أ

PAGE

-1-

مركبات تترازولون كمثبطات لإنزيم سينثاز لحمض دهني

الوصف الكامل

الخلفية التقنية:

[0001] يعد إنزيم سينثاز للحمض الدهني (FASN) إنزيما رئيسيا لتخليق الأحماض الدهنية طويلة السلسة من أسيتيل- إنزيم مشترك A (CoA) ومالونيل- CoA الذي يستخدم نيكوتيناميد أدينين داي نيوكليوتيد فوسفات مختزل كعامل مشترك. ويتم التعبير عن FASN بأقل درجة في معظم الأنسجة البشرية العادية ماعدا الكبد والأنسجة الدهنية، حيث يتم التعبير عنه بمستويات مرتفعة.

[0002] ولأن التعبير عن FASN يزداد زيادة كبيرة في العديد من أنواع السرطان البشري مقارنة بالأنسجة العادية المناظرة، والتعبير المفرط عن FASN في الأورام قد ارتبط بضعف توقعات سير العمل. وقد أثبتت مثبطات FASN كذلك آمالاً في معالجة الأمراض التي يتوسط فيها FASN، أو الاضطرابات، أو الحالات ، مثل السمنة، وعدم التحكم في الشهية والحالات الالتهابية.

[0003] علاوة على ذلك، فقد تم تعريف FASN على أنه هدف معالجة العدوى الميكروبية. وبصفة خاصة، ورد أن إنزيم سينثاز للأحماض الدهنية أو مستوى الحمض الدهني من الأمور الضرورية في تولد الأمراض الفيروسية. فعلى سبيل المثال، فقد ورد أن تكوين جزء حويصلي (أي، جهاز معاد نمذجته)، على سطحه يحدث انتساخ جولجي الفيروسي، ويستلزم التخليق الحيوي للحمض الدهني. (راجع Cherry et al., PLoS Pathogens, 2(10): e102 (2006)). بالإضافة إلى ذلك، فقد تم تعريف التخليق الحيوي للحمض ادهني باعتباره هدفاً للعلاج المضاد للفيروسات باستخدام رسم صورة ميكروبية للعائل عند الإصابة بالعدوى الفيروسية. (راجع، Munger et al., Nature Biotechnology, 26: 1179-1186 (2008)). وقد ورد أن تثبيط التخليق الحيوي للحمض الدهني (مثل تثبيط إنزيم سينثاز للحمض الدهني) يؤدي إلى خفض انتساخ الفيروس المضخم للخلايا البشري (HCMV) وفيروس الإنفلونزا A. (المرجع السابق).

[0004] والتقارير التي تعتبر FASN هدفاً صالحاً لمعالجة العدوى الفيروسية متوفرة لمختلف الفيروسات. فعلى سبيل المثال، ورد دور FASN في إحداث المرض بفيروس مغلف مثل فيروس مضخم الخلايا البشري (HCMV) وفيروس الإنفلونزا A والالتهاب الكبدي C (HCV). (راجع Munger et al., Nature Biotechnology, 26: 1179-1186 (2008); Syed et al., Trends in Endocrinology and Metabolism, 21: 33-40 (2009); Sakamoto et al., Nature Chemcial Biology, 1: 333-337 (2005); Yang et al., Hepatology, 48: 1396-1403 (2008)). وبالنسبة لـ HCV ، فقد ورد أن ارتفاع مستوى إنزيمات التخليق الحيوي للأحماض الدهنية، مثل FASN، يساهم في تشحم الكبد، مما يؤدي إلى تليفه والورم السرطاني لخلايا الكبد، عند العدوى بـ HCV. (Fukusawa et al., Biol. Pharm. Bull., 29(9): 1958-1961 (2006)). وقد ورد أن انتساخ HCV يتم تنظيمه، عن طريق، من بين أمور أخرى، التخليق الحيوي للأحماض الدهنية. (Kapadia et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 102(7): 2561-2566 (2005)). كما تم نشر تقارير أخرى تؤكد أن FASN هدف عائل محتمل ضد HCV. (راجع، مثلا Hepatology, 48: 1396 (2008); Trends Endocrine Metabol., 21: 33 (2010); and Virology, 394: 130 (2009)).

[0005] وفيما يتعلق بمختلف الفيروسات الأخرى، فقد ورد أن التعبير عن FASN يزيد في الخلايا المصابة بالفيروس كوكْساكِيَّ B3 (CVB3)، وهو فيروس بِيكُورْناوِيَّ، وتتم إعاقة انتساخ CVB3 عن طريق مثبطات FASN. (راجع، Rassmann et al., Antiviral Research, 76: 150-158(2007)). وقد ورد أن FASN مهم في الانتساخ الفيروسي الانحلالي لفيروس Epstein-Barr (EBV)، ومن المقترح أن تثبيط FASN منهج جديد لإعاقة انتساخ FASN. (Li et al., Journal of Virology, 78(8): 4197-4206 (2004)). كما ورد أن هناك دور لـFASN في انتساخ فيروس دنج. (راجع، على سبيل المثال، Heaton et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 107(40): 17345-17350 (2010); and Samsa et al., PLoS Pathegens, 5(10): e1000632 (2009)).

[0006] علاوة على ذلك، وبغض النظر عن كونه هدفا محتملاً للعلاج المضاد للفيروسات، فإن دور FASN قد ورد في أنواع السكر أو تنظيم سلامة الكبد بصفة عامة. (راجع، على سبيل المثال، Wu et al., PNAS Early Edition, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1002588108 (2011)). لذلك، فهناك حاجة لمثبطات فعالة لـFASN، يمكن استخدامها كعلاجات للعدوى الميكروبية، على سبيل المثال لا الحصر، العدوى الفيروسية، أو غيرها من الأمراض أو الاضطرابات.

الكشف عن الاختراع:

[0007] يوفر الاختراع الحالي مثبطات FASN تترازولون لها الصيغة (I):

N

N

N

N

O

R

A

N

O

R

B

R

C

(I)

أو أحد صوره المقبولة صيدلانياً؛ حيث المتغيرات RA ، RB ، و RC كما يتم تعريفها فيما يلي.

[0008] كما يتم توفير تركيبات صيدلانية تشتمل على مركب واحد على الأقل له الصيغة (I) أو إحدى صوره المقبولة صيدلانياً. كما يتم توفير طرق لعلاج السطران حيث تشتمل على إعطاء مركب واحد على الأقل له الصيغة (I) أو إحدى صوره المقبولة صيدلانياً أو تركيباته الصيدلانية لعلاج أنواع العدوى، حيث تشتمل على إعطاء مركب واحد على الأقل له الصيغة (I) أو إحدى صوره المقبولة صيدلانياً أو تركيباته الصيدلانية إلى شخص بحاجة إليه.

[0009] ستضح تفاصيل نماذج إضافية أو بديلة في الوصف التفصيلي المصاحب والأمثلة الواردة لاحقاً. كما ستضح سمات، وأهداف، ومزايا أخرى من خلال هذا الوصف وعناصر الحماية.

أرقام المتواليات

[0010] المتوالية رقم: 1: متوالية الحمض الأميني لـFASN الخاص بالإنسان العاقل:

MEEVVIAGMSGKLPESENLQEFWDNLIGGVDMVTDDDRRWKAGLYGLPRRSGKLKDLSRFDASFFGVHPKQAHTMDPQLRLLLEVTYEAIVDGGINPDSLRGTHTGVWVGVSGSETSEALSRDPETLVGYSMVGCQRAMMANRLSFFFDFRGPSIALDTACSSSLMALQNAYQAIHSGQCPAAIVGGINVLLKPNTSVQFLRLGMLSPEGTCKAFDTAGNGYCRSEGVVAVLLTKKSLARRVYATILNAGTNTDGFKEQGVTFPSGDIQEQLIRSLYQSAGVAPESFEYIEAHGTGTKVGDPQELNGITRALCATRQEPLLIGSTKSNMGHPEPASGLAALAKVLLSLEHGLWAPNLHFHSPNPEIPALLDGRLQVVDQPLPVRGGNVGINSFGFGGSNVHIILRPNTQPPPAPAPHATLPRLLRASGRTPEAVQKLLEQGLRHSQDLAFLSMLNDIAAVPATAMPFRGYAVLGGERGGPEVQQVPAGERPLWFICSGMGTQWRGMGLSLMRLDRFRDSILRSDEAVKPFGLKVSQLLLSTDESTFDDIVHSFVSLTAIQIGLIDLLSCMGLRPDGIVGHSLGEVACGYADGCLSQEEAVLAAYWRGQCIKEAHLPPGAMAAVGLSWEECKQRCPPGVVPACHNSKDTVTISGPQAPVFEFVEQLRKEGVFAKEVRTGGMAFHSYFMEAIAPPLLQELKKVIREPKPRSARWLSTSIPEAQWHSSLARTSSAEYNVNNLVSPVLFQEALWHVPEHAVVLEIAPHALLQAVLKRGLKPSCTIIPLMKKDHRDNLEFFLAGIGRLHLSGIDANPNALFPPVEFPAPRGTPLISPLIKWDHSLAWDVPAAEDFPNGSGSPSAAIYNIDTSSESPDHYLVDHTLDGRVLFPATGYLSIVWKTLARALGLGVEQLPVVFEDVVLHQATILPKTGTVSLEVRLLEASRAFEVSENGNLVVSGKVYQWDDPDPRLFDHPESPTPNPTEPLFLAQAEVYKELRLRGYDYGPHFQGILEASLEGDSGRLLWKDNWVSFMDTMLQMSILGSAKHGLYLPTRVTAIHIDPATHRQKLYTLQDKAQVADVVVSRWLRVTVAGGVHISGLHTESAPRRQQEQQVPILEKFCFTPHTEEGCLSERAALQEELQLCKGLVQALQTKVTQQGLKMVVPGLDGAQIPRDPSQQELPRLLSAACRLQLNGNLQLELAQVLAQERPKLPEDPLLSGLLDSPALKACLDTAVENMPSLKMKVVEVLAGHGHLYSRIPGLLSPHPLLQLSYTATDRHPQALEAAQAELQQHDVAQGQWDPADPAPSALGSADLLVCNCAVAALGDPASALSNMVAALREGGFLLLHTLLRGHPLGDIVAFLTSTEPQYGQGILSQDAWESLFSRVSLRLVGLKKSFYGSTLFLCRRPTPQDSPIFLPVDDTSFRWVESLKGILADEDSSRPVWLKAINCATSGVVGLVNCLRREPGGNRLRCVLLSNLSSTSHVPEVDPGSAELQKVLQGDLVMNVYRDGAWGAFRHFLLEEDKPEEPTAHAFVSTLTRGDLSSIRWVCSSLRHAQPTCPGAQLCTVYYASLNFRDIMLATGKLSPDAIPGKWTSQDSLLGMEFSGRDASGKRVMGLVPAKGLATSVLLSPDFLWDVPSNWTLEEAASVPVVYSTAYYALVVRGRVRPGETLLIHSGSGGVGQAAIAIALSLGCRVFTTVGSAEKRAYLQARFPQLDSTSFANSRDTSFEQHVLWHTGGKGVDLVLNSLAEEKLQASVRCLATHGRFLEIGKFDLSQNHPLGMAIFLKNVTFHGVLLDAFFNESSADWREVWALVQAGIRDGVVRPLKCTVFHGAQVEDAFRYMAQGKHIGKVVVQVLAEEPEAVLKGAKPKLMSAISKTFCPAHKSYIIAGGLGGFGLELAQWLIQRGVQKLVLTSRSGIRTGYQAKQVRRWRRQGVQVQVSTSNISSLEGARGLIAEAAQLGPVGGVFNLAVVLRDGLLENQTPEFFQDVCKPKYSGTLNLDRVTREACPELDYFVVFSSVSCGRGNAGQSNYGFANSAMERICEKRRHEGLPGLAVQWGAIGDVGILVETMSTNDTIVSGTLPQRMASCLEVLDLFLNQPHMVLSSFVLAEKAAAYRDRDSQRDLVEAVAHILGIRDLAAVNLDSSLADLGLDSLMSVEVRQTLERELNLVLSVREVRQLTLRKLQELSSKADEASELACPTPKEDGLAQQQTQLNLRSLLVNPEGPTLMRLNSVQSSERPLFLVHPIEGSTTVFHSLASRLSIPTYGLQCTRAAPLDSIHSLAAYYIDCIRQVQPEGPYRVAGYSYGACVAFEMCSQLQAQQSPAPTHNSLFLFDGSPTYVLAYTQSYRAKLTPGCEAEAETEAICFFVQQFTDMEHNRVLEALLPLKGLEERVAAAVDLIIKSHQGLDRQELSFAARSFYYKLRAAEQYTPKAKYHGNVMLLRAKTGGAYGEDLGADYNLSQVCDGKVSVHVIEGDHRTLLEGSGLESIISIIHSSLAEPRVSVREG

التعريفات

[0011] فيما يلي وصف تفصيلي لتعريفات المجموعات الوظيفية والمصطلحات الكيميائية. ويتم تعريف العناصر الكيميائية طبقاً للجدول الدوري للعناصر، نسخة CAS ، "دليل الكيمياء والفيزياء، الطبعة 75، الغلاف الداخلي، ويتم تعريف المجموعات الوظيفية النوعية بصفة عامة كما تم وصفها في الوثيقة الحالية. بالإضافة إلى ذلك، هناك وصف لمبادئ الكيمياء العضوية، وكذلك الشقوق الوظيفية النوعية وتفاعليتها، في Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[0012] يمكن أن تشتمل مركبات معينة واردة في الوثيقة الحالية على واحد أو أكثر من المراكز غير المتماثلة ومن ثم قد توجد في صور أيزومرية مختلفة، مثل المتشاكلات، و/ أو مزدوجات التجاسم، و/ أو المتجاسمات. ويمكن أن تكون المركبات الواردة في الوثيقة الحالية في صورة متشاكل، أو مزدوج تجاسم، أو أيزومر هندسي، أو قد تكون في صورة خليط من المتجاسمات، مثل خلائط راسيمية وخلائط مخصبة بواحد أو أكثر من المتجاسمات. وفي نماذج معينة، تكون المركبات الواردة في الوثيقة الحالية عبارة عن مركبات متشاكلات. وفي نماذج معينة، يتم توفير خلائط المتجاسمات.

[0013] بالإضافة إلى ذلك، قد تحتوي مركبات معينة، كالواردة في الوثيقة الحالية، على واحدة أو أكثر من الروابط المزدوجة التي قد توجد إما في صورة سيس، أو ترانس، أو أيزومر E أو Z ، ما لم ينص على خلاف ذلك. كما يشمل الاختراع مركبات مثل الأيزومرات الفردية الخالية إلى حد كبير من الأيزومرات الأخرى، وعلى نحو بديل، خلائط من أيزومرات مختلفة، مثل، الخلائط الراسيمية للأيزومرات أيزومر E أو Z أو الخلائط المخصبة بأحدهما.

[0014] يتم استخدام مصطلحات "مخصب اختيارياً"، و"مخصب تشاكلياً"، و"نقي تشاكلياً"، و"غير راسيمي" في الوثيقة الحالية على نحو متبادل، وتشير إلى تركيبات تكون النسبة الوزنية لأحد المتشاكلات أكبر من كمية ذلك المتشاكل في خليط مقارنة من تركيبة راسيمية (مثلاً، أكبر من 1: 1 بالوزن). بالإضافة إلى ذلك، فإن مصطلح "غير راسيمي" قد ينطبق بشكل أوسع على خلائط متجاسمات، أو مزدوجات تجاسم أو أيزمرات E/Z أولفينية. فعلى سبيل المثال، فإن المقصود بمستحضر مخصب تشاكليا من المتشاكل-(S)، هو مستحضر مركب به أكبر من 50% بالوزن من المتشاكل-(S) بالنسبة للمتشاكل (R)، مثلاً 75% بالوزن على الأقل، بل و80% بالوزن على الأقل. في بعض النماذج، يمكن أن يكون التخصيب أكبر من 80% بالوزن، مما يوفر مستحضر "مخصب تشاكلياً على نحو اختياري"، أو "مخصب تشاكلياً إلى حد كبير" أو "نقي تشاكلياً إلى حد كبير"، أو "غير راسيمي"، مما يشير إلى مستحضرات من تركيبات تحتوي على 85% بالوزن على الأقل من أحد المتشاكلات بالنسبة لمتشاكل آخر، مثلاً 90% بالوزن على الأقل، ومثلاً 95% بالوزن على الأقل. وفي بعض النماذج، تكون التركيبة المخصبة تشاكليا أقوى فعالية بالنسبة للاستخدام العلاجي لكل وحدة كتلة من الخليط الراسيمي لتلك التركيبة. ويمكن عزل المتشاكلات عن الخلائط بطرق معروفة لأصحاب المهارة في المجال، مثل الكروماتوجراف الكيرالي للسائل عالي الضغط (HPLC) وتكوين وتبلر الأملاح الكيرالية؛ أو يمكن تحضير المتشاكلات بطرق التخليق الغير منتظم. راجع، على سبيل المثال، Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw–Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

[0015] كما يتم استخدامه في الوثيقة الحالية، بمفرده، أو كجزء من مجموعة، فإن مصطلح "هالو" و"هالوجين" يشير إلى الفلور (فلورو، –F)، أو الكلور (كلورو، –Cl)، أو البروم (برومو، –Br)، أو اليود (يودو، –I).

[00016] كما هو مستخدم في هذا الطلب، سواء بمفرده أو كجزء من مجموعة أخرى، يشير التعبير "ألكيل" إلى شق أحادي من سلسلة مستقيمة أو متفرعة من مشبع مجموعة هيدروكربون بها من 1 إلى 10 ذرات كربون "C1-10 ألكيل". في بعض النماذج، تحتوي مجموعة الألكيل على 1 إلى 9 ذرات كربون ("C1-9 ألكيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة الألكيل على 1 إلى 8 ذرات كربون ("C1-8 ألكيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة الألكيل على 1 إلى 7 ذرات كربون ("C1-7 ألكيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة الألكيل على 1 إلى 6 ذرات كربون ("C1-6 ألكيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة الألكيل على 1 إلى 5 ذرات كربون ("C1-5 ألكيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة الألكيل على 1 إلى 4 ذرات كربون ("C1-4 ألكيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة الألكيل على 1 إلى 3 ذرات كربون ("C1-3 ألكيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة الألكيل على 1 إلى 2 ذرات كربون ("C1-2 ألكيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة الألكيل على ذرة كربون واحدة ("C1 ألكيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة الألكيل على 2 إلى 6 ذرات كربون ("C2-6 ألكيل"). أمثلة C1-6 ألكيل مجموعات تشمل ميثيل (C1)، إيثيل (C2)، n- بروبيل (C3)، أيزو بروبيل (C3)، n- بيوتيل (C4)، t- بيوتيل (C4)، sec- بيوتيل (C4)، أيزو - بيوتيل (C4)، n- بنتيل (C5)، 3- بنتانيل (C5)، أميل (C5)، نيو بنتيل (C5)، 3- ميثيل -2- بيوتانيل (C5)، ثلاثي أميل (C5)، و n- هكسيل (C6). تشتمل أمثلة إضافية لمجموعات الألكيل على n- هبتيل (C7)، n- أوكتيل (C8) وما شابه ذلك. إن لم يحدد خلاف ذلك، كل حالة من مجموعة الألكيل تكون بشكل مستقل ليس بها استبدال (" ألكيل ليس بها استبدال") أو بها استبدال (" ألكيل بها استبدال") بـ 1، 2، 3، 4، أو 5 مجموعات استبدال كما هو موصوف في هذه الوثيقة. في نماذج معينة، تكون مجموعة الألكيل عبارة عن C1-10 ألكيل ليس بها استبدال (مثل، -CH3). في نماذج معينة، تكون مجموعة الألكيل عبارة عن C1-10 ألكيل بها استبدال.

[00017] عندما يتم عرض نطاق قيم، يكون من المقرر تضمين كل قيمة و نطاق فرعي داخل النطاق. على سبيل المثال يكون من المقرر أن تتضمن "C1-6 ألكيل"، C1، C2، C3، C4، C5، C6، C1-6، C1-5، C1-4، C1-3، C1-2، C2-6، C2-5، C2-4، C2-3، C3-6، C3-5، C3-4، C4-6، C4-5، و C5-6 ألكيل.

[00018] يشير التعبير "بيرهالو ألكيل" كما تم تعريفها في هذا الطلب إلى مجموعة الألكيل بها من 1 إلى 10 ذرات كربون حيث كل ذرة هيدروجين بشكل مستقل مستبدلة بواسطة هالوجين، مثل، المختارة من فلورو، برومو، كلورو أو يودو ("C1-10 بير هالو ألكيل"). في بعض النماذج، يحتوي جزيء الألكيل على 1 إلى 9 ذرات كربون ("C1-9 بير هالو ألكيل"). في بعض النماذج، يحتوي جزيء الألكيل على 1 إلى 8 ذرات كربون ("C1-8 بير هالو ألكيل"). في بعض النماذج، يحتوي جزيء الألكيل على 1 إلى 7 ذرات كربون ("C1-7 بير هالو ألكيل"). في بعض النماذج، يحتوي جزيء الألكيل على 1 إلى 6 ذرابون ("C1-6 بير هالو ألكيل"). في بعض النماذج، يحتوي جزيء الألكيل على 1 إلى 5 ذرات كربون ("C1-5 بير هالو ألكيل"). في بعض النماذج، يحتوي جزيء الألكيل على 1 إلى 4 ذرات كربون ("C1-4 بير هالو ألكيل"). في بعض النماذج، يحتوي جزيء الألكيل على 1 إلى 3 ذرات كربون ("C1-3 بير هالو ألكيل"). في بعض النماذج، يحتوي جزيء الألكيل على 1 إلى 2 ذرات كربون ("C1-2 بير هالو ألكيل"). في بعض النماذج، تكون كل ذرة هيدروجين بها استبدال بفلورو. في بعض النماذج، تكون كل ذرة هيدروجين بها استبدال بكلورو. تشتمل أمثلة مجموعة بير هالو ألكيل على -CF3، -CF2CF3، -CF2CF2CF3، -CCl3، -CFCl2، -CF2Cl وما شابه ذلك.

[00019] كما هو مستخدم في هذا الطلب، سواء بمفرده أو كجزء من مجموعة أخرى، يشير التعبير " ألكنيل" إلى شق أحادي من سلسلة مستقيمة أو متفرعة من مجموعة هيدروكربون بها من 2 إلى 10 ذرات كربون و واحدة أو أكثر روابط كربون - كربون زوجية ("C2-10 ألكنيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة ألكنيل على 2 إلى 9 ذرات كربون ("C2-9 ألكنيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة ألكنيل على 2 إلى 8 ذرات كربون ("C2-8 ألكنيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة ألكنيل على 2 إلى 7 ذرات كربون ("C2-7 ألكنيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة ألكنيل على 2 إلى 6 ذرات كربون ("C2-6 ألكنيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة ألكنيل على 2 إلى 5 ذرات كربون ("C2-5 ألكنيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة ألكنيل على 2 إلى 4 ذرات كربون ("C2-4 ألكنيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة ألكنيل على 2 إلى 3 ذرات كربون ("C2-3 ألكنيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة ألكنيل على 2 ذرات كربون ("C2 ألكنيل"). يمكن أن تكون واحدة أو أكثر من روابط كربون- كربون الزوجية داخلية (مثل في بيوتينيل) أو طرفية (مثل في 1- بيوتينيل). تشتمل أمثلة مجموعات C2-4 ألكنيل على إيثينيل (C2)، 1-بروب إنيل (C3)، 2-بروب إنيل (C3)، 1- بيوتينيل (C4)، 2- بيوتينيل (C4)، بيوتاداينيل (C4) وما شابه ذلك. تشتمل أمثلة مجموعلت C2-6 ألكنيل على مجموعات C2-4 ألكنيل المذكورة بالإضافة إلى بنتانيل (C5)، بنتا داينيل (C5)، هكسينيل (C6) وما شابه ذلك. تشتمل أمثلة ألكنيل الإضافية على هبتينيل (C7)، أوكتينيل (C8)، أوكتا تراي إنيل (C8) وما شابه ذلك. إن لم يحدد خلاف ذلك، تكون كل حالة من مجموعة ألكنيل بشكل مستقل ليس بها استبدال (" ليس بها استبدال ألكنيل") أو بها استبدال (" بها استبدال ألكنيل") بـ 1، 2، 3، 4، أو 5 مجموعات استبدال كما هو موصوف في هذه الوثيقة. في نماذج معينة، تكون مجموعة ألكنيل عبارة عن C2-10 ألكنيل ليس بها استبدال. في نماذج معينة، تكون مجموعة ألكنيل عبارة عن C2-10 ألكنيل بها استبدال.

[00020] كما هو مستخدم في هذا الطلب، سواء بمفرده أو كجزء من مجموعة أخرى، " ألكينيل" إلى شق أحادي من سلسلة مستقيمة أو متفرعة من مجموعة هيدروكربون بها من 2 إلى 10 ذرات كربون و واحدة أو أكثر روابط كربون - كربون ثلاثية ("C2-10 ألكينيل "). في بعض النماذج، تشتمل مجموعة ألكينيل على 2 إلى 9 ذرات كربون ("C2-9 ألكينيل "). في بعض النماذج، تشتمل مجموعة ألكينيل على 2 إلى 8 ذرات كربون ("C2-8 ألكينيل "). في بعض النماذج، تشتمل مجموعة ألكينيل على 2 إلى 7 ذرات كربون ("C2-7 ألكينيل "). في بعض النماذج، تشتمل مجموعة ألكينيل على 2 إلى 6 ذرات كربون ("C2-6 ألكينيل "). في بعض النماذج، تشتمل مجموعة ألكينيل على 2 إلى 5 ذرات كربون ("C2-5 ألكينيل "). في بعض النماذج، تشتمل مجموعة ألكينيل على 2 إلى 4 ذرات كربون ("C2-4 ألكينيل "). في بعض النماذج، تشتمل مجموعة ألكينيل على 2 إلى 3 ذرات كربون ("C2-3 ألكينيل "). في بعض النماذج، تشتمل مجموعة ألكينيل على 2 ذرات كربون ("C2 ألكينيل "). يمكن أن تكون واحدة أو أكثر من روابط كربون - كربون ثلاثية داخلية (مثل في 2-بيوتينيل) أو طرفية (مثل في 1-بيوتينيل). تشتمل أمثلة مجموعاتC2-4 ألكينيل على، بدون حصر، إيثينيل (C2)، 1-بروبينيل (C3)، 2-بروبينيل (C3)، 1-بيوتينيل (C4)، 2-بيوتينيل (C4) وما شابه ذلك. تشتمل أمثلة مجموعات C2-6 ألكنيل على مجموعات C2-4 ألكينيل المذكورة بالإضافة إلى بنتينيل (C5)، هكسينيل (C6) وما شابه ذلك. تشتمل الأمثلة الغضافية من ألكينيل على هبتينيل (C7)، أوكتينيل (C8) وما شابه ذلك. إن لم يحدد خلاف ذلك، تكون كل حالة من مجموعة ألكينيل بشكل مستقل ليس بها استبدال (" ليس بها استبدال ألكينيل ") أو بها استبدال (" بها استبدال ألكينيل ") بـ 1، 2، 3، 4، أو 5 مجموعات استبدال كما هو موصوف في هذه الوثيقة. في نماذج معينة، تكون مجموعة ألكينيل عبارة عن C2-10 ألكينيل ليس بها استبدال. في نماذج معينة، تكون مجموعة ألكينيل عبارة عن C2-10 ألكينيل بها استبدال.

[00021] كما هو مستخدم في هذا الطلب، سواء بمفرده أو كجزء من مجموعة أخرى، يشير التعبير "أليفاتية غير متجانسة" إلى شق أحادي من 3- إلى 14- ذرة حلقية من سلسلة مستقيمة أو سلسلة متفرعة بها من 2 إلى 13 ذرات كربون و 1 إلى 4 ذرات غير متجانسة مختارة من أكسجين، كبريت، فوسفور، و نيتروجين، و حيث تكون نقطة الارتباط ذرة كربون ("3-14 ذرة أليفاتية غير متجانسة "). في بعض النماذج، يشير التعبير " أليفاتية غير متجانسة " إلى مجموعة مشبعة (" ألكيل غير متجانسة "). في بعض النماذج، تكون "أليفاتية غير متجانسة " هي مجموعة تحتوي علي واحدة أو أكثر من رابطة مزدجة (" غير متجانسة ألكنيل"). في بعض النماذج، تكون " أليفاتية غير متجانسة " عبارة عن مجموعة تحتوي علي واحدة أو أكثر رابطة ثلاثية (" غير متجانسة ألكينيل "). تشتمل المجموعات النموذجية غير المتجانسة الأليفاتية، بدون حصر، على إيثرات مثل ميثوكسي إيثانيل (-CH2CH2OCH3)، إيثوكسي ميثانيل (-CH2OCH2CH3)، ( ميثوكسي ميثوكسي) إيثانيل (-CH2CH2OCH2OCH3)، ( ميثوكسي ميثوكسي) ميثانيل (-CH2OCH2OCH3) و ( ميثوكسي إيثوكسي) ميثانيل (-CH2OCH2 CH2OCH3) وما شابه ذلك؛ أمينات مثل -CH2CH2NHCH3، -CH2CH2N(CH3)2، -CH2NHCH2CH3، -CH2N(CH2CH3)(CH3) وما شابه ذلك. إن لم يحدد خلاف ذلك، تكون كل حالة من أليفاتية غير متجانسة مجموعة بشكل مستقل ليس بها استبدال (" ليس بها استبدال أليفاتية غير متجانسة ") أو بها استبدال (" بها استبدال أليفاتية غير متجانسة ") بـ 1-5 مجموعات استبدال كما هو موصوف في هذه الوثيقة. في نماذج معينة، تكون مجموعة أليفاتية غير متجانسة عبارة عن 3-14 ذرة أليفاتية غير متجانسة ليس بها استبدال. في نماذج معينة، تكون المجموعة غير المتجانسة الأليفاتية عبارة عن 3-14 ذرة أليفاتية غير متجانسة بها استبدال.

[00022] كما هو مستخدم في هذا الطلب، سواء بمفرده أو كجزء من مجموعة أخرى، يشير التعبير " كربو سيكليل" إلى شق من مجموعة هيدروكربون حلقية غير عطرية بها حلقة بها من 3 إلى 10 ذرات كربون ("C3-10 كربو سيكليل ") و صفر ذرة غير متجانسة في النظام الحلقي غير العطري. في بعض النماذج، تحتوي مجموعة كربو سيكليل على حلقة بها 3 إلى 9 ذرات كربون ("C3-9 كربو سيكليل "). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة كربو سيكليل على حلقة بها 3 إلى 8 ذرات كربون ("C3-8 كربو سيكليل "). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة كربو سيكليل على حلقة بها 3 إلى 7 ذرات كربون ("C3-7 كربو سيكليل "). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة كربو سيكليل على حلقة بها 3 إلى 6 ذرات كربون ("C3-6 كربو سيكليل "). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة كربو سيكليل على حلقة بها 3 إلى 5 ذرات كربون ("C3-5 كربو سيكليل "). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة كربو سيكليل على 3 إلى 4 حلقات ذرات كربون ("C3-4 كربو سيكليل "). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة كربو سيكليل على حلقة بها 5 إلى 10 ذرات كربون ("C5-10 كربو سيكليل "). تشتمل أمثلة مجموعات C3-6 كربو سيكليل، بدون حصر، على سيكلو بروبيل (C3)، سيكلو بيوتيل (C4)، سيكلو بنتيل (C5)، سيكلو بنتانيل (C5)، سيكلو هكسيل (C6)، سيكلو هكسينيل (C6)، سيكلو هكسا داينيل (C6) وما شابه ذلك. تشتمل أمثلة مجموعات C3-8 كربو سيكليل على مجموعات C3-6 كربو سيكليل المذكورة بالإضافة إلى سيكلو هبتيل (C7)، سيكلو هبتا داينيل (C7)، سيكلو هبتا تراي إنيل (C7)، سيكلو أوكتيل (C8)، باي سيكلو [2، 2، 1] هبتانيل، باي سيكلو [2، 2، 2] أوكتانيل، وما شابه ذلك. تشتمل أمثلة مجموعات C3-10 كربو سيكليل على مجموعات C3-8 كربو سيكليل المذكورة بالإضافة إلى أوكتا هيدرو -1H- إندينيل، ديكاهيدرو نافثيلينيل، سبيرو [4، 5] ديكانيل وما شابه ذلك. كما توضح الأمثلة السابقة، في نماذج معينة، تكون مجموعة كربو سيكليل إما أحادية الحلقة (" أحادية الحلقة كربو سيكليل ") أو متعددة الحلقة (مثل، تحتوي علي نظام حلقي مندمج، مقنطر أو سبيرو مثل نظام ثنائي الحلقة (" باي سيكليك كربو سيكليل ") أو نظام ثلاثي الحلقة (" كربو سيكليل ثلاثي الحلقة ")) و يمكن أن تكون مشبعة أو يمكن أن تحتوي على واحدة أو أكثر من روابط كربون – كربون ثنائية أو ثلاثية. يشتمل التعبير " كربو سيكليل " أيضاً على أنظمة حلقية حيث تكون حلقة الكربو سيكليل، كما تم تعريفها أعلاه، مندمجة بواحدة أو أكثر من مجموعات أريل أو أريل غير متجانسة حيث تكون نقطة الارتباط على تكون حلقة الكربو سيكليل. إن لم يحدد خلاف ذلك، تكون كل حالة من كربو سيكليل مجموعة بشكل مستقل ليس بها استبدال (" ليس بها استبدال كربو سيكليل ") أو بها استبدال (" بها استبدال كربو سيكليل ") بـ 1، 2، 3، 4، أو 5 مجموعات استبدال كما هو موصوف في هذه الوثيقة. في نماذج محددة، تكون مجموعة كربو سيكليل عبارة عن C3-10 كربو سيكليل ليس بها استبدال. في نماذج معينة، تكون مجموعة الكربو سيكليل عبارة عن C3-10 كربو سيكليل بها استبدال.

[00023] في بعض النماذج، تكون " كربو سيكليل " أحادية الحلقة، مجموعة كربو سيكليل مشبعة بها حلقة بها من 3 إلى 10 ذرات كربون ("C3-10 سيكلو ألكيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة سيكلو ألكيل على حلقة بها 3 إلى 8 ذرات كربون ("C3-8 سيكلو ألكيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة سيكلو ألكيل على حلقة بها 3 إلى 6 ذرات كربون ("C3-6 سيكلو ألكيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة سيكلو ألكيل على حلقة بها 5 إلى 6 ذرات كربون ("C5-6 سيكلو ألكيل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة سيكلو ألكيل على حلقة بها 5 إلى 10 ذرات كربون ("C5-10 سيكلو ألكيل"). تشتمل أمثلة مجموعات C5-6 سيكلو ألكيل على سيكلو بنتيل (C5) و سيكلو هكسيل (C5). تشتمل أمثلة مجموعات C3-6 سيكلو ألكيل على مجموعات C5-6 سيكلو ألكيل المذكورة بالإضافة إلى سيكلو بروبيل (C3) و سيكلو بيوتيل (C4). تشتمل أمثلة مجموعات C3-8 سيكلو ألكيل على مجموعات C3-6 سيكلو ألكيل المذكورة بالإضافة إلى سيكلو هبتيل (C7) و سيكلو أوكتيل (C8). إن لم يحدد خلاف ذلك، تكون كل حالة من مجموعة سيكلو ألكيل بشكل مستقل ليس بها استبدال (" ليس بها استبدال سيكلو ألكيل") أو بها استبدال (" بها استبدال سيكلو ألكيل") بـ 1، 2، 3، 4، أو 5 مجموعات استبدال كما هو موصوف في هذه الوثيقة. في نماذج معينة، تكون مجموعة السيكلو ألكيل عبارة عن C3-10 سيكلو ألكيل ليس بها استبدال. في نماذج معينة، تكون مجموعة السيكلو ألكيل عبارة عن C3-10 سيكلو ألكيل بها استبدال.

[00024] كما هو مستخدم في هذا الطلب، سواء بمفرده أو كجزء من مجموعة أخرى، يشير التعبير " سيكليل غير متجانسة " إلى نظام حلقي به شق من 3- إلى 14- ذرات غير عطرية به حلقة بها ذرات كربون و حلقة بها من 1 إلى 4 ذرات غير متجانسة، حيث يتم اختيار كل ذرة غير متجانسة بشكل مستقل من نيتروجين، أكسجين، فوسفور، و كبريت ("3-14 ذرة سيكليل غير متجانسة "). في مجموعاة سيكليل غير متجانسة التي تتضمن واحدة أو أكثر من ذرة نيتروجين أو فوسفور، يمكن أن تكون نقطة الارتباط على ذرة كربون، نيتروجين، أو فوسفور، كمنافذ تكافؤ. يمكن أن تكون سيكليل غير متجانسة إيميدازو إما أحادية الحلقة (" سيكليل غير متجانسة أحادية الحلقة ") أو متعددة الحلقة (مثل، نظام حلقي مندمج، مقنطر أو سبيرو مثل نظام حلقي ثنائي الحلقة (" سيكليل غير متجانسة ثنائية الحلقة ") أو نظام ثلاثي الحلقة (" سيكليل غير متجانسة ثلاثية الحلقة "))، و يمكن أن تكون مشبعة أو يمكن أن تحتوي على واحدة أو أكثر من روابط كربون – كربون ثنائية أو ثلاثية. يمكن أن تشتمل أنظمة حلقية سيكليل غير متجانسة متعددة الحلقة على واحدة أو أكثر ذرة غير متجانسة في واحدة أو كلا الحلقتين. تشتمل " سيكليل غير متجانسة " أيضاً على أنظمة حلقية حيث تكون حلقة سيكيل غير متجانسة، كما تم تعريفها أعلاه، مندمجة بواحدة أو أكثر من مجموعات كربو سيكيل حيث تكون نقطة الارتباط إما على حلقة كربو سيكيل أو سيكليل غير متجانسة، أو أنظمة حلقية حيث تكون حلقة سيكليل غير متجانسة، كما تم تعريفها أعلاه، مندمجة بواحدة أو أكثر من مجموعات أريل أو أريل غير متجانسة، حيث تكون نقطة الارتباط على حلقة السيكليل غير المتجانسة. في بعض النماذج، تكون مجموعة سيكليل غير متجانسة عبارة عن نظام حلقي به 5-10 ذرات غير عطرية بها حلقة بها ذرات كربون و حلقة بها 1-4 ذرات غير متجانسة، حيث يتم اختيار كل ذرة غير متجانسة بشكل مستقل من نيتروجين، أكسجين، فوسفور، و كبريت ("5-10 ذرات سيكليل غير متجانسة "). في بعض النماذج، مجموعة سيكليل غير متجانسة عبارة عن 5-8 ذرات غير عطرية نظام حلقي به حلقة بها ذرات كربون و حلقة بها 1-4 ذرات غير متجانسة، حيث يتم اختيار كل ذرة غير متجانسة بشكل مستقل من نيتروجين، أكسجين، فوسفور، و كبريت ("5-8 ذرات سيكليل غير متجانسة "). في بعض النماذج، مجموعة سيكليل غير متجانسة عبارة عن 5-6 ذرات غير عطرية نظام حلقي به حلقة بها ذرات كربون و حلقة بها 1-4 ذرات غير متجانسة، حيث يتم اختيار كل ذرة غير متجانسة بشكل مستقل من نيتروجين، أكسجين، فوسفور، و كبريت ("5-6 ذرات سيكليل غير متجانسة "). في بعض النماذج، يتم اخيتار 5-6 ذرات سيكليل غير متجانسة بها حلقة بها 1-3 ذرات غير متجانسة من نيتروجين، أكسجين، فوسفور، و كبريت. في بعض النماذج، يتم اختيار 5-6 ذرات سيكليل غير متجانسة بها حلقة بها 1-2 ذرة غير متجانسة من نيتروجين، أكسجين، فوسفور، و كبريت. في بعض النماذج، يتم اختيار 5-6 ذرات سيكليل غير متجانسة بها حلقة بها ذرة واحدة غير متجانسة من نيتروجين، أكسجين، فوسفور، و كبريت. تشتمل 3- ذرات سيكليل غير متجانسة النموذجية علي ذرة واحدة غير متجانسة تشمل، على سبيل المثال لا الحصر، أزيردينيل، أوكسيرانيل، و ثيورانيل. تشتمل 4- ذرات سيكليل غير متجانسة النموذجية علي ذرة واحدة غير متجانسة تشمل، على سبيل المثال لا الحصر، أزيتيدينيل، أوكسيتانيل وثيتانيل. تشتمل 5- ذرات سيكليل غير متجانسة النموذجية علي ذرة واحدة غير متجانسة تشمل، على سبيل المثال لا الحصر، تترا هيدرو فيورانيل، داي هيدرو فيورانيل، تترا هيدرو ثيو فينيل، داي هيدرو ثيو فينيل، بيروليدينيل، داي هيدرو بيروليل و بيروليل-2، 5- دايون. تشتمل 5- ذرات سيكليل غير متجانسة النموذجية علي 2 ذرة غير متجانسة تشمل، على سبيل المثال لا الحصر، داي أوكسولانيل، أوكسا ثيولانيل و داي ثيولانيل. تشتمل 5- ذرات سيكليل غير متجانسة النموذجية علي 3 ذرة غير متجانسة تشمل، على سبيل المثال لا الحصر، ترايازولينيل، أوكسا ديازولينيل، و ثياديازولينيل. تشتمل مجموعات بها 6- ذرات سيكليل غير متجانسة النموذجية علي ذرة واحدة غير متجانسة تشمل، على سبيل المثال لا الحصر، ببريدينيل، تترا هيدرو بيرانيل، داي هيدرو بيريدينيل، و ثيانيل. تشتمل مجموعات بها 6- ذرات سيكليل غير متجانسة النموذجية علي 2 ذرة غير متجانسة تشمل، على سبيل المثال لا الحصر، ببرازينيل، مورفولينيل، داي ثيانيل، و ديوكسانيل. تشتمل مجموعات بها 6- ذرات سيكليل غير متجانسة النموذجية علي 2 ذرة غير متجانسة تشمل، على سبيل المثال لا الحصر، ترايازينانيل. تشتمل مجموعات بها 7- ذرات سيكليل غير متجانسة النموذجية علي ذرة واحدة غير متجانسة تشمل، على سبيل المثال لا الحصر، أزيبانيل، أوكسيبانيل و ثيبانيل. تشتمل مجموعات بها 8- ذرات سيكليل غير متجانسة النموذجية علي ذرة واحدة غير متجانسة تشمل، على سبيل المثال لا الحصر، أزوكانيل، أوكسيكانيل و ثيو كانيل. تشتمل مجموعات سيكليل غير متجانسة ثنائية الحلقة النموذجية، بدون حصر، على إندولينيل، أيزو إندولينيل، داي هيدرو بنزو فيورانيل، داي هيدرو بنزو ثيانيل، تترا هيدرو بنزو ثيانيل، تترا هيدرو بنزو فيورانيل، تترا هيدرو إندوليل، تترا هيدرو كينولينيل، تترا هيدرو أيزو كينولينيل، ديكا هيدرو كينولينيل، ديكا هيدرو أيزو كينولينيل، أوكتا هيدرو كرومينيل، أوكتا هيدرو أيزو كرومينيل، ديكا هيدرو نافثيريدينيل، ديكا هيدرو -1، 8-نافثيريدينيل، أوكتا هيدرو بيرولو [3، 2-b] بيرول، إندولينيل، فثاليميديل، نافثاليميديل، كرومانيل، كرومينيل، 1H- بنزو [e][1، 4] دايازيبينيل، 1، 4، 5، 7- تترا هيدرو بيرانو [3، 4-b]بيروليل، 5، 6- داي هيدرو -4H- فيورو [3، 2-b]بيروليل، 6، 7- داي هيدرو -5H- فيورو [3، 2-b] بيرانيل، 5، 7- داي هيدرو -4H- ثينو [2، 3-C] بيرانيل، 2، 3- داي هيدرو -1H- بيرولو [2، 3-b] بيريدينيل، 2، 3- داي هيدرو فيورو [2، 3-b] بيريدينيل، 4، 5، 6، 7- تترا هيدرو -1H- بيرولو [2، 3-b] بيريدينيل، 4، 5، 6، 7- تترا هيدرو فيورو [3، 2-C] بيريدينيل، 4، 5، 6، 7- تترا هيدرو ثينو [3، 2-b] بيريدينيل، 1، 2، 3، 4- تترا هيدرو -1، 6-نافثيريدينيل، وما شابه ذلك. إن لم يحدد خلاف ذلك، كل تكون حالة من سيكليل غير متجانسة بشكل مستقل ليس بها استبدال ("سيكليل غير متجانسة ليس بها استبدال") أو بها استبدال ("سيكليل غير متجانسة بها استبدال") بـ 1، 2، 3، 4، أو 5 مجموعات استبدال كما هو موصوف في هذه الوثيقة. في نماذج معينة، تكون مجموعة سيكليل غير متجانسة عبارة عن 3-14 ذرة سيكليل غير متجانسة ليس بها استبدال. في نماذج معينة، تكون مجموعة سيكليل غير متجانسة عبارة عن 3-14 ذرة سيكليل غير متجانسة بها استبدال.

[00025] كما هو مستخدم في هذا الطلب، سواء بمفرده أو كجزء من مجموعة أخرى، يشيرالتعبير "أريل" إلى شق من نظام حلقي أحادي الحلقة أو متعدد الحلقة (مثل، ثنائي أو ثلاثي الحلقة ) عطري (مثل، بها 6، 10 أو 14 إلكترون مقسمة في مصفوفة حلقية) به 6-14 حلقات ذرات كربون و صفر ذرة غير متجانسة موجودة في النظام الحلقي العطري ("C6-14 أريل"). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة الأريل على حلقة بها 6 ذرات كربون ("C6 أريل"؛ مثل، فينيل). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة الأريل على حلقة بها 10 ذرات كربون ("C10 أريل"؛ مثل، نفثيل، مثل 1- نفثيل و 2- نفثيل). في بعض النماذج، تحتوي مجموعة الأريل على 14 حلقات ذرات كربون ("C14 أريل"؛ مثل، أنثر أسيل). يشتمل التعبير " أريل" أيضاً على أنظمة حلقية حيث تكون حلقة الأريل، كما تم تعريفها أعلاه، مندمجة بواحدة أو أكثر مجموعات كربو سيكليل أو سيكليل غير متجانسة حيث يكون الشق أو نقطة الارتباط على حلقة الأريل. إن لم يحدد خلاف ذلك، تكون كل حالة من مجموعة الأريل بشكل مستقل ليس بها استبدال ("أريل ليس بها استبدال ") أو بها استبدال ("أريل بها استبدال ") بـ 1، 2، 3، 4، أو 5 مجموعات استبدال كما هو موصوف في هذه الوثيقة. في نماذج معينة، تكون مجموعة الأريل عبارة عن C6-14 أريل ليس بها استبدال. في نماذج معينة، تكون مجموعة الأريل عبارة عن C6-14 أريل بها استبدال.

[00026] كما هو مستخدم في هذا الطلب، سواء بمفرده أو جزء من مجموعة أخرى، يشير التعبير " أرالكيل" إلى مجموعة C1-10 ألكيل كما تم تعريفها في هذا الطلب بها استبدال بواسطة مجموعة C6-14 أريل كما تم تعريفها في هذا الطلب، حيث تكون نقطة الارتباط على مجموعة الألكيل ("C1-10 أرالكيل").

[00027] كما هو مستخدم في هذا الطلب، سواء بمفرده أو كجزء من مجموعة أخرى، يشير التعبير " أريل غير متجانسة " إلى شق من نظام حلقي به 5-14 ذرة أحادية الحلقة أو متعددة الحلقة (مثل، ثنائي أو ثلاثي الحلقة ) عطري (مثل، به 6، 10 أو 14 إلكترون مقسمة في مصفوفة حلقية) به حلقة بها ذرات كربون و حلقة بها 1-4 ذرات غير متجانسة موجودة في النظام الحلقي العطري، حيث يتم اختيار كل ذرة غير متجانسة بشكل مستقل من نيتروجين، أكسجين، فوسفور، و كبريت ("أريل غير متجانسة بها من 5 إلى 14 ذرة "). في مجموعات أريل غير متجانسة التي تحتوي على واحدة أو أكثر نيتروجين أو فوسفور ذرة، يمكن أن تكون نقطة الارتباط على ذرة كربون، فوسفور أو نيتروجين، كمنافذ تكافؤ. يمكن أن تشتمل أنظمة حلقية أريل غير متجانسة متعددة الحلقة على واحدة أو أكثر من ذرة غير متجانسة في حلقة واحدة أو كلا الحلقتين. تشتمل " أريل غير متجانسة " أيضاً على أنظمة حلقية حيث تكون حلقة أريل غير متجانسة، كما تم تعريفها أعلاه، مندمجة بواحدة أو أكثر من مجموعات أريل حيث تكون نقطة الارتباط إما على حلقة الأريل أو على أريل غير متجانسة، أو حيث تكون حلقة أريل غير متجانسة، كما تم تعريفها أعلاه، مندمجة بواحدة أو أكثر من مجموعات كربو سيكيل أو غير متجانسة سيكيل حيث تكون نقطة الارتباط على حلقة الأريل غير المتجانسة. بالنسبة لمجموعات الأريل غير المتجانسة متعددة الحلقة حيث لا تحتوي حلقة واحدة على ذرة غير متجانسة (مثل، إندوليل، كينولينيل، كاربازوليل وما شابه ذلك) يمكن أن تكون نقطة الارتباط إما على حلقة، أي، إما الحلقة التي تحمل ذرة غير متجانسة (مثل، 2- أندوليل) أو الحلقة التي لا تتضمن ذرة غير متجانسة (مثل، 5- أندوليل). في بعض النماذج، تكون مجموعة الأريل غير المتجانسة عبارة عن نظام حلقي به 5-10 ذرات عطرية بها حلقة بها ذرات كربون و حلقة بها 1-4 ذرات غير متجانسة موجودة في النظام الحلقي العطري، حيث يتم اختيار كل ذرة غير متجانسة بشكل مستقل من نيتروجين، أكسجين، فوسفور، و كبريت ("5-10 ذرات أريل غير متجانسة "). في بعض النماذج، تكون مجموعة الأريل غير المتجانسة عبارة عن نظام حلقي به 5-8 ذرات عطرية به حلقة بها ذرات كربون و حلقة بها 1-4 ذرات غير متجانسة موجودة في النظام الحلقي العطري، حيث يتم اختيار كل ذرة غير متجانسة بشكل مستقل من نيتروجين، أكسجين، فوسفور، و كبريت ("5-8 ذرات أريل غير متجانسة "). في بعض النماذج، تكون مجموعة الأريل غير المتجانسة عبارة عن 5-6 ذرات عطرية نظام حلقي به حلقة بها ذرات كربون و حلقة بها 1-4 ذرات غير متجانسة موجودة في النظام الحلقي العطري، حيث يتم اختيار كل ذرة غير متجانسة بشكل مستقل من نيتروجين، أكسجين، فوسفور، و كبريت ("أريل بها 5-6 ذرات غير متجانسة "). في بعض النماذج، تكون أريل بها 5-6 ذرات غير متجانسة بها حلقة بها 1-3 ذرات غير متجانسة مختارة من نيتروجين، أكسجين، فوسفور، و كبريت. في بعض النماذج، تحتوي أريل بها 5-6 ذرات غير متجانسة على حلقة بها 1-2 ذرة غير متجانسة مختارة من نيتروجين، أكسجين، فوسفور، و كبريت. في بعض النماذج، تحتوي أريل بها 5-6 ذرات غير متجانسة على حلقة بها ذرة واحدة غير متجانسة مختارة من نيتروجين، أكسجين، فوسفور، و كبريت. تشتمل أريل غير متجانسة بها 5- ذرات النموذجية علي ذرة واحدة غير متجانسة تشمل، على سبيل المثال لا الحصر، بيروليل، فيورانيل و ثيو فينيل. تشتمل أريل غير متجانسة بها 5- ذرات النموذجية علي 2 ذرة غير متجانسة تشمل، على سبيل المثال لا الحصر، إيميدازوليل، بيرازوليل، أوكسازوليل، أيزوكسازوليل، ثيازوليل، و أيزو ثيازوليل. تشتمل أريل غير متجانسة بها 5- ذرات النموذجية علي 3 ذرة غير متجانسة تشمل، على سبيل المثال لا الحصر، ترايازوليل، أوكسا ديازوليل، و ثياديازوليل. تشتمل أريل غير متجانسة بها 5- ذرات النموذجية علي 4 ذرة غير متجانسة تشمل، على سبيل المثال لا الحصر، تترازوليل. تشتمل 6- ذرات أريل غير متجانسة النموذجية علي ذرة واحدة غير متجانسة تشمل، على سبيل المثال لا الحصر، بيريدينيل. تشتمل 6- ذرات أريل غير متجانسة النموذجية علي 2 ذرة غير متجانسة تشمل، على سبيل المثال لا الحصر، بيريدازينيل، بيريميدينيل و بيرازينيل. تشتمل 6- ذرات أريل غير متجانسة النموذجية علي 3 أو 4 ذرة غير متجانسة تشمل، على سبيل المثال لا الحصر، ترايازينيل و تترازينيل، على الترتيب. تشتمل 7 ذرات أريل غير متجانسة النموذجية علي ذرة واحدة غير متجانسة تشمل، على سبيل المثال لا الحصر، أزيبينيل، أوكسيبينيل، و ثيبينيل. تشتمل 5، 6- باي سيكليك أريل غير متجانسة النموذجية، بدون حصر، على إندوليل، أيزو إندوليل، إندازوليل، بنزو ترايازوليل، بنزو ثيو فينيل، أيزو بنزو ثيو فينيل، بنزو فيورانيل، بنزو أيزو فيورانيل، بنز إيميدازوليل، بنزوكسازوليل، بنز أيزوكسازوليل، بنزوكساديازوليل، بنز ثيازوليل، بنز أيزو ثيازوليل، بنز ثياديازوليل، إندوليزينيل، و بيورينيل. تشتمل 6، 6- باي سيكليك أريل غير متجانسة النموذجية، بدون حصر، على نافثيريدينيل، بتيريدينيل، كينولينيل، أيزو كينولينيل، سينولينيل، كينوكسالينيل، فثالازينيل و كينازولينيل. يشتمل الأريل غير المتجانس ثلاثي الحلقة النموذجي، بدون حصر، على فينانثريدينيل، داي بنزو فيورانيل، كاربازوليل، أكريدينيل، فينو ثيازينيل، فينوكسازينيل و فينازينيل. إن لم يحدد خلاف ذلك، تكون كل حالة من مجموعة الأريل غير المتجانسة بشكل مستقل ليس بها استبدال (" أريل غير متجانسة ليس بها استبدال ") أو بها استبدال (" بها استبدال أريل غير متجانسة ") بـ 1، 2، 3، 4، أو 5 مجموعات استبدال كما هو موصوف في هذه الوثيقة. في نماذج معينة، تكون المجموعة الأريل غير المتجانسة عبارة عن أريل غير متجانسة ليس بها استبدال بها من 5 إلى 14 ذرة. في نماذج معينة، تكون المجموعة الأريل غير المتجانسة بها استبدال أريل غير متجانسة بها من 5 إلى 14 ذرة.

[00028] كما هو مستخدم في هذا الطلب، سواء بمفرده أو جزء من مجموعة أخرى، يشير التعبير "أرالكيل غير متجانسة" إلى مجموعة C1-10 ألكيل كما تم تعريفها في هذا الطلب بها استبدال بواسطة مجموعة الأريل غير المتجانسة بها من 5 إلى 14 ذرة كما تم تعريفها في هذا الطلب، حيث تكون نقطة الارتباط على مجموعة الألكيل ("C1-10 أرالكيل غير متجانسة").

[00029] كما هو مستخدم في هذا الطلب، يشير التعبير " رابطة تساهمية" أو " رابطة مباشرة" إلى روابط أحادية تربط مجموعتين.

[00030] كما هو مستخدم في هذا الطلب، يشير التعبير "غير مشبعة جزئياً" إلى جزيء حلقة تشتمل على رابطة ثنائية أو ثلاثية على الأقل. من المقرر أن يتضمن التعبير "غير مشبعة جزئياً" حلقات بها عدة مواقع غير مشبعة، ولكن لا يكون من المقرر أن تتضمن شقوق أريل أو أريل غير متجانسة، كما هو محدد في هذه الوثيقة.

[00031] كما هو مستخدم في هذا الطلب يشير التعبير مجموعة "ثنائية التكافؤ"، مثل مجموعة الألكيل ثنائية التكافؤ، ألكنيل ثنائية التكافؤ، ألكينيل ثنائية التكافؤ، أليفاتية غير متجانسة ثنائية التكافؤ، كربو سيكليل ثنائية التكافؤ، سيكليل غير متجانسة ثنائية التكافؤ، أريل ثنائية التكافؤ أو أريل غير متجانسة ثنائية التكافؤ، إلى شق بيس من المجموعة، كما تم تعريفها في هذا الطلب.

[00032] تكون مجموعات ألكيل، ألكنيل، ألكينيل، أليفاتية غير متجانسة، كربو سيكليل، سيكليل غير متجانسة، أريل و أريل غير متجانسة أحادية التكافؤ أو ثنائية التكافؤ، كما تم تعريفها في هذا الطلب، هي أي من مجموعات ألكيل "بها استبدال" أو "ليس بها استبدال"، ألكنيل "بها استبدال" أو "ليس بها استبدال"، ألكينيل "بها استبدال" أو "ليس بها استبدال"، مجموعة أليفاتية غير متجانسة "بها استبدال" أو "ليس بها استبدال"، كربو سيكليل "بها استبدال" أو "ليس بها استبدال"، سيكليل غير متجانسة "بها استبدال" أو "ليس بها استبدال"، أريل "بها استبدال" أو "ليس بها استبدال"أو أريل غير متجانسة "بها استبدال" أو "ليس بها استبدال". بصفة عامة، المقصود بمصطلح "بها استبدال" استبدال ذرة هيدروجين واحدة على الأقل موجودة على مجموعة (مثل ذرة كربون أو نيتروجين) بمجموعة استبدال مسموح بها، مثل مجموعة استبدال عند استبدالها تنتج مركباً ثابتاً، مثلاً مركب لا يمر بتحول تلقائياً مثل إعادة الترتيب، أو البلورة، أو الحذف أو غير ذلك من التفاعلات. وإن لم يحدد خلاف ذلك، يمكن أن تكون المجموعة التي "بها استبدال" تحتوي علىمجموعة استبدال عند موضع واحد أو أكثر من المجموعة، وعند استبدال أكثر من موضع في أي صيغة بنائية، تكون مجموعة الاستبدال هي نفس المجموعة أومجموعة مختلفة عند كل موضع. وتدل المجموعة المسماة بـ"غير الهيدروجين" على أن المجموعة تمثيلية ومسموح بها كما هو مبين في الوثيقة الحالية.

[00033] تشتمل مجموعات الاستبدال النموذجية، وليس على سبيل الحصر، على هالوجين (أي، فلورو (-F)، برومو (-Br)، كلورو (-Cl)، و يودو ( -I))، -CN، -NO2، -N3، -SO2H، -SO3H، -OH، -ORaa، -ON(Rbb)2، -N(Rbb)2، -N(ORcc)Rbb، -SH، -SRaa، -SSRcc، -C(=O)Raa، -CO2H، -CHO، -C(ORcc)2، -CO2Raa، -OC(=O)Raa، -OCO2Raa، -C(=O)N(Rbb)2، -OC(=O)N(Rbb)2، -NRbbC(=O)Raa، -NRbbCO2Raa، -NRbbC(=O)N(Rbb)2، -C(=NRbb)ORaa، -OC(=NRbb)Raa، -OC(=NRbb)ORaa، -C(=NRbb)N(Rbb)2، -OC(=NRbb)N(Rbb)2، -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2، -C(=O)NRbbSO2Raa، -NRbbSO2Raa، -SO2N(Rbb)2، -SO2Raa، -SO2ORaa، -OSO2Raa، -S(=O)Raa، -OS(=O)Raa، -Si(Raa)3، -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2، -C(=O)SRaa، -C(=S)SRaa، -SC(S)SRaa، -P(=O)2Raa، -OP(=O)2Raa، -P(=O)(Raa)2، -OP(=O)(Raa)2، -OP(=O)(ORcc)2، -P(=O)2N(Rbb)2، -OP(=O)2N(Rbb)2، -P(=O)(NRbb)2، -OP(=O)(NRbb)2، -NRbbP(=O)(ORcc)2، -NRbbP(=O)(NRbb)2، -P(Rcc)2، -P(Rcc)3، -OP(Rcc)2، -OP(Rcc)3، -B(ORcc)2، أو -BRaa(ORcc)، =O، =S، =NN(Rbb)2، =NNRbbC(O)Raa، =NNRbbCO2Raa، =NNRbbS(O)2Raa، =NRbb، =NORcc، C1-10 ألكيل، C1-10 بير هالو ألكيل، C2-10 ألكنيل، C2-10 ألك14 ذرة أليفاتية غير متجانسة، C3-10 كربو سيكليل، 3-14 ذرة سيكليل غير متجانسة، C6-14 أريل، و أريل غير متجانسة بها من 5 إلى 14 ذرة، حيث تكون كل ألكيل، ألكنيل، ألكينيل، كربو سيكليل، سيكليل غير متجانسة، أريل، و أريل غير متجانسة بشكل مستقل ليس بها استبدال أو بها استبدال بواسطة 1-5 مجموعات من Rdd؛

حيث:

يتم اختيار كل حالة من Raa، بشكل مستقل، من C1-10 ألكيل، C1-10 بير هالو ألكيل، C2-10 ألكنيل، C2-10 ألكينيل، 3-14 ذرة أليفاتية غير متجانسة، C3-10 كربو سيكليل، 3-14 ذرة سيكليل غير متجانسة، C6-14 أريل، و أريل غير متجانسة بها من 5 إلى 14 ذرة، حيث كل ألكيل، ألكنيل، ألكينيل، أليفاتية غير متجانسة، كربو سيكليل، سيكليل غير متجانسة، أريل، و أريل غير متجانسة بشكل مستقل ليس بها استبدال أو بها استبدال بواسطة 1-5 مجموعات من Rdd؛

يتم اختيار كل حالة من Rbb، بشكل مستقل، من هيدروجين، -OH، -ORaa، -N(Rcc)2، -CN، -C(=O)Raa، -C(=O)N(Rcc)2، -CO2Raa، -SO2Raa، -C(=NRcc)ORaa، -C(=NRcc)N(Rcc)2، -SO2N(Rcc)2، -SO2Rcc، -SO2ORcc، -SORaa، -C(=S)N(Rcc)2، -C(=O)SRcc، -C(=S)SRcc، -P(=O)2Raa، -P(=O)(Raa)2، -P(=O)2N(Rcc)2، -P(=O)(NRcc)2، C1-10 ألكيل، C1-10 بير هالو ألكيل، C2-10 ألكنيل، C2-10 ألكينيل، 3-14 ذرة أليفاتية غير متجانسة، C3-10 كربو سيكليل، 3-14 ذرة سيكليل غير متجانسة، C6-14 أريل، و أريل غير متجانسة بها من 5 إلى 14 ذرة، أو يتم ربط اثنين من مجموعات Rbb لتكوين 3-14 ذرة سيكليل غير متجانسة أو حلقة أريل غير متجانسة بها من 5 إلى 14 ذرة، حيث كل ألكيل، ألكنيل، ألكينيل، أليفاتية غير متجانسة، كربو سيكليل، سيكليل غير متجانسة، أريل، و أريل غير متجانسة بشكل مستقل ليس بها استبدال أو بها استبدال بواسطة 1-5 مجموعات من Rdd؛

يتم اختيار كل حالة من Rcc، بشكل مستقل، من هيدروجين، C1-10 ألكيل، C1-10 بير هالو ألكيل، C2-10 ألكنيل، C2-10 ألكينيل، 3-14 ذرة أليفاتية غير متجانسة، C3-10 كربو سيكليل، 3-14 ذرة سيكليل غير متجانسة، C6-14 أريل، و أريل غير متجانسة بها من 5 إلى 14 ذرة، أو يتم ربط اثنين من مجموعات Rcc لتكوين 3-14 ذرة سيكليل غير متجانسة أو حلقة أريل غير متجانسة بها من 5 إلى 14 ذرة، حيث تكون كل ألكيل، ألكنيل، ألكينيل، أليفاتية غير متجانسة كربو سيكليل، سيكليل غير متجانسة، أريل، و أريل غير متجانسة بشكل مستقل ليس بها استبدال أو بها استبدال بواسطة 1-5 مجموعات من Rdd؛

يتم اختيار كل حالة من Rdd، بشكل مستقل، من هالوجين، -CN، -NO2، -N3، -SO2H، -SO3H، -OH، -ORee، -ON(Rff)2، -N(Rff)2، -N(ORee)Rff، -SH، -SRee، -SSRee، -C(O)Ree، -CO2H، -CO2Ree، -OC(O)Ree، -OCO2Ree، -C(O)N(Rff)2، -OC(O)N(Rff)2، -NRffC(O)Ree، -NRffCO2Ree، -NRffC(O)N(Rff)2، -C(NRff)ORee، -OC(NRff)Ree، -OC(NRff)ORee، -C(NRff)N(Rff)2، -OC(NRff)N(Rff)2، -NRffC(NRff)N(Rff)2، -NRffSO2Ree، -SO2N(Rff)2، -SO2Ree، -SO2ORee، -OSO2Ree، -SORee، -Si(Ree)3، -OSi(Ree)3، -C(S)N(Rff)2، -C(O)SRee، -C(S)SRee، -SC(S)SRee، -P(O)2Ree، -P(O)(Ree)2، -OP(O)(Ree)2، -OP(O)(ORee)2، =O، =S، C1-6 ألكيل، C1-6 بير هالو ألكيل، C2-6 ألكنيل، C2-6 ألكينيل، 3-14 ذرة أليفاتية غير متجانسة، C3-10 كربو سيكليل، 3-10 ذرات سيكليل غير متجانسة، C6-10 أريل، 5-10 ذرات أريل غير متجانسة، حيث كل ألكيل، ألكنيل، ألكينيل، أليفاتية غير متجانسة، كربو سيكليل، سيكليل غير متجانسة، أريل، و أريل غير متجانسة بشكل مستقل ليس بها استبدال أو بها استبدال بواسطة 1-5 مجموعات من Rgg؛

يتم اختيار كل حالة من Ree، بشكل مستقل، من C1-6 ألكيل، C1-6 بير هالو ألكيل، C2-6 ألكنيل، C2-6 ألكينيل، 3-14 ذرة أليفاتية غير متجانسة، C3-10 كربو سيكليل، C6-10 أريل، 3-10 ذرات سيكليل غير متجانسة، و 3-10 ذرات أريل غير متجانسة، حيث كل ألكيل، ألكنيل، ألكينيل، أليفاتية غير متجانسة، كربو سيكليل، سيكليل غير متجانسة، أريل، و أريل غير متجانسة بشكل مستقل ليس بها استبدال أو بها استبدال بواسطة 1-5 مجموعات Rgg؛

يتم اختيار كل حالة من Rff، بشكل مستقل، من هيدروجين، C1-6 ألكيل، C1-6 بير هالو ألكيل، C2-6 ألكنيل، C2-6 ألكينيل، 3-14 ذرة أليفاتية غير متجانسة، C3-10 كربو سيكليل، 3-10 ذرات سيكليل غير متجانسة، C6-10 أريل و 5-10 ذرات أريل غير متجانسة، أو يتم ربط اثنين من مجموعات Rff لتكوين 3-14 ذرة سيكليل غير متجانسة أو حلقة أريل غير متجانسة بها من 5 إلى 14 ذرة، حيث تكون كل ألكيل، ألكنيل، ألكينيل، أليفاتية غير متجانسة، كربو سيكليل، سيكليل غير متجانسة، أريل، و أريل غير متجانسة بشكل مستقل ليس بها استبدال أو بها استبدال بواسطة 1-5 مجموعات Rgg؛ و

تكون كل حالة من Rgg عبارةعن، بشكل مستقل، هالوجين، أو -CN، أو -NO2، أو -N3، أو -SO2H، أو -SO3H، أو -OH، أو -OC1-6 ألكيل، أو -ON(C1-6 ألكيل)2، أو -N(C1-6 ألكيل)2، أو -N(OC1-6 ألكيل)(C1-6 ألكيل)، أو -N(OH)(C1-6 ألكيل)، أو -NH(OH)، أو -SH، أو -S(C1-6 ألكيل)، أو -SS(C1-6 ألكيل)، أو -C(O)(C1-6 ألكيل)، أو -CO2H، أو -CO2(C1-6 ألكيل)، أو -OC(O)(C1-6 ألكيل)، أو -OCO2(C1-6 ألكيل)، أو -C(O)NH2، أو -C(O)N(C1-6 ألكيل)2، أو -OC(O)NH(C1-6 ألكيل)، أو -NHC(O)(C1-6 ألكيل)، أو -N(C1-6 ألكيل)C(O)(C1-6 ألكيل)، أو -NHCO2(C1-6 ألكيل)، أو -NHC(O)N(C1-6 ألكيل)2، أو -NHC(O)NH(C1-6 ألكيل)، أو -NHC(O)NH2، أو -C(NH)O(C1-6 ألكيل)، أو -OC(NH)(C1-6 ألكيل)، أو -OC(NH)OC1-6 ألكيل، أو -C(NH)N(C1-6 ألكيل)2، أو -C(NH)NH(C1-6 ألكيل)، أو -C(NH)NH2، أو -OC(NH)N(C1-6 ألكيل)2، أو -OC(NH)NH(C1-6 ألكيل)، أو -OC(NH)NH2، أو -NHC(NH)N(C1-6 ألكيل)2، أو -NHC(NH)NH2، أو -NHSO2(C1-6 ألكيل)، أو -SO2N(C1-6 ألكيل)2، أو -SO2NH(C1-6 ألكيل)، أو -SO2NH2، أو -SO2C1-6 ألكيل، أو -SO2OC1-6 ألكيل، أو -OSO2C1-6 ألكيل، أو -SOC1-6 ألكيل، أو -Si(C1-6 ألكيل)3، أو -OSi(C1-6 ألكيل)3، أو -C(S)N(C1-6 ألكيل)2، أو -C(S)NH(C1-6 ألكيل)، أو -C(S)NH2، أو -C(O)S(C1-6 ألكيل)، أو -C(S)SC1-6 ألكيل، أو -SC(S)SC1-6 ألكيل، أو -P(O)2(C1-6 ألكيل)، أو -P(O)(C1-6 ألكيل)2، أو -OP(O)(C1-6 ألكيل)2، أو -OP(O)(OC1-6 ألكيل)2، أو C1-6 ألكيل، أو C1-6 بير هالو ألكيل، أو C2-6 ألكنيل، أو C2-6 ألكينيل، أو 3-14 ذرة أليفاتية غير متجانسة، أو C3-10 كربو سيكليل، أو C6-10 أريل، أو 3-10 ذرات سيكليل غير متجانسة، أو 5-10 ذرات أريل غير متجانسة، أو =O أو =S.

[00034] يتم وصف هذه المجموعات النموذجية للاستبدال وغيرها بالتفصيل في جزء الوصف التفصيلي لاختراع، والأمثلة وعناصر الحماية في الاختراع الحالي. التعبير " مجموعات استبدال " ليس الهدف منها أن تقتصر على من قائمة مجموعات الاستبدال السابقة.

[00035] كما هو مستخدم في هذا الطلب، صورة " مقبولة صيدلانياً منها" تشمل أملاح مقبولة صيدلانياً، هيدرات، ذوابات، العقاقير الأولية، الصور الصنوية، أيزومرات، و/ أو صور متعددة الأشكال من مركب مقدّم في هذه الوثيقة، كما هو محدد فيما يلي و في هذه الوثيقة.

[00036] في نماذج معينة، تكون الصورة المقبولة صيدلانياً منها عبارة عن ملح مقبول صيدلانياً. كما هو مستخدم في هذا الطلب، يشير التعبير " ملح مقبول صيدلانياً " إلى تلك الأملاح، في الرأي الطبي الصحيح، التي تكون مناسبة لاستخدامها بحيث تلامس الأنسجة البشرية، والحيوانات الأدنى بدون سمية كبيرة، أو تهيج، أو استجابة تحساسية وما شابه ذلك، وتلك الأملاح تتساوى فيها النسبة بين الفائدة/ والخطورة. وهذه الأملاح معروفة في المجال. فعلى سبيل المثال يصف Berge et al أملاحاً مقبولة صيدلانياً في J. Pharmaceutical Sciences (1977) 1-19: 66 . وتشتمل الأملاح المقبولة صيدلانياً التي توفرها الوثيقة الحالية على تلك الأملاح المستمدة من أحماض وقواعد عضوية وغير عضوية مناسبة. ومن أمثلة أملاح الحمض غير السامة والمقبولة صيدلانياً أملاح الأضافة من مجموعة أمينو متكونة باستخدام أحماض غير عضوية مثل حمض هيدرو كلوريك، حمض هيدرو بروميك، حمض فوسفوريك، حمض كبريتيك و حمض بير كلوريك أو باستخدام أحماض عضوية مثل حمض أسيتيك، حمض أوكساليك، حمض ماليك، حمض طرطريك، حمض سيتريك، حمض سكسينيك أو حمض مالونيك أو باستخدام الطرق الأخرى المستخدمة في الفن مثل التبادل الأيوني. تشتمل الأملاح المقبولة صيدلانياً على أديبات، ألجينات، أسكوربات، أسبارات، بنزين سلفونات، بنزوات، باي كبريتات، بورات، بيوتيرات، كامفورات، كامفور سلفونات، سيترات، سيكلو بنتان بروبيونات، داي جليكونات، دوديسيل كبريتات، إيثان سلفونات، فورمات، فيومارات، جليكوهبتانوات، جليسرو فوسفات، جليكونات، هيميكبريتات، هبتانوات، هكسانوات، هيدرويوديد، 2-هيدروكسي- أيثان سلفونات، لاكتو بايونات، لاكتات، لاورات، لاوريل كبريتات، مالات، ماليات، مالونات، ميثان سلفونات، 2- نفثالين سلفونات، نيكوتينات، نيترات، أوليات، أوكسالات، بالميتات، باموات، بيكتينات، بير كبريتات، 3- فينيل بروبيونات، فوسفات، بيكرات، بيفالات، بروبيونات، ستيارات، سكسينات، كبريتات، ترترات، ثيو سيانات، p- تولوين سلفونات، أونديكانوات، أملاح ڤاليرات، وما شابه ذلك. ومن الأملاح المشتقة من قواعد مناسبة أملاح الفلزات القاعدية، والأقلاء الأرضة، والألومينوم، و N+(C1-4ألكيل). ومن أمثلة أملاح الفلزات القلوية أو الأقلاء الأرضية أملاح صوديوم، ليثيوم، بوتاسيوم، كالسيوم، ماغنسيوم، وما شابه ذلك. كما تشمل الأملاح المقبولة صيدلانياً، عندما يكون ذلك مناسباً، الألومينيوم غير السام، ألومينيوم رباعي، وكاتيونات يكونها الأمين والتي تستخدم أيونات عكسية مثل الهاليد، والهيدروكسيد، و كربوكسيلات، كبريتات، والفوسفات، والنيترات، سلفونات ألكيل صغرى و سلفونات أريل.

[00037] في نماذج معينة، تكون الصورة المقبولة صيدلانياً عبارة عن هيدرات أو ذوابات. كما هو مستخدم في هذا الطلب، يشير التعبير "هيدرات " إلى مركب غير تساهمي التكافؤ مرتبط بواحد أو أكثر من جزيئات الماء، حيث يمكن أن يكون في بعض النماذج متبلراً. كذلك، يشير التعبير "ذوابات" إلى مركب غير تساهمي التكافؤ مرتبط بواحد أو أكثر من جزيئات مذيب عضوي، حيث يمكن أن يكون في بعض النماذج متبلراً.

[00038] في نماذج معينة، الصورة المقبولة صيدلانياً تكون عبارنة عن عقارة أولى. كما هو مستخدم في هذا الطلب، يشير التعبير "عقار أولي" إلى مشتق لمركب أصلي يحتاج إلى التحويل داخل الجسم كي يطق المركب الأصلي.

[00039] يشير التعبير "عقار أولي" إلى المركبات التي تتحول داخل جسم الكائن الحين لإنتاج أحد المركبات التي تم الكشف عنها أو صورة منه مقبولة صيدلانياً. ويمكن أن يحدث التحول بعدة آليات، منها، على سبيل المثال لا الحصر، التميؤ في الدم. وفي حالات معينة، يكون للعقار الأولي خواص طبيعة و/ أو توصيلة محسنة وأفضل من المركب الأصلي. يتم تصميم العقاقير الأولي نمطياً لتحسين الخواص الصيدلانية و/ أو خواص الحركيات الدوائية المرتبطة بالمركب الأصلي. ومن المزيات النموذجية للعقار الأولي، على سبيل المثال لا الحصر، خواصه الطبيعية، مثل تحسن قابلية الذوبان في الماء للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية عند رقم هي هيدروجيني فسيلولوجي مقارنة بالمركب الأصلي أو يعزز الامتصاص من القناة الهضمية أو يعزز ثبات العقار للتخزين لمدة طويلة.

[00040] على سبيل المثال، إذا كان مركب أو صورة مقبولة من المركب المكشوف عنه يحتوي على مجموعة حمض كربوكسيلي وظيفية، يمكن أن يشتمل عقار أولي على إستر متكون باستبدال ذرة الهيدروجين من مجموعة الحمض بمجموعة مثل (C1-C8)ألكيل، (C2-C12)ألكانويل أوكسي ميثيل، 1-(ألكانويل أوكسي) إيثيل بها من 4 إلى 9 ذرات كربون، 1- ميثيل -1-(ألكانويل أوكسي)- أيثيل بها من 5 إلى 10 ذرات كربون، ألكوكسي كربون يل أوكسي ميثيل بها من 3 إلى 6 ذرات كربون، 1-(ألكوكسي كربون يل أوكسي) إيثيل بها من 4 إلى 7 ذرات كربون، 1- ميثيل -1-(ألكوكسي كربون يل أوكسي) إيثيل بها من 5 إلى 8 ذرات كربون، N-(ألكوكسي كربونيل)أمينو ميثيل بها من 3 إلى 9 ذرات كربون، 1-(N-(ألكوكسي كربونيل)أمينو) إيثيل بها من 4 إلى 10 ذرات كربون، 3- فثاليديل، 4-كروتونولاكتونيل، جاما - بيوتيرولاكتون -4- يل، داي -N، N-(C1-C2)ألكيل أمينو(C2-C3)ألكيل (مثل β- داي ميثيل أمينو إيثيل)، كربامويل -(C1-C2)ألكيل، N، N- داي (C1-C2)ألكيل كربامويل -(C1-C2)ألكيل و ببريدينو -، بيروليدينو - أو مورفولينو (C2-C3)ألكيل.

[00041] وبالمثل، إذا كان مركب أو صورة مقبولة من المركب المكشوف عنه يحتوي على مجموعة كحول وظيفية، فإنه يمكن تشكيل عقار أولي باستبدال مجموعة الكحول بمجموعة مثل (C1-C6)ألكانويل أوكسي ميثيل، 1-((C1-C6)ألكانويل أوكسي) إيثيل، 1- ميثيل -1-((C1-C6)ألكانويل أوكسي) إيثيل (C1-C6)ألكوكسي كربون يل أوكسي ميثيل، N-(C1-C6)ألكوكسي كربونيل أمينو ميثيل، سكسينويل، (C1-C6)ألكانويل، α-أمينو(C1-C4)ألكانويل، أريل أسيل و α-أمينو أسيل، أو α-أمينو أسيل -α-أمينو أسيل، حيث يتم اختيار كل -أمينو أسيل مجموعة بشكل مستقل من أحماض L-أمينو طبيعية الحدوث، P(O)(OH)2، -P(O)(O(C1-C6)ألكيل)2 أو جليكوسي (الشق الناتج من إزالة مجموعة الهيدروكسيل في صورة هيمي أسيتال من كربو هيدرات).

[00042] إذا كان مركب أو صورة مقبولة صيدلانياً من المركب المكشوف عنه يتضمن مجموعة أمين وظيفية، فإنه يمكن تشكيل عقار أولي باستبدال ذرة هيدروجين في مجموعة الأمين بمجموعة مثل R- كربونيل، RO- كربونيل، NRR′- كربونيل حيث تكون كل من R و R′ بشكل مستقل عبارة عن (C1-C10)ألكيل، (C3-C7) سيكلو ألكيل، بنزيل، أو R- كربونيل تكون α-أمينو أسيل طبيعي أو α-أمينو أسيل طبيعي - α-أمينو أسيل طبيعي، -C(OH)C(O)OY1 حيث تكون Y1 عبارة عن H، (C1-C6)ألكيل أو بنزيل، -C(OY2)Y3 حيث تكون Y2 عبارة عن (C1-C4) ألكيل و تكون Y3 عبارة عن (C1-C6)ألكيل، كربوكسي (C1-C6)ألكيل، أمينو(C1-C4)ألكيل أو مونو -N- أو داي- N، N-(C1-C6) ألكيل أمينوألكيل، -C(Y4)Y5 حيث تكون Y4 عبارة عن H أو ميثيل و تكون Y5 عبارة عن مونو -N- أو داي- N، N-(C1-C6)ألكيل أمينو، مورفولينو، ببريدين -1- يل أو بيروليدين -1- يل.

[00043] في نماذج معينة، تكون الصورة المقبولة صيدلانياً عبارة عن مركب صنوي. كما هو مستخدم في هذا الطلب، التعبير "صنوي" يشمل اثنين أو أكثر من المركبات غير القابلة للتحول التي تؤدي إلى انتقال شكلي واحد على الأقل لذرة هيدروجين وتغير واحد على الأقل في التكافؤ، (مثلاً إلى رابطة أحادية، أو رابطة مزدوجة، أو ثلاثية والعكس بالعكس. وتعتمد نسبة الصور الصنوية على عدة عوامل، منها درجة الحرارة، والمذيب، والرقم الهيدروجيني. والتحول الصنوي (أي التفاعل الذي يعطي زوجاً صنوياً) يمكن تحفيزه بحمض أو قاعدة، وقد يحدث دون تأثير أو وجود عامل خارجي. ومن التحول الصنوي، على سبيل المثال لا الحصر، تحويل الكيتو إلى إيميد؛ واللاكتام إلى لاكتيم، وإينامين إلى إيمين؛ والإينامين إلى إينامين مختلف.

[00044] في نماذج معينة، تكون الصورة المقبولة صيدلانياً منها عبارة عن أيزومر. كما هو مستخدم في هذا الطلب، التعبير " أيزومر " يشمل أي أو جميع الأيزومرات الهندسية والأيزومرات المجسمة. على سبيل المثال، تشمل " أيزومرات " أيزومرات سيس- و ترانس- ، E- و Z- ، أيزومرات R- ومتشلاكلات S- ، مزدوجات تجاسم، (d)- أيزومرات، (l)- أيزومرات، مركب راسيمي وخلائط منها، أو خلائط أخرى، تقع في نطاق هذا الكشف. فعلى سبيل المثال، يمكن، في بعض النماذج، توفير أيزومر/ متشاكل يكون خالياً إلى حد كبير من المتشاكل المناظر ويمكن الإشارة إليه على أنه "مخصب ضوئياً". وكما هو مستخدم في الطلب الحالي، فإن مصطلح "مخصب ضوئياً" يعني أن المركب مكون نسبة أكبر من أحد المتشاكلات. وفي نماذج معينة، يكون المركب الذي توفره هذه الوثيقة مكون من حوالي 90% بالوزن على الأقل من أحد المتشاكلات. في نماذج أخرى يكون المركب مكون من حوالي 95، أو 98%، أو 99% بالوزن على الأقل من أحد المتشاكلات. ويمكن عزل المتشاكلات من خلائط راسيمية بإحدى الطرق المعروفة لأصحاب المهارة في المجال، مثل الكروماتوجراف الكيرالي للسائل عالي الضغط HPLC، تكوني وتبلر الأملاح الكيرالية، أو التحضير بطرق التخليق غر المنتظم. راجع، على سبيل المثال، Enantiomers، Racemates and Resolutions (Jacques، Ed.، Wiley Interscience، New York، 1981)؛ Wilen et al.، Tetrhedron 33: 2725 (1977)؛ Stereochemistry of Carbon Compounds (E.L. Eliel، Ed.، McGraw-Hill، NY، 1962)؛ و Tables of Resolving Agents و Optical Resolution p. 268 (E.L. Eliel، Ed.، Univ. of Notre Dame Press، Notre Dame، in 1972.

[00045] في نماذج معينة، الصورة المقبولة صيدلانياً منها هي عديد الأشكال. كما هو مستخدم في هذا الطلب، يشير التعبير " عديد الأشكال " إلى مركب يحتوي على أكثر من صيغة بنائية ، مثلا، تؤدي إلى اختلافات في رصة الجزيئيات و/ أو شكلها للمركب في الحالة الصلبة.

كما يشمل الكشف المركبات المعلمة بالنظائر المشابهة لتكل الواردة في هذه الوثيقة، باستثناء ذرة واحدة أو أكثر يتم استبدالها بذرة ذات كتلة ذرية أو عدد كتلي مختلف عن الكتلة الذرية أو العدد الكتلي الموجود عادة في النظائر الطبيعية التي قد تندرج في المركبات التي تم الكشف عنها وتشمل نظائر هيدروجين، كربون، نيتروجين، أكسجين، والفوسفور، والفلور، والكلور، مثل 2H، 3H، 13C، 14C، 15N، 18O، 17O، 31P، 32P، 35S، 18F، و 36Cl، على الترتيب.

[00046] هناك مركبات معينة معلمة بالنظائر تم الكشف عنها (كتلك المعلمة بـ3H و 14C) مفيدة و/ أو المركب الموجود في تجارب توزيع أنسجة الركيزة. من الممكن أن تسمح النظائر المعايرة (أي 3H وكربون- 14) (أي 14C) بسهولة التحضير والرصد. علاوة على ذلك، يمكن لاستبدال النظائر الأثقل مثل الديوتيريوم (أي، 2H) أن تعطي مزايا علاجية معينة تؤدي إلى زيادة الثبات الأيضي (مثل زيادة عمر النصف داخل الكائن الحي أو خفض متطلبات الجرعة). ويمكن بصفة عامةتحضير المركبات التي تم الكشف عنها والمعلمة بالنظائر باستخدام الإجراءات التالية المشابهة لتكل التي تم الكشف عنها في جزء الأمثلة بهذه الوثيقة عن طريق استبدال مادة معلمة إشعاعياً بمادة غير معلمة إشعاعياً.

وصف مختصر للأشكال والرسومات:

[00047] شكل 1 يوضح مخططا لنموذج فأري لطعم مغاير تحت الجلد لإجراء تجارب فيروسات الورم الحليمي.

[00048] شكل 2 يوضح مخططا لنموذج فأري لطعم مغاير جلدي لإجراء تجارب فيروسات الورم الحليمي.

الوصف التفصيلي للاختراع:

2. المركبات

[00049] بدون التقدي بنظرية معينة، فإن الكشف الحالي يعتمد على اكتشاف أن مركبات تترازولون هي مثبطات لإنزيم سينثاز الخاص بتخليق الحمض الدهني (FASN) وبالتالي مفيدة في علاج الأمراض أو الإضطرابات، أو الحالات التي يتوسط فيها FASN. علاوة على ذلك، وبدون التقيد بنظرية معينة، فإنه في نماذج معينة يمكن لمركبات الوثيقة الحالية أن تثبط إنزيم إلونجاز للأحماض الدهنية طويلة السلسلة (ELOVL) مثل ELOVL6. لذلك، ففي بعض النماج تكون المركبات التي توفرها الوثيقة الحالية مفيدة في علاج الأمراض أو الإضطرابات، أو الحالات التي يتوسط فيها ELOVL.

[00050] على سبيل المثال، في أحد السمات، يتم في هذه الوثيقة تقديم مركب له الصيغة (I):

N

N

N

N

O

R

A

N

O

R

B

R

C

(I)

أو صورة مقبولة صيدلانياً منه؛

حيث:

يتم اختيار RA من C3-10 كربو سيكليل، 3-14 ذرة سيكليل غير متجانسة، C6-14 أريل و أريل غير متجانسة بها من 5 إلى 14 ذرة؛

يتم اختيار RB من C1-10 ألكيل، C2-10 ألكنيل، C2-10 ألكينيل، 3-14 ذرة أليفاتية غير متجانسة، C3-10 كربو سيكليل، 3-14 ذرة سيكليل غير متجانسة، C6-14 أريل و أريل غير متجانسة بها من 5 إلى 14 ذرة؛

يتم اختيار RC من هيدروجين، -OH، -ORC1، -ON(RC2)2، -N(RC2)2، -C(=O)RC1، -CHO، -CO2RC1، -C(=O)N(RC2)2، -C(=NRC2)ORC1، -C(=NRC2)N(RC2)2، -SO2RC1، -S(=O)RC1، -Si(RC1)3، C1-10 ألكيل، C1-10 بير هالو ألكيل، C2-10 ألكنيل، C2-10 ألكينيل، 3-14 ذرة ألي