниями – необходимостью поддержания транспорта кислорода. Сложилось иное отношение к объёмам гемотрансфузии. Так при операционной кровопотере до 20% ОЦК кровь переливать не рекомендуется (Лекма-нов А.И., 1999). Хотелось бы рассмотреть проблему донорства и с другой стороны, а именно: какие отклонения развиваются у самого донора в процессе дозированной кровопотери.

Так как гиповолемия - это самая частая причина развития ос-ложнений при патологических состояниях, то именно в эксперименте на крысах при дегидратации были изучены нарушения липидного об-мена на различных уровнях (периферическая кровь и органы) и их взаимосвязь с другими метаболитами по стадиям включения меха-низмов адаптации.

Результаты, полученные в эксперименте на животных, в какой-то степени сочетаются с изменениями, развивающимися в организме здорового человека попавшего в экстремальную ситуацию, такую как дозированная кровопотеря.

В ответ на повреждение включаются универсальные адаптаци-онные механизмы, подчиняющиеся общебиологическим закономер-ностям. Это было подтверждено при изучении энергетической, струк-



турной и пластической функции липидов в процессе дозированной дегидратации.

Обследована группа здоровых доноров станции переливания крови г. Пензы, которым было проведено дозированное кровопуска-ние. Кровопотеря в объеме 200,0-400,0 мл является кратковременным стрессом для организма. Перед кровопусканием АД обычно у всех пациентов колебалось в пределах 130-150 мл рт. ст. (систолическое), пульс 80- 85 ударов в минуту, число дыхательных движений изменя-лось в пределах 18-23 в минуту.

Кровопускание производили из локтевой вены со скоростью 90 мл/мин до уровня артериального давления 90 мм рт. ст. Такая одно-кратная потеря крови составляла 0,2-0,36 % к массе тела.

Установлено, что у 70 % пациентов в этот период учащалось дыхание, у 20% - оно урежалось и у 10 % в процессе кровопускания - углублялось, не изменяя частоты (по данным спирографии). Через 2 мин. после первого кровопускания АД поднималось до 110- 100 мм рт. ст. (систолическое). Четыре-пять дополнительных кровопусканий, при которых общая кровопотеря равнялась 0,6 % к массе тела, оказались достаточными для стойкого снижения артериального давления до 90 мм рт.ст. Общий объем потерянной крови колебался от 192 до 400,0 мл.

В течение последующего часа АД держалось на уровне 90 мм рт. ст., а эмоциональное состояние пациентов менялось по-разному. У одних после плановой сдачи крови появлялась сильная головная боль, подавленность настроения, у других кровопотеря сопровождалась раз-дражительностью и выраженной слабостью, нарушением работоспо-собности.

В результате проведенного изучения липидного обмена установ-лено, что общий холестерин в обследуемой группе был в пределах от 3 ммоль/л до 8,84 ммоль/л и в среднем составлял 5,22±0,78 ммоль/л.

Колебания содержания триглицеридов в результате кровопотери у пациентов составили 0,72 ммоль/л - 3,68 ммоль/л, а в среднем уро-вень триглицеридов у них был равен 1,8±0,3 ммоль/л.

Количество холестерина во фракции ЛПВП колебалось в преде-лах 0,89- 2,67 ммоль/л и в среднем составило 1,88±0,4 ммоль/л. Про-центное содержание холестерина фракции ЛПВП от общего холесте-рина сыворотки крови было в пределах 16 - 53 %, и в среднем процент холестерина ЛПВП от общего составил 36 %.

У 53 пациентов процент холестерина ЛПВП от общего холесте-рина колебался от 22 % до 38 %, у 9 пациентов от 41 % до 53 % и у 8- от 12 % до 20%.



Полученные результаты исследования липидного статуса явно отличались от физиологических значений. Это явилось причиной к проведению фенотипирования. Тип дислипопротеидемий устанавли-вали согласно предложенным рекомендациям А.Н. Климова, Е.И. Ча-зова (1980).

При анализе полученных результатов использовали единые кри-терии, рекомендованные экспертами Национальной образовательной программы по холестерину в США и Европейским обществом по изучению атеросклероза (2001). В зависимости от риска ИБС экспер-ты предложили выделить желаемый уровень общего холестерина в сыворотке крови - < 5,2 ммоль /л, погранично-высокий - 5,2-6,2 ммоль/л и высокий - > 6,2 ммоль/л для мужчин и женщин старше 20 лет. Уровень "нормы" для триглицеридов - < 2,3 ммоль/л и для холе-стерина ЛПВП оставлен прежний (0,92 – 1,95 ммоль/л.) (Табл.7).

Таблица 7. Исследуемые показатели М ± m Пределы колебаний

(ммоль/л)

Число наблюдений 20 20

Общий холестерин 4,84 ± 0,26 2,24 - 7,1

Холестерин во фракции ЛПВП 1,43 ± 0,88 0,8 - 1,9

Холестерин во фракции ЛПНП 2,82 ± 0,16 2,4 - 4,43

Холестерин во фракции ЛПОНП 0,62 ± 0,05 0,31 - 1,0

Триглицериды 1,23 ± 0,1 0,68 - 2,19

Показатели липидного спектра сыворотки крови здоровых доноров (18 - 40 лет)

Из 70 обследуемых с нормолипидемией оказалось 40 пациентов,

что составило 56 % всех наблюдаемых, у 15, что составило 23 % слу-чаев, был повышен общий холестерин и у 7 (10 % случаев), отметили увеличение концентрации триглицеридов в крови. 8 пациентов имели повышенное содержание общего холестерина и триглицеридов (11 %).



Низкий уровень холестерина в ЛПВП не зарегистрирован ни у одного из обследуемых пациентов.

Процент холестерина во фракции ЛПВП от общего у 75 % об-следуемых был в пределах нормальных значений, у 11 % - снижен и у 14 % пациентов был повышен (Табл.8).

Таблица 8.

Исследуемые показатели (ммоль/л) М ± m Пределы колебаний

Число наблюдений 20 20

Общий холестерин 5,43 ± 0,22 4,3 - 8,1 Холестерин во фракции

ЛПВП 1,4 ± 0,15 0,4 - 3,3

Холестерин во фракции ЛПНП 2,59 ± 0,16 2,0 - 4,41

Холестерин во фракции

ЛПОНП 0,66 ± 0,08 0,28 - 1,64

Триглицериды 1,57 ± 0,18 0,7 - 3,59

Липидный статус сыворотки крови группы доноров

в возрасте 41 - 59 лет По уровню общего холестерина и холестерина ЛПВП в обсле-

дуемой группе выявлены следующие варианты: 1 вариант - у части пациентов обнаружили повышенное содер-

жание общего холестерина и нормальное содержание холестерина во фракции ЛПВП, а процентное отношение холестерина ЛПВП от обще-го было низким;

2 вариант - общий холестерин и холестерин во фракции ЛПВП были повышены, а процентное содержание от общего холестерина ЛПВП было нормальным;

3 вариант - нормальное содержание общего холестерина в сы-воротке крови и сниженное содержание холестерина во фракции ЛПВП, в процентном отношении холестерин ЛПВП был снижен.



Отсюда можно сделать вывод, что при оценке липидного статуса у обследуемых пациентов контрольной группы с кратковременным стрессом (дозированная кровопотеря) для выявления риска по атеро-склерозу следует рассчитывать процентное содержание холестерина ЛПВП от общего холестерина сыворотки крови. При снижении его до 30 % и ниже считать включенным в диспансерную группу наблюде-ний по возможному риску ИБС.

Определенной зависимости изменения концентрации холестери-на во фракции ЛПВП от содержания в крови триглицеридов выявить не удалось.

Особенно хотелось бы остановиться на трех пациентах, у кото-рых холестерин был равен 10,13 ммоль/л; 11,01 ммоль/л и 14,1 ммоль/л, холестерин в ЛПВП - 1,68; 1,93; 2,03 ммоль/л и триглицери-ды в сыворотке крови - 1,36; 3,68; 1,52 ммоль/л соответственно.

Несмотря на повышенное содержание общего холестерина в сы-воротке крови, холестерин в ЛПВП в абсолютных цифрах соответст-вовал нормальным значениям. При расчете его содержания в процент-ном отношении от общего холестерина сыворотки крови у всех трех обследуемых составил 16%, 17,5 % и 14 %, т.е. содержание холесте-рина в ЛПВП было резко снижено.

Таким образом, проведенные исследования липидного статуса на группе пациентов станции переливания крови, позволили нам выявить 44 % лиц со скрытой формой нарушения липидного обмена, которые нуждались в своевременной коррекции его для предупреждения серь-езных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (Табл.9).

Таблица 9.

ТИПЫ дислипидемий

Группа доноров, абсолютное количество

наблюдений

п=70 % случаев

Нормолипидемия Дислипопротеидемия типа П А Дислипопротеидемия типа П В Дислипопротеидемия типа VI

40 15 8 7

56 23 11 10

Фенотипы липидных отклонений доноров

Подобные результаты были получены в исследованиях А.Т. Ви-

ноградова, А.И.Щербакова (1982). Их наблюдения репрезентативной выборки мужчин в возрасте 40 - 59 лет в ряде случаев, не дали пред-ставления об истинном характере нарушений обмена липидов у паци-ентов (Табл.10).



Из этого следует, что при изучении липидного статуса необхо-димо определять процентное содержание холестерина ЛПВП от обще-го холестерина в сыворотке крови и за норму принимать колебания в пределах от 25 % до 36% ХЛ ЛПВП от общего ХЛ.

Рекомендуем считать сниженным процент холестерина ЛПВП 20 % и менее, повышенным считать содержание холестерина во фрак-ции ЛПВП в том случае, если процент от общего холестерина сыво-ротки крови превышает 36.

Таблица 10.

Общ. ХЛ ХЛ-ЛПОНП ХЛ-ЛПВП ХЛ-ЛПНП Общ. ТГ ТГ-ЛПВП ТГв ЛПВП ммоль/л ммоль/л ммоль/л ммоль/л ммоль/л ммоль/л % 5,33 2,44 2,54 0,35 2,9 1,28 43 6,09 2,79 2,79 0,51 4,03 1,29 48 4,82 2,21 2,54 0,07 2,5 1,01 40 5,08 2,33 1,77 0,98 3,09 1,11 36 4,06 1,86 2,03 0,17 2,85 1,2 40,6 4,57 2,09 1,27 1,21 3,36 1,11 33 3,81 1,74 1,77 0,3 3,83 1,24 30,8 4,06 1,86 1,77 0,43 3,83 1,04 25,9 5,33 2,44 1,27 1,62 1,74 0,46 26 4,31 1,97 1,77 0,57 2,82 0,46 16,3 4,15 1,9 1,27 0,98 1,61 0,37 23 4,82 2,2 1,27 1,35 2,2 0,48 21,8 5,33 2,44 2,28 0,61 2,72 0,55 20 5,84 2,67 3,04 0,13 4,03 1,21 30 5,33 2,44 2,54 0,35 2,82 0,9 31 6,85 3,14 1,52 2,19 3,09 0,85 27 5,84 2,67 2,54 0,63 2,08 0,9 30 6,35 2,9 1,52 1,93 2,82 1,2 42 5,58 2,55 2,28 0,75 3,09 1,01 32,6 4,82 2,21 2,5 0,11 3,22 0,85 26,3 6,85 3,14 2,28 1,43 2,19 0,65 25,5

Разброс показателей липидного статуса репрезентативной выборки

Используя вышепредлагаемые оценочные критерии липидного

статуса, доноры, вошедшие в контрольную группу, т.е. с нормолипи-демией были поделены с учетом возрастного ценза на две группы:

1) группа контрольная в возрасте 18-40 лет, из 20 человек; 2) группа контрольная в возрасте 41-59 лет, из 20 человек. Ли-

пидная характеристика этих групп отражена в таблицах. Также была отдельно обследована в результате репрезентативной

выборки группа в возрасте 40-59 лет, в сыворотке крови которых изу-



чены обычные тесты, характеризующие липидный статус и предла-гаемый способ диагностики дислипопротеидемий.

При изучении липидного обмена в данной группе концентрация общего холестерина у всех обследуемых колебалась в пределах нор-мальных значений, триглицериды у 50 % были высокими, холестерин во фракции ЛПВП у всех был выше нормального. У 80 % обследуе-мых процент триглицеридов в антиатерогенных липопротеидах коле-бался от 16 до 47 %, только у 8 мужчин этот коэффициент был ниже 30 %. Коэффициент корреляции между ХЛ и ТГ ЛПВП составил 0,198.

Из всего изложенного вытекает, что даже без каких-либо клини-ческих проявлений можно обнаружить дислипопротеидемию.

Учитывая то, что ЛПВП принимают активное участие в обмене липопротеидов в сосудистом русле, в нашей работе была проанализи-рована зависимость концентрации холестерина ЛПВП от содержания общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови доноров станции переливания крови обоего пола в возрасте 18- 59 лет, при этом использовали рутинные методы и предлагаемый способ диагно-стики дислипопротеидемий.

Таким образом, проводимые исследования дают дополнительную информацию для диагностики нарушений липидного обмена. Эти данные позволили заключить, что состояние липидного обмена в группе доноров при плановом заборе крови колебалось от нормолипи-демии до дислипопротеидемии. Процентное соотношение ТГ-ЛВПП и расчет ХЛ-ЛПВП от общего ХЛ являются показателями, позволяю-щими выявить дислипопротеидемию. При переливании крови необхо-димо обращать внимание на уровень липидных компонентов.

Транспортные формы липидов (липопротеиды) очень разнооб-разны по своему составу и выполняемой ими функции в организме животного и человека, особенно это относится к ЛПВП и ЛПНП. Их функции прямо противоположны в одних условиях и совсем не объяс-нимы при неотложных состояниях. Физиологическая роль транспорт-ных форм липопротеидов и изменение их липидного состава при экс-тремальных состояниях мало изучены. Зная их липидный и белковый состав при патологических состояниях можно объяснить и ряд пато-физиологических закономерностей.

Анализируя полученные результаты проведенных исследований, пришли к заключению о высокой эффективности предлагаемого спо-соба, который позволил выявить нарушения липидного обмена в тех случаях, когда общий холестерин у обследуемых был нормальным и триглицериды не изменены, а холестерин в ЛПВП высоким.



Данный метод может быть использован в любой лаборатории, так как в настоящее время имеется достаточное количество наборов реактивов различных фирм ("ЛАХЕМА" и др.), с помощью которых триглицериды можно определить ручным методом на любом фото-электроколориметре или используя более точные, энзиматические методы исследования.

ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН И ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНИ У ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ

БОЛЬНЫХ В ПРОЦЕССЕ ИНТЕНСИВНОЙ ИНФУЗИОННО-ТРАНСФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ С НЕПОЛНЫМ

ПАРЕНТЕРАЛЬНЫМ ПИТАНИЕМ Хирургическая патология брюшной полости вызывает различные

функциональные расстройства органов и систем, биохимические сдвиги. Она сопровождается выраженным болевым синдромом, обез-воживанием и значительными нарушениями во всех видах обмена ве-ществ. Наиболее выраженные нарушения гомеостаза наблюдаются в послеоперационном периоде, который часто протекает с такими гроз-ными осложнениями, как эндогенная интоксикация, сердечно-сосудистая и печеночно-почечная недостаточность.

В работах А.П. Зильбера (1984), Л.Е. Панина (1994), Л.Г. Шику-новой и соавт. (1994), Г.А. Рябова (1994), В.Г.Василькова и соавт. (1996) показано, что и в предоперационном периоде у этих больных нередко имеются весьма существенные нарушения показателей гомео-стаза, наиболее часто проявляющиеся дегидратацией, гемоконцентра-цией, снижением ударного объема сердца, нарушением регионарного печеночного и периферического кровообращения, гипо- и диспротеи-немией, электролитным дисбалансом, нарушением функции печени и анемией.

Оперативное вмешательство на желудке сопровождалось даль-нейшим нарушением белкового обмена. В ближайшем послеопераци-онном периоде установлены гипоальбуминемия, диспротеинемия, ги-перферментемия (Гланц Р.М., 1989; Васильков В.Г. и соавт.,1989; Семенов В.Н., Азизов Ю.М.,1992; Шикунова Л.Г. и соавт., 1994; Сви-стунова О.Т., Титов В.Н.1994; Эседов Э.М., Мамаев С.Н.,1996).

В.Г.Васильковым и соавт. (1990, 1996) для выявления законо-мерностей нарушений функции печени и метаболических процессов у больных после операции на желудке и двенадцатиперстной кишке в процессе инфузионно - трансфузионной терапии с неполным паренте-



ральным питанием изучены объем циркулирующей крови (ОЦК), ло-кальный печеночный кровоток (ЛПК) и биохимические показатели, характеризующие белковый, липидный и энергетический обмены.

В группу вошли 48 больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, больные со стенозом привратника и хо-лециститами.

Исследования проводились в динамике, т.е. в предоперационном периоде, затем в первые, третьи, седьмые и десятые сутки после опе-ративного вмешательства.

Пациенты с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки составили большинство (28 больных), со стенозом привратника и холециститами – 20 человек. 55 % пациентов имели сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания различной степени выраженности, возрастные изменения в легких, сахарный диабет.

Мужчины составили 74,3 %, женщины - 25,7 %. Наибольшее ко-личество больных было в возрасте от 40 до 60 лет (60,8 %).

Для оценки состояния питания пациентов при поступлении в стационар использовали критерии наиболее доступные в клинической практике: дефицит массы тела и креатинин-ростовый индекс (КРИ), уровень общего белка, альбумина в плазме крови.

Так как основной патологический процесс в обследуемой группе больных приводил к нарушению поступления пищи в организм, по-вышенным потерям белка и жидкости, нарушению усвояемости пище-вых продуктов, то при оценке состояния питания пациентов при приеме в стационар в 57,7 % случаев была выявлена алиментарная недостаточность тяжелой и средней тяжести. У 32,8 % больных со-стояние питательного статуса было в пределах нормы. Алиментарная недостаточность легкой степени выявлена в 9,5 % случаев.

В стационаре всем больным проводили дифференцированную предоперационную подготовку, объем которой определялся характе-ром заболевания, степенью алиментарной недостаточности и функ-циональных расстройств желудочно-кишечного тракта, нарушениями метаболизма, выраженностью сопутствующей патологии.

Оперативное вмешательство выполняли в условиях стандартной многокомпонентной общей анестезии препаратами для нейролепта-налгезии с миорелаксантами и искусственной вентиляцией легких смесью закиси азота и кислорода (2:1).

В раннем послеоперационном периоде больным проводили об-щепринятую инфузионно-трансфузионную терапию, включающую неполное парентеральное питание (ПП) с суточным калоражем вводи-



мых растворов: 20 % раствора глюкозы, спирта (15 ккал/кг) и количе-ством азота 0,06 г/кг массы тела в сутки.

Таблица 11. .

Послеоперационный период, дни Этап исследования

Контроль. группа

До операции 1 3 7 10

Показатели (ммоль/л) М ± m М ± m,Р М ± m,Р М ± m,Р М ± m,Р М ± m,Р

Общий ХЛ 4,34±0,12 5,34±1,5 5,05±1,4 4,72±0,4 4,91±0,4 4,5±0,3

ХЛ - ЛПВП 1,72±0,06 1,9±0,15 1,77±0,3 1,65±0,2 1,33±0,19 1,84±0,26

Триглицери-ды 1,47± 0,05 1,57± 0,1 1,39± 0,5 1,35± 0,1

1,74± 0,1

0,05

1,65±0,3

0,05

ХЛ - ЛПНП 2,3± 0,1 3,13± 0,16 3,0±0,05 2,8±0,2 3,23±0,12 2,33±0,1

ХЛ – ЛПОНП 0,67± 0,005 0,72± 0,05 0,637± 0,1 0,619± 0,005 0,798±0,1 0,756± 0,04

НЭЖК 0,5± 0,02

0,75±0,01 0,05

1,2±0,2 0,05

1,1±0,0010,05 0,7±0,005 0,55±0,02

Липаза 4,8±0,16 0,05

3,5±0,6 0,05

3,54±0,50,05

2,9±0,3 0,05

3,04± 0,37 0,05

2,46± 0,7 0,05

Примечание: Р<0,05 достоверность против контроля.

Липидный обмен у больных с абдоминальной патологией в процессе инфузионно-трансфузионной терапии с неполным парентеральным

питанием (п = 48) Программа искусственного лечебного питания в послеопераци-

онном периоде включала: углеводов 2,0- 2,5 г/кг в сутки, условного белка 0,7 г/кг в сутки, общего азота 0,06 г/кг в сутки, суточный калло-раж составлял 13-15 ккал/сутки и общий объем инфузии составлял 40- 45 мл/кг сутки.

Средами парентерального питания являлись синтетические смеси кристаллических аминокислот (полиамин, левамин, альвезин), гидро-лизаты белка (аминон, гидролизат казеина), жировая эмульсия (липо-фундин), 10-20-40 % растворы глюкозы, этилового спирта в расчетных дозировках. Для усиления эффекта парентерального питания приме-няли анаболические стероиды, инсулин, тиамин, пиридоксин, аскор-биновую кислоту. Для выравнивания гидратного равновесия вводили 10 % раствор калия хлорида 1,5 ммоль на 1 кг массы тела, 5,8 % рас-



твор натрия хлорида (2,0 ммоль на 1 кг массы тела), 5-10 мл 25 % рас-твора магния сульфата, 100 мл 1 % раствора кальция хлорида, 4% рас-твор натрия гидрокарбоната.

Для улучшения микроциркуляции и реологических свойств кро-ви применяли полиионные растворы (раствор Рингер-Локка, трисоль, дисоль, лактосоль, ацесоль), гемокорректоры. Инфузии растворов осуществляли через центральные и периферические вены.

Для установления закономерностей изменения функции печени и метаболических процессов у больных до операции и после операции на желудке, а также в процессе инфузионно-трансфузионной терапии с неполным парентеральным питанием определяли общий холестерин (ХЛ), триглицериды (ТГ), холестерин в липопротеидах высокой плот-ности (ХЛ- ЛПВП) и холестерин в липопротеидах очень низкой плот-ности (ХЛ-ЛПОНП), неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК) и активность липазы (Табл.11).

Исследования липидного статуса у больных с абдоминальной па-тологией проводили при скорригированном объеме циркулирующей крови (ОЦК).

По данным Л.О.Аремьевой (1989) ОЦК у пациентов в исходном состоянии был равен 0,062±0,003 л/кг. В первые сутки после операции ОЦК составлял 0,059±0,001 л/кг, в третьи сутки 0,056±0,001 л/кг, на седьмые сутки - 0,058±0,002 л/кг и десятые сутки - 0,054±0,01 л/кг, что ниже исходного на 5 %, 10 %, 7 %, 13 %, соответственно.

Дефицит ОЦК развился из-за патологического процесса, т.е. вследствие язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, холецистита, стеноза привратника, и привел к накоплению свободных радикалов.

У обследуемых больных, несмотря на корригирующую терапию, сохранялся дефицит ОЦК. Общий холестерин у пациентов до опера-ции и в последующие дни послеоперационного периода характеризо-вался незначительными колебаниями. Так в исходном состоянии об-щий холестерин составил 5,43±1,5 ммоль/л, что выше на 23 %, чем в контрольной группе. В первые сутки послеоперационного периода общий ХЛ составил 5,05±1,4 ммоль/л (выше на 16%), на третьи сутки - 4,72±0,4 ммоль/л (выше контрольного уровня на 8 %), на седьмые су-тки - 4,91±0,4 ммоль/л (на 13 % выше контрольных данных). К деся-тому дню он составил 4,5±0,3 ммоль/л, т.е. концентрация соответство-вала контрольным значениям.

Холестерин относится к низкомолекулярным антиоксидантам, поэтому за счет увеличения его содержания в крови могут снижаться процессы ПОЛ. Изменение соотношения холестерина и фосфолипидов



в органах и тканях играет роль приспособительного механизма в ответ на патологический процесс и оперативное вмешательство, что было установлено нами в экспериментах на крысах в процессе длительного некомпенсированного обезвоживания.

Концентрация холестерина во фракции ЛПВП снижалась у об-следуемых больных в послеоперационном периоде, но не выходила за физиологическую норму. До операции ХЛ - ЛПВП составлял 1,9±0,15 ммоль/л, в первые сутки после операции 1,77±0,3 ммоль/л, третьи су-тки 1,65±0,2 ммоль/л, седьмые сутки - 1,33±0,19 ммоль/л, десятые су-тки 1,84±0,26 ммоль/л.

Согласно современным данным литературы, ЛПВП выполняют не только функцию удаления холестерина из органов и тканей, но яв-ляются транспортной формой полиеновых жирных кислот в составе фосфолипидов и эфиров холестерина, а также вступают во внутрисо-судистые реакции при эстерификации холестерина (Титов В.Н., 2000).

По результатам проведенных исследований можно предполо-жить, что ЛПВП играют роль антиоксиданта, так как они транспорти-руют в основном эфиры холестерина. Количество их снижалось до седьмых суток, а затем антиоксидантный потенциал восстанавливался.

Уровень триглицеридов в исходном состоянии у наблюдаемых хирургических больных составлял 1,57±0,1 ммоль/л, в первые сутки после операции 1,39±0,5 ммоль/л, в третьи сутки 1,35±0,1 ммоль /л, седьмые сутки - 1,74±0,1 ммоль/л (Р.< 0,05) и десятые сутки - 1,65± 0,3 ммоль/л (Р.< 0,05).

Достоверное увеличение количества триглицеридов в крови от-мечалось на седьмые сутки после операции - на 18 % (Р.< 0,05) и де-сятые сутки - на 12 %. Подобное увеличение содержания триглицери-дов в крови, возможно, обусловлено повышенным высвобождением его из ткани печени, т.е. как компенсаторная реакция на отмену инфу-зионной терапии.

При этом следует отметить, что уровень жирных кислот был по-вышенным у пациентов данной группы уже в исходном состоянии на 50 % (Р.< 0,05) и составил 0,75±0,01 ммоль/л. А в первые сутки после операционного периода они составляли 1,2±0,2 ммоль/л, что выше, чем в контроле на 140 % (Р.< 0,05). Это, по-видимому, можно объяс-нить усилением липолитических процессов в результате активации симпатоадреналовой системы (Uaton P., Reuben A.,1982).

Уменьшение ОЦК и оперативное вмешательство явились причи-ной повышенной потребности ряда органов, особенно поврежденных, в дополнительном энергетическом материале. Поэтому в подкожно-



жировой клетчатке расщеплялись триглицериды, а НЭЖК использова-лись как энергетический субстрат для покрытия дефицита АТФ.

На третьи сутки после оперативного вмешательства уровень жирных кислот у обследуемых пациентов составил 1,1±0,001 ммоль/л (выше, чем в контрольной группе, на 120 %), на седьмые сутки - 0,7±0,005 ммоль/л, т.е. как в дооперационном периоде, и на 10-е сутки эти показатели соответствовали данным контрольной группы.

Активность липазы в сыворотке крови у больных с абдоминаль-ной патологией в предоперационном и послеоперационном периодах была достоверно снижена. Это объясняется увеличением в крови кате-холаминов и НЭЖК (Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1988).

Концентрация холестерина в транспортных формах ЛПНП и ЛПОНП у наблюдаемых пациентов нарастала в первые, третьи и седьмые сутки после операции и восстанавливалась к десятому дню наблюдения. ЛПНП играли роль не только поставщика холестерина к органам и системам, но и доставляли Эс-поли-ЖК, как основной пла-стический материал, необходимый для восстановления, измененных в результате стрессорного воздействия, клеточных мембран.

Повышение уровня НЭЖК в крови у больных в предоперацион-ном периоде позволяет предполагать, что абдоминальная патология приводит к дефициту ОЦК, следствием которого явился энергетиче-ский дефицит. Кроме того, как свидетельствуют данные литературы, это может быть результатом активации симпато - адреналовой систе-мы, как реакция на эмоциональный стресс, который усугублялся еще и операционной травмой.

Повышение НЭЖК в крови, как правило, сопровождается уве-личением кетоновых тел, которые образуются в печени и используют-ся в качестве энергетического материала другими органами.

Дополнительно для оценки энергетического обмена у больных определяли уровень молочной и пировиноградной кислот, рассчиты-вали избыток лактата и окислительно-восстановительный коэффици-ент.

Уровень молочной кислоты у обследуемых больных в исходном состоянии составил 1,0±0,021 ммоль/л. В первые сутки после опера-ции она повысилась на 50 % и составила 1,5±0,5 ммоль/л, на третьи сутки 1,2±0,4 ммоль/л, на седьмые сутки - 1,1±0,03 ммоль/л и восста-навливалась на десятые сутки до 1.078 ± 0,001 ммоль/л (Табл.12).

Концентрация пировиноградной кислоты в крови больных с аб-доминальной патологией в исходном состоянии составила 0,066± 0,001 ммоль/л. В первые сутки после операции 0,033±0,001 ммоль/л, т.е. уровень её снизился на 50 %. Содержание ее оставалось таким же -



0,038±0,01 ммоль/л на третьи сутки и восстанавливалось на седьмые и десятые сутки после операции на желудочно-кишечном тракте.

Таблица 12.

Послеоперационный период, дни Этапы Исходное исследования состояние 1 3 7 10

Показатели М ± m М ± m, Р М ± m, Р М ± m, Р М ± m, Р

Лактат 1,0±0,021 1,5±0,5 1,2±0,4 1,1±0,03 1,8±0,001 ммоль/л Пируват 0,066±0.001 0,033±0.001 0,038±0.01 0,05±0.024 0,058±0.0018 ммоль/л Избыток лактата 0,934±0.03 1,46±0,2 1,16±0,3 1,05±0,08 1,02±0,05 0,05 Окислит. лактат- 15,1±0,1 45,4±2,0 31,5±1,9 22,0±1,48 18,6±2,0 пируватн.коэфф. 0,01 0,01 0,01 Примечание: Р< 0,05 ; Р<0,01 достоверность против исходного состояния

. Изменения лактата и пирувата у больных с хирургической абдоминальной патологией в послеоперационный период (П = 17)

Следует отметить достоверное увеличение избытка лактата в

первые сутки после операции у больных - на 56 % (Р.< 0,05), на третьи сутки - на 20 % и на седьмые сутки избыток лактата оставался повы-шенным.

Достоверно высоким был у пациентов с абдоминальной патоло-гией окислительный лактат-пируватный коэффициент: повышался в первые сутки в три раза (45,5±2,0; Р.< 0,01), на третьи сутки в 2 раза (31,5±1,9; Р.< 0,01), на седьмые сутки в 1,46 раза (22,0±1,48; Р.< 0,01), на десятые сутки составил 18,6±2.

Важнейшим метаболитом в обмене углеводов, аминокислот, жи-ров является пировиноградная кислота; она по праву считается свя-зующим звеном между этими основными видами обменов. Изменение содержания пировиноградной кислоты в организме происходит за счет снижения образования или интенсивного превращения в молочную кислоту, участия в процессах переаминирования.

Лактат и пируват в послеоперационном периоде, когда транспорт кислорода к работающим органам и тканям остаётся еще сниженным, являются единственным источником окисленной формы НАД, необ-ходимого для сохранения окислительно-восстановительного потен-циала в дыхательной цепи митохондрий.



Для оценки функционального состояния печени у больных до-полнительно был изучен локальный печеночный кровоток (ЛПК) (В.Г. Васильков и соавт., 1996) (ТАбл.13).

Таблица 13.

с у т к и п о с л е о п е р а ц и и И с х .

1 3 7 10

Этап исследо- вания Контрольн. показатели М ± m M ± m M ± m M ± m M ± m

0,062 0,059 0,056 0,058 0,054 О Ц К л/кг ±0,003 ±0,001 ±0,001 ±0,001 ± 0,01 Л П К 32,2 20,4 21,0 23,3 27,4 мл/мин ± 2,7 ± 1,5 ± 1,22 ± 1,28 ± 2,7

Динамика ОЦК и ЛПК у больных с хирургической абдоминальной

патологией в послеоперационном периоде Величина ЛПК в контрольной группе пациентов составляла

43,9±3,3 мл/мин на 100 г ткани. У больных хирургических с абдоми-нальной патологией в предоперационном периоде ЛПК был равен 32,2±2,7 мл/ мин на 100 г ткани, т.е. снизился на 27%.

При динамическом наблюдении за состоянием ЛПК установили, что у больных в первые сутки послеоперационного периода кровоток продолжал снижаться и составил уже 20,4±1,5 мл/мин на 100 г ткани, т.е. снижался на 36,7 % (Р.< 0,01) от исходного уровня. На третьи су-тки ЛПК был равен 21,0+1,22 мл/мин на 100 г ткани, что ниже исход-ного уровня на 34,8 % (Р.< 0,05). ЛПК на седьмые сутки снизился на 27,6 % и на десятые сутки после операции равнялся 27,4±2,7 мл/мин на 100 г ткани, что ниже исходного уровня на 10 % (Р.< 0,05).

А если сравнить состояние ЛПК у больных в послеоперационном периоде со здоровыми пациентами, то ЛПК снижался уже в исходном состоянии на 27 %, на 54 % в первые сутки, на 51 % на третьи, на 47 % на седьмые и на 38% десятые сутки после операции.

Проведенные комплексные биохимические исследования у паци-ентов с абдоминальной патологией в раннем послеоперационном пе-риоде позволили выявить у них гипопротеинемию, гиперферменте-мию, гипоальбуминемию, повышение процессов переаминирования. Так, в исходном состоянии уровень общего белка в сыворотке крови составлял 82,9±1,17 г/л. Концентрация общего белка в 1-е сутки по-



слеоперационного периода снижалась на 12 % (Р.< 0,05), на 3-и сутки уменьшалась на 13 % (Р.< 0,05) от исходного уровня и составила 71,31±2,4 г/л, на 7-е сутки была ниже исходной величины на 9 % (Р.< 0,05) и к 10-м суткам послеоперационного периода составила 77,87± 2,79 г/л, т.е. всего на 6% ниже исходной величины (Табл.14).

Таблица 14. Послеоперационный период, дни Этапы

исследования Исходное состояние

1 3 7 10

Показатели М ± m М ± m, Р М ± m, Р М ± m, Р М ± m, Р

Общий белок г/л

82,9 ± 1,17 72,5 ± 1,750,05

71,31 ± 2,40,05

75,19 ± 2,00,05

77,87 ± 2,79 0,05

Альбумин г/л

52,8 ± 4,8 49,0 ± 5,120,05

44,0 ± 5,120,05

56,25 ± 5,420,05

50,0 ± 1,365

АСТ

ммоль/(л.ч) 0,45 ± 0,16 0,65 ± 0,09

0,05 0,052 ± 0,09

0,05 0,47 ± 0,12

0,05 0,55 ± 0,01

0,05

АЛТ ммоль/(л.ч)

0,4 ± 0,09 0,71 ± 0,150,05

0,69 ± 0,170,05

0,68 ± 0,2 0,05

0,67 ± 0,2 0,05

Примечание: Р<0,05 достоверность против исходного состояния

Показатели белкового обмена у больных на фоне инфузионно-трансфузионной терапии с неполным

парентеральным питанием Уровень альбумина у обследуемых больных в предоперационном

периоде составил 52,8±4,8 г/л, в 1-е сутки после операции снижался на 7,3 % (Р.< 0,05), на 3-и - на 16,7 % (Р.< 0,05), на 7-е сутки содержание альбумина достоверно превышало исходный уровень на 6 % (Р.< 0,05) и составило 56,25± 5,4 г/л.

Контроль ферментативной активности у больных до операции не выявил отклонений. В 1-е сутки послеоперационного периода ак-тивность аспартатаминотрансферазы (АСТ) у больных составила 0,65±0,09 ммоль/(л.ч.), что на 35,7 % (Р.< 0,05) выше нормы, аланина-минотрансферазы (АЛТ) - 0,71±0,15 ммоль/(л.ч.), что на 16 % (Р.< 0,05) выше уровня этих показателей у здоровых людей.

Анализ данных, полученных при наблюдении за больными на 3-и и 7-е сутки послеоперационного периода, свидетельствует о нормали-зации активности фермента АСТ (0,46±0,12 ммоль/л.ч.). В то же время у них отмечено, что активность фермента АЛТ заметно отличалась от



исходного значения этого показателя, превышая его на 72 % (0,68±0,2 ммоль/л.ч). Это свидетельствовало об активации мезенхимально – воспалительных процессов на уровне гепатоцитов и повышении про-ницаемости клеточных мембран.

Комплексный подход к изучению метаболических процессов у больных с абдоминальной патологией на фоне инфузионно - трансфу-зионной терапии и неполного парентерального питания позволил вы-явить уже в предоперационном периоде, в 1-й и 3-й дни после опера-тивного вмешательства исходную ишемию печени, энергетический дефицит, нарушения липидного и углеводного обменов. О гипоксиче-ском состоянии судили на основании накопления молочной кислоты и снижения уровня пировиноградной кислоты в сыворотке крови. Де-фицит макроэргов установлен на основании увеличения в сыворотке крови уровня НЭЖК и концентрации триглицеридов, а значит, повы-шение активности свободнорадикального процесса и ПОЛ, имеет ме-сто и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Об отклонениях в адап-тационных механизмах судили так же на основании снижения актив-ности фермента липазы и увеличения в крови уровня транспортной формы ЛПОНП.

Содержание НЭЖК возрастало уже через сутки и оставалось по-вышенным до седьмых суток, на десятые сутки уровень НЭЖК сни-жался до исходного значения.

Концентрация триглицеридов в сыворотке крови обследуемых больных в 1-й и 3-й дни после операции колебалась в нормальных пределах. На седьмые и десятые сутки концентрация триглицеридов возрастала, что мы склонны объяснить реакцией на отмену инфузион-но-трансфузионной терапии при еще сохранившемся дефиците энер-гии и не восстановившихся функциях органов и систем, например, функции печени.

Активность липазы у больных с абдоминальной патологией во все периоды обследования была пониженной. Nikkila E., Pykalisto O. (1968) утверждает, что непосредственной причиной этого факта явля-ется увеличение в крови катехоламинов и НЭЖК. А это в свою оче-редь дает нам основание считать, что и при вялотекущих заболеваниях имеет место централизации гемодинамики и включение метаболиче-ской компенсации, угнетение функций ряда органов и систем.

Таким образом, нами подтверждаются предположения А.С. Ло-гинова и соавт. (1985, 1991); Б.Н. Матюшина (1995) Л.П. Галактионова и соавт.(1998), R.A. Lager (1995) о том, что в крови больных хрониче-ским гепатитом и циррозом печени вирусной этиологии, язвенной бо-лезнью желудка и 12 п.к. имеет место повышения ПОЛ, особенно при



декомпенсации процесса. При прогрессировании процесса в печени происходит угасание ПОЛ и одновременно увеличение в крови со-держания холестерина и триглицеридов, фосфолипиды при этом сни-жаются.

Анализируя результаты собственных исследований и данные ли-тературы, установили, что своевременное оперативное вмешательство на органах брюшной полости с коррекцией водно - минерального об-мена и КОС, энергетического и белкового дефицита способствуют восстановлению функций всех органов и систем, за исключением пе-чени.

О том, что сохраняется функциональная печеночная недостаточ-ность при хирургической абдоминальной патологии на 10-е сутки по-сле оперативного вмешательства и проведенной соответствующей корригирующей терапии, свидетельствуют: сохранение повышенной активности фермента АЛТ, снижение ЛПК, повышение уровня триг-лицеридов.

Таким образом, хронические заболевания ЖКТ сопровождаются активацией компенсаторно-приспособительных механизмов организ-ма, повышением энергозатрат для выполнения своих основных функ-ций. Этим можно объяснить увеличение содержания НЭЖК и тригли-церидов, которые явились в данном случае интегральными показате-лями оценки активации энергетического обмена. Как видно по резуль-татам наших исследований, дефицит энергии еще более возрастал в первые, третьи сутки после операции, а на седьмые и десятые сутки восстанавливался.

У наших больных была несколько повышена концентрация триглицеридов до операции. Считаем, повышение уровня триглицери-дов можно объяснить эмоциональным возбуждением больных перед оперативным вмешательством, что явилось стрессирующим фактором. Об этом сообщают Л.Е. Панин,1983; Д.М. Аронов, Н.Р. Бубнова, Н.В. Перова, 1995.

В послеоперационном периоде на первые и третьи сутки уровень триглицеридов был ниже исходных значений за счет подобранной со-ответствующим образом адекватной инфузионно - трансфузионной терапии. Повышение концентрации ТГ на седьмые и десятые сутки, т.е. когда инфузионно-трансфузионная терапия практически была прекращена, свидетельствует о недостаточном поступлении углеводов per os. В результате усиления основного обмена и сохранения дефици-та энергии для выполнения своих функций в ЖКТ продолжали ис-пользоваться НЭЖК, как основной энергетический материал (Рис.12).



Тот факт, что уровень холестерина во фракции ЛПНП повышал-ся, а во фракции ЛПВП концентрация холестерина достоверно снижа-лась после первых, третьих, седьмых суток свидетельствует о повы-шенном синтезе холестерина в печени, который доставлялся в повре-жденные органы для уплотнения структуры клеточных мембран.

Уменьшение холестерина в транспортной форме ЛПВП можно объ-яснить тем, что в клетках снижался собственный синтез холестерина и не было избыточного пула, от которого клетка могла бы избавиться.

Если исходить из современных данных литературы и считать, что ЛПВП являются транспортной формой, доставляющей в клетки полиеновые кислоты, то можно утверждать, что клетки не нуждаются в них. С Ммоль/л Рис.12. 6 5 ХЛ 4 3 ХЛ-ЛПНП ХЛ-ЛПВП 2 ТГ 1 ХЛ-ЛПОНП НЭЖК 0 х х х х х исходное первые третьи седьмые девятые с у т к и п о с л е о п е р а ц и и

Динамика энергетических и структурных липидных компонентов у больных с абдоминальной патологией

после операции

Это позволяет предположить, что увеличение холестерина в ор-ганах необходимо для нейтрализации процессов ПОЛ. Холестерин в данном случае играет роль низкомолекулярного антиоксиданта.

Снижение холестерина в ЛПВП обусловлено нарушениями в са-мой структуре клеточных мембран - накопление в них свободного хо-лестерина и снижение фосфолипидов, что подтверждено данными на-шего эксперимента на крысах.



Данные биохимических исследований пациентов с абдоминаль-ной хирургической патологией показали, что обратный транспорт хо-лестерина из органов и тканей восстанавливался на десятые сутки по-сле оперативного вмешательства. Учитывая результаты нашего экспе-римента, можно предположить, что соотношение холестерина и фос-фолипидов в структуре клеточных мембран легочной ткани, сердеч-ной мышце восстанавливались, за исключением ткани печени.

В ней и на 10-ые сутки после оперативного вмешательства пече-ночный кровоток оставался сниженным, в крови сохранился повы-шенный уровень жирных и молочной кислот. Отсюда при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, холециститах в послеопераци-онном периоде сохраняются отклонения в энергетическом обмене, проницаемости клеточных мембран, инициирующие нарушения вод-но-электролитного обмена, КОС, гипоксию с последующей метаболи-ческой перестройкой и аутолизом, лежащих в основе нарушения функции поврежденного органа. Отклонения в процессах метаболииз-ма, обусловленные липидными компонентами, характеризующих энергетическую и пластическую функции, отражают участие их в адаптационных механизмах.

По мнению В.А.Неговского и соавт.(1987), наступающие изме-нения метаболизма на системном, органном, тканевом, клеточном и молекулярном уровнях при экстремальных состояниях могут приво-дить к обратимым и необратимым изменениям в них.

Степень поражения органов и систем может различаться, что в значительной мере зависит от исходного состояния и функциональной способности органов и гораздо в меньшей степени - от первичного поражающего фактора (Рябов Г.А.,1999).

Таким образом, полученные результаты позволяют утверждать,

что адекватная инфузионно-трансфузионная терапия со своевремен-ной коррекцией водно-минерального, углеводного и белкового обме-нов позволяет восстанавливать липидный гомеостаз и предотвращает структурные перестройки клеточных мембран на уровне органов и тканей и тем самым снижает возможность развития осложнений у больных с хирургической абдоминальной патологией.

МЕTАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ У БОЛЬНЫХ

С ТЕРМИЧЕСКОЙ ТРАВМОЙ Для изучения липидного обмена при длительном стрессорном

воздействии на организм была подобрана клиническая группа с ожо-



говой болезнью, при которой имели место обезвоживание, эндогенная интоксикация, операционная травма, нарушены все звенья метаболи-ческих цепочек в организме: дефицит ОЦП, энергетический дефицит, нарушения водно-электролитного обмена и КОС, белкового, углевод-ного и жирового.

Некроз, возникающий в результате термического действия, спо-собствует нарушению целостности мембран клеток и высвобождению биологически активных веществ, факторов, стимулирующих агрега-цию тромбоцитов и запускающих каскадный механизм свертывания крови, массивному выбросу индукторов воспаления и миграции им-мунных клеток к очагу поражения.

В результате в зоне повреждения клеток развивается вначале асептическое, а затем септическое воспаление. Дистрофические изме-нения первоначально появляются в митохондриях и только после их разрушения происходят характерные изменения в ядре и в цитоплазме клеток. Первым проявлением патологии является энергетический де-фицит. Затем наступает декомпенсация мембранного ансамбля клетки за счет усиления процессов свободнорадикального окисления (Федо-ров Н.А. и соавт.,1985; Вихреев В.С., Бурмистрова В.М., 1986; Кура-швили Л.В., 1986; Робсон М.К., Хеггер Дж.П.,1990; Карваяла Х. Ф., Паркса Д.Х., 1990; Зубарева Е.В., Сефарова Р.И.,1992; Насыров Х.М., Кондратенко Р.М., 1992).

Единство механизмов развития деструкции клеток в организме животного и человека объединяют контингент наблюдаемых при изу-чении отдельных звеньев адаптационного механизма в эксперименте и клинике.

Избрав для последующего изучения метаболизма липидов тер-мическую травму, исследовали у этих больных в первую очередь со-стояние энергетического обмена, затем качественный состав ЛПВП и их участие в удалении ХЛ из органов и продуктов внутрисосудистого липолиза ХМ и ЛПОНП. Для сопоставимости результатов исследова-ния, полученных у больных абдоминальной патологией, были изуче-ны общий холестерин, триглицериды в сыворотке крови и во фракци-ях ЛПВП, ЛПОНП, ЛПНП, а также дополнительно аномальные транс-портные формы липидов - ЛП-Х.

В качестве группы сравнения обследовали здоровых доноров, 50 мужчин и женщин в возрасте от 19 до 56 лет.

Под наблюдением находились 44 больных с ожоговой болезнью в возрасте от 17 до 65 лет (38 мужчин и 6 женщин) с термической травмой II-IIIa, IIIa-IIIв, III-IY степеней, с общей площадью поражения поверхности тела от 15 до 50 % при глубоком поражении тканей.



Всем больным проводилась интенсивная инфузионно - трансфу-зионная корригирующая терапия с парентеральным питанием.

В стадию ожогового шока больные получали активную обще-принятую противошоковую терапию с применением наркотиков и анальгетиков, внутривенным введением противошокового раствора (Сологуб В.К., Омонина Н.А., 1986; Васильков В.Г.и соавт., 1989; Шикунова Л.Г.и соавт. 1994; Михайленко А.А., Покровский В.И., 1997).

Так как основной патологический процесс у обследуемой группы больных приводил к плазмопотере, повышенным потерям белка, а затем присоединялись токсемия, септикотоксемия, то пациентам для улучшения микроциркуляции и реологических свойств крови вводили полиионные растворы (раствор Рингер-Локка, ацесоль, лактосоль, ди-соль, трисоль), свежезамороженную плазму, гемокорректоры, эритро-массу. Для выравнивания гидроионного равновесия вводили 10 % раствор хлорида калия, 5,8 % раствор хлорида натрия, 25 % раствор сульфата магния, 1 % раствор хлористого кальция, 4 % раствор гидро-карбаната натрия и 10 % раствор альбумина.

Средами для парентерального питания являлись синтетические смеси кристаллических аминокислот: полиамин, левамин, альвезин, гидролизаты белка (аминон, гидролизат казеина), жировая эмульсия (липофундин), 10-20 % растворы глюкозы.

Для усиления эффекта парентерального питания применяли ана-болические стероиды, инсулин и витамины тиамин, пиридоксин, ас-корбиновую кислоту, а также проводилась мощная антибактериальная терапия (Повстяной Н.Е., Козинец Г.П., 1984; Шикунова Л.Г. и соавт., 1994).

Стадия ожогового шока самая короткая по течению - всего три дня, она сменяется острой токсемией до 10 дней, затем септикотоксе-мией в течение месяца и стадией реконвалесценции. При таком дли-тельном стрессорном воздействии на организм, каким является ожого-вая болезнь, очень важно во время установить истощение компенса-торно-восстановительных механизмов, и при этом оценить степень участия липидных компонентов в поддержании гомеостаза.

Из-за активации симпатоадреналовой системы в стадию ожого-вого шока все системы организма больного находятся в состоянии крайнего напряжения.

В период ожогового шока содержание общего холестерина у больных колебалось в пределах 2,74- 6,18 ммоль/л. Следует указать, что достоверных колебаний этого показателя не выявили. У большей части наблюдаемых больных уровень холестерина снижался, у другой



части (меньшей) колебался в нормальных пределах или был несколько повышен (Табл.15).

Таблица 15

Общий холестерин ммоль/л

Триглицериды ммоль/л Сроки

исследования M ± m Р

пределы колебания

М ± m Р

пределы колебания

ХЛ / ТГ

Здоровые п = 50

4,34+0,78 3,64-5,18 1,47+ 0,04 0,6-2,76 2,95

Больные : п = 44

Стадии 4,39+0,8 2,7-6,2 3,29+0,3 2,95-3,69 1,33

ожогового 0,01 шока

Стадия острой 4,09+1,0 2,5-5,7 2,0+0,7 0,82-3,04 2,0

токсемии, 0,01 3-10 дни

Стадия септи- 4,51+0,1 2,7-6,98 2,73+0,6 1,75-3,69 1,6 котоксемии, 0,01

10-30 дни

Стадия рекон- 4,19+1,4 1,6-6,18 2,83+0,3 2,21-3,5 1,45 валесценции 0,01 (через месяц после заболев)

Сопоставление показателей ХЛ и ТГ у контингента здоровых и

больных в разные периоды ожоговой болезни При изучении уровня триглицеридов у пациентов в 1- 3 дни ожо-

говой болезни (стадия ожогового шока) отметили увеличение его у всех больных. Колебания концентрации триглицеридов были в преде-лах 2,95-3,69 ммоль/л, а средняя величина показателя соответствовала 3,29±0,3 ммоль/л, т.е. возросла на 123,8 % (Р.<0,01). Снизился коэф-фициент ХЛ/ТГ до 1,33 (Табл.16).

Так как триглицериды являются запасным метаболическим топ-ливом, то резкое увеличение его уровня в крови свидетельствует об энергетическом дефиците, развившемся в результате термического воздействия на организм. Деструкция поврежденной ткани сопрово-ждалась плазмопотерей и перемещением жидкости из одного водного



бассейна в другой (из сосудистого в интерстициальное), развитием гиповолемии уже в первые часы, т.е. в период ожогового шока.

Таблица 16.

Здоровые Больные Показатели

M ± m Пределы колебания

М + m, Р Пределы Колебания

ХЛ ЛПВП 1,72 ± 0,4 0,9 - 2,74 1,46 ± 0,7 0,69 - 2,29

ТГ ЛПВП 0,79 ± 0,2 0,37 - 1,57 1,7 ± 0,1 1,2 - 2,76

0,001

ХЛ ЛПОНП 0,32 ± 0,09 0,19 - 0,55 0,65 ± 0,06 0,53 - 0,73 0,01

ХЛ ЛПНП 2,3 ± 0,9 0,3 - 4,39 2,17 ± 0,8 1,24 - 2,93

К ХЛ/ТГ ЛПВП

2,17 0,85

Динамика холестерина и триглицеридов в липопротеидах контингента здоровых и больных в стадию ожогового шока

(ммоль/л) Развитие гипертриглицеридемии свидетельствует о дефиците

АТФ, об активации процессов свободнорадикального окисления и на-коплении активных форм кислорода, включении процессов ПОЛ. Термическое повреждение тканей с последующей их деструкцией со-провождается потоком сигналов из зоны повреждения в ЦНС, в ре-зультате которого развивается гормональный дисбаланс, способст-вующий включению срочных механизмов энергетической и метаболи-ческой компенсации.

Более того, последние два десятилетия характеризуются при-стальным вниманием отечественных и зарубежных исследователей к изучению особенностей изменения уже с первых часов посттравмати-ческого периода в системе гемостаза у этого контингента пострадав-ших. При легкой степени развиваются явления гиперкоагуляции, а при большей площади поражения тканей может развиться ДВС-синдром, развитие которого обусловлено массивным выбросом из поврежден-ных тканей в кровеносное русло больших доз тканевого тромбопла-стина (Баркаган З.С.,1988; Пучиньян Д.М.и соавт., 1989; Bradbasca S. et al.1994). Длительное стрессорное воздействие на организм (терми-ческая травма, токсемия, аутодермопластика) сопровождаются по ре-



зультатам наших исследований энергетическим дефицитом и исполь-зованием в качестве метаболического топлива жирных кислот, триг-лицеридов с одновременной активацией сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, депрессией фибринолиза.

Более тонкие отклонения в метаболизме липидов установлены при изучении транспортных форм - липопротеидов.

Следует обратить внимание на изменения уровня холестерина во фракции ЛПВП. Колебания холестерина в ЛПВП были разнонаправ-ленными, а именно: у 1/3 наблюдаемых больных холестерин снижал-ся, его уровень колебался от 0,69 до 0,76 ммоль/л, у 2/3 пациентов по-вышался и был в пределах 1,7 до 2,23 ммоль/л. Средний уровень ХЛ ЛПВП был равен 1,46±0,7 ммоль/л.

Почему уровень холестерина во фракции ЛПВП менялся по-разному? Скорее всего, такое разнонаправленное изменение количест-ва холестерина во фракции ЛПВП обусловлено разной площадью по-вреждения тканей, т.е. силой экстремального воздействия. Проанали-зировали зависимость изменения количества холестерина ЛПВП от площади поражения тканей и установили, что у больных с большей площадью термического поражения, холестерин в ЛПВП был снижен, а с меньшей площадью ожога холестерин ЛПВП повышался.

Так как в ЛПВП находится преимущественно эфиросвязанный холестерин, который является субстратом для синтеза минералокор-тикоидов и глюкокортикоидов, то снижение ХЛ ЛПВП у больных с большей площадью поражения обусловлено использованием эфиров в надпочечниках в качестве пластического материала, что было уста-новлено нами в экспериментальной части работы.

Особое внимание необходимо обратить на содержание ТГ ЛПВП. Их уровень во фракции ЛПВП был достоверно повышен. Кон-центрация ТГ ЛПВП соответствовала 1,79±0,1 ммол/л, т.е. увеличена на 115 % (Р.<0,001). Коэффициент ХЛ/ТГ ЛПВП снижался до 0,85.

Изменения состава липидных компонентов в структуре транс-портной фракции ЛПВП позволили предположить, что в сыворотке крови пациентов при термической травме преобладали насыщенные или моноеновые жирные кислоты, необходимые для устранения де-фицита энергии, а полиеновые жирные кислоты использовались в ка-честве пластического материала для синтеза гормонов. Усиливались процессы липолиза в подкожно-жировом слое и доставка их в ком-плексе альбумины-НЭЖК в печень, где срочно образуются транспорт-ные формы ЛПВП и ЛПОНП.

Изучение содержания холестерина во фракции ЛПНП позволило установить достоверное снижение уровня ХЛ ЛПНП до 2,17±0,8



ммоль/л. Что касается фракции ЛПОНП, то в ней общий холестерин увеличился на 51 % (Р.<0,01) .

Согласно литературным данным липопротеидные фракции ЛПВП и ЛПНП являются основными транспортными формами жир-ных кислот, но отличаются между собой входящими в их состав апо-белками и наличием рецепторов для них на клеточных мембранах ор-ганов и тканей.

В последние годы всё чаще делается акцент, что способ передачи клеткам полиеновых жирных кислот связан с апоВ, апо-Е и скавенжер рецепторами (рецепторным или диффузным путём) (Титов В.Н.,2000).

Таблица 17.

Здоровые Больные

Показатели M ± m Пределы

колебания М ± m, Р Предел ы Колебания

ХЛ ЛПВП 1,72±0,4 0,9-2,74 1,17±0,5 0,34-2,06

0,01

ТГ ЛПВП 0,79±0,2 0,37-1,57 0,81±0,1 0,46-1,74

ХЛ ЛПНП 2,3±0,3 0,3-4,39 3,06±0,7 2,06-3,98 0,01

ХЛ ЛПОНП 0,32±0,09 0,39-0,55 0,48±0,1 0,4-0,68 0,01

К ХЛ/ТГ ЛПВП 2,17 1,4

Состояние показателей ХЛ и ТГ в отдельных классах

липопротеидов у здоровых и ожоговых больных в стадию острой токсемии (ммоль/л)

Стадия острой токсемии по самому ее названию характеризуется

увеличением в крови некротических продуктов, АФК и промежуточ-ных продуктов перекисного окисления липидов. В результате дест-рукции пораженной ткани и асептического воспаления в крови у больных ожоговой болезнью должны накапливаться промежуточные продукты извращенного метаболизма. Основным проявлением этих нарушений является накопление продуктов протеолиза, изменение



активности ряда ферментных систем, появление острофазных белков, нарушения водно-электролитного обмена и КОС, на что ссылаются отечественные и зарубежные ученые (Федоров Н.А. и соавт.1985; Со-логуб В.К.и соавт.1986; Робсон М.К., Хеггер Дж.П., 1990;. Карваяла Х Ф., Паркса Д.Х.,1990) (Табл.17).

Таким образом, мы в своих исследованиях коснулись изучения липидного обмена и установили, что изменения содержания общего холестерина в сыворотке крови были недостоверными. Средний уро-вень холестерина соответствовал 4,09±0,1 ммоль/л, при этом пределы колебания были равны 2,5 - 5,7 ммоль/л. Вместе с тем, у некоторых ожоговых больных, а это были больные с большой площадью пораже-ния тканей, отмечалась явная тенденция к снижению общего холесте-рина. Так как 80% холестерина синтезируется в печени, то можно полагать о нарушении функции гепатоцитов.

Что касается триглицеридов, то в стадию острой токсемии их уровень оставался повышенным по сравнению с уровнем его в кон-трольной группе и соответствовал 2,0±0,7 ммоль/л, т.е. выше на 36 % (Р.<0,01), но снижался на 33 % по отношению к концентрации его в стадию ожогового шока. А это означает следующее. Если холестерин рассматривать, как низкомолекулярный антиоксидант, то сохранение его уровня в крови у большей части больных будет свидетельствовать о том, что преобладают в эту стадию процессы антиоксидантной за-щиты. Это же подтверждается снижением уровня концентрации триг-лицеридов в крови у больных в стадию острой токсемии. Снижение концентрации триглицеридов говорит о том, что на уровне клеток уменьшился энергетический дефицит или за счет инфузионно - транс-фузионной терапии (растворы глюкозы с инсулином и солями калия) или же за счет подключения процессов глюконеогенза.

Изменения содержания липидных компонентов в транспортной форме ЛПВП (ХЛ, ТГ) в стадию острой токсемии были следующими: ХЛ ЛПВП составил 1,17±0,5 ммоль/л, т.е. снижался на 32 % (Р.<0,01), а ТГ ЛПВП- 0,18±0,1 ммоль/л, изменения их были недостоверными, с большим разбросом в серии от 0,46 до 1,74 ммоль/л.

Величина ХЛ ЛПНП возрастала до 3,06±0,7 ммоль/л, т.е. на 33 % (P.<0,01). Значительно увеличивался ХЛ ЛПОНП и был равен 0,48±0,1 ммоль/л, т.е. на 50 % (Р.<0,01), соотношение ХЛ/ТГ ЛПВП составило 1,4.

Анализируя изменения липидных компонентов в транспортных формах, можно сделать такой вывод. Основными поставщиками поли-еновых жирных кислот стали в эту стадии ЛПНП. Их уровень увели-чился и явился причиной снижения выработки на уровне сосудистой



стенки оксида азота и простациклина. А это значит, что происходит активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Об этом пишут в своих работах Surya J.J. et al.(1993); Бочков В.Н. и соавт.(1995).

В ходе нашего наблюдения за пациентами у всех больных вы-явили наличие аномального ЛП-Х в пределах 40-80 условных единиц. Судя по всему, появление аномального липопротеида связано с тем, что в печени очень рано формируются нарушения из-за накопления в гепатоцитах триглицеридов.

Таблица 18.

Здоровые Больные Показатели Пределы Пределы M ± m колебания М ± m, Р колебания

ХЛ ЛПВП 1,72±0,4 0,9-2,74 0,93±0,2 0,34-1,72 0,05 ТГ ЛПВП 0,79±0,2 0,37-1,57 1,45±0,3 0,59-2,21 0,01

ХЛ ЛПНП 2,3±0,9 0,3-4,39 3,01±1,0 0,92-5,82 0,05

ХЛ ЛПОНП 0,32±0,09 0,19-0,55 0,54±0,1 0,35-0,73 0,01


Сопоставление показателей ХЛ и ТГ в отдельных классах липопротеидов контингента здоровых и ожоговых больных в стадию септикотоксемии (ммоль/л)

Содержание общего ХЛ у больных с ожоговой болезнью в пери-

од септикотоксемии соответствовало в среднем 4,51±0,1 ммоль/л, т.е. количество холестерина практически не изменялось, и колебания его были в физиологических пределах. Теперь посмотрим, как ведет себя следующий показатель, характеризующий энергетический потенциал в организме. Количество триглицеридов у больных в этот период уве-личивалось до 2,73±0,6 ммоль/л, т.е. на 85,7 % (Р.<0,01). Колебания триглицеридов были в пределах от 1,75 до 3,69 ммоль/л (Табл.18).

Теперь рассмотрим, были ли изменения качественного состава транспортных форм, т.е. липопротеидов. Так в ЛПВП ХЛ снижался до 0,93±0,2 ммоль/л, т.е. на 46 % (Р.<0,01), колебания показателя были в



пределах 0,2-1,37 ммоль/л. Уровень триглицеридов в ЛПВП возрос до 1,45±0,5 ммоль /л, т.е. на 83,5% (Р.< 0,01), колебания триглицеридов ЛПВП составляли 0,59 - 2,21 ммоль/л.

Концентрация ХЛ ЛПНП соответствовала 3,01±1,0 ммоль/л, воз-растала на 30,8 % (Р.< 0,05) и колебалась от 0,92 до 5,82 ммоль/л.

Что касается ХЛ ЛПОНП, то он увеличивался до 0,54±0,1 ммоль /л, т.е. на 68,7 % (Р.< 0,01) и колебался от 0,35 до 0,73 ммоль/л, соот-ношение ХЛ/ТГ ЛПВП снижалось и соответствовало 0,64.

Еще раз обратим внимание, что у всех больных определялся аномальный ЛП-Х, пределы колебания которого составили 40-80 ус-ловиях единиц.

Таблица 19.

Здоровые Больные Показатели Предел Предел M ± m колебания М ± m, Р колебания

ХЛ ЛПВП 1,72±0,4 0,9-2,74 0,82±0,03 0,2-1,37 0,01

ТГ ЛПВП 0,79±0,2 0,37-1,57 1,71±0,2 1,38-2,02 0,01

ХЛ ЛПНП 2,3±0,9 0,3-4,39 2,53±0,5 1,32-3,79 0,05

ХЛ ЛПОНП 0,32±0,05 0,19-0,55 0,56±0,07 0,44-0,7 0,01


Сопоставление ХЛ и ТГ по отдельным классам липопротеидов у здоровых и ожоговых больных в стадию реконвалесценции

(ммоль/л) Судя по всему, в эту стадию течения ожоговой болезни опять со-

храняется энергетический дефицит, что подтверждается увеличением в крови и во фракции ЛПВП триглицеридов. В эту стадию также не был устранен дефицит воды в организме пациентов с термической травмой. Достаточно долго неустраняемая причина дефицита воды привела к тому, что патологический процесс в эту стадию усугублял-ся и отягощалось состояние печени. Главной точкой приложения энергетического дефицита является мембрана клетки, нарушение про-ницаемости которой приводит к нарушению водного баланса и затем к



ацидозу. Выходом из создавшегося положения может стать использо-вание препаратов, корригирующих состояние клеточных мембран.

В период реконвалесценции количество общего ХЛ в крови на-блюдаемых пациентов с ожоговой болезнью было равно 4,19±1,4 ммоль/л, т.е. соответствовало нормальным значениям. Пределы коле-бания холестерина составили 1,6-6,18 ммоль/л. Триглицериды удваи-вались и были равны 2,83±0,3 ммоль/л (Р.< 0,01). Отношение ХЛ/ТГ было равно 1,75, т.е. резко снижалось (Табл.19).

Рис 13.

Холестерин Триглицериды ЛПВП ЛПВП Сыворотки сыворотки 2,0 холестерин триглицериды 5 4,5 4,39 4,3 4,2 4 4 1,5 3,3 3 2,7 2,8 1,0 2 2 1,5 0,5 1 0 0 здоровые острая токсемия реконвалесценция шок септико токсемия

Динамика результатов исследования общего холестерина и

триглицеридов сыворотки крови и фракции ЛПВП в различные стадии ожоговой болезни

Гипертриглицеридемия у обследуемых больных с ожогами со-

хранялась до самой выписки. При этом у всех больных продолжает снижаться холестерин во фракции ЛПВП, составляя 0,8±0,03 ммоль/л, на 54 % (Р.< 0,01) ниже, чем у здоровых, колебания его составили 0,2-1,37 ммоль/л (Рис.13).

Концентрация триглицеридов во фракции ЛПВП увеличилась до 1,71±0,2 ммоль/л, т.е. на 116 % (Р.< 0,01), а колебания показателей были в пределах 1,38-2,02 ммоль/л.



ХЛ ЛПНП увеличивался до 2,53±0,5 ммоль/л, т.е. на 10 % (Р.< 0,01), колебания были в пределах 1,32-3,79 ммоль/л и резко возрастал уровень ХЛ ЛПОНП, т.е. на 75 % (Р.< 0,01), коэффициент ХЛ/ТГ ЛПВП резко падал до 0,46.

В сыворотке крови у пациентов обнаружили аномальные транс-портные формы липидов, липопротеиды - Х, содержание которых у больных колебалось от 40 до 80 условных единиц и зависело от пло-щади ожогового поражения ткани.

На основании изложенного материала по изучению липидного обмена при термических травмах можно сделать заключение, что уро-вень общего холестерина в сыворотке крови у обследуемых ожоговых больных на протяжении всего периода ожоговой болезни не изменялся и оставался в пределах физиологической нормы. Повышение уровня в крови ТГ и ТГ ЛПВП у ожоговых больных, изменение ХЛ ЛПВП, ХЛ ЛПНП и ХЛ ЛПОНП в течение всего периода ожоговой болезни, а также появление одновременно в крови аномального ЛП-Х обуслов-лено нарушениями функциональной активности гепатоцитов из-за избыточного накопления в них триглицеридов в результате сбоев в механизмах регуляции.

Согласно имеющимся данным (Monsaigeon A., 1965; Мансурова Н.Д., Дадабаев Т., 1980) у части тяжело обожженных на 2-3 неделе течения заболевания (в стадию септикотоксемии) развивается состоя-ние, сходное с печеночной комой. На вскрытии в печени у этих боль-ных установлена жировая дегенерация и некрозы.

В основе коматозного состояния лежит глубокое торможение в результате медиаторного расстройства и аминокислотного дисбаланса, являющихся своеобразным индикатором энергетического дефицита водного дисбаланса, нарушений белкового обмена, дисбаланса элек-тролитов (прежде всего калия) и развития метаболического ацидоза. Главной точкой приложений всех этих расстройств является клеточ-ная мембрана (Михайленко А.А., Покровский В.И., 1997).

Под нашим наблюдением находилась больная 27 лет с площа-дью термического поражения 56 % поверхности тела. Она погибла в стадию септикотоксемии после 1 этапа аутодермопластики. Показате-ли липидного статуса у этой больной соответствовали следующим величинам: общий холестерин 3,04 ммоль/л, триглицериды 3,42 ммоль/л, ХЛ ЛПВП 1,01 ммоль/л. Общий холестерин был низким, уровень триглицеридов в крови высоким, а холестерин ЛПВП соот-ветствовал нормальным значениям.

При проведении вскрытия паталогоанатомическими исследова-ниями у погибшей диагностирован гнойный лептоменингит, некроз



печеночной ткани и жировая дистрофия печени, что свидетельствова-ло о генерализации токсического воздействия, нарушении всех видов обмена и, в частности, обмена липидов. Судя по всему, появление в крови у больных ЛПВП необычной структуры, содержащих ТГ в ко-личестве почти в 1,5-2 раза больше, чем у здоровых, позволяет пред-полагать о глубоких метаболических нарушениях на уровне клеток печени. Одним из новых наиболее перспективных направлений в ди-агностике жировой дистрофии гепатоцитов является уровень тригли-церидов в сыворотке крови и изменение состава липидных компонен-тов транспортной формы ЛПВП.

Наши данные согласуются с результатами А.С.Логинова и со-авт.(1985), которые изучали липидный обмен и перекисное окисление у больных хроническим гепатитом и циррозом печени вирусной этио-логии. При нарастании мезенхимальной реакции, трансформации жи-ровой дистрофии в цирроз происходит угасание ПОЛ и одновременно увеличивается концентрация триглицеридов в крови. Авторы предла-гают использовать показатели ПОЛ и уровень триглицеридов в каче-стве маркеров в диагностике жировой дистрофии гепатоцитов.

С нашей точки зрения состояние структуры ЛПВП изменяет ее свойства. Полагаем, что при этом уменьшается участие ЛПВП в уда-лении продуктов внутрисосудистого липолиза, нарушается их основ-ная функция доставки Эс-поли-ЖК, удаление катаболического пула ХЛ из органов и тканей и эстерификация его.

Результатами глубокого всестороннего исследования установле-но, что содержание липидных компонентов во фракциях липопротеи-дов находится в динамическом равновесии с содержанием таковых в тканях и органах (Климов А.Н., 1983; Николаева Л.Г., 1984; Форте Т., 1983). Снижение уровня ХЛ и повышение содержания ТГ в ЛПВП, а также ХЛ в ЛПНП и ЛПОНП говорят о нарушениях равновесия в ли-пидном обмене у больных с ожогами.

Больные после выписки из стационара еще в течение месяца на-ходились под нашим контролем. У них неоднократно исследовался весь липидный спектр. Результаты исследования показали, что откло-нения в липидном обмене сохранялись. Особенно это касалось коли-чества триглицеридов, которые оставались повышенными. Больные нуждались в дополнительной корригирующей терапии и длительном наблюдении.

Гиперлипидемия на протяжении всего течения заболевания про-являлась повышенным содержанием нейтрального жира при нормаль-ном или незначительном колебании общего ХЛ в сыворотке крови.



Больные ожоговой болезнью испытали болевой и эмоциональ-ный стресс, у них была гиповолемия, токсемия, оперативное вмеша-тельство, что явилось причиной срыва механизмов адаптации.

Сопоставляя данные экспериментального и клинического мате-риалов, нами установлены общие закономерности в нарушениях ли-пидного обмена, проявляющиеся увеличением концентрации ТГ в крови, незначительными колебаниями общего ХЛ, появлением моди-фицированных транспортных форм ЛПВП, обогащенных ТГ и обед-ненных ХЛ.

Так как синтез ЛПВП и ЛПОНП происходит в основном в пече-ни, то, видимо, можно полагать, что в этом органе у ожоговых боль-ных формируются структурно-морфологические изменения гепатоци-тов за счет накопления в них триглицеридов, аналогичные экспери-ментальным данным.

И в заключение, анализируем состояние липидного обмена у больных ожоговой болезнью, в организме которых имели место: де-гидратация, интоксикация, операционная и термическая травмы, т.е. больные подвергались наиболее длительным и тяжелым агрессивным стрессовым воздействиям. В зависимости от выраженности гемодина-мических расстройств установили различные отклонения в обмене липидов.

Даже с учетом неоднозначности результатов исследования ли-пидных компонентов в сыворотке крови у больных с термической травмой, на основании длительного увеличения концентрации триг-лицеридов в крови судили об энергетическом дефиците и срыве меха-низмов адаптации. Появление аномальной формы липопротеидов (ЛП-Х) и ЛПВП, обогащенной триглицеридами, позволили аргументиро-вать факт наличия структурно-функциональных отклонений на уровне клеточных мембран гепатоцитов и извращения внутрисосудистых взаимоотношений между транспортными формами ЛПНП, ЛПОНП и ЛПВП.

ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН И ФУНКЦИЯ ЛПВП

У БОЛЬНЫХ ИБС

Больные ишемической болезнью сердца также имеют наруше-ния водно-электролитного обмена, углеводного, белкового, т.е. этим больным свойственны метаболические расстройства. С целью изуче-ния включения липидных компонентов в адаптационные механизмы были проведены исследования липидного спектра в моменты актива-ции и срыва механизмов адаптации.



Проведено сравнительное изучение содержания триглицеридов и холестерина во фракции ЛПВП, апо-А-1 и апо-В белков в сыворотке крови больных ИБС для понимания участия этих частиц в механизмах нарушения липидного обмена и функции ЛПВП в транспорте липидов на фоне развившихся отклонений в липидном обмене.

Таблица 20. ХЛ ЛПНП Характеристика < 0,26 оптимальный 2,6 – 3,35 выше оптимального 3,38 – 4,13 погранично высокий 4,16 – 4,9 высокий >4,94 очень высокий Общий ХЛ 5,2 желательный 5,2 – 6,2 погранично высокий 6,24 высокий ХЛ ЛПВП 1,04 низкий 1,56 высокий ТГ <1,69 нормальный 1,69 -2,18 погранично высокий 2,2 – 5,48 высокий >5,5 очень высокий

Показатели липидного обмена по данным Комитета экспертов

Национальной программы диагностики, оценки и лечения осложнений атеросклероза (2001г.) (ммоль/л)

Все обследуемые были разделены на 2 группы: без признаков

ИБС и с ИБС. Диагноз устанавливался по клинике, ЭКГ и по функ-циональным пробам (велоэргометрия или чрезпищеводная стимуляция предсердий, холтеровское мониторирование). Контрольную группу составили 70 доноров станции переливания крови в возрасте 25- 45 лет без признаков ИБС и стенозирующего коронарного атеросклероза.

Больные ИБС составили 72 человека, их разделили на 3 группы в зависимости от тяжести клинического проявления. В первую группу вошли 27 больных ИБС, нестабильной стенокардией в возрасте 45-63 лет (20 мужчин и 7 женщин). Во вторую группу вошли 30 больных с постинфарктным кардиосклерозом в возрасте 45-63 лет (27 мужчин и 3 женщины). В третью группу были включены больные с острым ин-



фарктом миокарда. В неё были включены 15 человек в возрасте 43-79 лет (14 мужчин и 1 женщина).

Все показатели, характеризующие липидный статус, изучались на высоте приступа у больных с нестабильной стенокардией, а при остром инфаркте миокарда - в первые дни развития инфаркта при по-ступлении в стационар.

Больным с нестабильной стенокардией во время ангинозного приступа, а затем через 30 минут, 2-4 часа и через сутки после по-ступления в стационар записывали ЭКГ. Анализируя ЭКГ у этих больных, отметили ишемические изменения разной степени.

При анализе полученных результатов использовали единые кри-терии, рекомендованные экспертной группой Национальной образова-тельной программы по холестерину (США) и Европейского общества по изучению атеросклероза (2001) (Табл.20).

Концентрация ХЛ в контрольной группе колебалась в пределах 2,74-6,18 ммоль/л, в среднем 4,34±0,78 ммоль/л, уровень триглицери-дов от 0,6 до 2,76 ммоль/л и в среднем составила 1,47±0,4 ммоль/л.

Содержание ХЛ в ЛПВП в пределах 0,9-2,74 ммоль/л и в сред-нем 1,72±0,4 ммоль/л, триглицериды в ЛПВП колебались от 0,37 до 1,57 ммоль/л со средним содержанием 0,79±0,2 ммоль/л (Рис.14).

Соотношение ХЛ/ТГ в сыворотке крови составило 2,95, во фракции ЛПВП, т.е. ХЛ ЛПВП / ТГ ЛПВП- 2,17.

Процентное соотношение холестерина во фракции ЛПВП от об-щего холестерина сыворотки крови находилось в пределах 16-53 % и в среднем процент от общего холестерина составило 36.

Проанализировав, как меняется процентное содержание холесте-рина ЛПВП от уровня общего холестерина сыворотки крови, можно отметить, что холестерин ЛПВП у 73 % доноров был в пределах нор-мальных значений, у 13 % обследуемых холестерин ЛПВП был повы-шен и у 11 % доноров холестерин ЛПВП был снижен.

Что касается изменений липидного обмена у больных ИБС ос-ложненной и не осложненной формы, то они были следующими:

- общий холестерин у обследуемых больных первой группы со-ставил 4,74± 1,88 ммоль/л, а колебания этого показателя были в пре-делах 3,42-9,73 ммоль/л. Гиперхолестеринемия отмечена у 4 больных, нормальное содержание общего холестерина - у 23 обследуемых больных.

- ХЛ ЛПВП составил в среднем 1,7+1,1 ммоль/л и колебался в пределах 0,73 - 6,45 ммоль/л. ХЛ ЛПВП ниже нормального уровня был у одного больного, повышенное содержание у 3 и нормальное у 23 обследуемых.



- содержание ХЛ во фракции ЛПВП от общего ХЛ сыворотки крови колебалось в пределах 10-80 и в среднем составило 25 %.

Рис. 14.

7 холестерин триглицериды ЛПВП ЛПВП сыворотки сыворотки холестерин триглицериды ммоль/л ммоль/л ммоль/л ммоль/л 6 6

5 4,7 4,34 4 3 3 2,6 2,5 2 1,7 1,7 1,9 1,5 1,4 1 0,8 0 здоровые ИБС, нестабильная ИБС, постинфарктный стенокардия кардиосклероз Изменения уровней холестерина и триглицеридов в сыворотке крови

и во фракции ЛПВП у здоровых и больных ИБС

Выявлено, что у 21 % всех обследуемых больных нестабильной стенокардией содержание ХЛ ЛПВП от общего ХЛ сыворотки крови было снижено, у 55 % соответствовало нормальным значениям и у 24 % повышено. В то время как абсолютное содержание ХЛ ЛПВП было снижено только у одного больного.

Содержание триглицеридов в крови колебалось в пределах 0,84-9,36 ммоль/л, в среднем уровень ТГ составил 3,01+1,6 ммоль/л. Во фракции ЛПВП триглицериды колебались от 0,64 до 4,1 ммоль/л и в среднем соответствовали 1,9±0,83 ммоль/л.

Анализируя распределение ТГ у больных этой группы, установ-лено повышенное его содержание у 18 больных и нормальное у 9 об-следуемых больных.



Соотношение ХЛ/ТГ в сыворотке крови составило 1,58, а во фракции ЛПВП соотношение ХЛ ЛПВП / ТГ ЛПВП равно 1. Оказа-лось, что у больных ИБС, нестабильной стенокардией в крови отмеча-ется увеличение содержания триглицеридов по отношению к холесте-рину, то же самое наблюдается во фракции ЛПВП.

Н.Г. Халтаев, Г.С. Жуковский, Д.Е. Халтаева и др. (1985); Л.В. Кушнир, С.Н. Новикова (1988); Е.П.Ноева, Н.В. Перова, Ю.И. Карпов (1993), М.Г. Творогова (2002) считают, что с возраста 20-69 лет повы-шение триглицеридов не редкое явление. Гипертриглицеридемия яв-ляется самостоятельным риском ИБС, при этом имеет место одновре-менное увеличение холестерина.

В основе жизнедеятельности животного и человека лежат про-цессы динамического жизнеобеспечения, в основе которых лежат по-требление, энергообразование и энергоотдача. Основные компоненты энергетического процесса: поступление энергетических субстратов и преобразование энергии, затем транспорт и энергоотдача.

Таблица 21. К о н т и н г е н т

Типы дислипопротеидемий количество % случаев

Нормолипидемия 12 44 Дислипопротеидемия типа П В 4 14 Дислипопротеидемия типа IY 11 42

Распределение нарушений липидного статуса у больных

нестабильной стенокардией ( п = 27)

Главными потребителями глюкозы в организме являются мозг - через мыслительную деятельность и мышцы - при выполнении физи-ческой работы. Это так называемая специфическая энергоотдача, не-специфическая энергоотдача осуществляется через процессы теплоот-деления и отложения в жировой ткани потенциальной энергии.

Процессы преобразования субстратов начинаются в желудочно-кишечном тракте и связаны с пищеварением, всасыванием жиров и углеводов (глюкозы и жирных кислот). Глюкоза как водорастворимое соединение из кишечника поступает в сосудистое русло, а избыточное ее содержание переходит в гликоген и откладывается в печени, мыш-



цах и мозге. Второй энергетический материал - это жирные кислоты, нерастворимые вещества. Незначительное количество их в кровотоке связано с альбуминами, а большая часть представлена в виде тригли-церидов и находится в своих транспортных формах (ЛПОНП, ЛПВП, ЛПВП и ХМ).

Избыточная потенциальная энергия, неиспользованная организ-мом, откладывается в подкожно-жировой клетчатке и является аргу-ментирующим фактом, говорящем об излишнем потреблении энерге-тических субстратов (хлебобулочные изделия) или о малой физиче-ской нагрузке, т.е. легкоусвояемых пищевых продуктов в организм поступает больше, чем он может их использовать.

Энергетический обмен на уровне клетки связан с процессами окисления глюкозы в анаэробном, аэробном и пентозофосфатном цик-лах, процессами окисления НЭЖК и биологическим окислением, т.е. получением АТФ.

При патологических состояниях нарушаются процессы преобра-зования, транспорта энергетического материала на уровне органов и систем, вовлеченных в патологический процесс. Появляется функцио-нальная несостоятельность органа или системы.

Что касается наблюдаемых больных, то нарушения липидного обмена в этой группе связано с нарушением транспорта липидов в сосудистом русле и через клеточную мембрану. Гипертриглицериде-мия у большего процента наблюдаемых больных позволяет говорить о гиперпродукции их в печени и невостребованности в клетках.

На что может повлиять избыточное содержание триглицеридов в крови? Во первых, начинается пассивный транспорт насыщенных жирных кислот через клеточную мембрану, в которой они образуют локальные скопления и изменения транспорта катионов, способствуют неконтролируемому потоку ионов Na+ и Ca+2 в клетку, а К+ и Мg+ из клетки. И во вторых, нарушаются физико-химические свойства самой клеточной мембраны и последующие метаболические перестройки, обусловленные активацией ПОЛ.

Если рассматривать тромбоциты в условиях гипертриглицериде-мии, то согласно литературным данным, гипертриглицеридемия сви-детельствует о снижении антиоксидантной защиты (С.И. Рябов, А.И. Куликова, Ф.А. Тугушева, 1996), следствием которой является по-вышение адгезии и агрегации клеток.

По данным А.А. Кубатиева, С.В. Андреева (1981), изменения в миокарде при неотложных состояниях обусловлены переходом обмена энергии в кардиомиоцитах на режим выживания и выполнения необ-ходимой нагрузки в ущерб пластическим целям – восстановлению



структуры, что сопровождается накоплением в клетке ряда продуктов обмена.

В работе А.А. Михайленко, В.И. Покровского (1997) описано, что при неотложных состояниях включаются приспособительные ме-ханизмы - централизация гемодинамики и метаболическая компенса-ция, в результате которых ряд органов переходят от экономического и высокоэффективного окислительного фосфорилирования на менее эффективный, но позволяющий временно компенсировать энергетиче-ский дефицит, анаэробный гликолиз с накоплением молочной кисло-ты.

Очень интересная информация получена Х.М. Насыровым, Р.М. Кондратенко (1992) при изучении коматозных состояний, в основе которых лежит энергетический дефицит и цепные радикальные реак-ции, инициирующие ПОЛ с повреждением энергетически зависимого натрий-калиевого насоса и связанного с ним внутриклеточного ацидо-за.

Анализируя результаты полученных данных, следует сделать вы-вод, что у больных с ИБС установлены выраженные нарушения энер-гетического обмена.

Отсюда следует, что нарушения липидного обмена у обследуе-мых больных происходят за счет изменения количества триглицери-дов, в качестве энергетического материала клетками используются насыщенные жирные кислоты (н-ЖК).

Липопротеиды разных классов раздельно переносят н-ЖК и по-лиеновые ЖК. В свою очередь клетки активно поглощают н-ЖК и поли-ЖК через разные рецепторы. Н-ЖК и поли-ЖК поступают в ор-ганизм с животной и растительной пищей в форме сложных липидов-триглицеридов, фосфолипидов и эфиров холестерина. В триглицери-дах содержатся н-ЖК экзогенного происхождения и синтезированные в печени из глюкозы, которые распределяются во фракциях липопро-теидов и альбуминах-НЭЖК, в фосфолипидах и эфирах холестерина упакованы в основном полиеновые ЖК.

Анализируя результаты обследования больных первой группы установили, что повышения общего холестерина было только у 15 % пациентов, а увеличение триглицеридов у 66 % обследуемых, выявле-на модификация транспортных форм - ЛПВП, в составе которых ус-тановлено повышение триглицеридов.

Вторую группу составили 30 постинфарктных больных с кар-диосклерозом. Общий холестерин сыворотки крови у этих больных колебался в пределах 3,73-9,54 ммоль/л и в среднем составлял 6,07±1,47 ммоль/л. Из 30 только 5 больных имели повышенное содер-



жание холестерина, и у остальных 25 обследуемых общий холестерин колебался в пределах нормальных значений.

ХЛ ЛПВП был равен 2,59±0,48 ммоль/л, колебания его от 1,38 до 5,91 ммоль/л (4.2.1). ХЛ ЛПВП выше нормальных значений обна-ружен у 9 больных из 30 и у оставшихся 21 обследуемых соответст-вовал нормальным величинам.

Содержание ХЛ ЛПВП от общего уровня холестерина сыворотки крови у 9 больных составило 49-84 %, а у 18 обследуемых - 25-36 % и у 4 больных - 18-22 %. У 12 % больных с постинфарктным кардиоск-лерозом отмечалось снижение ХЛ ЛПВП по отношению к общему ХЛ сыворотки крови.

Уровень триглицеридов в сыворотке крови этой группы больных составлял в среднем 2,74±0,84, а колебания триглицеридов были - 1,43 - 4,77 ммоль/л. У 13 обследуемых больных триглицериды были по-вышены (2,37-4,77 ммоль/л), у 17 больных с постинфарктным кар-диосклерозом триглицериды сыворотки крови колебались в пределах нормальных значений (1,43-2,2 ммоль/л).

Содержание ТГ во фракции ЛПВП колебалось в пределах 0,95-2,5 ммоль/л и в среднем их уровень был равен 1,38±0,5 ммоль/л. Про-центное содержание ТГ во фракции ЛПВП от общего содержания их в сыворотке крови было повышено у всех обследуемых этой группы и колебалось в пределах 35-60 %.

Отношение общего холестерина сыворотки крови к триглицери-дам составило 2,09, а отношение ХЛ ЛПВП / ТГ ЛПВП - 1,9.

Обследование второй группы пациентов характеризовалось при-мерно такими же отклонениями в липидном метаболизме, как и в пер-вой группе, общий холестерин повышался у 16 % обследуемых, а триглицериды у 60 %, отличия касались только состава липидных компонентов фракции ЛПВП. В ЛПВП у всех обследуемых было по-вышенное содержание триглицеридов.

Проанализировано содержание отдельных липидных компонен-тов сыворотки крови и фракции ЛПВП (триглицеридов, холестерина, процентного отношения ХЛ и ТГ в ЛПВП) в зависимости от их уровня в сыворотке крови в каждой из выделенных подгрупп. Сделано заклю-чение, что при атеросклерозе фракция ЛПВП обогащается триглице-ридами, т.е. они необычной структуры и приобретают определенную роль во внутрисосудистом обмене триглицеридов.

Определение только холестерина в ЛПВП не всегда является на-дежным критерием наличия развитого атеросклероза.

О возможности появления ЛПВП необычной структуры с высо-ким содержанием триглицеридов у больных обструктивным пораже-



нием печени и алкогольном гепатите сообщал Т. Форте (1981, 1983). А.И. Климов (1990) считает, что причина может быть связана с ауто-иммунными конфликтами.

С нашей точки зрения, подобные нарушения связаны с измене-нием энергетического обмена. Происходит переключение углеводного обмена на жировой в связи с необходимой метаболической компенса-цией в органах.

Избыточное накопление ТГ в гепатоцитах лежит в основе фор-мирования ЛПОНП и ЛПВП, обогащенных триглицеридами и накоп-ления их в гепатоцитах, накопления которого является снижение син-теза желчных кислот и нарушение пищеварения.

ЛПВП могут играть роль во внутрисосудистом обмене триглице-ридов. Эту роль Kashyap M.(1977) связывает с транспортом частиц апо С-П.

Появление ЛПВП, обогащенных триглицеридами позволяет предположить о развитии нарушений на уровне ЛПВП - клеточных взаимодействий, лежащих в основе механизма липидных расстройств.

В третью группу вошли 15 больных, с диагнозом - острый инфаркт миокарда, подтвержденным ЭКГ и биохимическими исследованиями.

Как и в предыдущих группах, больным с ИБС проводили иссле-дование липидного статуса и определяли количество апо-А-1 и апо-В белков, электрофоретическое исследование липидов сыворотки крови.

При изучении липидного спектра установлено, что общий холе-стерин у обследуемых больных при оптимальном варианте < 5,2 ммоль/л колебался в пределах 3,67-8,5 ммоль/л, превышая верхнюю границу нормы всего у 20 % больных, что согласуется с данными П.В. Барановского, И.А. Мельника (1987).

Холестерин в антиатерогенных липопротеидах колебался в пре-делах 1,32-5,32 ммоль/л. Холестерин ЛПВП у 4 больных был выше нормы, у остальных обследуемых больных - в пределах нормальных значений. Ни у одного из обследуемых снижения холестерина в "анти-атерогенных" липопротеидах не установлено, что не согласуется с данными литературы (А.Н.Климов, 1977; А.Н. Климов, Е.И. Чазов, 1980; В.Г. Дараган, Т.М. Локатош, 1982; А.П. Климов, Н.Г. Никульче-ва, 1984; Р.Г. Оганов, 1990).

Концентрация триглицеридов в сыворотке крови была повышена у 6 больных, что составило 40 % всех обследуемых. А процентное со-держание триглицеридов в "антиатерогенных" липопротеидах колеба-лось в пределах 35-70%. Отсюда следует, что выявляемость дислипо-протеидемии по холестерину ЛПВП составила по нашим данным 0 % случаев, а по содержанию триглицеридов в ЛПВП 95-100 %. Выяв-



ляемость дислипопротеидемии по уровню общих триглицеридов в сыворотке крови составила 40 %, коэффициент корреляции составил ч=0,119.

Данные о том, что у больных с ИБС возможны разные варианты нарушений липидного обмена, согласуются с выводами И.А. Щерба-ковой и соавт. 1991; Н.В. Перовой и соавт.1992. Авторы предполага-ют, что у больных происходит нарушение оттока холестерина в соста-ве ЛПВП-2В. В то же время Patsch J., Prassacl S. (1984) показали, что увеличение содержания триглицеридов в ядре ЛПВП-2 у лиц с гипер-триглицеридемией делает такие частицы удобным субстратом для пе-ченочной триглицеридлипазы, обладающей также фосфолипазной активностью. После гидролиза фосфолипидов и триглицеридов во фракции ЛПВП-2В, последние уменьшаются в размере, не теряя, од-нако, холестерин и возвращаются в виде ЛПВП-3В.

В группе больных острым инфарктом миокарда были изучены апобелки А-1 и апо-В (Табл.22).

Установлено, что концентрация апо-А-1 у больных с острым ин-фарктом колебалась в пределах нормальных величин (от 108 до 201мг/дл).

Показатель апо-В изменялся от 50,9 мг/дл до 214 мг/дл. В 26 % случаев он повышался. Из 4 случаев у 3 повышение составляло 10 % и в 1 случае - на 90% допустимой величины.

Так как апо А-1 является основным белком ЛПВП, то можно го-ворить, что эта фракция изменялась только по липидным компонен-там. Белок апо-В является преобладающим во фракции ЛПНП, можно сделать заключение, что у 26% больных острым инфарктом миокарда были смешанные изменения, т.е. менялись белковые и липидные ком-поненты фракции.

Работами В.Н.Титова и соавт (2002) установлено при остром ин-фаркте миокарда нормальное содержание в крови альбумина и сниже-ние транспортной функции альбумина при одновременном увеличе-нии в крови содержания триглицеридов. Транспортная функция аль-бумина не восстанавливается к моменту выписки больных из стацио-нара. Исследования в Фрамингеме показали, что после инфаркта мио-карда триглицериды в крови возвращаются к исходному уровню спус-тя несколько месяцев. Возможно, это обусловлено тем, что активные центры альбумина заняты н-ЖК и имеется определенная зависимость между транспортной функцией альбумина и концентрацией триглице-ридов в крови. А по восстановлению транспортной функции альбуми-нов судить о восстановлении функции кардиомиоцитов пассивно по-глощать н-ЖК.



Отсутствие взаимосвязи между клиническими проявлениями, данными ЭКГ у наших больных, видимо, связано с включением адап-тационных механизмов на уровне кардиомиоцитов, обеспечивающих выполнению ими сократительной функции.

Заслуживает внимания анализ литературных данных, проведен-ный В.Н. Титовым (2000) по транспортным формам - ЛПНП и ЛПВП, согласно которым различия физико-химических свойств аро-А-1, аро-В являются основой гетерообмена полярных и неполярных липидов между α-ЛП и β-ЛП. Когда в ходе гидролиза триглицеридов в ЛПОНП образуются полярные диглицериды, они при действии белка, перено-сящего эфиры холестерина, переходят в состав ЛПВП. Возможно, этот процесс становится основным при ИБС.

Согласно данным литературы (Виноградов А.Т., Щербаков И.А.,1982; Довгяло О.П. и соавт. 1986; Репин В.С.,1987;. Бельченко Д.И и соавт.1989; Оганов Р.Г. 1990, 1991) изменения в содержании приобретенных дислипопротеидемий связаны с образованием изо-форм белка. Если гепатоциты больных вырабатывают нормальное ко-личество РНК, было высказано предположение (Lusis A., 1988; Slutsky G., Pascard J., 1988), что дефицит связан с посттрансляционной моди-фикацией и секрецией белка. У пациентов с дислипопротеидемиями увеличивается фракция ЛПВП, которая насыщена триглицеридами.

Богатые триглицеридами ЛПВП обеспечивают транспортировку их из кишечника. Насыщенные эфирами холестерина частицы ЛПВП-2 накапливаются в крови, так как отсутствуют акцепторы эфиров холе-стерина - ЛПОНП, ремнанты хиломикронов. Такие дефекты защища-ют организм от атеросклероза (Shohet S., 1980).

Работами В.В. Долгова (1985), Н.Г. Халтаева и соавт.(1985), В.В. Тертова и соавт.(1994) доказано, что с возрастом снижается плотность эндотелиального покрова, что ведет к нарушению регуляции транс-порта ЛПНП в сосудистой стенке. В зонах липидных клеток происхо-дит увеличение потоков ЛПНП в сосудистую стенку за счет прогрес-сивного нарастания неспецифического нерецепторного и "скавенжер" - зависимого типов включения ЛПНП, при снижении доли специфи-ческого высокоафинного включения ЛПНП.

Окисленные формы ЛПНП способны ингибировать N0 - cинтетазу в клетках эндотелия и тромбоцитах, также ингибируют по-глощение данными клетками L-аргинина - субстрата для синтеза NO. Видимо, это лежит в основе дисфункции эндотелия и снижения выра-ботки оксида азота (NO), являющейся важной эндогенной вазодиляти-рующей субстанцией. Оксид азота - регулятор сосудистого тонуса. Результатом дефицита NO является вазоконстрикция и повышение



адгезии и агрегации тромбоцитов, развитие сердечно - сосудистых заболеваний, включая ИБС, гипертонию, так как способствует повы-шению периферического сосудистого сопротивления, нарушению кровотока и развитию атеросклероза.

Таблица 22.

Номер истории болезни

Воз-раст

Диагноз Общ. ХС ммоль/л

ХС-ЛП ммоль/л

ТГ ммоль/л

ТГ-ЛПммоль/л

ТГ-ЛПВП%

Апо-А-1 мг/дл

Апо- В мг/дл

232275 68 ИБС, инфаркт миокарда передней стенки 8,08 1,68 2,13 1,07 50,23 136 61,4

23111 69 ИБС, инфаркт миокарда передней¦ стенки

6,42 1,87 2,65 1,13 42,64 108 133 24544 65 ИБС, инфаркт миокарда задней стенки

8,27 1,54 2,69 0,95 35,31 114 108 23971 60 ИБС, инфаркт миокарда передней стенки 8,5 5,32 3,08 1,9 61,68 147 80,3 410 70 ИБС, острый инфаркт 3,67 2,12 1,43 0,95 48,47 132 50,9 327 78 ИБС, инфаркт миокарда

7,23 1,77 1,94 1,03 53,09 172 54,9 59 77 ИБС, инфаркт миокарда

6,16 1,5 1,83 0,95 51,92 187 138 23841 73 ИБС, инфаркт миокарда передней стенки

6,89 1,66 1,71 1,06 61,99 201 67,9 3465 77 ИБС, инфаркт миокарда, ретинальное кровоизлияние

4,63 1,3 2,39 1,23 51,46 152 70,0 3485 50 ИБС, инфаркт миокарда передней перегородочной области

4,66 1,4 2,28 1,36 59,64 128 79,2 19338 63 ИБС, острый мелкоочаговый инфаркт миокарда заднебоковой стенки

5,39 2,1 2,42 1,29 50 158 213 20076 64

ИБС, острый трасмуральный инфаркт миокарда переднеперегородочной облас-ти верхушки боковых стенок. Повторный

7,57 5,2 3,93 2,38 50 200 131



18342 56 ИБС, острый повторный инфаркт миокарда переднеперегородочной области

5,49 1,47 2,83 1,07 39 132 70 20333 79 ИБС, острый инфакрт

6,49 2,37 2,37 1,7 70 120 80 3691 43 ИБС, острый инфаркт миокарда переднеперегородочной области - 6,1 4,78 3,91 2,5 60 120 72

Показатели липидного обмена у больных с острым

инфарктом миокарда

Помимо нарушения транспорта ЛПНП в сосудистой стенке, имеются данные, что ЛПНП обладают гормоноподобным влиянием на тромбоциты и гладкомышечные клетки и активируют сосудисто-тромбоцитарный гемостаз (В.Н. Бочков и соавт., 1994, 1995).

Таким образом, в результате проведенных исследований липид-ного обмена у больных ИБС с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда выявлено отсутствие связи изменений ЭКГ с липидными показателями и более высокая прогностическая зависи-мость при исследовании триглицеридов в ЛПВП.

Установлено, что большой процент модифицированных липо-протеидов высокой плотности сопутствует ишемической болезни сердца. Гипер-пре-β - липопротеидемия (IY-тип дислипопротеидемий) в большей степени, нежели гипер- β-липопротеидемия (Па-тип дисли-попротеидемий) способствует развитию ИБС, ибо вся система транс-порта липопротеидов (ЛПОНП и ЛПВП) направлена на доставку энер-гетического материала, которого клетка не имеет. При нестабильной стенокардии, остром инфаркте миокарда гипер-пре-β - липопротеиде-мия встречается в 44%, при постинфарктном кардиосклерозе - в 27 % случаев.

Согласно имеющимся современным данным литературы, ЛПНП обладают проагрегатным эффектом, потенцируют влияние индукторов агрегации, относящихся к группе Са++ - мобилизующих гормонов, влияют на изменение формы, секрецию гранул, адгезию и агрегацию тромбоцитов (В.Н. Бочков, и соавт. 1994,1995; Surya J.J. et al. 1993.).

Активация адгезии и агрегации тромбоцитов лежит в основе на-рушения микроциркуляции и коронарной недостаточности. Немало-важную роль в активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза иг-рают полиеновые жирные кислоты в ЛПНП и ЛПВП, являющиеся ис-точниками в плазме крови арахидоновой и других полиеновых кислот (Г.Н. Петрухина, В.А. Макаров, 1998; В.Н. Титов, 2000).



При коронарной недостаточности в результате гипоксии вклю-чаются процессы перекисного окисления липидов. Проблема гипоксии часто рассматривается в свете "свободнорадикальной теории", так как развивается дефицит энергии, следствием которого является измене-ние количественного и качественного состава фосфолипидов в кар-диомиоцитах, клетках легочной ткани и мозге, что было установлено в экспериментальной части нашей работы и работах Ю.Н. Кожевникова (1985), А.С.Логинова и соавт.(1991).

Коронарная недостаточность является следствием нарушений липидного обмена, сосудисто - тромбоцитарного гемостаза и актива-ции перекисного окисления липидов, насколько глубоки будут эти нарушения, настолько выраженными будут клинические проявления. Взаимосвязь между этими механизмами лежит в основе типов дисли-попротеидемии, описанных в работах М.Ю. Ахмеджанова, С.Я. Гуз (1983); П.В. Барановского, И.А. Мельник (1987); Т.В. Руджанской, Н.В. Перовой (1992); и др.

З А К Л Ю Ч Е Н И Е

Обобщая в целом клиническую семиотику можно, заключить,

что гиповолемия различного генеза является мощным стрессорным фактором, вызывающим в организме животного и человека включение компенсаторно-приспособительных механизмов, направленных на сохранение гомеостаза или обеспечение нового уровня гомеостатиче-ских констант, который бы позволил функционировать организму в создавшейся стрессорной ситуации.

При неотложных состояниях важное значение имеют метаболи-ческие перестройки на уровне клеточных мембран, в частности, в ли-пидном обмене, обусловленные напряжением компенсаторных меха-низмов, направленных на поддержание гомеостаза.

Восстановление постоянства и свойств внутренней среды орга-низма осуществляется чрезвычайно сложными механизмами, функ-ционирующими на молекулярном, органном, системном уровнях (Го-ризонтов П.Д., 1976; Меерсон Ф.З. и соавт., 1984, 1988; Маянская Н.Н. и соавт.,1983; Жданов Г.Г., Соколов И.М.,1996).

Постоянство состава и свойств внутренней среды является отно-сительным, так как в процессе жизнедеятельности организм оказыва-ется в различных ситуациях, и за счет включения компенсаторно - приспособительных механизмов обеспечивается поддержание гомео-стаза (Гительзон И.И.,1987).



Проблема адаптации многогранна, основной целью этой пробле-мы является понимание и решение многих вопросов здоровья и пато-логии человека (Яковлев Г.М. и соавт., 1990).

Настоящая работа касается изучения нарушений липидного об-мена в процессе включения адаптационных механизмов, базируется на анализе результатов экспериментальных исследований, проведенных на 800 белых беспородных нелинейных крысах, и клинических на-блюдениях на 281 пациенте, которые были подвержены разнообраз-ным стрессорным воздействиям (ожоги, хирургическая травма, эмо-циональный стресс, кровопотеря, обезвоживание).

В условиях эксперимента на животных и клинических наблюде-ниях важным объединяющим этиопатогенетическим моментом яви-лась дегидратация и, как следствие ее, гиповолемия, гипоксия, нару-шение обменных процессов.

Дефицит воды в организме приводил к изменению обменных процессов на уровне клеток. Нарушение клеточного метаболизма на-чиналось, прежде всего, с уменьшения выработки в ней АТФ, что и явилось причиной дезорганизации основных функций клеток и систем организма.

Согласно данным литературы, дистрофические изменения пер-воначально развиваются в митохондриях клеток, и только после их разрушения, наступает декомпенсация мембранного ансамбля клетки. Вначале переокисляются НЭЖК цитозоля и только потом фосфолипи-ды мембран клеток (Кожевников Ю.Н.,1985).

В первую очередь адаптационные механизмы направлены на со-хранение функций клеток центральной нервной системы, состоящей на 77- 99 % из воды. Особенностью метаболизма клеток мозга являет-ся интенсивный окислительный потенциал: мозг взрослого человека потребляет 20 % всего поглощаемого организмом кислорода одинако-во днем и ночью (Болдырев А.А., 1995).

Наиболее ранимой структурой являются клетки ЦНС, поэтому при любых неотложных (экстремальных) состояниях в первую оче-редь меняется гемодинамика, т.е. для мозга, сердца и легочной ткани создаются оптимальные условия - доставляется кислород, остальные органы переходят на дефицитный режим получения АТФ (окисление глюкозы анаэробным путем) (Неговский В.А., 1977). Для восстанов-ления структуры мембран клеток необходимо в клетку доставить до-полнительное количество кислорода и строительного материала (хо-лестерина и фосфолипидов, аминокислот).

Согласно данным Е.М.Крепса (1981) обеспечение кратковре-менной адаптации организма в ответ на стрессорное воздействие осу-



ществляется за счет изменения уровня холестерина в мембранах кле-ток. Результатами наших исследований установлено, что снижение ОЦК в сосудистом русле способствовало повышению синтеза холе-стерина в клетках «de novo» и поступлению его в клеточные мембра-ны с изменением вязкости и проницаемости последних. Плотность клеточных мембран различных органов и тканей зависела от выпол-няемой ими функции и участия в осуществлении компенсаторно - приспособительных механизмов.

По данным А.Н. Климова, Н.Г. Никульчевой (1999), В.Н.Титова (2000), из мембран холестерин диффундирует во внеклеточную жид-кость, связываясь с транспортными липопротеидами высокой плотно-сти. На поверхности ЛПВП при участии фермента ЛХАТ активирует-ся синтез эфиров холестерина. Наличие избытка активаторов фермен-та ЛХАТ в кровотоке способствует диффузии холестерина с мембран клеток. В условиях нашего эксперимента с дегидратацией дефицит воды сопровождался повышением концентрации общего холестерина за счет снижения свободной его формы. Активность фермента ЛХАТ была высокой во все дни наблюдения, вплоть до гибели животного, а уровень эфиров холестерина в первые три дня не менялся, на 6-9 сутки снижался при одновременном повышении концентрации гормона альдостерона в крови.

Мы склонны объяснить этот факт использованием эфиров холе-стерина в качестве субстрата на уровне надпочечников и половых же-лез для синтеза гормона альдостерона (кортикостероидов) и попытке задержать воду в организме, сохранить возможность функционирова-ния всех систем, органов и тканей.

Следует остановиться и на таком факте, полученном нами в экс-перименте. Исключительно на уровне клеток головного мозга проис-ходило достоверное накопление свободного холестерина вплоть до 9 суток, незначительное накопление холестерина (только на 9 сутки) отметили на уровне клеток почечной ткани и ткани легких. Из этого можно сделать вывод, что холестерин является компонентом, кото-рый в одних органах используется для краткосрочной адаптации, в других же органах (клетки головного мозга) и долгосрочной адапта-ции.

Роль кислорода заключается в акцепции протонов и электронов от ферментов дыхательной цепи. Энергия электронов в результате окислительного фосфорилирования превращается в АТФ.

Процессы метаболизма О2 в клетках связаны с образованием ак-тивных форм кислорода (АФК), обладающих выраженной цитотокси-ческой активностью и приводящей к нарушению физико-химических



свойств белковых тканевых структур. Окислительная модификация белков приводит к изменению физико - химических, биологических свойств белковой молекулы, так как меняется третичная, вторичная и даже первичная структура белка и возможна фрагментация молекул с образованием низкомолекулярных фрагментов с молекулярной массой более 5 тыс. Дальтон. Подобные структурные поломки лежат в основе механизмов развития ряда патологических состояний. Патологические нарушения, прежде всего, появляются в структуре белковых компо-нентов клеточных мембран. Нарушения соотношения и изменения структуры липидных компонентов клеточных мембран появляются позднее.

Окислительная модификация белков протекают и в нормально функционирующих органах за счет металлокатализирующего окисле-ния. Накопление окисленных белков рассматривается как один из факторов регуляции синтеза и распада белков, активации протеаз.

Значительная пероксидация липидного бислоя мембран, как ве-дущего механизма нарушения жизнедеятельности клеток, реализуется в развитии патологического состояния на уровне целого организма. Этот процесс достаточно детально описан в ряде обзоров и моногра-фий (Гольдштейн Н., 2002 ).

Резюмируя собственные экспериментальные исследования и клинические наблюдения, обобщая данные литературы, установили, что при действии на организм различных стрессорных факторов в первую очередь развивается энергетический дефицит (Георгиева С.А. и соавт.1993; Михайленко А.А., Покровский В.И., 1997).

В условиях нашего эксперимента на крысах при дозированном обезвоживании детально проанализировали функции липидов, энерге-тическую, пластическую, структурную и транспортную, на разных уровнях - клеточном, органном и в сыворотке крови.

Исследованы обмен холестерина и его компонентов (свободный холестерин и его эфиры), энергетический обмен (свободные жирные кислоты, триглицериды и кетоновые тела), транспортные формы ли-попротеидов (ЛПВП, ЛПОНП, ЛПНП и ХМ), липолитические фер-менты - липаза и холестеролэстераза, фермент ЛХАТ, участвующий в синтезе эфиров холестерина, и гормон альдостерон.

Оценка метаболизма липидов на различных уровнях, сосудистом (кровь), клеточном и органном, позволила установить некоторые осо-бенности в изменении состава липидных компонентов в клетках го-ловного мозга, легочной ткани, сердце, печени и почках у обследуе-мых животных в динамике длительного обезвоживания, вплоть до их гибели.



Впервые была установлена взаимосвязь между обезвоживанием и липидными перестройками в органах и тканях в различные фазы адаптации. Установление влияния кратковременного и длительного воздействия стрессоров на нарушения липидного обмена, позволили исчерпывающе объяснить некоторые закономерности в структуре адаптационных механизмов.

Результаты исследований липидного обмена, полученные в экс-перименте и клинических наблюдениях при гиповолемических со-стояниях, в значительной мере перекликаются с результатами других авторов, изучавших липидный обмен при иных экстремальных ситуа-циях (Лабановская Ж.Л., 1983; Кубарко А.И., 1984; Гурин В.Н., 1986; Атаджанов М.А. и соавт., 1995; Бабенко Н.А., Натарова Ю.А., 1999).

Любое стрессорное воздействие на организм (дегидратация, ги-поксия, ожоги, операционные травмы, кровопотеря) сопровождается включением адаптационных механизмов и характеризуется по фазам: 1-3 дни - тревоги; 3-6 дни - резистентности и 6-9 дни - истощения. По-этому исследования липидного статуса в эксперименте и клинике проводились именно по этим срокам.

Исследования дефицита воды и состояние липидного статуса животных изучали в 1,3,7 и 9 сутки лишения воды, учитывая при этом перечисленные фазы адаптации к стрессу.

Помимо экспериментальных исследований в те же сроки оцени-вали липидный обмен в группе больных с абдоминальной патологией (исходное состояние и состояния в 1,3,7 и 9 сутки после операции).

У хирургических больных с абдоминальной патологией инфузи-онно-трансфузионной терапией и неполным парентеральным питани-ем корригировали водно-электролитные нарушения, КОС и потерю массы тела.

Группа ожоговых больных подвергалась более длительному стрессорному воздействию вследствие плазмопотери, интоксикации, оперативного вмешательства (аутодермопластики).

В первые и третьи сутки дегидратации общий адаптационный механизм характеризовался мобилизацией энергетических, структур-ных и пластических ресурсов организма и направленным перераспре-делением их в сторону преимущественного обеспечения систем, от-ветственных за адаптацию (мозг, сердце, легкие).

Известно, что головной мозг использует в качестве энергетиче-ского материала, главным образом, глюкозу. Запасы углеводов в мозгу незначительны, потребность же в них очень велика. Мозг непрерывно получает глюкозу из периферической крови, часть ее образуется фер-ментативным путем из гликогена, имеющемся в мозгу. Преобладает в



клетках головного мозга аэробный гликолиз, а он возможен лишь при достаточном поступлении в мозг кислорода.

В эксперименте, изучая влияние гиповолемии на обмен липидов в организме крыс, установили, что длительная гиповолемия является достаточно сильным раздражителем и причиной интенсификации от-дельных функций. При этом вполне понятно использование липидов как источника энергетического, пластического и структурного мате-риалов.

Установлено, что интенсификация энергетического обмена при стрессорном воздействии на уровне сердечной мышцы возможна за счет использования ацетона, в ткани легкого - β-оксибутирата. В экс-перименте на 3-й день у белых крыс ацетон в сердечной мышце не определялся, скорее всего, в результате больших потребностей в мак-роэргах, клинически это подтверждается наличием тахикардии.

В сыворотке крови в момент исследования (3-й,6-й и 9-й дни) выявлено снижение ацетона и увеличение β- оксибутирата, триглице-ридов и НЭЖК. Повышение концентрации НЭЖК происходило за счет активации симпатоадреналовой системы и ускоренного липолиза триглицеридов в жировой ткани, а также увеличения их синтеза в пе-чени из активной формы уксусной кислоты. Подобное утверждение вытекает из того, что в обычных условиях 2/3 энергетических по-требностей мышечная ткань возмещает в результате сгорания кетоно-вых тел и 1/3 - за счет наэробного гликолиза. Ацетон и β- оксибутират образуются в печени, печень является их основным поставщиком в органы и ткани.

Усиление процесса кетогенеза обусловлено накоплением ацетил-КоА в результате дефицита глюкозы, уменьшения поступления инсу-лина и снижения активности пентозофосфатного цикла, в результате чего уменьшается уровень восстановленной формы НАДФН, необхо-димой для синтеза НЭЖК и холестерина.

Количество образовавшихся в организме кетоновых тел опреде-ляется интенсивностью синтеза их в печени, что, в свою очередь, за-висит от β- окисления НЭЖК, окисления ацетил-КоА в цикле Кребса, величиной ресинтеза их в высшие жирные кислоты, глюконеогенезом (Зилва Дж. Ф., Пеннел П.Р., 1988; Kissebah A., 1974).

Большой интерес представляют данные изучения образования кетоновых тел в печени. Установлено что содержание ацетона в ткани было повышенным вплоть до 9-го дня, а уровень β- оксибутирата сниженным, т.е. он использовался очень активно в качестве субстрата.

Необходимо отметить, что дефицит воды в организме крыс не влиял на концентрацию холестерина и фосфолипидов в ткани печени.



Но фракции общего холестерина изменялись - свободный холестерин снижался, а эфиры увеличивались, особенно к 9-ому дню обезвожива-ния. Накопление эфиров холестерина в гепатоцитах корригировало с активностью фермента ЛХАТ в сыворотке крови, что подтверждало сохранение белковосинтетической функции печени. Что касается фосфолипидов, то важно отметить – фракции фосфолипидов менялись за счет устойчивых к окислению моноглицерофосфатидов.

Высокое содержание в крови кетоновых тел предотвращало чрезвычайную мобилизацию жирных кислот из депо. Известно, что уровень кетоновых тел является регуляторным механизмом с обрат-ной связью. Ацетил-КоА (активная форма уксусной кислоты) является промежуточным продуктом метаболизма углеводов и липидов. При накоплении в организме избыточного количества ацетил-КоА, он в печени потребляется на синтез триглицеридов и экскретируется затем в периферическую кровь в составе фракции ЛПОНП. Суммарная фракция ЛПОНП + ЛПНП в крови белых крыс была в 2 раза выше исходного уровня во все дни наблюдения. А это позволяет утвер-ждать, что в клетках печени имелось избыточное количество тригли-церидов.

В ткани легкого преимущественным энергетическим материа-лом явился β- оксибутират, видимо, за счет того, что использовались преимущественно для окисления жирные кислоты. Следует отметить, что дефицит воды в организме крыс сопровождался увеличением в ткани легкого холестерина за счет свободной формы и снижением уровня легко окисляемых фракций фосфолипидов. А это свидетельст-вует о том, что процесе обезвоживания (гиповолемия) сопровождается уплотнением клеточных мембран альвеолоцитов, снижением активной ПОЛ в них. Таким способом организм пытается сохранить воду в клетках.

В фазу устойчивой адаптации (резистентности) в сыворотке кро-ви восстанавливался уровень ацетона, концентрация β- оксибутирата нарастала, а в печени активировался глюконеогенез за счет распада белка (животные отказывались от приема пищи). Жертвуя белком, организм пытается восстановить дефицит энергии, что подтверждает-ся восстановлением концентрации ацетона и уровня β- оксибурата. Таким образом, при энергетическом дефиците, обусловленном гипо-волемией, в качестве метаболического топлива использовались липи-ды и белки.

К 9-му дню обезвоживания концентрация ацетона в сыворотке крови снижалась, в ткани сердца и легком ацетон накапливался, то есть он не использовался, как энергетический материал, и крысы по-



гибали. Почему погибали животные? При достаточном количестве топлива в сердечной и легочной ткани происходила остановка дыха-ния и прекращалось сердцебиение. Есть еще один факт – сыворотка крови была гемолизирована за счет нарушения проницаемости эрит-роцитарных мембран. Весь гемоглобин был вне эритроцитов. Видимо, кислород в клетки органов и тканей не поступал.

Вторая причина, с нашей точки зрения, связана с нарушением структуры мембран митохондрий - в них изменялось соотношение фракций фосфолипидов. Так как в мембране митохондрий нет холе-стерина (Титов В.Н., 2000), а только фосфолипиды, то нарушались процессы фосфорилирования и образования АТФ.

Подобная точка зрения подтверждается результатами исследова-ния липидного состава тканей животных. Установлено, что в сердеч-ной и легочной ткани снижено содержание полиглицерофосфатидов. Полиглицерофосфатиды входят в состав митохондрий и являются ис-точником кардиолипина - активатора ферментов переноса электронов на ряде этапов дыхательной цепи. А это значит, что в перечисленных выше органах АТФ не образовывалась, поэтому дефицит энергии в них только усугублялся. Гипоэнергетики кардиомиоцитов и альвеоло-цитов были причиной гибели животных.

Наряду с этим необходимо отметить, что в ткани печени эта фракция фосфолипидов не менялась. По-видимому, гепатоциты стра-дали от дефицита АТФ меньше, чем все остальные системы в орга-низме за счет того, что в мембранах эндоплазматического ретикулома гепатоцитов основным типом реакции окисления является цитохром Р-450-зависимое гидроксилирование разнообразных субстратов (Ко-жевников Ю.Н., 1985).

Интенсификация отдельных энергетических процессов в орга-низме при длительном дефиците воды являлась следствием включения "аварийных" гормональных систем, которые осуществляли в условиях гиповолемии активный синтез гормона альдостерона.

Пластическую функцию липидов связывают с эфирами холесте-рина, из которых в коре надпочечников и в половых железах образу-ются кортикостероидные гормоны. Одним из них является гормон альдостерон, который обеспечивает обратное всасывание ионов Nа+ в обмен на ионы К+ в дистальных отделах почечных канальцев и стенке кишечника. В коже из эфиров холестерина синтезируется витамин Д, а в печени из холестерина образуются желчные кислоты.

Эфиры холестерина в процессе эксперимента значительно уменьшались в крови животных и накапливались в почечной ткани. Концентрация альдостерона в крови сохранялась высокой при самой



тяжелой гиповолемии, т.е. на 9-й день эксперимента, что подтвержда-лось высокой активностью фермента ЛХАТ в крови.

Клеточные мембраны являются многокомпонентной системой, в которой структурная организация и функция тесно взаимосвязаны, их изменения служат триггерным механизмом перехода клетки из одного метаболического состояния в другое (Бурлакова Е.Б., 1977; Крепс Е.М., 1981), обеспечивающее участие их в адаптационных механиз-мах при изменяющихся условиях внешней среды.

Установившийся энергетически невыгодный механизм обеспе-чения основных реакций организма АТФ способствовал накоплению в тканях и биологических жидкостях недоокисленных продуктов обме-на (молочной, пировиноградной, уксусной кислот), развитию тканевой гипоксии, вследствие которой накапливаются активные формы кисло-рода и усиливаются процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). Активация процессов ПОЛ является основным источником свободных радикалов в тканях (Барабай В.А., 1989; Скулачев В.П., 1998; Шику-нова Л.Г. и соавт, 1999).

Все эти факторы явились мощным стимулятором активации со-судисто-тромбоцитарного гемостаза. Обобщив и проанализировав данные литературы, касающиеся экстремальных состояний, установи-ли, что при реакциях напряжения, независимо от природы стрессорно-го фактора, в системе гемостаза развиваются гиперкоагуляционные изменения и одновременно наблюдается торможение антикоагулянт-ной и фибринолитической систем крови. Выраженность этих процес-сов зависит от периода болезни, тяжести и локализации повреждения, наличия осложнений (Баркаган З.С.,1988; Lefebvre P. et al.,1992; Ши-роков Е.А.,1998).

В системах свертывания крови и фибринолиза развиваются не-специфические универсальные общебиологические реакции, отра-жающие адаптивные возможности организма и способствующие воз-никновению качественно нового уровня гемостатического механизма. Универсальность данной реакции системы свертывания крови указы-вает и на ее участие в приспособительных адаптационных механизмах организма (Георгиева С.А. и соавт.1993; Белушкина Н.Н. и соавт., 1994; Северина И.С., 1994; Широков Е.А., 1998).

Результаты наших исследований подтверждают, что структурные перестройки в клеточных биомембранах органов и тканей крыс при обезвоживании начинались уже в I фазу активации адренергической, симпатоадреналовой систем и проявлялись изменениями физико - хи-мических свойств и состава липидных компонентов.



В клетках головного мозга изменения физико - химического со-става липидных компонентов при дефиците воды во все периоды включения компенсаторно - приспособительных механизмов носили однонаправленный характер. Как подтверждают результаты исследо-ваний, в условиях дегидратации содержание общего холестерина в тканях мозга возрастало за счет свободного ХЛ, а количество ФЛ уменьшилось за счет снижения легко окисляемых фракций моногли-церофосфатидов. Молярное соотношение ХЛ/ФЛ увеличилось почти в 6 раз, что отражало снижение текучести липидного бислоя и являлось важным патогенетическим фактором нарушения регуляторной функ-ции клеток головного мозга.

В.Ф.Антонов, (1982); А.И.Кубарко (1984) установили, что моду-ляторами фазовых свойств липидов мембранных структур ЦНС при изменении температурного фактора, служат холестерин и жирные ки-слоты и что интенсификация обмена холестерина в мозге, несомненно, имеет отношение к сдвигам функциональной активности ЦНС.

Обнаруженные выраженные изменения соотношения холестери-на и фосфолипидов в гомогенате тканей мозга предопределили даль-нейшее изучение их липидных структурных компонентов.

В условиях дегидратации снижение ОЦК у крыс на 20 %, затем на 32 % и 38% характеризовалось снижением количества легко окис-ляемых фракций фосфолипидов (сфингомиелина, фосфатидилхолина, фосфатидилэталонамина) и только фосфатидилсерин и лизофосфати-дилхолин нарастали в тканях мозга.

Структура клеточных мембран является одним из факторов, оп-ределяющих скорость свободно - радикального окисления липидов (Барабай В.А., 1989; Мареева Т.Е. и соавт, 1990). При усилении ПОЛ индивидуальный спектр фосфолипидов обедняется легко окисляемы-ми фракциями, что имело место в эксперименте.

Биологическая роль супероксидных радикалов характеризуется, с одной стороны, их защитной функцией, связанной с активацией фаго-цитирующих клеток, с другой - токсическим действием, ведущим к клеточному повреждению. Нарушение баланса между оксидазными реакциями и протективными механизмами, вероятно, является от-правной точкой в инициации свободно радикальной патологии (Логи-нов А.С., Матюшин Б.Н., 1991).

По данным Е.Б.Бурлаковой (1977), свободный холестерин обла-дает высокой устойчивостью к окислительной дегидратации. Сфинго-липиды весьма устойчивы к окислению за счет высокой насыщенно-сти жирных кислот, входящих в их состав. Сфингозиновый остаток проявляет антиоксидантное действие по отношению к перекисным



радикалам. При окислении холестерина также образуются вещества, являющиеся антиоксидантами.

Видимо, поэтому на самых ранних стадиях развития стресса в результате гиповолемии в клетках головного мозга крыс накапливался свободный холестерин, который обеспечивал устойчивость клеточных мембран к окислению и фазовую стабильность, т.е. сохранению воды в ткани мозга. Холестерин и фосфолипиды осуществляли краткосроч-ную адаптацию клеток за счет изменения соотношения между ними и качественного состава моноглицерофосфатидов клеточных мембран.

Исследованиями М.А.Атаджанова и соавт. (1995) установлено при хроническом стрессе усиление перекисного окисления липидов. Спектр фосфолипидов клеточных мембран при этом обеднялся легко окисляемыми фракциями - фосфатидилсерином, фосфатидилэтанола-мином и обогащался фосфатидилхолином, сфингомиелином.

Следует отметить, что при снижении ОЦК в условиях нашего эксперимента имело место уменьшение фракции полиглицерофосфа-тидов в клетках головного мозга. В работах Е.М.Крепса (1981) фрак-ция полиглицерофосфатидов содержит в своем составе кардиолипин, участвующий в активации ферментов переноса электронов на ряде этапов дыхательной цепи. А так как в ткани мозга, легком и почках идет постоянное уменьшение полиглицерофосфатидов, то это также подтверждает, что дегидратация сопровождается нарушением ткане-вого дыхания и окислительного фосфорилирования.

В стадии декомпенсации клеточные мембраны тканей мозга про-должали уплотняться, снижалась жидкостность клеточных мембран, усиливалось разобщение тканевого дыхания и окислительного фосфо-рилирования. Развивалась гипоксия, что явилось основанием перехода клеток головного мозга на анаэробный путь получения энергии. Ги-поксия и ишемия тканей мозга ведут к деполяризации нейрональных мембран, нарушению ионного гомеостаза в клетках и изменениям энергетического метаболизма, способствуя увеличению энергетиче-ского дефицита.

Исследования молекулярных повреждений мозга при экстре-мальных состояниях позволили выделить комплекс патохимических процессов, среди которых ведущими являются изменения образования макроэргов и нарушения в структуре клеточных мембран.

Особенно интересно, что в клетках головного мозга эксперимен-тальных животных в 2,5 раза снижалось содержание фосфатидной кислоты, являющейся вторичным мессенджером в регуляции активно-сти сигнальных молекул (аденилатциклазы, протеинкиназы, фосфати-дилинозитолкиназ и других) (Spiegel S., et al., 2002). Снижение регу-



ляторных функций клеток головного мозга явилось причиной срыва механизмов адаптации.

Фосфатидилхолин (ФХ) является ингибитором перекисного окисления липидов (Журавлев А.Н., 1976). Снижение количества ФХ позволило предположить истощение антиоксидантной защиты в клет-ках ткани мозга, сердечной мышце, ткани легкого и почек уже на 3-й день эксперимента.

Г.Н. Крыжановский и соавт. (1996) при геморрагическом шоке у кошек обнаружили снижение уровня ФЛ за счет освобождения холина из ФЛ в клетках центральной нервной системы, что является необхо-димым для синтеза ацетилхолина, приводящего к повреждению кле-точных мембран, нарушению функции клеток головного мозга и их гибели.

В тканях почек в I фазу адаптации отметили снижение концен-трации общего холестерина за счет эфиров холестерина. Эфиры холе-стерина использовались на синтез альдостерона в надпочечниках. Суммарные фосфолипиды не менялись, но соотношение индивиду-альных фосфолипидов значительно колебалось.

Установлено, что наиболее выраженным изменениям в почках подвергалась фракция фосфатидилсерина. На 3-й день дегидратации её уровень снижался в 4 раза, а в последующие - 6-е, 9-е дни эта фрак-ция вообще не определялась.

В фазу резистентности в почечной ткани концентрация холесте-рина увеличивалась, а фосфолипиды снижались за счет фосфатидил-серина. Снижение полиненасыщенных моноглицерофосфатидов сви-детельствовало об изменении структуры клеточных мембран за счет усиления окислительных процессов.

Поддержание водного баланса в организме связано с такими ме-ханизмами, как фильтрация и реабсорбция воды и электролитов в по-чечной ткани. Величина коллоидно-осмотического давления крови относится к жестким биологическим параметрам, обеспечивающим процессы микроциркуляции, обмена воды и ее перемещение между водными бассейнами.

Существенная роль в этом отводится составу липидов клеточных мембран. В наших экспериментах у крыс по данным Т.Г. Мысляевой, Н.Г. Шабановой (1978) имело место снижение фильтрации и увеличе-ние реабсорбции воды и электролитов. Активация синтеза гормона альдостерона, участвующего в регуляторных механизмах компенса-ции дефицита воды в организме крыс, связана с использованием эфи-ров холестерина в качестве пластического материала. Отсутствие в гомогенате почечной ткани фосфатидилсерина, увеличение сфинго-



миелина, снижение фосфатидилэтаноламина, полиглицерофосфатидов является дополнительным фактором модификации клеточных мем-бран почечного эпителия.

В основе обнаруженных структурных изменений эпителиоцитов, помимо усиления окисления липидов, лежат процессы нарушения синтеза ФЛ. Определенную роль в снижении концентрации ФЛ играет уменьшение содержания фракции ЛПВП, так как фосфолипиды ЛПВП являются основным субстратом для их синтеза (Jackson R., Gotto A., 1974).

В поддержании водного баланса принимает участие ткань легко-го. От величины дыхательной поверхности и частоты дыхания зависит участие его в адаптационных механизмах. Немаловажную роль игра-ют липиды в этих процессах.

В фазу тревоги в ткани легкого уровень общего холестерина ме-нялся незначительно, фосфолипиды снижались на 33 % (Р.<0,01). При этом очень наглядно менялась концентрация фракций фосфолипидов: так на 29 % (Р.<0,01) снижался фосфатидилхолин, фосфатидилсерин снижался на 70 % (Р.<0,01%), полиглицерофосфатиды - на 64 % (Р.<0,01), фосфатидилэтаноламин - на 30 % (Р.<0,01) и фосфатидо-вые кислоты - на 50 % (Р.<0,01). Так как фосфатидилхолин составляет основу сурфактанта, то это дало основание считать, что дыхательная поверхность легких значительно уменьшалась. А так как с выдыхае-мым воздухом удаляется из организма и вода, то этот факт относится к компенсаторным, необходимым для снижения дефицита воды.

В фазу резистентности в ткани легкого на 35 %, в фазу истоще-ния на 45 % (Р.<0,05) повышался уровень общего холестерина, а фос-фолипиды продолжали снижаться, при этом в отношении индивиду-альных фосфолипидов сохранялась та же тенденция.

Таким образом, изменение функциональной способности легких связано с уменьшением дыхательной поверхности легочной ткани, развившейся в результате дефицита воды, и является защитной реак-цией организма, направленной на сохранение воды. Этот эффект до-полнялся еще и уплотнением клеточных мембран за счет накопления холестерина и снижения фосфолипидов с преобладанием в них насы-щенных моноглицерофосфатидов. Нарушения проницаемости клеток легочной ткани связано с тромбозами кровеносных сосудов, мелко-очаговыми кровоизлияниями, ателектазами и были описаны С.А.Георгиевой и соавт.(1993) при травматической болезни головного и спинного мозга.

Полученные результаты позволили утверждать, что нарушения функциональной активности почек и легких при экстремальных со-



стояниях возможны только после изменения соотношения в клетках холестерина и фосфолипидов. В связи с этим повышалась каталити-ческая активность мембранных белков. Углубление нарушений в ли-пидных компонентах клеток этих органов приводят к функциональной дезинтеграции, а затем к их гибели, если фактор агрессии не устра-нить.

Что касается сердечной мышцы, то структурные изменения в ней были выражены на 3-й и 6-й дни дегидратации. Они характеризо-вались снижением фосфолипидов на 27 % (Р.<0,01) за счет резкого уменьшения количества фосфатидилсерина (следы) и фосфатидилхо-лина на 27 %, (Р.<0,001) на 3-й день, а на 6-й день уровень фосфати-дилэтаноламина и полиглицерофосфатидов падал на 50 %. На 9-й день эксперимента фракция фосфатидилсерина увеличивалась на 116 % (Р.<0,01), восстанавливались фосфатидилхолин и полиглицерофосфа-тиды. По данным Е.Б. Бурлаковой это способствует (1977) росту ак-тивности антиоксидантной защиты и ферментов переноса электронов в цитохром-С - оксидазной системе.

Совсем иная роль отводится печени в адаптационных реакциях. Согласно полученным данным, печень сохраняла свои функции по-ставщика пластического и структурного материала в виде свободного холестерина, эфиров ХЛ, НЭЖК и метаболического топлива (ацетона и β- оксибутирата) в органы и ткани. Общий ХЛ и фосфолипиды в печени не изменялись, выявлено лишь снижение фосфатидилхолина на 23% (Р.<0,01) на 3-й день и к 9-му дню обезвоживания – исчезнове-ние фосфатидилсерина.

Накопление избыточного количества жирных кислот в клетках печени в первую фазу адаптационных механизмов является причиной образования эндогенных триглицеридов, которые из печени поступа-ют в кровь в составе фракции ЛПОНП.

В сыворотке крови у крыс в этот период практически вдвое по-вышался уровень наиболее легко окисляемой фракции фосфатидилэ-таноламина, видимо, за счет вымывания этой фракции из тканей и значительное снижение фракция фосфатидилхолина, что характеризу-ет активацию фосфолипазного гидролиза, являющегося дополнитель-ным фактором модификации клеточных мембран (Крепс Е.М., 1981).

Согласно данным Владимирова Ю.А., Арчакова А.И. (1972), Бурлаковой Е.Б. (1981) при экстремальных состояниях сохранена жидкостность мембран гепатоцитов вплоть до истощения компенса-торных механизмов за счет стабильности соотношения ХЛ/ФЛ, сфин-гомиелина, фосфатидилхолина в составе печеночного гомогената.



Гепатоциты на протяжении всего периода гиповолемии в экспе-рименте на крысах осуществляли повышенный синтез триглицеридов и секрецию их в кровоток в составе фракции ЛПОНП. Очень интерес-ные данные получены А.С.Логиновым и соавт.(1985) при обследова-нии больных хроническим гепатитом и циррозом печени вирусной этиологии. Ими установлено, что при жировой дистрофии гепатоцитов увеличивается активность ПОЛ. При прогрессировании процесса и трансформации жировой дистрофии в цирроз активность свободно радикального ПОЛ угасает и одновременно в крови значительное по-вышается содержание триглицеридов. Отсюда следует, что высокий уровень триглицеридов в крови ассоциируется со срывом компенса-торных механизмов в ткани печени за счет угнетения активности ан-тиоксидантной системы.

В условиях нашего эксперимента при длительной некомпенси-рованной гиповолемии печень, синтезируя кетоновые тела (ацетон, β- оксибутират), ХЛ,ФЛ, ЛПОНП, ЛПВП, накапливает липиды и воду в клетках.

В эксперименте А.Д.Соболевой (1975) на песчанках, подвергну-тых дегидратации, автор обнаружила в печени при проведении пато-морфологических исследований очаги аутолиза, заполненные водой, и жировую дистрофию гепатоцитов.

Экспериментальные данные на крысах показали, что гиповоле-мия различной степени сопровождалась изменениями функциональ-ной активности легочной, почечной и сердечной тканей. Интенсифи-кация или снижение функции органов проявлялась сдвигами в них биохимических и фазовых свойств липидов. Полученный эксперимен-тальный материал указывает на особую роль печени, которая, сохра-няя физико-химический состав структурных липидных компонентов во все периоды, вплоть до гибели животного, обеспечивала органы и ткани водой, энергетическим, структурным и пластическим материа-лами.

Печень, являясь основной физико-химической лабораторией ор-ганизма, поддерживала компенсаторно-приспособительные механиз-мы на уровне клеток органов и систем в ответ на развивающийся де-фицит воды.

На 6-ые сутки дегидратации было зарегистрировано прекраще-ние снижения ОЦП за счет повышения активности фермента ЛХАТ, увеличения эфиров холестерина в крови и активации синтеза гормона альдостерона в надпочечниках. Изменение проницаемости клеточных мембран в почечных канальцах было направлено на увеличение ОЦК.



На 9-е сутки эксперимента при дефиците ОЦК в 42% произошел срыв механизмов компенсации и полная дезорганизация регуляторных систем и функций органов.

Гиповолемия и, как следствие, гипоксия и дефицит энергии в ор-ганах и тканях сопровождались разнонаправленными метаболически-ми и структурными изменениями:

-в тканях мозга уплотнение клеточных мембран начиналось уже с первых дней развития водного дефицита;

-в сердечной мышце и легочной ткани уплотнение клеточных мембран происходило только к 9-ому дню обезвоживания;

-в печени и почках, наоборот, установлено увеличение жидкост-ности клеточных мембран на протяжении всего периода наблюдения;

Таким образом, установлена прямая зависимость между дефици-том воды и метаболизмом липидов, использованием липидов в ком-пенсации энергетического дефицита, в качестве структурного и пла-стического материала.

Изучая липидный обмен на группе доноров, мы столкнулись с нарушениями этих показателей у 44 % обследуемых и пришли к за-ключению, что "физиологическая" потеря крови может рассматри-ваться как нагрузочный тест, позволила выявить высокий процент лю-дей, уязвимых по риск факторам развития ИБС и атеросклероза.

По всей вероятности, на основании результатов наших исследо-ваний в развитии ишемической болезни сердца гипертриглицеридемия (гипер-пре- β - липопротеидемия) в большей степени способствует развитию ИБС, нежели гиперхолестеринемия (гипер-β - липопротеи-демия). Так, при нестабильной стенокардии гипертриглицеридемия встретилась в 44 % случаев, а в постинфарктном кардиосклерозе в 27 % случаев.

В группе ожоговых больных нарушения липидного обмена были обусловлены увеличением уровня триглицеридов в 2,5 раза (Р.<0,001) в стадии ожогового шока, в 2 раза (Р.<0,001) в стадии септикотоксе-мии и реконвалесценции. Концентрация общего холестерина в крови во все периоды течения ожоговой болезни достоверно не изменялась, но во фракциях липопротеидов сыворотки крови были установлены изменения в соотношении липидных компонентов. Следует указать на то, что ХЛ ЛПВП в период ожогового шока не изменялся, в период острой токсемии снижался на 32 % (Р.<0,01), в стадии септикотоксе-мии уменьшался на 46 % (Р.<0,05) и на 53 % (Р.<0,01) снижался в стадии реконвалесценции. В то время как триглицериды увеличива-лись во фракции ЛПВП на 115 % (Р.<0,01) в стадии ожогового шока, на 83 % (Р.<0,01) в стадии септикотоксемии и на 116 % (Р.<0,05) в



стадии реконвалесценции. Далее обращаем внимание на то, что со-держание холестерина во фракции ЛПНП и ЛПОНП было выше фи-зиологических значений во все периоды ожоговой болезни.

В структуре ЛПВП снижение количества холестерина и повы-шение триглицеридов происходило последовательно и постепенно в результате глубоких нарушений метаболических процессов, начиная со стадии ожогового шока и до реконвалесценции.

Подобные изменения состава липидных компонентов транс-портной формы ЛПВП обусловлены извращением внутрисосудистого липолиза ХМ и ЛПОНП за счет снижения активности ЛПЛ и наруше-ния выведения ХЛ из клеточных мембран органов и тканей. При торможении процессов липолиза в сосудистом русле снижался уро-вень ЛПВП и ЛПНП и увеличивался ЛПОНП. Накопление триглице-ридов в составе ЛПВП позволило предположить, что ЛПВП стали их поставщиками. В гепатоцитах образовалось избыточное количество энергетического материала (триглицеридов и НЭЖК) и появилась аномальная фракция липопротеидов - ЛП-Х. Эти факты подтверждали развитие внутрипеченочного холестаза и снижение функциональной активности гепатоцитов. Метаболические процессы с участием триг-лицеридов непосредственно связаны с функцией гепатоцитов, адипо-цитов жировой ткани, транспортными формами липопротеидов сыво-ротки крови, активностью липопротеидлипаз и ЛХАТ, инсулином, глюкагоном и другими контринсулярными гормонами.

В группе ожоговых больных от осложнений погибла больная. Смерть наступила в стадию септикотоксемии после первого этапа ау-тодермопластики. При проведении патоморфологических исследова-ний в печени у больной обнаружены очаги аутолиза, заполненные во-дой, и жировая дистрофия гепатоцитов.

Следовательно, результаты данных экспериментальных исследо-ваний на крысах с обезвоживанием согласуются и подтверждаются проявлениями структурно - функциональной нестабильности клеточ-ных мембран гепатоцитов у больных ожоговой болезнью.

Изучение липидного обмена у больных с абдоминальной хирур-гической патологией проводили на фоне алиментарной недостаточно-сти, так как основной патологический процесс приводил к нарушению поступления пищи в организм, повышенным потерям белка и жидко-сти, нарушению усвояемости пищевых продуктов. Уже в доопераци-онном периоде у больных установлен дефицит воды и энергии. Уве-личение концентрации НЭЖК в крови на 50 % (Р.< 0,05) свидетельст-вовало о переключении процесса получения клетками АТФ не за счет окисления глюкозы, а за счет превращений НЭЖК, что для организма



может закончиться накоплением кетоновых тел, а это усугубляло бы течение заболевания. Поэтому больным сразу же, то есть в предопера-ционном периоде начинали проводить дифференцированную инфузи-онную терапию с учетом алиментарной недостаточности, снижения ОЦК и метаболических нарушений.

Оценивая состояние липидного обмена у обследуемых пациен-тов, выявили незначительные колебания общего холестерина в сыво-ротке крови и отклонения в транспортных формах - липопротеидах: уровень ХЛ ЛПВП снижался в послеоперационном периоде через су-тки, на 3, 7 день и восстанавливался ХЛ ЛПВП к 10 суткам после операции.

Анализируя показатели в динамике, отметили увеличение холе-стерина во фракции ЛПОНП и ЛПНП до оперативного вмешательства и через сутки после операции. Уже на 3 сутки установили восстанов-ление уровня холестерина во всех транспортных формах. Концентра-ция триглицеридов была незначительно увеличена в дооперационном периоде и восстанавливалась до нормальных значений через сутки за счет коррекции ОЦК, энергетического, белкового обменов инфузион-но-трансфузионной терапией и неполного парентерального питания. На 7-е и 10-е сутки после отмены инфузионно-трансфузионной тера-пии уровень триглицеридов возрастал на 18 % (Р.<0,05) и 12 % (Р.<0,05) соответственно.

Объяснить увеличение уровня триглицеридов в крови у больных с хирургической абдоминальной патологией можно за счет нарушения клиренса триглицеридов сыворотки крови в результате ингибирования активности ЛПЛ, расщепляющей триглицериды в составе транспорт-ной формы ЛПОНП. Ингибиторами сывороточной ЛПЛ являются при стрессе насыщенные жирные кислоты (Kissebah A.,1974), накопив-шиеся в гепатоцитах и снижением процессов ПОЛ.

Потребности в глюкозе у больных после отмены парентерально-го питания не снижались, с пищей ее еще поступало недостаточно из-за нарушения функции тонкого кишечника. Поступление экзогенной глюкозы в организм, как источника энергии, уменьшало липолитиче-скую активность в жировой ткани и снижало избыточное поступление жирных кислот в кровоток и печень. Повышение активности липолиза до определенного момента, скорее всего, являлось защитной, компен-саторной реакцией организма в экстремальной ситуации. Однако при чрезвычайной своей активации липолиз вреден, так как превращался в повреждающий фактор за счет накопления ацетоновых, кетоновых тел. Поэтому необходимо путем своевременного и правильного про-ведения парентерального питания снижать отрицательное влияние



процессов катаболизма и остановить приток жирных кислот из жиро-вой ткани в печень.

При хирургической абдоминальной патологии за счет корриги-рования водно-минерального обмена, кислотно-щелочного равнове-сия, белкового и энергетического обменов к 10 суткам после операции восстанавливалось содержание липидов до физиологической нормы, устранялась перегрузка системы транспорта липидов.

Исследование липидного обмена у ожоговых больных и боль-ных с абдоминальной патологией позволило предположить, что, как и при обезвоживании у животных, у этих больных липидные компонен-ты участвовали в адаптационных механизмах и использовались в ка-честве энергетического материала, транспортных форм, пластических и структурных компонентов.

Концентрация общего холестерина в сыворотке крови у больных с ожоговой болезнью и с абдоминальной патологией снижалась в за-висимости тяжести течения заболевания. При этом отметили повыше-ние содержание холестерина во фракции ЛПНП и снижение холесте-рина во фракции ЛПВП как у больных с ожоговой болезнью, так и у больных с абдоминальной патологией.

ЛПНП принимают участие в долгосрочной адаптации организма. Эти транспортные липопротеиды обеспечивают доставку в клетку полиеновых жирных кислот, необходимых для создания соответст-вующего состава моноглицерофосфатидов в липидном бислое клеточ-ной мембраны.

Одновременно со снижением концентрации общего холестерина в сыворотке крови больных с ожоговой болезнью и абдоминальной патологией установили повышение концентрации триглицеридов. Рост содержания триглицеридов в крови у больных с абдоминальной патологией достоверно возрастал на 7 сутки и 10, а у ожоговых боль-ных сохранялся высоким от стадии ожогового шока до реконвалес-ценции и через месяц после выписки из стационара.

Известно, что транспорт триглицеридов в клетки осуществляется по соответствующему рецепторному пути, как в свободном виде, так и в составе транспортной формы липопротеидов (ЛПОНП) (В.Н.Титов, 1995).

Согласно результатам наших исследований (ожоговые больные), транспорт жирных кислот осуществлялся ЛПВП, в их составе уста-новлено повышенное содержание триглицеридов, т.е. произошла структурная модификация транспортной формы ЛПВП, видимо, за счет повышенной потребности органов и систем в макроэргах. Насы-щенные жирные кислоты обеспечивают экстренные потребности в



макроэргах сердечной мышцы, легочной ткани за счет ускоренного процесса β - окисления и увеличения уровня кетоновых тел. В клетки насыщенные жирные кислоты доставляются фракцией альбумины-НЭЖК.

При неотложных состояниях с поверхности альбуминов вытес-няются обычные физиологические компоненты молекулами средней массы, и нарушается функция альбумина (В.Г.Васильков и соавт, 2002) по доставке насыщенных жирных кислот.

Нарушением транспортной функции альбумина можно объяс-нить повышение уровня свободных жирных кислот в крови у больных с абдоминальной патологией и при обезвоживании у животных в на-шем эксперименте. Дефицит воды в организме сопровождался повы-шенным распадом триглицеридов, окислением жирных кислот, обра-зованием ацетона, β-оксибутирата в печени, увеличением уровня аль-достерона в крови, что привело к изменению физико-химических свойств клеточных мембран тканей мозга, сердца, почек и легких. На-конец, транспорт насыщенных жирных кислот необходим для обес-печения основных энергозатрат сердечной мышцы, скелетной муску-латуры, ткани легких, печени и почек.

Поэтому изменения концентрации ТГ, НЭЖК, ХЛ и кетоновых тел при неотложных состояниях приводят к структурным изменениям в клеточных мембранах. Снижение уровня эфиров холестерина за счет использования их в качестве субстрата на синтез альдостерона (сте-роидных гормонов), физико-химические изменения в транспортных формах (ЛПВП) мы отнесли к факторам неспецифической защиты, т.е. липиды являются компонентами цепи долговременных адаптаци-онных механизмов.

Длительное воздействие на организм любого стрессора способ-ствует формированию функциональных нарушений: в фазу резистент-ности формируются видоизмененные формы липопротеидов, обеспе-чивающие возможность контакта с более уплотненными клеточными мембранами органов и тканей, и в первую очередь с клетками голов-ного мозга, сердца, легких и почек.

Таким образом, исходя из вышеизложенного, изучение липидно-го обмена при дегидратации организма, позволило выявить тонкие механизмы липидных перестроек в органах и тканях крыс в разные фазы включения адаптационных механизмов.

Механизмы, лежащие в основе нарушений липидного обмена в результате гиповолемии, кровопотери, термического воздействия на организм, операционной травмы, замыкаются в один круг. Степень их выраженности согласно парадигме современной свободнорадикальной



патологии, обусловлена количеством свободных радикалов, активаци-ей ПОЛ и изменением состояния антиоксидантной системы.

Важным патофизиологическим моментом системных реакций организма при патологических состояниях, сопровождающихся гипо-волемией, является изменение соотношения липидных компонентов (холестерина и фосфолипидов) в структуре клеточных мембран орга-нов и тканей.

Рассмотренные выше изменения липидного обмена при дегидра-тации животных, позволили установить роль отдельных органов в системе компенсаторно - приспособительных механизмов организма.

Так нарастающий дефицит воды в организме приводил к изме-нениям соотношения липидных компонентов в ткани мозга и характе-ризовался накоплением свободного холестерина и насыщенных моно-глицерофосфатидов, что свидетельствует о снижении активности ПОЛ и об уплотнении мембран клеток головного мозга.

В липидах миокардиоцитов дефицит воды сопровождался изме-нением моноглицерофосфатидов в сторону повышения содержания полиеновых жирных кислот в клеточных мембранах митохондрий и цитоплазматической, что свидетельствует об активности процессов ПОЛ и нарастанию низкомолекулярных компонентов антиоксидант-ной системы в виде свободного холестерина.

Соотношение липидных компонентов легочной ткани и почек при обезвоживании организма характеризовалось уменьшением поли-еновых моноглицерофосфатидов, нарастающих пропорционально де-фициту воды в организме.

В печеночной ткани не удалось выявить изменений в соотноше-нии липидных компонентов и составе индивидуальных моноглицеро-фосфатидов, за исключением фосфатидилэтаноламина, который нака-пливался в стадию истощения механизмов компенсации. Это свиде-тельствует о сохранении высокой активности антиоксидантной систе-мы в печени.

Включение липидов в энергетический обмен обусловлено по-вышенными потребностями органов и систем в макроэргах из-за раз-вивающейся гипоксии в результате дефицита воды в организме. Вос-полнение энергозатрат происходит за счет активации липолитических процессов в жировой ткани и увеличения уровня кетоновых тел в пе-чени путем преимущественного синтеза ацетона над β- оксибутира-том.

Усиление процесса липолиза с накоплением продуктов катабо-лизма лежит в основе развития органных осложнений и гибели живот-ных.



Дезорганизация обменных процессов проявлялась формировани-ем в гепатоцитах модифицированных форм липопротеидов (ЛПВП), что установлено после сдачи крови у доноров, у больных ИБС и боль-ных ожоговой болезнью. Незначительные стрессорные воздействия и умеренная гиповолемия у доноров являются причиной развития от-клонений в липидном обмене, связанной с накоплением жирных ки-слот в гепатоцитах.

У ожоговых больных длительное стрессорное воздействие спо-собствовало нарушению липидного обмена и проявлялось формиро-ванием модифицированных форм липопротеидов за счет функцио-нальных нарушений и накопления НЭЖК в гепатоцитах в результате активации липолиза.

Даже при простой кровопотере без травматического поврежде-ния тканей, отмечают временное повышение уровня TNF-a в крови, являющегося главной причиной иммунодепрессии. Основным источ-ником TNF-a при кровопотере являются купферовские клетки печени. Кровопотеря влечет за собой каскад событий, ведущих к освобожде-нию цитокинов, подавлению функции макрофагов и лимфоцитов, им-мунодепрессии и повышенной чувствительности к септическим ос-ложнениям. Причиной высвобождения цитокинов купферовскими клетками печени является снижение кровотока и повышение концен-трации эндотоксинов в крови.

Липидные компоненты являются чувствительными индикатора-ми патологического процесса. Изменения соотношения структурных компонентов клеточных мембран, переключение энергетического ме-таболизма с преимущественного расщепления углеводов на липиды, модификация транспортных форм липопротеидов, обеспечивали тон-кие структурные приспособительные механизмы адаптации, поддер-живали гомеостаз организма в новых условиях.

Своевременная коррекция водно-электролитного, белкового и углеводного обменов у больных с абдоминальной хирургической па-тологией путем адекватной инфузионно-трансфузионной терапии и неполного парентерального питания восстанавливала липидный обмен и предупреждала развитие осложнений, что очень важно для совре-менной хирургии и клинической реаниматологии.

Анализ результатов экспериментальных и клинических наблю-дений раскрывают ведущую роль липидов в развертывании адаптаци-онно - приспособительных механизмов при экстремальных состояниях различного генеза.

Включение липидных компонентов в адаптационные механизмы начиналось на самых ранних этапах - активация симпатоадреналовой



и адренергической систем и продолжалось на всех последующих - стадии резистентности и истощения.

Необходимо отметить, что для восполнения дефицита энергии самой ранней реакцией организма с участием липидных компонентов является переключение энергетического метаболизма с окисления глюкозы на НЭЖК, способствующее восполнению дефицита энергии недостающим клеткам и изменение соотношения липидных компо-нентов в структуре клеточных мембран.

Длительное стрессорное воздействие на организм человека ха-рактеризовалось накоплением невостребованного энергетического материала в печени, развитием жировой дистрофии гепатоцитов, что приводило к формированию модифицированных транспортных форм – липопротеидов высокой плотности, которые становились поставщи-ками не только полиеновых, но и насыщенных жирных кислот.

Обобщив в целом состояние обмена триглицеридов и состав ли-пидных компонентов липопротеидов сыворотки крови у больных с абдоминальной патологией, ожоговой болезнью, ИБС, с постинфаркт-ным кардиосклерозом, получили информацию для терапевтов и хи-рургов о возможности своевременного предупреждения осложнений (метаболические нарушения, жировые эмболии).

Таким образом, одним из направлений в исследовании и рас-шифровке патогенеза ряда заболеваний и эффективности проводимой терапии является изучение процесса свободнорадикального перекис-ного окисления липидов (СР ПОЛ). Интенсивность СР ПОЛ характе-ризует равновесие неферментативных окислительных процессов и антиокислительных систем. В норме это равновесие удерживается на стационарном уровне за счет активности антиоксидантных систем. В условиях оксидантного стресса происходит избыточное образование свободных радикалов. В основном эти реакционноспособные атомы и молекулы кислорода: супероксидный радикал О2

–, перекись водорода Н2О2, гидроксильный радикал .ОН, а также синглетный кислород 1О2. Свободнорадикальные формы субстратов О2 начинают образовывать-ся в избыточных концентрациях как следствие несостоятельности ан-тиоксидантной системы клеток, которая представлена ферментами (супероксиддисмутазой, каталазой, глутатионпероксидазой) и вещест-вами, обладающими антиокислительной активностью (α-токоферолом, убихиноном и др.) Интенсификация этих реакций может вызвать по-вреждение мембраны клетки, её барьерной, рецепторной и обменной функций, модификацию молекул нуклеиновых кислот и белков, что ведет к мутациям и инактивации ферментов.



Содержание гидроперекисей липидов (ГПЛ), а также липидов фракций крови имеет важное диагностическое значение для оценки активации процесса ПОЛ, которые наблюдаются при развитии ряда заболеваний: увеличение ГПЛ в 1,5 - 2 раза в крови больных при хо-лецистите, гепатите, панкреатите, сахарном диабете, атеросклерозе, ишемической болезни сердца.

Г.Г.Ждановым (2001) обнаружено, что при всех критических со-стояниях и гипероксии имеется выраженная интенсификация СР ПОЛ и снижение активности системы антиоксидантной защиты (АОЗ). В 3 - 4 раза повышается уровень промежуточных и конечных продуктов СР-процессов, резко (в 2-3 раза) снижается активность ключевого фермента антиоксидантной защиты – СОД, возникают значительные изменения структурно-функциональной организации мембран эритро-цитов – нарушения их фосфолипидного спектра и гемолитической стойкости, происходит снижение их кислотной и перекисной рези-стентности, наблюдается усиленный гемолиз и нарастание уровня свободного внеэритроцитарного гемоглобина, являющегося, в свою очередь, мощным прооксидантом.

Все эти изменения СР-процессов наблюдаются у всех больных при неотложных состояниях (независимо от их этиологии) и наиболее выражены у детей в возрасте до 1 года. Тяжесть указанных изменений СР-процессов коррелирует со степенью тяжести состояния больных и может служить критерием оценки проводимой терапии и прогноза заболевания, а также оценки адекватности общего обезболивания и состояния больного в раннем послеоперационном периоде. Динамиче-ский контроль за состоянием СР ПОЛ и активностью системы АО-защиты позволяет определять показания и противопоказания к ГБО. Изменения СР-процессов существенно влияли на состояние иммуни-тета, фагоцитарную активность лейкоцитов и факторы неспецифиче-ской защиты, вызывали дестабилизацию биологических мембран, спо-собствовали развитию нарушений в системе гемостаза, усугубляли патологические изменения, вызванные гипоксией и гипероксией, при-водили к нарушениям деятельности миокарда, развитию РДС и к дру-гим неблагоприятным явлениям, заканчивающимся синдромом поли-органной недостаточности. Существенный антигипоксический эффект с одновременной нормализацией СР-процессов оказывает ГБО, про-водимая в щадящем режиме (0,25-0,35 атм. в течение 30-40 мин). По выраженности изменений СР ПОЛ и АОЗ можно судить о характере адаптационного ответа больного и эффективности проводимой тера-пии.



Своевременная диагностика изменений в системе СР ПОЛ и их коррекция с помощью экзогенных антиоксидантов различного типа действия, таких, как унитиол, мафусол, витамин Е, мультибионта, ви-тамин С, каталаза, СОД, продектин и др. существенно улучшает ре-зультаты лечения больных при неотложных состояниях, что выража-ется в уменьшении осложнений и летальности, продолжительности пребывания больных в стационарах.

Теория СР-окисления позволяет с новых позиций взглянуть на проблему гиповолемии и гипоксии при патологических состояниях и выработать эффективные методы диагностики процессов ПОЛ, а так-же применить новые принципы лечения с использованием антиокси-дантов и ГБО. Среди большого количества компонент-составляющих патологического процесса, объединяемого термином "синдром сис-темного ответа при воспалении" и распространяющегося на все систе-мы жизнеобеспечения, углубленно изучаются процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ).

В тканях имеется определенный уровень активности процессов ПОЛ, активация которых и является первопричинным медиатором стресса, то есть посредником между внешним экстремальным воздей-ствием (дефицит воды) и активацией стресс-реализующих компенса-торных механизмов систем организма, что просматривается в предла-гаемой нами схеме "Участие энергетических и пластических липид-ных компонентов в адаптационных механизмах".

В этом плане важно представление об "окислительном стрессе", или "респираторном взрыве", как явлении резкого увеличения продук-ции супероксид-аниона фагоцитами при стимуляции последних мик-робными клетками, антигенами, цитотоксинами и другими активато-рами. Определенный объём повреждений ведет к генерации воспали-тельных медиаторов и последующей полиорганной недостаточности, как это получено в результате нашего эксперимента при дегидратации на крысах.

Основными пусковыми механизмами окислительного стресса считаются стресс-реакции, гипоксия, гиповолемия и воспаление.

Таким образом, проведенные исследования липидного обмена в тканях (сердечная мышца, легочная ткань, печень и ткань мозга) и сыворотке крови позволили установить в эксперименте на лаборатор-ных животных, находящихся в состоянии дегидратации, нарушения в зависимости то фазы включения механизмов компенсации. При этом оказалось, что липидные перестройки в органах были непосредствен-но связаны с функцией, выполняемой каждым из этих органом. Так в клетках головного мозга, легочной ткани и кардиомиоцитах клеточ-



ные мембраны уплотнялись, но в клетках ткани мозга это происходило уже с первых дней дегидратации. В легких и кардиомиоцитах уплот-нение необходимо для сохранения водного баланса во всем организме, как крайний приспособительный механизм, Животные погибали от остановки дыхания из-за гипоксии и остановки сердечной деятельно-сти. В клетках печени и почек жидкостность мембран сохранялась до гибели животных

Нами изучены липидные перестройки на органном уровне и в крови в различные фазы включения компенсаторно - приспособитель-ных механизмов и в фазу умирания организма.

Изучение состояния липидного обмена в клинической группе было проведено при патологических состояниях, где обязательно при-сутствовал дефицит воды и проводилась его коррекция. Обнаружен-ные нарушения в липидном обмене при изучении сыворотки крови были сопоставимыми с результатами экспериментальных исследова-ний. Это дает возможность учитывать и проводить своевременную диагностику различных нарушений гомеостаза при неотложных со-стояниях. Принимать адекватное врачебное решение для построения необходимого комплекса мероприятий интенсивной терапии и реани-мации, в том числе – по своевременной и адекватной коррекции вод-но-электролитного обмена, энергетического дефицита, улучшению реологии крови, антигипоксантной и антиоксидантной терапии для стабилизации клеточных мембран, профилактики и лечения синдрома "шоковой клетки".

ПЕРСПЕКТИВНОЕ НАПРАВЛЕНИЕ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ НАРУШЕНИЙ МЕТАБОЛИЗМА ПРИ

НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЯХ В предыдущих главах была охарактеризована динамика наруше-

ний липидного обмена, обусловленная дефицитом воды, кровопоте-рей, операционной травмой, ожоговой болезнью, ИБС и острым ин-фарктом миокарда.

При всех вышеперечисленных патологических состояниях имел место тот или иной дефицит воды в организме. В эксперименте ком-пенсацию гиповолемии не проводили вплоть до гибели животного, при этом удалось проследить динамику механизмов липидных пере-строек на уровне тканей мозга, сердечной мышцы, легкого, печени и почек, а также изменения метаболизма липидов во внеклеточной жид-



кости. На уровне изобретения и рационализаторских предложений разработан и внедрен в клиническую практику способ диагностики нарушений липидного обмена (Патент Российской Федерации N 2014615), позволяющий своевременно диагностировать структурную модификацию транспортной формы ЛПВП в любой клинико - диаг-ностической лаборатории. Проведенные исследования позволили усо-вершенствовать метод определения триглицеридов и общих липидов.

Организм половозрелого животного и взрослого человека на 50-60 % от массы тела состоит из воды. Вода распределена по трем вод-ным бассейнам (внутриклеточному, интерстициальному и внутрисо-судистому). 40 % всей воды находится внутри клеток, 15 % в интер-стициальном пространстве и 5 % в сосудах. Распределение воды в ор-ганизме подчиняется действию трех законов: изоосмолярности, элек-тронейтральности и постоянство рН в водных пространствах. Если эти законы соблюдаются в водных бассейнах, то все органы и системы функционируют нормально. Каждая водная система состоит из эле-ментов, упорядоченных и связанных между собой. При патологиче-ских состояниях вследствие метаболических перестроек появляются отклонения в действии того или иного закона, а это уже болезнь с той или иной симптоматикой.

Лечение должно быть направлено на восстановление действия закона, которое оценивается на основании клинической симптоматики и лабораторных критериев. Если нарушен закон осмолярности, то жидкость начинает перемещаться из одного пространства в другое. Например, если вода уходит из внутрисосудистого пространства в ин-терстициальное, то появляются отёки. Если вода перемещается во внутриклеточное пространство, то развивается отёк мозга, отёк легких с соответствующей клиникой. Нарушение одного закона приводит обычно к нарушению других законов. Все три закона взаимосвязаны и обеспечиваются перемещением электролитов и микроэлементов из одного водного бассейна, одной системы в другую.

Повышение в клетке содержания Na+ и снижение К+ возможно, лишь при изменении функции клеточной мембраны, развивающейся как следствие энергетического дефицита, результатом которого явля-ется нарушение Na+ - K+ АТФазы («натриевого насоса»).

Осмотическое давление создается в сосудистом и интерстици-альном пространстве электролитами Na+, Cl-, меньшее значение имеют Са+2, Mg+2 и K+. Во внутриклеточном бассейне осмотическое давле-ние поддерживается ионами K+, Mg+2. В сосудах воду удерживают белки (альбумины), а движение крови по сосудистому руслу обеспе-чивает работа сердца.



Допустимые пределы колебаний значений электролитов и аль-бумина в крови довольно широкие, но есть показатели с очень жест-кими рамками распределительных значений, например - кислотно-щелочное равновесие (КЩР).

Корригировать их следует немедленно, так как иначе возникают угрожающие жизни состояния. Существующие механизмы адаптации направлены в первую очередь на поддержание этих трех законов.

Пока мы можем вмешаться только во внутрисосудистое про-странство и по ряду показателей оценивать стабильность внутрикле-точного сектора. К таким показателям относятся следующие лабора-торные тесты.

- Объем циркулирующей крови (ОЦК). Определить его можно с помощью оценки объема циркулирующей плазмы (ОЦП) по краси-телю Т-1824 (синьки Эванса) или меченому альбумину, методом тер-модилюции и затем, определив гематокрит, рассчитать ОЦК. Осталь-ные методы относительны, т.е. расчетные.

- Оценка внеклеточной жидкости, т.е. внутрисосудистой и ин-терстициальной осуществляется путем определения тиоцианатного пространства. В клинике эти методы не нашли признания и практиче-ски не используются.

Актуальность динамического контроля за содержанием и пере-распределением воды в организме при различных физиологических и патологических состояниях не вызывает никаких сомнений.

Современные достижения технического прогресса привнесли в медицинскую практику метод неинвазивной биоимпедансной спек-трометрии для оценки общей воды организма и водных секторов в режиме реального времени. Метод основан на различии электропро-водимости тканей организма, которая обратно пропорциональна их сопротивлению на анализаторе водных секторов организма (Лазарев В.В. и соавт,2001).

- перемещении воды можно судить по осмотическому давлению плазмы крови или сыворотки, определяя его на осмометре или проще по концентрации ионов Na+, Cl- и центральному венозному давлению (ЦВД). Концентрацией ионов К+, ионов Ca++ и ионов Mg++ можно пре-небречь из-за низкого содержания их в крови. Для оценки водного баланса наряду с определением электролитов необходимо учитывать количество вводимой жидкости и её потери.

При патологических состояниях осмотическое давление могут повышать такие вещества, как глюкоза и мочевина. Поэтому судить о состоянии осмолярности сыворотки крови можно, зная концентрацию



ионов Na+, Cl, К+, глюкозы, мочевины. У здорового человека осмоти-ческое давление составляют 285±5 мосмоль⁄л.

Обьём циркулирующей крови (ОЦК) можно оценить по объёму циркулирующей плазмы (ОЦП) и объёму циркулирующих эритроци-тов (ОЦЭ). В клинической практике ОЦК оценивается на основании количества эритроцитов и гематокритного показателю (Ht). Ht дает относительную информацию о соотношении ОЦП и ОЦЭ в сосуди-стом русле.

Охарактеризовать состояние внутриклеточного бассейна на се-годня можно по показателям липидного обмена. Общий холестерин косвенно характеризует соотношение липидов на уроне клеточных мембран.

Транспортные формы – ЛПВП, ЛПОНП, ЛПНП обеспечивают процесс доставки жирных кислот в органы и ткани, поэтому измене-ние соотношения липидных компонентов в них будет свидетельство-вать о липидных перестройках на уровне мембран клеток. Триглице-риды, НЭЖК и кетоновые тела информируют о состоянии энергетиче-ского обмена в органах и тканях.

О состоянии проницаемости клеточных мембран дает представ-ление содержание внеэритроцитарного гемоглобина, циклического гуанилатмонофосфата (цGMP) и показатели адгезии и агрегации тромбоцитов. Изменение состава жирных кислот в липидном бислое клеточных мембран изменяет агрегацию, движение К+ - Nа+, Са+2 – Мg+2 -АТФаз, активность мембраносвязанных ферментов, экспрессию рецепторов, мембранную проницаемость и транспортные свойства.

Активность сосудисто-тромбоцитарного гемостаза можно оце-нить по гемолизат агрегационному тесту (ГАТ), АДФ-агрегации, а также по функциональной активности тромбоцитов в периферической крови. Если тромбоциты из округлых приняли уродливую форму (вы-пячивание мембраны) или образуют хотя бы небольшие скопления, то уже можно предполагать об активации тромбоцитарного звена гемо-стаза.

Если в крови концентрация внеэритроцитарного (свободного) гемоглобина или миоглобина повышены, имеет место явная актива-ция сосудисто - тромбоцитарного гемостаза.

По всем вышеперечисленным тестам косвенно оценивается со-отношение свободного холестерина и фосфолипидов на уровне кле-точной мембраны. Прямыми тестами, характеризующими состояние клеточных мембран, являются накопление АФК и активность антиок-сидантной системы.



АФК опасны для клетки. Например, гидроксильный радикал спо-собен быстро и необратимо окислять практически любое органическое вещество, выводя тем самым это вещество из строя. Согласно совре-менной теории свободнорадикального окисления, в основе патологи-ческого процесса лежит накопление супероксидного радикала, пере-киси водорода и гидроксильного радикала.

В здоровой клетке существует оптимальное соотношение между продукцией супероксида и его улавливанием (Н. Гольдштейн, 2002). ПОЛ является физиологической реакцией, принимающей участие в неспецифических защитных реакциях организма, и представляет со-бой неферментативные реакции прямого связывания кислорода с суб-стратом фосфолипидов и в первую очередь с полиеновыми НЭЖК, РНК, ДНК и аминокислотами. Процессы СР ПОЛ рассматриваются сегодня как универсальный механизм повреждения клетки при воспа-лении, ишемии, аутоиммунных болезнях, токсическом действии ки-слорода, экологических факторов и канцерогенов.

Пусковым механизмом "метаболической" катастрофы является дефицит кислорода, а повреждающими факторами – продукты извра-щенного метаболизма малоновый диальдегид (МДА), гидроперекиси липидов, повышение концентрации которых подтверждают актива-цию ПОЛ на уровне клеточных мембран, а снижение – угасании про-цесса и активацию антиоксидантной системы.

Антиоксидантную систему можно оценить в современной кли-нико-диагностической лаборатории по уровню активности ферментов: супероксидисмутазы (СОД), церулоплазмина, глутатионпероксидазы, каталазы. Активность этих ферментов оценивается в сыворотке крови и эритроцитах. Состояние нейтрофильных лейкоцитов при неотлож-ных состояниях можно охарактеризовать по морфологическим осо-бенностям клеток и по цитохимическим тестам: НСТ-тесту, катион-ным белкам и активности пероксидазы.

Большое значение в оценке состояния активности антиоксидант-ной системы играют низкомолекулярные антиоксиданты крови – со-держание мочевины, мочевой кислоты, билирубина, концентрацией альбумина, холестерина, ЛПНП и ЛПВП.

Очень актуальной сегодня темой является изучение транспорт-ной функции альбумина. Количество альбумина в сыворотке крови при патологических состояниях чаще всего не меняется, а вот транс-портная функция его резко может угнетаться продуктами протеолиза. Молекула альбумина транспортирует на своей поверхности НЭЖК, неконьюгированный билирубин, трийодтиронин и тироксин, а также ионы кальция и меди. Снижение транспортных возможностей альбу-



мина может быть в результате накопления насыщенных жирных ки-слот, билирубина, а также среднемолекулярных пептидов. Изучение резервных возможностей альбумина характеризует адаптационные механизмы при неотложных состояниях и состоятельность корриги-рующей терапии (В.Н.Титов, 2002).

Таким образом, одним из направлений в исследовании и рас-шифровке патогенеза ряда заболеваний и эффективности проводимой терапии является изучение процесса свободнорадикального перекис-ного окисления липидов (СР ПОЛ). Интенсивность СР ПОЛ характе-ризует равновесие неферментативных окислительных процессов и антиокислительных систем. В норме это равновесие удерживается на стационарном уровне за счет активности антиоксидантных систем. При развитии различного рода патологических состояний возникают сдвиги метаболического гомеостаза, равновесия между антирадикаль-ными и прорадикальными продуктами, а также нарушение физико-химических свойств белковых тканевых структур. ПОЛ и окислитель-ная модификация белков приводит к изменению физико - химических, биологических свойств белковой молекулы, так как меняется третич-ная, вторичная и даже первичная структура белка и возможна фраг-ментация молекул с образованием низкомолекулярных фрагментов с молекулярной массой более 5 тыс. Дальтон. Подобные структурные поломки лежат в основе механизмов развития ряда патологических состояний.

Процессы окислительной модификации белков протекают в нормально функционирующем организме за счет металлокатализи-рующего окисления. Накопление окисленных белков рассматривается как один из факторов регуляции синтеза и распада белков, активации протеаз. В условиях оксидантного стресса происходит избыточное образование свободных радикалов. В основном эти реакционноспо-собные атомы и молекулы кислорода: супероксидный радикал, пере-кись водорода, гидроксильный радикал, а также синглетный кислород. Свободнорадикальные формы кислорода накапливаются в избыточ-ных концентрациях из-за несостоятельности антиоксидантной систе-мы клеток, ферментов супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпе-роксидазы и веществ, обладающих антиокислительной активностью (токоферола, убихинона и др.). Интенсификация этих реакций может вызвать повреждение мембран клеток и их барьерную, рецепторную и обменные функции, модификацию молекул нуклеиновых кислот и белков, что ведет к мутациям и инактивации ферментов. Существую-щая многоуровневая универсальная система защиты организма, обра-



зованная мембранными структурами, белками крови, антиоксидант-ной системой может не сработать, нарушиться.

Содержание гидроперекисей липидов (ГПЛ), а также липидов крови имеют важное диагностическое значение для оценки активации процесса ПОЛ, который наблюдается при развитии ряда заболеваний (при холецистите, гепатите, панкреатите, сахарном диабете, атеро-склерозе, ишемической болезни сердца).

Дж. Г. Новели, А. Ди. Филиппо (1996); Н.М. Федоровским (1997) обнаружено, что при всех критических состояниях и гипероксии име-ется выраженная интенсификация СР ПОЛ и снижение активности системы антиоксидантной защиты (АОЗ). В 3 - 4 раза повышается уровень промежуточных и конечных продуктов СР-процессов, резко (в 2-3 раза) снижается активность ключевого фермента антиоксидант-ной защиты – СОД, возникают значительные изменения структурно - функциональной организации мембран эритроцитов – нарушения их фосфолипидного спектра и гемолитической стойкости, происходит снижение их кислотной и перекисной резистентности, наблюдается усиленный гемолиз и нарастание уровня свободного вне эритроцитар-ного гемоглобина, являющегося, в свою очередь, мощным проокси-дантом.

Таким образом, согласно современным представлениям, ответ организма на различную экзогенную и эндогенную агрессию выража-ется в "синдроме системного ответа при воспалении", концепция ко-торого включает в себя рассмотрение всех компонентов сложнейших реакций организма на тяжелое повреждение в их динамике, взаимо-обусловленности и взаимосвязи. Термин "синдром системного воспа-лительного ответа" предложен для описания клинической манифеста-ции синдрома полиорганной недостаточности, независимо от причин её возникновения. (Р.Н.Лебедев и соавт., 1995; Bone R.C. e.a., 1992).

Причинные факторы возникновения синдрома эндогенной ин-токсикации разнообразны и сложны по своей природе, но в основном синдром развивается при патологических состояниях, связанных с деструкцией тканей, нарушениями обмена веществ на фоне гипоксии, гиповолемии, некроза, воспаления, снижения функциональной актив-ности систем естественной детоксикации. Основными пусковыми ме-ханизмами окислительного стресса считаются стресс-реакции, гипок-сия, гиповолемия и воспаление.

Развитие синдрома эндогенной интоксикации, начиная от пер-вичного поражения тканей и до генерализации процесса, практически идентично при всех неотложных состояниях. Деструктивные процес-сы, лежащие в основе этого синдрома, как правило, связаны с наруше-



ниями структуры и функции мембран и в целом рассматриваются как реакции "метаболического полома".

В большинстве случаев возникшая эндогенная интоксикация отяжеляет течение основного заболевания и крайне тяжелые состоя-ния, имеет доминирующее влияние на исход заболевания при многих патологических состояниях.

Таким образом, на основании проведенных исследований выше изложенные лабораторные методы оценки основных нарушений мета-болизма у больных с различными неотложными состояниями облада-ют большой патофизиологической значимостью, являются интеграль-ным информационным продуктом, определяют целесообразность мо-ниторирования для принятия решения по коррекции гиповолемии, гипоксии, процессов СР ПОЛ и антиоксидантной системы.

Надеемся, что использование такого лабораторного комплекса исследований поможет разобраться в общих принципах и характерных особенностях обменных нарушений (энергетического, водно - мине-рального, белкового), механизмах развития патологического процесса при неотложных состояниях.



СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1 Авдонин П.В., Ткачук В.А, Рецепторы и внутриклеточный

кальций.1994.-Наука, Москва. - С. 29-42. 2 Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкова Л.С.

Микроэлементы человека, Медицина. М. -1991. 3 Анестиади В.Х., Нагорнев В.А. О пато- и морфогенезе атеро-

склероза. Кишинев, Медицина. -1985.-С.92. 4 Антонов В.Ф. Липиды и ионная проницаемость мембран. -М.:

Медицина, 1982. 5 Аронов Д.М., Бубнова Н.Р., Перова Н.В. и др. Влияние лова-

статина на динамику липидов и аполипротеидов сыворотки крови после максимальной физической нагрузки в период пищевой липемии у больных ИБС//Кардиология, -1995. -Т.35. -N 31. -С.38-39.

6 Атаджанов М.А., Баширова Н.С., Усманходжаева А.И. Спектр фосфолипидов в органах-мишенях при хроническом стрессе //Патологич. физиология и эксперим. терапия. -1995, -N 3: -С.46-48.

7 Ахмеджанов М.Ю., Гуз С.Я., Архангельский В.В. Динамика содержания триглицеридов, общего холестерина и его фрак-ций в сыворотке крови больных, перенесших инфаркт мио-карда и при санаторно-курортном лечении. // Новое в лабора-торной диагностике хронических болезней внутренних орга-нов. - Ужгород, -1983. -С.52.

8 Бабенко Н.А., Натарова Ю.А. Роль тиреоидных гормонов в регуляции сфинголипидов в печени // Биохимия.1999. -Т.64. -вып. 8. -С.- 1085-1089.

9 Бабич Л.Г., Шлыков С.Р., Борисова И.А. Энергозависимый транспорт Са+2 во внутриклеточных структурах гладкой мышцы. //Биохимия -1994. -Т.59. -вып.8. -С. 1218 - 1222.

10 Баев В.П., Булах Е.П. Определение кетоновых тел в крови и тканях. // Лабораторное дело. -1974. -N 9. -С.545.

11 Барабай В.А. Роль перекисного окисления в механизме стрес-са. // Физиологический журнал. -1989. -Т.35. -N 5. С.85-97.

12 Барановский П.В., Мельник И.А. Взаимосвязь нарушений общего холестерина и холестерина липопротеидов в сыворот-ке крови больных инфарктом миокарда. //Кровообращение. -1987. -Т.ХХ. -N 2.-С.17-19

13 Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М., Медицина.-1988.-528с.



14 Башкаревич Н.А. Физиология и фармакология терморегуля-ции. Минск. -1985. -Вып. 2. -С.128-134.

15 Бельченко Д.И., Лазарев В.И., Белякова Н.А. Особенности липидограммы плазмы крови у больных с коронарной болез-нью сердца с экстросистолией. // Тер.арх. -1989.-N5.-С.15.

16 Белушкина Н.Н., Григорьев Н.Б., Северина И.С. Ингибирова-ние агрегации тромбоцитов человека новым классом актива-торов растворимой гуанилатциклазы, генерирующих оксид азота. // Биохимия. 1994.Т.5. вып. 11.-С.-1689-1697.

17 Бергельсон Л.Д. Мембраны, молекулы, клетки. Наука, Моск-ва,-1996.

18 Беюл Е.А., Оленева В.А., Шатерников В.А. Ожирение. -М.: Медицина.-1986. -С. 26.

19 Биленко М.В. Ишемическое и реперфузионное повреждение органов: молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения. – М., 1989.

20 Божко Г.Х., Кулабухова В.М., Волошина П.В. Динамика рас-пределения липопротеидов при ранней гиперхолестеринемии // Биохимия.-1991. Т.58. вып.10. -С.188.

21 Болдырев А.А. Проблемы и перспективы исследования био-логической роли карнизина // Биохимия. -2000.- Т.65 -С.884-890.

22 Болдырев А.А. Парадоксы окислительного метаболизма мозга ⁄⁄ Биохимия, 1995. Т.60, вып. 9.-С. 1536-1542.

23 Бочков В.Н., Кузьменко Г.С., Резин К.Т., Ткачук В.А. "Клас-сический " апо ВI,Е - рецептор не участвует в активирующем влиянии ЛПНП на системы вторичных посредников в тром-боцитах и гладкомышечных клетках сосудов человека.// Биохимия. 1994. Т.59. -C. 1330.

24 Бочков В.Н., Кузьменко Г.С., Резин К.Т., Ткачук В.А. Гормо-ноподобное действие липопротеидов плазмы крови на тром-боциты и гладкомышечные клетки. // Биохимия. 1994. Т. 59. вып. 7. С.-958-966.

25 Бочков В.Н., Сорокин Е.В., Бызова В.Б. Участвуют ли глико-протеиды IIa/IIIв в активации тромбоцитов человека липопро-теидами низкой плотности ? // Биохимия. 1995. Т. 60. вып.8. С.1187.

26 Бурлакова Е.Б. Роль липидов в процессе передачи информа-ции в клетке. В кн. Биохимия липидов и их роль в обмене ве-ществ. -М.-Наука.-1981.-С.- 23-33.



27 Васильков В.Г., Артемьева Л.О., Келина Н.Ю. и др. Диагно-стическое и прогностическое значение некоторых критериев оценки степени тяжести больных перитонитом в процессе ин-тенсивной терапии. В кн. Актуальные вопросы абдоминаль-ной хирургии. // Тезисы VП Всероссийского съезда хирургов. -Л. -1989. -С.19.

28 Васильков В.Г., Артемьева Л.О., Келина Н.Ю. Состояние цен-тральной гемодинамики микроциркуляции в процессе интен-сивной терапии. //Тезисы докладов научно-практической конференции ПГИУВа. - Пенза. -1990.-С.15.

29 Васильков В.Г., Курашвили Л.В., Келина Н.Ю., Артемьева Л.О. Функция печени и состояние липидного обмена у больных до и после оперативного вмешательства на желудоч-но-кишечном тракте. // Анестезиология и реаниматология.-1996.-N 3.-С.21-25.

30 Васильков В.Г., Шикунова Л.Г., Келина Н.Ю.и др. Роль на-рушений антиоксидантного статуса организма в формирова-нии синдрома эндогенной интоксикации у больных в токсиче-ской и терминальной стадии перитонита.// Анест. и реанимат.-2001.- №6.- С.31-34.

31 Вильшанская Ф.Э., Волкова А.В., Пятерикова Н.А. Показате-ли метаболизма липидов при хроническом ангиохолите у де-тей. Сб.: Механизм регуляции обмена веществ в норме и па-тологии. // Тезисы.- Свердловск, -1988.-С.142.

32 Виноградов А.Т., Щербаков И.А. Уровень холестерина ЛПНП в крови у мужчин 40-59 лет в норме и при гиперлипидемии. // Кардиология. -1982. -N 8. -С.26-30.

33 Винокурова И.Ю. Определение объемного кровотока и степе-ни жировой дистрофии печени с помощью Ксенона-133. // Механизм регуляции обмена веществ в норме и патологии. Тезисы. – Свердловск,-1988. - С.-142.

34 Вихреев В.С., Бурмистрова В.М. Ожоги. - Л.: Медицина, 1986. 35 Владимиров Ю.А., Азизов О.А., Деев А.И. Свободные ради-

калы в живых системах // Биофизика (итоги науки и техники ВИНИТИ АН СССР), -1991.-Вып.29.-25 с.

36 Габриелян М.И., Дмитриев А.А. Диагностическая ценность определения средних молекул в плазме крови при нефрологи-ческих заболеваниях. // Клинич. медицина. 1981. N 10. -С.-38-42.

37 Галлер Г., Ганефельд М. Нарушение липидного обмена.- М.: Медицина.1979. -С.80.



38 Галактионова Л.П., Молчанов В.В., Ельчанинова С.А., Вар-шавский Б.Я. Состояние перекисного окисления у больных язвенной болезнью желудка и 12-п.к. // КЛД.-1998. N 6. -C.-10-14.

39 Ган О.А., Гладилина И.И. Распределение воды в головном мозге у умерших нейрохирургических больных и поиски кли-никоанатомической связи. // Анестезиология и реаниматоло-гия. -1996. -N 2.- С. -63-65.

40 Герасимова Е.Н., Перова Н.В. Саморегуляция функциональ-ного состояния липопротеидов высокой плотности и наруше-ния ее при гипохолестеринемии. // Вопросы мед. химии. -1985. -N 1. -С.32-40.

41 Гланц Р.М. Парентеральное питание при тяжелых травмах. - М.: Медицина. -1989.

42 Гольдштейн Н. Активные формы кислорода как жизненно необходимые компоненты воздушной среды. ⁄⁄ Биохимия. – 2002.-том 67 № 2.- Сю194-204.

43 Горбачев В.В., Добержгинидзе Л.М., Перова Н.В., Халтаев Н.Г. и др. О динамике ведущих факторов риска ИБС в попу-ляции мужчин старше 40 лет по данным проспективного эпи-демиологического наблюдения. // Тер. архив. - 1987. -N 1 -С.18.

44 Горизонтов П.Д. Стресс как проблема общей патологии. // Вестн. Академии мед. наук. -1979. - N 11. - С.12.

45 Гурин В.Н. Обмен липидов при гипотермиях, гипертермиях и лихорадке. - Беларусь, -1986.-С.-86.

46 Давиденкова Е.Ф., Дзеранова Н.Я., Иванова Р.С., Ковалев Ю.Р. Некоторые показатели липидного обмена и системы ге-мокоагуляции в семьях больных инфарктом миокарда и ин-сультом // Сов. медицина. -1980. -N 11. -С.-15-18.

47 Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С., Шафран М.Г. Генетиче-ские и патогенетические механизмы атеросклероза. // Кли-нич. медицина.-1990.- N 10.-С.-23.

48 Денисенко А.Д., Полесский В.А., Лозовский В.Т. Липопро-теиды высокой плотности и атеросклероз. // Материалы I-го сов. - америк. симпозиума. - М.: Медицина, -1983.-С.113-122.

49 Дея К., Деккер М. Липопротеиды высокой плотности. - М.: Медицина,-1981.

50 Довгяло О.П., Федоренко Н.М. Ишемическая болезнь сердца. - М.: Медицина, -1986.



51 Долгов В.В. Морфо-функциональная характеристика эндоте-лия сосудистой стенки в норме и при атеросклерозе. Автореф. Док. дис. - М. -1985.

52 Долгушин И.И., Зурочка А.В., Чукичев А.В., Колесников А.Л. Роль нейтрофилов в регуляции иммунной реактивности и ре-паративных реакций повреждения ткани. // Вестник Росс. Акад. мед.наук.-2000. N 2. -C.-14-19.

53 Душкин М.П., Иванова М.В. Трансформация перитонических макрофагов в пенистые клетки при внутрибрюшном введении мышам липопротеидов низкой плотности, холестерина и его продуктов окисления. // Патофизиология и эксперимент. тера-пия. -1993. -N 2. -С.9-11.

54 Дятловская Э.В., Безуглов В.В. Липиды как биоэффекторы. Биохимия. 1998. Т. 67. вып. 1.-С.-3-6.

55 Ершова Л.П., Курбанова Г.Н., Горбунова Н.А. О механизмах посттравматической анемии. // Пат.физиология. 1992. -N 2.-С.-54-55.

56 Жданов Г.Г., Соколов И.М. Метаболизм адениловых нуклео-тидов при остром инфаркте миокарда и инициация свободно-радикального окисления. // Анестезиология и реаниматоло-гия.-1996. -N 3. -С.25.

57 Захарова Н.Б., Титова Г.П. Ультраструктура эритроцитов со сниженными текучими свойствами и их роль в развитии мик-роциркуляторных расстройств при экстремальных состояни-ях. // Пат.физиология. 1992.-N 2.-С.-50-52.

58 Зилва Дж. Ф., Пеннел П.Р. Клиническая химия в диагностике и лечении. - М.: Медицина, -1988. -С.240

59 Зильбер А.П. Клиническая физиология в анестезиологии и реаниматологии. - М.: Медицина, -1984. -С.49.

60 Зубарева Е.В., Сеферова Р.И. Изменение липидного состава тканей крыс при гиперемии разной степени. //Вопросы мед. химии. -1992. -N 3. -C. 50.

61 Есипова И.К. Легкое в патологии. - Новосибирск, -1979. -С.123 -129.

62 Иванов И.В., Гроза Н.В., Мягкова Т.И. Цитохром Р-450 - за-висимый метаболизм арахидоновой кислоты // Биохимия.-1999. - Том 64. -вып. 7.- С.- 869-862.

63 Инжеваткин Е.В., Савченко А.А., Альбрант А.И. и др. Иссле-дование метаболических изменений печени крыс в динамике восстановительного периода после гипертермического воз-действия. // Вопросы мед. химии.-2000.-Т. 46.-С.135-142.



64 Калмыкова Ю.А., Бубнова В.И., Свечникова Л.В. и др. Мем-браны эритроцитов и антиоксидантная обеспеченность при экспериментальном остром панкреатите. // Пат. физиология. 1992. -N 3. -С. -27-29.

65 Калуев А.Б. // Биохимия. 1996. –Т. 61. -Вып. 5. -С.-939-941. 66 Карагезян К.Г., Секоян Э.С., Карагян А.Т. и др. Фосфолипид-

ный пул, перекисное окисление липидов и активность супер-оксидисмутазы при различных проявлениях оксидативного стресса головного мозга и эффекты низкоэнергетического ин-фракрасного лазерного излучения на этом фоне // Биохимия. 1998. -Т.63. -Вып. 10. -С.-1439-1446.

67 Карваяла Х.Ф., Паркса Д.Х. Ожоги у детей. - М.:Медицина,-1990.-С.47-54.

68 Климов А.Н., Чазов Е.И. Дислипопротеидемия и ишемическая болезнь сердца. - М. -1980.

69 Климов А.Н. Липопротеиды плазмы крови, их функция и ме-таболизм. В кн. Биохимия липидов и их роль в обмене ве-ществ. М.: Наука, 1981.

70 Климов А.Н. Липопротеиды высокой плотности и проблемы атеросклероза. В кн.: Липопротеиды высокой плотности и атеросклероз. - Л.: -1983.

71 Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липопротеиды, дислипопро-теидемии и атеросклероз. - Л: Медицина, -1984.

72 Климов А.Н., Ганелия И.Е. Фенотипирование гиперлипопро-теидемии. - Л.: Медицина, 1985.

73 Климов А.Н. Актуальные проблемы атеросклероза. В кн.: Атеросклероз и ишемическая болезнь сердца. - Л.: ЛГСМИ. -1987. -С. 26-27.

74 Климов А.Н. Аутоиммунная теория атерогенеза и концентра-ция модифицированных липопротеидов. // Вести академ. на-ук. - 1990. -N 11 - С.30-36.

75 Климов А.П., Васильева Л.Е., Маковейчук Е.Г. и др. Зависит ли содержание холестерина в клетках крови от его уровня в плазме? // Биохимия. 1994. Т. 59. вып. 1.-С.-69-77.

76 Климов А.Н.. Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеи-дов и его нарушения: Руководство для врачей.- СПб. 1999.

77 Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и ате-росклероз. – СПб., - 1999.

78 Когтева Г.С., Безуглов В.В. Ненасыщенные жирные кислоты как эндогенные биорегуляторы. // Биохимия. 1998. Т.63. вып.1. -С.-6-16.



79 Кон Р.М., Рот К.С. Ранняя диагностика болезней обмена ве-ществ. М.: Медицина, -1986. -С.478-500.

80 Кондратьева Е.И., Косянкова Т.В. Гены синтаз азота (NOS) в патогенезе сахарного диабета и его осложнений.⁄⁄ Проблемы эндокринологии. 2002, № 2, Т.48, С.33-38.

81 Кондрашова М.Н. Отрицательные аэроионы и активные фор-мы кислорода // Биохимия. 1999. –Т. 64. вып.1.- С.-430-432.

82 Крепс Е.М. Липиды клеточных мембран. - Л., -1981.-С.44-72. 83 Крыжановский Г.Н., Лескова Г.Ф., Удовиченко В.Н. Измене-

ние липидного состава митохондрий продолговатого мозга и лобных долей больших полушарий головного мозга при ге-моррагическом шоке у кошек // Бюллетень эксперим. биолог. 1996. N 4.-С.-387-391.

84 Кубатиев А.А., Андреев С.В. в кн. "Метаболизм миокарда". - М.-1981 -С.-251-262.

85 Кубарко А.И. Системная регуляция и физиологическая роль фазовых состояний липидов организма. Автореферат диссерт. доктора мед. наук. -1984. - С.15.

86 Кузнецова Т.И., Куликов В.И. Влияние альдегидогенных и ацильных структурных аналогов фактора активации тромбо-цитов на образование супероксидных радикалов лейкоцитами крови человека // Биохимия - Том 57.-1.-С.-16-20.

87 Кузьменко Е.С., Бочков В.Н., Стомбольский Д.В. Атипичные участки связывания ЛПНП в гладкомышечных клетках сосу-дов человека. // Биохимия. 1994. Т. 59. вып.9. -С.-1340-1348.

88 Куликов В.И., Музя Г.И. Биологическая роль клеточных ме-таболитов -структурных аналогов фактора активации тромбо-цитов. // Биохимия. 1996.-Т. 61. вып.3. -С.-387-403.

89 Курашвили Л.В., Асанбаева Р.Д. Современное представление о биосинтезе холестерина и регуляции его уровня в животном организме /обзор литературы/ //Труды Алма-Атинского меди-цинского института. Т.ХХШ. - 1966. - С. 216-234.

90 Курашвили Л.В., Мысляева Т.Г., Батчаева Т.И. Некоторые показатели обмена веществ при дегидратации организма. Конференция биохимиков Республик Средней Азии и Казах-стана. Тез.докладов. -Фрунзе, 1976.

91 Курашвили Л.В. Изменение содержания липидов в сыворотке крови крыс при дегидратации. В кн.:Избранные вопросы ди-агностики и лечения внутренних болезней. -Т.8. -Алма-Ата, 1978. -С.166-168.



92 Курашвили Л.В. Показатели липидного обмена у крыс при длительном обезвоживании. V Всесоюзная конференция по физиологии почек и водно-минеральному обмену. - Ленин-град, 1979.

93 Курашвили Л.В. Концентрация триглицеридов в сыворотке крови и ЛПВП у ожоговых больных. В кн.: Вопросы интен-сивной терапии. Международный симпозиум. Тез.докладов. - Ленинград, 1985. - С.85.

94 Курашвили Л.В., Николаев П.Н. Холестерин липопротеидов высокой плотности в крови ожоговых больных. Съезд врачей-лаборантов. - Москва, 1985. - С.88-90.

95 Курашвили Л.В. Метаболизм липопротеидов при ожоговой болезни. // Клиническая медицина, 1986, N-9,-С.-109-111.

96 Курашвили Л.В., Николаев П.Н. Диагностическая значимость исследования холестерина в ЛПВП у ожоговых больных. III Всесоюзная конференция по проблеме: Современные средства первой помощи и методы лечения ожоговой болезни /Тезисы/ - Москва, 1986. - С.186-187.

97 Курашвили Л.В., Савченко Р.П. Изменение показателей ли-пидного обмена у больных с хронической почечной недоста-точностью, находящихся на программированном гемодиализе /Лабораторное дело. - N 12. -1986. - С.717-719.

98 Курашвили Л.В., Николаев П.Н. Новое в лабораторной диаг-ностике ожоговых больных. Научно-практическая конферен-ция, посвященная 140-летию областной больницы им. Н.Н. Бурденко и 110-летию со дня рождения академика Н.Н. Бур-денко. Тез.докладов. - Пенза, 1986. – С.103-105

99 Курашвили Л.В., Ковалев К.В. Атерогенные липопротеиды у больных с абдоминальной патологией. Научно-практичеекая конференция, посвященная 140-летию областной больницы им.Н.Н. Бурденко и в честь 110-летия со дня рождения акаде-мика Н.Н. Бурденко. Тез.докладов. - Пенза. 1986. - С.101-102.

100 Курашвили Л.В. , Устинова Т.И. Лабораторные тесты в диаг-ностике гипоксических соотояний. Научные чтения в часть памяти академика Н.Н. Бурденко). - Пенза, 1988. С.148-150.

101 Курашвили Л.В., Волков А.С., Прокаева П.А. Коэффициент атерогевности и холестерин в диагностике нарушений ли-пидного обмена. VI Научные чтения памяти академика Н.Н. Бурденко. - Пенза, 1988. - С.165-166.



102 Курашвили Л.В., Савченко Р.П. Метаболизм липидов у боль-ных в терминальной стадии хронической почечной недоста-точности // Казанский медицинский журнал. - 1990. - Т.XXI. - N 5. - С.338-340.

103 Курашвили Л.В., Бобылева Л.Н. Определение триглицеридов во фракции липопротеидов высокой плотности /Лабораторное дело. - N 7. - 1991. - С.7576.

104 Курашвили Л.В., Владимирова А.А. Содержание триглицери-дов в ЛПВП у больных ишемической болезнью сердца //Кардиология. - 7-8. - 1992. - С.35-38.

105 Курашвили Л.В., Волков А.С. Прогностическая значимость определения холестерина в фракции липопротеидов высокой плотности у доноров крови // Гематология и трансфузиология. - N 5. - 1993. - С.39-41.

106 Курашвили Л.В. Нарушения, липидного обмена при состоя-ниях напряжения. II Захарьинские чтения. Тезисы докладов. - 1995. -С.127.

107 Курашвили Л.В. Активность липазы и ЛХАТ при длительном обезвоживании. В кн.: Актуальные вопросы диагностики, ле-чения и реабилитации больных. Тезисы докладов. - Пенза, 1995. -С.71-72.

108 Курашвили Л.В. Фосфолипидный статус при нарушении вод-но-электролитного обмена. В кн.: Актуальные вопросы диаг-ностики, лечения и реабилитации больных. Тезисы докладов. - Пенза, 1995.-С.69-70.

109 Курашвили Л.В., Васильков В.Г., Келина Н.Ю. Функция пе-чени и состояние липидного обмена у больных до и после оперативного вмешательства на желудочно-кишечном тракте. //Анестезиология и реаниматология. - 1996. - N 3. - С.21-25.

110 Курашвили Л.В., Васильков В.Г., Келина Н.Ю. Состояние метаболизма и гемодинамики печени у больных с хирургиче-ской абдоминальной патологией в процессе интенсивной те-рапии. - IX Европейский конгресс. - 1996. - Глазго.

111 Курашвили Л.В., Измаилова О.С., Новоженина Н.Н., Кормил-кина Н.Е., Ивачев А.С. Содержание триглицеридов в липо-протеидах высокой плотности у больных хроническим беска-менным холециститом. // Казанский мед. журнал. -2001. N 2. -С.-102-105.

112 Курашвили Л.В., Косой Г.А., Захарова И.Р. Современное представление о перекисном окислении липидов и антиокси-



дантной системе при патологических состояниях. - Метод. по-собие.-2003.- 96с.

113 Кучкин Н.В., Орлов С.Н., Чучалин А.Г. Роль фосфолипазы А2, 5- липоксигеназы и циклооксигеназы в активации "кисло-родного "взрыва" нейтрофилов человека: модулирующее влияние осмотичности среды. // Биохимия. 1994. Т.59. вып.7. -С.-1034-1041.

114 Кухаренко С.С., Невокшанов О.В. Атеросклероз и жировая ткань: причинно-следственные взаимодействия. // Кардиоло-гия. - 1991. N 7. - С. 69-71.

115 Куклей М.Л., Ганушкина И.В.-1997.-Докл. РАН. - С.416-419. 116 Ланкин В.З. Ферментативная регуляция метаболизма липо-

протеидов, структурно-функциональные перестройки био-мембран в норме и при патологических состояниях. Автореф. дисс. доктора био. наук. - М.- 1988.

117 Лабановская Ж.Л. Клинико-диагностическое значение липи-дов при заболеваниях печени.// Лабораторное дело. -1983. № 8. -С.34.

118 Ладыженская Э.П., Проценко М.А. Биохимические механиз-мы передачи внешних сигналов через плазмолемму расти-тельной клетки при регуляции покоя и устойчивости.⁄⁄ Биохи-мия.-2002.-том 67.-№ 2.-С.181-193.

119 Ланкин В.З., Вихерт А.М., Тихадзе А.К. и др. Роль перекисно-го окисления липидов в этиологии и патогенезе атеросклеро-за /обзор/. // Вопросы мед. химии. -1989. -N 2.-С.18.

120 Лапшин Е.Н., Добрецов Г.Е., Рухтан А.Н. Холестерин и триг-лицериды в диагностике и прогнозе сердечно-сосудистых за-болеваний. Метод. рекомендаций МЗ. РСФСР. - М. -1989.

121 Логинов С.А., Матюшин Б.Н. Свободные радикалы в хрони-ческой патологии печени. // Архив патологии. 1991. Т.53. вып.6. -С.-75-79.

122 Лопухин Ю.М., Арчаков А.Н., Коган Э.М. и др. Холестери-ноз. - М.: Медицина. 1983.-С.-42-90.

123 Лукьянова Л.Д.. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, меха-низмы и способы коррекции // Бюл. эксп. биол и мед. 1997.- № 99.- С 244-254

124 Мареева Т.Е., Ельский В.Н., Заведея Т.Я. и др. Роль антиокси-дантной системы перекисного окисления липидов в патогене-зе травматического шока. // Экспер. клин. патофизимология экстремальных и терминальных состояний. Материалы сим-позиума. – Новокузнецк. –1990 -С.-16-19.



125 Марцо В. Ди 2-Арахидоноилглицерин как "эндоканнабино-ид", важность метаболита, ранее не получившего признания // Биохимия.-1998. Том 63, вып.1. -С.16-26.

126 Маянская Н.Н., Панин Л.Е., Поляков Л.М. Физиологические механизмы регуляции биосинтеза липопротеидов в печени при физической нагрузке и в различные периоды восстанови-тельного периода. // Вопросы мед. химии. -1983. - N 2. -C.-11-19.

127 Маянский Д.Н. Хроническое воспаление.- М.-1991.-С. 72. 128 Медведева П.Н., Долгов А.В., Никитин Ю.П. Изучение актив-

ности холестероэстераз моноцитов крови человека // Тер. ар-хив. -1985. -N.12 -C.- 50-52.

129 Мельник И.Т. Транспортная функция альбумина (связываю-щая способность альбумина) // Лаб. дело. -1985. № 4. –С. 202-204.

130 Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. - М.-1988.-С.-103.

131 Микаэлян Н.П., Князев Ю.А. Основные стороны патогенеза гипергликемического синдрома при экстремальных состояни-ях. // Бюллетень эксперимент. биологии и медицины. - 1994. -N 1. -С. 22-26.

132 Михайленко А.А., Покровский В.И. Отек-набухание головно-го мозга при коматозных состояниях у инфекционных боль-ных. - М.- Медицина. -1997.

133 Мороз В.В., Молчанова Л.В., Щербакова Л.Н. и др. Показате-ли липидного обмена у больных в критических состояниях //Анест. и реанимат. -2001.- №6.-С..4-7.

134 Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов. - М., -1985. -С.356-361

135 Музя Г.И., Куликов В.И., Ванько Л.В., Сухих Г.Т. Роль фос-фолипидного фактора активации тромбоцитов в репродукции // Акушерство и гинекология -1996. -3. -С.12-16.

136 Музя Г.И., Орлов С.М., Бердышев Е.В., Куликов В.И. Взаимодействие 1-О-алкил-2-метокси-sn-глицеро-3-фосфохолина и фактора активации тромбоцитов с клетками крови и опухолевыми клетками // Биохимия.-1994.-Т. 56.-С.-1054-1061.

137 Мысляева Т.Г. Динамика электролитов в процессе обезвожи-вания организма. Всесоюзная конференция. - Ленинград.1978.



138 Насыров Х.М., Кондратенко Р.М. К прооксидазному дейст-вию медиаторов воспаления. // Пат.физиология. 1992. N 3.-С.-12-14.

139 Неговский В.А. Общие проблемы постреанимационной пато-логии мозга. // Межд. симпозиум "Постреанимационная пато-логия мозга": Материалы. Тезисы докладов. - М. 1978. -С.82-85.

140 Никитин Ю.П., Курилович С.А., Давидин Г.С. Печень и ли-пидный обмен. - Новосибирск. Наука, -1985.

141 Николаева Л.Г. Содержание общих липидов и липопротеидов в крови при ожоговой болезни. В кн. Ожоговая болезнь. - Ки-ев. -1984.

142 Ноева Е.П., Перова Н.В., Карпов Ю.И. Динамика спектра ли-попротеидов, аполипопротеидов плазмы крови и состояние коронарного русла у больных с нестабильной стенокардией при длительном наблюдении. // Кардиология.-1993. -N 1. -С.28.

143 Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. - М.: Просвеще-ние.1987. -С.-523-531.

144 Оганов Р.Г. Первичная профилактика ИБС. - М.: Медицина. -1990. - С.160.

145 Оганов Р.Г., Климов А.Н., Перова Н.В. и др. Повышенный риск смерти от коронарной болезни сердца у мужчин с низкой концентрацией общего холестерина и холестерина ЛПВП /по данным проспективного эпидемиологического исследования в Москве и Ленинграде в рамках сов. - америк. сотрудничества. // Тер. архив. -1991.-N 8.-С.46.

146 Орехов А.Н., Тертов В.В., Назарова В.Л. Множественные мо-дификации липопротеидов низкой плотности в крови боль-ных атеросклерозом. // Бюлл. Эксперим. биологии и медици-ны.-1995. -N 8.-С.118-121.

147 Панин Л.Е. Биохимия механизма стресса. - Новосибирск. Наука. -1983.-С.232.

148 Панин Л.Е. Лизосомы и обмен липидов в печени. //Вопросы мед. химии. -1990. -N 6. -С.28.

149 Панин Л.Е., Усынин И.Ф., Трубицина О.М. и др. Роль гепато-цитов купферовских и эндотелиальных клеток печени в обме-не липопротеидов в крови. // Биохимия, -1994. -Т.59. вып. 3.-С.353-400. .

150 Панасенко О.М., Сергиенко В.И. Биологические мембраны. 1993.-10.-С.-341-382.



151 Панасенко О.М., Арнхольд Ю., Владимиров Ю.А., Сергиенко В.И. Взаимодействие гипохлорита с гидропироксидами и дру-гими продуктами окисления фосфатидилхолиновых липосом. // Биохимия. 1995. Т.60. вып.9. -С.-1412-1427.

152 Парфенова Н.С., Шестов Д.Б. Апопротеины атеросклероза. // Кардиология. -1995. -N 4. -С.41-48. 118.

153 Перова Н.В., Усатенко Н.С. Липопротеиды высокой плотно-сти и атеросклероз. - М.: Медицина, -1983. -С.34.

154 Перова Н.В., Щербакова И.А., Никитин Н.А. и др. Препара-тивное субфракционирование липопротеидов высокой плот-ности при дисальфалипопротеидемиях. // Вопросы мед. хи-мии. -1985.-Т. ХХХ. вып. 6. -С.118-123. 120.

155 Перова Н.В., Щербакова И.А., Нечаева А.С. и др. Влияние физиологических нагрузок на алиментарную гиперлипемию у больных ИБС. // Кардиология. -1992. -N 11.-С.59.

156 Перова Н.В., Метельская В.Н., Бубнова М.Г. и др. Изменение показателей атерогенности липопротеидов под влиянием эк-зогенных воздействий в зависимости от фенотипа аполипо-протеина Е. // Кардиология. -1995. -N 4. -С.12-17.

157 Перова Н.В., Бейтц А., Никитина Н.А.и др. Влияние липопро-теидов отдельных классов на образование тромбоксана-А2 при свертывании крови с разным уровнем холестерина. // Кардиология. -1995. -Т.35. -С.4-8.

158 Перова Н.В. Суммарный риск ИБС и показания к лечению гиперхолестеринемии. // Кардиология. -1996. -N 3.-С.47-51.

159 Пескин А.В. О регуляторной роли активных форм кислорода // Биохимия. -1998. -Том.63. -Вып.9. -С. -1307-1308.

160 Петрина С.Н., Ющина Л.В. Фосфолипидный состав различ-ных тканей крыс при обезвоживании. //Вопросы мед. химии. -1988. -N 1.-С.-26-29.

161 Петрухина Г.Н., Макаров В.А. Природные эйкозаноиды в ре-гуляции свертывания крови //Биохимия. 1998.-том.63, вып.1 -С.111-121.

162 Повстяной Н.Е., Козинец Г.П. Патогенез и основы направлен-ной терапии острого периода ожоговой болезни. Ожоговая болезнь. Донецк, 1984. -С.15-16.

163 Поляков Л.М., Часовских М.И., Панин Л.Е. Липопротеиды _ уникальная транспортная система для ксенобиотиков и био-логически активных веществ. // Успехи современной биоло-гии. -1992. -Т.112. вып.4. -С.601.



164 Попов А.В., Виноградов А.Г. Актуальные проблемы патоге-неза атеросклероза. М.: -1982. -С.48-64.

165 Проказова Н.В., Звездина Н.Д., Коротаева А.А. Влияние ли-зофосфатидилхолина на передачу трансмембранного сигнала внутрь клетки // Биохимия. -1998. –Т.63.-1.-С.38-46

166 Пучкова Л.В., Алейникова Т.Д., Цымбаленко Н.В. Биосинтез и секреция церулоплазмина клетками молочной железы у крыс. // Биохимия.-1995.-Т.59.-вып.2.-С.-236-303.

167 Пылова С.И., Ивлева В.В., Алексеева Г.Г. и др.// Терминаль-ные состояния и постреанимационная патология организма: патофизиология, клиника, профилактика и лечение. – М.,- 1999. – С.129-132.

168 Пятакова Н.В., Григорьев Н.Б., Северина И.С. Роль раствори-мой гуанилатциклазы в реактивации холинэстеразы, ингиби-рованной фосфороорганическими соединениями. // Биохимия -1999. –Т.64. -вып. 1. -С.-111-115.

169 Репин В.С. Современное молекулярно-клеточное основание липопротеидной теории атеросклероза. // ВНИИМИ.-М.,-1987.

170 Репин В.С. Атеросклероз человека: клеточные и молекуляр-ные механизмы. // Успехи современной биологии.-1990.-Т.109. вып.1.

171 Робсон М.К., Хеггер Дж. П. Патофизиология ожогового по-вреждения. В кн. Ожоги у детей. Под ред. Карваяла Х.Ф., Паркса Д.Х. -1990. -С.47-54.

172 Рогожин В.В., Верхотуров В.В. Влияние антиоксидантов (ди-гогсина, кверцетина и аскорбиновой кислоты) на каталитиче-ские свойства пероксидазы хрена. // Биохимия. 1998. -Т.63. вып.6. -С.-781-786

173 Руджанская Т.В., Перова Н.В. Динамика уровней липидов и апопротеинов плазмы крови после курса гемосорбции у больных ИБС. // Кардиология. -1992. -N 1. -С.5.

174 Рудовский В., Назиловский В. Теория и практика лечения ожогов. - М.-1980.-С.216.

175 Рябов Г.А. Синдромы критических состояний. - М.-1994. -С.10.

176 Рябов С.И., Куликова А.И., Тугушева Ф.А. и др. Перекисное окисление липидов и система антиоксидантной защиты у больных хроническим гломерулонефритом с нормальной азо-товыделительной функцией почек. // Тер. архив. -1996. -N 12. -С.33-37.



177 Ряпсова И.К., Григорьев Н.Б., Северина П.С. Новый класс активаторов гуанилатциклазы, генерирующих оксид азота. //Биохимия. 1994 Т.59. вып.4. -С.-537-542.

178 Сала А., Зарини С., Болла М. Лейкотриены: липидные биоэф-фекторы воспалительных реакций // Биохимия.-1998.Т.63, вып.1. -С.101-111.

179 Свистунова О.Т., Титов В.Н. Желчные кислоты крови: пато-биохимическое и диагностическое значение (обзор литерату-ры). // К.Л.Д. -1994. -N1. -С.15-17.

180 Северина И.С. Растворимая гуанилатциклаза тромбоцитов: значение гема в регуляции ферментативной активности, роль фермента в агрегации тромбоцитов. // Биохимия. 1994. Т.59. вып.3. -С.-325-339.

181 Сенюк О.Ф., Скоробогатенко О.В., Тарасенко П.Д. Церуло-плазмин защищает мембраны эритроцитов. // Биохимия. -1994.-Т.59.- вып. 10. -С.-150-153.

182 Семенов В.Н., Азизов Ю.М., Макартев И.М. Белковые компо-ненты кислотно-растворимой фракции плазмы крови человека в норме и у больных перитонитом. // Анестезиология и реа-ниматология. -1992. -N 4.-С.36-39.

183 Сердюк А.П., Шахов Ю.А., Константинов В.В. Субфракци-онные превращения ЛПВП при взаимодействии с фибробла-стами и гематомой У - 2 в условиях различных дислипопро-теидемий. // Вопросы мед. химии. -1990. -N 5.-С.48-53.

184 Скулачев В.П. Возможная роль активных форм кислорода в защите от вирусных инфекций. // Биохимия,-1998 Т.63, вып.12 -С.1691-1694.

185 Скулачев В.П. // Биоэнергетика. Мембранные преобразовате-ли энергии.- М.,-1998.

186 Соболева А.Д. Реакция клеток и тканей на обезвоживание. - Новосибирск.- Наука. - 1975.- С.34.

187 Соболева М.К., Шарапов В.И. Жирнокислотный состав и функциональное состояние эритроцитарных мембран у боль-ных сепсисом // Вопросы мед. химии. -1993. -N.5. -С.-19-21.

188 Сологуб В.К., Омонина Н.А., Бабская Ю.Е. Современные средства первой помощи и методы лечения ожоговой болезни. - М.-1986.- С.150-152.

189 Сторожук П.К., Сторожук А.П. Образование и устранение реактивных оксигенных радикалов в эритроцитах и их биоло-гическая роль. // Вестник интен. терапии. 1998. N 4. -С.-17-21.



190 Стукан И.В., Горелюк И.П. Содержание холестерина и лизо-фосфолипидов в плазме крови и клетках больных стабильной стенокардией напряжения. // Врачебное дело.-1990. -N 11.-С.33 -35.

191 Судаков К.В. Стресс: постулаты, анализ с позиции общей тео-рии функциональных систем. // Пат.физиология. 1992. N 4.- С.-86-93.

192 Суслова И.В., Коротаева А.А., Проказова Н.В. 1995. -Докл. РАН. 342 .-С.273-276.

193 Творогова М.Г. Диагностически значимые уровни холестери-на в сыворотке крови: современная точка зрения // Лаборат. медицина. 2002. № 5. –С. 20-23.

194 Терещенко И.П., Кашулина А.П. Роль системы нейтрофиль-ных гранулоцитов в формировании особенностей развития патологического процесса. // Пат. физиология. -1993. -N 4.- С.56.

195 Тертов В.В., Собенин И.А., Лазарева В.Л. и др. Взаимодейст-вие множественно-модификационных (десиалированных) ЛПНП, выделенных из крови больных атеросклерозом, с кле-точными рецепторами. // Бюлл. эксперим. биологии и меди-цины. -1994. -N 1. -С.53-55.

196 Титов В.Н., Никитин С.В., Творогова М.Г. Аполипротеин-Е, как фактор риска коронарного атеросклероза. // Кардиология. -1991. -N 7. -С.71-74.

197 Титов В.Н., Творогова М.Г. Триглицериды крови: методы оп-ределения и диагностическое значение (обзор литературы). // К.Л.Д. -1992. -N 9.-С.5.

198 Титов В.Н. Роль эфиров холестерина в транспорте триглице-ридов. // Биохимия.-1995. Т.60. вып.9. -С.1371-1381.

199 Титов В.Н. Конформация липопротеина В-100, структура и функциональная классификация липопротеинов низкой плот-ности. // Биохимия -1996.-Т.61. -вып.1. -C.-3-23.

200 Титов В.Н. Функциональная роль холестерина: различие пу-лов холестерина в клетке и отдельных классах липопротеи-нов крови // КЛД.- 2000. -N 3 -C. 3-10. -С.191.

201 Титов В.Н. Липопротеиды высокой плотности: структура, функция и диагностическое значение // KЛД .- 2000.- N.- 2 - C. 25-32.

202 Титов В.Н., Староверов И.И., Амилюшкина В.А. и др. Диаг-ностическое значение транспортных форм альбумина и со-



держание в крови тропонина при инфаркте миокарда. ⁄⁄ КЛД. 2002.- № 1.-С.-3-6.

203 Титов В.Н., Лисицин Д.М. Этерификация жирных кислот спиртами и функциональная роль полярных и неполярных липидов в кровотоке. Двойные связи жирных кислот липидов в липопротеидах. // КЛД. -2003. -№ 1. –С.4-10.

204 Титов В.Н. Функциональная роль интимы артерий, эндоген-ные, экзогенные патогенны и специфичность атероматоза как воспаления. // КЛД. – 2003. - № 2. –С.23-27.

205 Толкачева Н.В., Левачев М.М., Медведев Ф.А. и др. Транс-порт жирных кислот и продуктов их перекисного окисления сывороточным альбумином при ишемическом и не коронар-ном повреждении сердечной мышцы. // Вопросы мед. химии.-1989. -N 2. -C.89-92.

206 Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии.- Лондон. -1990. -С.190.

207 Тороховская Т.И., Халилов Э.М. Липидпереносящие белки плазмы крови. // Вопросы мед. химии. -1988. -N 1. С.2-12.

208 Ткачук В.А. Фосфоинозитидный обмен и осцилляция ионов Са+2. // Биохимия .-1998. Т. 63. Вып.1. -С.47-57.

209 Федоров Н.А., Мовшев Б.Е., Недошивина Р.В., Корякина И.К. Ожоговая аутоинтоксикация. Пути иммунобиологического преодоления.- М. -1985.

210 Федоровский Н.М., Сергиенко И.Л., Шилов В.Н. и др. Дина-мика перекисного окисления липидов у больных с эндотокси-козом при детоксикации гипохлоридом Na. // Анестезиоло-гия и реаниматология.-1997.-4.-С.-38-40.

211 Федоровский Н.М., Каперская К.С., Куренков Д.В., Смоляр А.В. Связывающая способность альбумина в оценке эндоток-семии. // Вестник интенсивной терапии.-1998.-4.-С.-21-23.

212 Федосеев Г.В., Лаврова Т.Р., Жихарев С.С. Клеточные и суб-клеточные механизмы защиты повреждения бронхов и легких. - Л. -1980. -С.46-59.

213 Форте Т. Образование и структура ЛПВП. В кн. Липопротеи-ды высокой плотности. // Материалы I сов. - америк. симпо-зиума. - Л.-1981-1983.

214 Халтаев Н.Г., Жуковский Г.С., Халтаева Д.Е. и др. Возрастная динамика распространения ишемической болезни сердца, ар-териальной гипертонии и средний уровень основных факто-ров риска у мужчин в возрасте 20-69 лет в связи с характером питания. // Терапевт. архив. -1985. -N 1. -С.17-21.



215 Хартич В. Современная инфузионная терапия. Парентераль-ное питание. -1982. -С.495.(пер. с немецкого).

216 Хачатурьян М.Л., Чукасов В.М., Комаров П.К. и др. Показа-тели перекисного окисления липидов органов крыс с раз-личной устойчивостью к гипоксии. // Бюлл. Эксперим. биоло-гии и медицины.-1996. -N 1. -С.26-29.

217 Хомуло П.С. Нарушение механизмов регуляции и их коррек-ция.- М.-1989. -С.949.

218 Хомуло П.С. Эмоциональное напряжение и атеросклероз.- М.-1992 -С.13.

219 Хуан Вэй., Вишнякова Т.Г., Бочаров А.В. и др. Влияние дек-саметазона на экспрессию мест связывания липопротеидов высокой плотности в культуре гепатоцитов крысы (независи-мость эффекта гормона от внутримышечного пула холестери-на). // Бюлл. эксперим. биологии и медицины.-1994. -N 1.-С. 50-53.

220 Чазов Е.И. Патогенетические основы предупреждения атеро-склероза. // Терапевтич. архив.-1985. -N 11.-С. 29-33.

221 Черняев А.Я. Миоглобин - индикатор состояния организма в условиях адаптации и при патологии. // КЛД. 1992. N 9-10. -С. 18-20.

222 Чиркин А.А., Коневалова Н.Ю. Методы исследования систе-мы этерификации холестерина в плазме крови. // Лаборатор-ное дело.-1987. -N 5. -С. 28.

223 Чирков Ю.Ю., Белушкина Н.Н., Тыщук И.А. Роль гуанилат-циклазы в регуляции агрегации тромбоцитов // Вестник акад. мед. наук-1991. N 10. -С.51.

224 Штюренбург Х.ДЖ. Карнозин как потенциальное средство против старения. // Биохимия.-2000 -Т.-65. N. 7 - C. 1018-1021.

225 Шестаков Н.М. Определение объема циркулирующей крови функциональными методами. // Клиническая медицина. -1977. -N 8. - С. 27.

226 Шепелев А.П. Роль липидов в патогенезе общих термических травм. Автореферат доктора мед. наук. Ростов Н /Д.-1979. -С. 35.

227 Широков Е.А. Коррекция нарушений гемостаза при острых повреждениях мозга. // Неврология. -1998. - N 3, -Т. 3, -С. 21-25.

228 Шикунова Л.Г., Васильков В.Г., Артемьева Л.О. Комбиниро-ванное искусственное питание в профилактике гнойно-септического осложнения в послеоперационном периоде. В



кн. Актуальные проблемы и перспективы развития современ-ной реаниматологии. - М.-1994. -С.198-201

229 Шикунова Л.Г., Васильков В.Г., Келина Н.Ю., Безручко Н.В., Гребнев Д.В. Роль нарушений перекисного окисления липи-дов и антиоксидантной системы в развитии синдрома эндо-генной интоксикации у больных в раннем послеоперационном периоде на модели перитонита. // Современные проблемы и перспективы развития валеологии, коррекционной педагогики и реабилитологии. – Материалы Межд. научно-практ. конфе-ренции. - Пенза. 1999. -С. 37-41.

230 Шикунова Л.Г., Курашвили Л.В., Филипова Л.А., Келина Н.Ю., Безручко Н.В. Активность каталазы у больных в крити-ческих состояниях // Теоретич. и клинич. проблемы соврем. реаниматологии. Материалы Междунар. симпозиума, посвя-щенного 90-летию со дня рождения академика РАМН В.А. Неговского, 23-24 марта 1999. Москва. - С.45.

231 Шикунова Л.Г., Келина Н.Ю., Безручко Н.В. Антиоксидант-ный статус больных с перитонитом реактивной и токсической стадии в раннем послеоперационном периоде. //Тезисы док-ладов VII Всероссийского съезда анестезиологов и реанима-тологов. - СПб.-2000. -С. 309.

232 Шнейвайс В.Б., Амилов К.С., Левин Г.С. Роль перекисного окисления липидов в повреждении печени при висцерально-ишемическом шоке. //Пат. физиология и эксперим. терапия.-1994. -N 1. - С. 27 -30.

233 Щербакова И.А., Перова Н.В., Соколова Е.И. и др. Влияние одноразовой жировой нагрузки на показатели системы липо-протеидов плазмы крови больных ИБС и здоровых лиц. // Вопросы мед. химии.-1991. -N 1. -С.23-26.

234 Эседов Э.М., Мамаев С.Н. Характеристика ПОЛ и антиокси-дантной активности слизистой оболочки 12 п.к. у больных яз-венной болезнью. // Терапевт. архив.-1996.-3.-С.-32-35.

235 Яковлев Г.М., Новиков В.О., Хавинсон В.Х. Резистентность, стресс, регуляция. Л.: Наука. 1990. -С.-238.

236 Якушкин В.В., Цибульский В.П. Связывание апоВ - содер-жащих липопротеинов из нефракционированных сывороток крови человека с иммобилизованным ЛПН-рецептором. // Биохимия -1998 том 63, вып.10. -С. 1367-1376.

237 Alpers D., Lock D., Zankaster N. et al. Isolation, characteri sation and assay of lecithin.-// J.Lipid Res., 1985, V.26, p. 1.



238 Angel A. // Roncari Dak: Med.compicaations of obe- sity.-Can.med.Ass.- .1978.-V.119.-p.1401-1415.

239 Assman G. //Lipid metabolism and atherosclerosis.-Stuttgart: Schattauer Verlag, -1982.-p.34.

240 Assman G., Schmitz H., Menzel H. et al. // Clin.chem, 1983.-V.30, p.641-643.

241 Betterigge D. // G.hum Hypertens.-1989.-V.3.-p.13-25. 242 Blomberg P. // Drugs.-1987.-V.34.-N.9.-p.404-410. 243 Bratton S.L., Davis R.L. Acute Lung injury in isolated traumatic

brain injury. // Neurosurgery.-1997.-v.40.-N 4.-P.707-712. 244 Bradbaska S.,Edner G. Solute fibrin and D-dimer as defect of hy-

percoagualability in patient with isolated brain trauma.//J.of Neu-rosurgical Anestae-siology.-1994.- .6.-N2.-P.75-82.jo

245 Breslow J. // Human apolipoprotein: molecular biology and ge-netic variation. // Ann.Rev Biochem.-1985.-V.54.-p.699-727.

246 Brewer H., Gregg R., Horp Y., Fojo S.Clin.Chem.-1988. -V.34.-N.8 (B).-p.134-138.

247 Brown M., Goldstein J. A receptor mediated pathway for choles-terol homeostasis // Science.-1986.-V.232.-p.34-47.

248 Brown M., Goldstein G. Familial hypercholesterolemia pathoge-neis of receptor disease. // Ann.Russ.Biochem. -1983. -V.52.-p.223-261.

249 Brown M., Goldstein G. // Teaching old dogmas tricks. - Nature -1987.-V.330.-p.113-114.

250 Barter P., Hopkins G., Goritschko K. // Atherosclerosis.-1985 - V.58. - N.1-3.-p.97-107.

251 Boskampf E., M Dic Cholesterin-Parabel und der Reigen der Sterine. // Lab. Med.-1986.-V.10.-N.1.-p.25-30.

252 Buchanan M.R., Brister S.J. Semin.Tromb.Hemost.-1993.19, 149-157.

253 Ignaro L., Murad F., Nitric Oxid: Biochemistry, Molecular Biologu, and Therapeutic Implications -1995. Adv. Pharma-col.,34.p.1-156.

254 Carlson L., Bottiger L. // Risk factors for ischae- micheart disease in men and women. Results of the 19-th year follow-up of the Stockholm Prospective Study.-acta Med.scand.-1985.-V. 218.-p.207-211.

255 Castelli W., Garrison R. et al. // Incidence of coronary heart dis-ease and lipoprotein cholesterol levels.-Jama.-1986.-V.256. -p. 2835-2838.



256 Castelli W. // The triglyceride issue: aview from Framinghaam. -J.Am. heart. -1986. -V.112 -p. 432-437.

257 Chang J., Hopkins G., Barter P. //Atherosclerosis.-1985.-V.56. -p. 61-70.

258 Chum J.S., Kang S.S., Jacobson B.S. Mol. Cell.- 1995. - V. 5 - p.114-118.

259 Cullis P.R., Fenske D.B., and Hope M.J. in Biiochemistru jf Lipids Lipoprotein and Membranes (Vance D.E., and Vance J.R., eds) El-sevier, Amsterdam -1996. - P.-1-33.

260 Cucuiani M., Trif L. Rev.roum.Phusiol.,-1992.-29.-p.-33-38. 261 Dacharuprigen J., Toti F., Satta N., Pasguet J., Uzan A., and

Freussini J.M. Semin.Thromb.Hemos. -1996.- V.22. -p. 157-164. 262 Deeb S., Distech C., Motulsky A. et al. // Proc.nat.Acad.Sci. -

1986. -V.83. -p.419-422 263 Dielary and pharmacological therapy for the lipid riskfactor. -

J.amer. med. Ass. -1983. -V.250 -p.1873-1879. 264 Eisenberg S., David D., Oschry Y.et al. // Abnormalities invery

low, low and high density lipoproteins in hypertriglyceridemia. - Lipid Res. - 1987. -V.8.-p.470-474.

265 Eisenberg S. // High density lipoprotein metabolism- Lipid Res.-1984.- V.25.-p.1017-1058.

266 Fielding P., Fielding C. // A cholesteryl ester trasfer complex in human plasma. -Proc.nat.Acad. Sci.1980. -V.77. -p. 3327-3330.

267 Fredrickson D. // Medical concepts cardiovasc.dis.1971.-V.41. -p.31-36.

268 Freedom D., Jacobson S., Bartoriak G. et al. // Circulation. 1990. - V.81. -p. 1498-1506.

269 Freedom D., Jacobson S., Bartoriak G. et al. // Circulation. 1990. - V.81. -p.1498-1506.

270 Frische K., Cassitu N. Prostag.Leukot.Essen.Fattu Acids.-1996. -p. 315-323.

271 Frick M., Elo O., Haapa K., et al. // Helsinki heart study: primary prevention trial with gemfibrozil in mid- dle-agedmen with dyslipidaemia.- New Engle J.Med.-1987.-V. 317.-p.1237-1245.

272 Frucharf J. // LDL at atherogenese: nouveaux conce- pt.sem. Hin. -1989. - V.65. -N 3.-p.91-95.

273 Fratianne R.B. Branlt C.P. // Burn Care Rehabil.1997.-Vol.,18 №3. P.262-267 discur.P. 260-261.

274 Galle J., Bassenge E., Busse R. // Circulation Res. -1990. -V. 66. -p. 1287-1293.



275 Goldstein J., Brown M. // Regulation of low densitylipoprotein receptors: implications for pathogenesis and therapy of hyper cholesterolemia and atherosclerosis.-.Lipid Res. -1984. -V. 25. -p. 1450.

276 Hail E.D., Braughler J.M., McCall J.M. Antioxidant effects in drain and spinal cord injury. (Review). // Journal of Neurotrauma. -1992. - Vol.9. -Suppl.1. - P. 47-63.

277 Hall E.D. Lipid antioxidants in acute central nervous sistem injury. (Review). // Annals of Emergency Medicine.-1993.-Vol.22.-N.6.-p.1022-1027.

278 Hall E.D.The role of oxygen radicalsi traumatc injury.(Review) clinica implications.// Journal of Emergency Medicine.-1993.Vol.11. -Supp.11-P.-31-36.

279 Hanchok J., ahd Neill S. et al.Sterjids. // Biochemist.-1994. -V.59. N.8.-p.46-54.

280 Hoeg J., Demosky S., Edge et al. Characterization of human he-patic receptor for high density lipoproteins. Arteriosclerosis. -1985. -V. 5.-p.228- 237.

281 Hulley S., Rosenman R., Baroal R.,et al. // Epide-miology as a guide to clinical deciscion. The association between triglyceride and coronary heart desease. - N.Engl.J.Med., - 1980, -V. 302. -p. 1383-1389.

282 Janani M., Zacko A. // A study of the interaction of leci-thin:Cholesterol acyltransferase with subtraction of high den-sity lipoproteins. -J.Lipid Res. - 1981.

283 Kissebah A. //Stress hormones and lipid metabolism.-Proc.Roy. Soc.Med.. -1974. -V. 67. -N 7.-p. 665.

284 Kostner S., Karach J. // Diabetologia. -1988. -V.31. -p. 717 -722. 285 Kusa O., Luknarowa O., Riecansky J. // Lipoproteinovy choles-

terol i pacientov s ischeprickou chorobou.- Zek.obzor. - 1986. -V. 35. -N 3.-p. 97-102.

286 Kurashvili L.et al. State of metabolistm and liver hemodynamics of the patients syffering from the surgical abdominal patholody dyring the intensive therapy treatment // 9 European Congress on Intensive Care Medicine.-1996. Glasgow.

287 Lefedvre P., Coben J. Blood Coagul.Fidrinolus. -1992.-V. -p. 237-241.

288 Lusis A. // Genetic factor affecting blood:the candidate geneap-proach. -J.Lipid res., -1988. -V. 29.-p. 397-429.

289 Marcel J., Vezina C., Teng B., Sniderman A. // Atherosclerosis. -1980. - V.35. N 1.



290 Mc Garry., Foster D. // Regulation of hepatic fatty acidoxida tion and ketons body production.-Ann.rev.biochem. -1980.- V. 9.-p. 395.

291 Miller N., Miller G. // Clinical and metabolism aspect of high den-sity lipoproteins. New Jork-Amsterdam-Oxford: Elsevier.-1984.-p. 142.

292 Miller N., Rajput-Willimas I., Ninja M. et al. // Atherosclerosis. - 1988. V. 69. -p.123-126.

293 Morrill A.H., Swoolou C.C. in Biochemistry of Lipids, Lipopro-tein and Membranes (Vance, D.e.,and acne, I.R.,EDS), Elsevier, Amsterdam, -1996.-p.309-339.

294 Murad f. -1994. Neurotransmission,10. -p. 1-4. 295 Neii G., Crouse J., Furberg G. // Stroke. -1988. - V. 19. -p. 423-

430. 296 Negri S., Romo P., Fogliatto R., et al. // Atherosclerosis. - V.101. -

p.37- 41. 297 Nikkila E. // Familial lipoprotein lipase deific- fence and related

disorders of chylomicron metabolism. - N - York. -1983.-p. 622-642.

298 Peden V. // Determination of individual serum. - Ketene Bodies with normal values in infants and children. - J.clin. med. -1964. -V.63. - N 2. - p.332.

299 Pillet P., Hallidau D., Bateman P. // Site difference in the fatty acid composition of subcutaneous adipose tissue of obese women. // Brit.J.Nutr. -1979. -V.42. -N 1. - P.57-61.

300 Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis-an update. N.Engle. // J.Med. -1986. -V.314. -p.489-500.

301 Ross R. // Platelet - derived growth factors. -Ann. Rev. Med.-1987. -V. 382. -p.71-79.

302 Salbach P.B., Specht E., Janssen-Timmen U.,et.al. -A.J.R. -1992. // Proc. Natl. Acad. Soy. USA. -89. -p.2439-2443.

303 Serhar C.N., Haeggstron J.Z., Leslie C.C., Faseb J. -1996.-V. -10. -p.1147-1158.

304 Severina J.S., Belushkina N.N. Biochem.Jnternat.1992. -V.28. P.-621-631.

305 Severina J.S. Adv.Fnzume Redul. 1992. V.32. P.35-56. 306 Simon B.C., Cunningham L.D., Cohen R.A. // J.Clin Invest -

1990.- V.-86. -p. 75-79. 307 Surua J.J., Gorter G., Mommer-steed M.-1993. Bio-

chem.Biophus.Acta. 11. 65 pp. 19-26.



308 Schenberg D. // The participation of oxygen free radicals in septic shock.-Septic chock: Eur.view. - Berlin. - 1987. - p. 108 -115.

309 Schmidt V., Habiert H. В книге " Мембраны и болезнь" -1980. - V.73. - p. 227 - Clinical and metabolic aspects of highdensity lipoproteins.

310 Shohet S. В книге " Мембраны и болезнь". -M.-1980. -p.325-343.

311 Sies H. Oxidative stress. From basis research to dinical applica-tion. // Amer. J. Med. -1991.-v.91.-Suppl.Sc.-P.S.-S.38.

312 Sies H. Oxidative stress: introductory remare. // Oxidative stress.-London.-Acad. Press. -1985. -P.1-7.

313 Simpson H., Mann G. // Hypertriglyceridaemia and hypercoagula bility. Fancet. -1983. - p.786-790.

314 Soni N. Cellular metabolism. /Scientific foundation of anaesthesia. //Eds. C. Seurr et al. Oxford. -1990.-P.380-391.

315 Slutsky G., Pascard J. // Lipoproteins, apoliproteins and choles-terol in cardiovas - cular disease. -Europ.clin.lab. -1988. - sept.-oct. -p. 28-36.

316 Spiegel S., Foster D., and ⁄ Kolesnik K.(1996) Curr. Opinion in Cell Biol., 8, 159-161.

317 Smith W., Am.J.Phusiol. -1992. -263. -F 181-F 191. 318 Smith S. // Clinical chem. -1985. -V.31.- N 5 - p. 746-750. 319 Tollefson I., Albers J. // Isolation, characterization and assay of

plasma lipid transfer proteins.-In.Met- hods in Enzymoto-logy. - London. Academies Press. -V. 129. -1986. -p. 797-816.

320 Utermann G. // Apolipoprotein polimorphism and mulifactorial hyperlipida-emia.- J.inher. Metab.dis.-1988.-suppl.1.-p. 74-86.

321 Van Berkel T., Nagelker J., Harker L. // Liver se- nuscidal cells and lipoproteins metabolisme.-1982.-p.305-318.

322 Watanabe A., Voshimura A., Wakasugi T. et al. // Serum lipid, lipoprotein lipids and coronary heart disease in patients with xanthelasma palpeb-rarum. Atherosclerosis. -1981. -V. 38. -p. 238-290.

323 Waeldius G. // Atherosclerosis. - Eds.N.Fidge., P.Nes - tel. -Amsterdam. -1986. -p. 205-222. 274.

324 Zammit V. // Intra- hepatic regulation of ketogenasis. - Trends in Biochem. Scie- nces. - 1981. -p. 46.



325 Zammit V. //Intrahepatic regulation of ketogenasis. -Trends in Biochem. Sciences.-1981.-p.69.

326 Zhu Y., Schieber E.B., Mogiff J.C., Balazu M. Hupeten sion. - 1995. -V. 25. -p. 854-859.

О Г Л А В Л Е Н И Е Стр.Принятые сокращения……………..…………..……………..………………. 4 ВВЕДЕНИЕ.................................……...……………………………………….. 6 ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ЛИПИДНЫМ МЕТАБОЛИЗМОМ, ПЕРЕКИСНЫМ ОКИСЛЕНИЕМ ЛИПИДОВ И СИСТЕМОЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЯХ…………………………….…..

9

- липиды плазмы крови...................................………….……………….... 10 - структурная организация и функция ЛПВП в транспорте липидов……………………….…......................………………………… 14 - липиды клеточных мембран………..........................…….………..… … 24 - перекисное окисление липидов....................…………………………… 26 - первичный биохимический цикл окисления арахидоновой кислоты.…………………………………......................……….…………. 27 - вторичный биохимический цикл окисления арахидоновой кислоты...…………………………………...........................………..…… 29 - антиоксидантная система................………….................………………. 31 - сосудисто-тромбоцитарный гемостаз................…………….…......…... 35 - механизм сосудисто-тромбоцитарного гемостаза……...……….….…. 38 - липидный обмен в структуре адаптационных механизмов при неотложных состояниях……..............………………….……….…. 41 - методологический подход к оценке липидного обмена………….…… 51 СОСТОЯНИЕ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА В РАЗЛИЧНЫЕ ФАЗЫ ВКЛЮЧЕНИЯ МЕХАНИЗМОВ АДАПТАЦИИ ПРИ ДЕГИДРАТАЦИИ ОРГАНИЗМА……………………………………………………………..

- содержание липидов в сыворотке крови белых нелинейных крыс при моделировании дегидратации…………….….………....……. 53 - участие холестерина в регуляции водно-электролитного обмена……. 61 - транспортные формы липидов у белых нелинейных крыс при некомпенсированном обезвоживании.……….………………… 68



- биохимические механизмы нарушений энергетического обмена у белых нелинейных крыс при некомпенсированном обезвожива нии……………………………………………………………………...…

71

- характеристика липидных компонентов в основных системах жиз- необеспечения организма крыс при некомпенсированном обезвож- ивании…………………………………………………..……….……..….. 76 МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ ПРИ ДОЗИРОВАННОЙ КРОВОПОТЕРЕ У ДОНОРОВ.………..……….......................................................….. 97

ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН И ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕ- НИ У ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ БОЛЬНЫХ В ПРОЦЕССЕ ИНТЕН- СИВНОЙ ИНФУЗИОННО – ТРАНСФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ С НЕ- ПОЛНЫМ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫМ ПИТАНИЕМ…………………….….… 104 МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ У БОЛЬНЫХ С ТЕРМИЧЕСКОЙ ТРАВМОЙ………....................……………….................................………..….. 116 ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН И ФУНКЦИЯ ЛПВП У БОЛЬНЫХ ИБС …….… 129 ЗАКЛЮЧЕНИЕ.............................................………………………..…….……. 142

ПЕРСПЕКТИВНОЕ НАПРАВЛЕНИЕ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГ- НОСТИКИ НАРУШЕНИЙ ПРИ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯ-НИЯХ………………..…………………………………………...………..……...

167

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ......................………...............……………..………. 175



Л.В. Курашвили, В.Г. Васильков

ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН ПРИ НЕОТЛОЖНЫХ

СОСТОЯНИЯХ

Редактор Л. В. Курашвили

Корректор С.Е. Соколова

Компьютерная верстка А.Ю. Соколов

МОНОГРАФИЯ

Подписано к печати 28.01.03 Формат 60х84 1/16 Бумага писчая №1 Усл. печ. л. 12,5 Уч. изд. л. 18,75

Печать матричная Тираж 300 экз. Заказ 28/05.



Отпечатано с готового оригинал-макета в Частной типографии Тугушева С. Ю.,

440600, Пенза, ул. Московская, 74, к 220, тел.: 56-37-16.

Documents

ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН ПРИ НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЯХkharkiv-lab.com/wp-content/uploads/2016/11/Lipidnyy..."Липидный обмен при неотложных