1

INTOXICACIÓN POR ANALGÉSICOS NO INTOXICACIÓN POR ANALGÉSICOS NO OPIÁCEOSOPIÁCEOS

PARACETAMOL, SALICILATOSPARACETAMOL, SALICILATOS (ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Y DERIVADOS) Y AINES

NONO SISI

DRA IGLESIAS LEPINEDRA IGLESIAS LEPINE 2012-20132012-2013

2

10 puntos claves de una intoxicación por paracetamol

Dosis tóxica

Metabolización

Mecanismo de toxicidad

Factores de riesgo del paciente

Manifestaciones clínicas

Tratamiento

Valoración de las concentraciones de paracetamol en sangre

Valoración de la semivida de eliminación

Indicación y dosificación del tratamiento con NAC

Indicación del MARS y del trasplante hepático

PARACETAMPARACETAMOLOL

3

GeneralidadesGeneralidades- Fármaco utilizado como analgésico y antitérmico de 1ª elección- Fármaco utilizado como analgésico y antitérmico de 1ª elección

- Intoxicación aguda- Intoxicación aguda

▪▪ 125 mg/Kg de peso o 100 mg/Kg con factores de riesgo como 125 mg/Kg de peso o 100 mg/Kg con factores de riesgo como concomitancia con fármacos, desnutrición x alcoholismo crónico-concomitancia con fármacos, desnutrición x alcoholismo crónico-anorexia -neoplasia, hepatopatía previa e HIV anorexia -neoplasia, hepatopatía previa e HIV reservas de reservas de glutatiónglutatión

▪ ▪ > 24 h después de la ingesta tóxica: > 24 h después de la ingesta tóxica: factor mal pronósticofactor mal pronóstico

- Intoxicación escalonada:- Intoxicación escalonada: 3-4 g/día/varios días3-4 g/día/varios días en pacientes FR en pacientes FR

▪ ▪ 663 pacientes entre 1992-2008, 161 (24,3%) ingirieron 663 pacientes entre 1992-2008, 161 (24,3%) ingirieron paracetamol paracetamol

escalonado. escalonado. DefiniciDefinicióón:n: > 4 g/día durante 7 días, paracetamol > 10 > 4 g/día durante 7 días, paracetamol > 10 mg/L, mg/L,

GPT > 1000 IU/L GPT > 1000 IU/L tienen mayor riesgo de desarrollar fallo tienen mayor riesgo de desarrollar fallo multiorgánico y multiorgánico y

necesidad de transplante hepático necesidad de transplante hepático traslado precoz a UCI hepática traslado precoz a UCI hepática Craig DG et al. Staggered overdose pattern and delay to hospital presentation are Craig DG et al. Staggered overdose pattern and delay to hospital presentation are

associated with adversdeassociated with adversde

outcomes following paracetamol-induced hepatotoxicity. Br J Clin Pharmacol outcomes following paracetamol-induced hepatotoxicity. Br J Clin Pharmacol 2011. 22 Nov2011. 22 Nov

- Polimorfismo genético: - Polimorfismo genético: pacientes susceptibles de los efectos pacientes susceptibles de los efectos hepatotóxicos hepatotóxicos

del paracetamoldel paracetamol

4

Toxicocinética: Toxicocinética: absorción digestivaabsorción digestiva rápida en intestino delgado, rápida en intestino delgado, los los

alimentos retardan absorción alimentos retardan absorción

▪▪ Concentración pico:Concentración pico: 30 min. 30 min. Efecto clínico:Efecto clínico: 2 h2 h

▪ ▪ Vida media paracetamol a dosis terapéuticas:Vida media paracetamol a dosis terapéuticas: 2 h 2 h

▪▪ Vida media paracetamol en dosis tóxicas:Vida media paracetamol en dosis tóxicas: 4 h 4 h riesgo elevado riesgo elevado

hepatotoxicidad hepatotoxicidad

- Metabolización: 90%- Metabolización: 90% hepática mediante conjugación con ácido hepática mediante conjugación con ácido

glucurónico (50%) y sulfato (40%) glucurónico (50%) y sulfato (40%) metabolitosmetabolitos NONO tóxicos tóxicos excretan x excretan x

vía biliar; vía biliar; 5%:5%: eliminación directamente x vía renal; eliminación directamente x vía renal; 5%: 5%: metabolización x

sistema oxidación citocromo Psistema oxidación citocromo P450450 células hepáticas células hepáticas metabolito metabolito tóxico: tóxico: N-N-

acetil-para-benzoquinoneimina o N-acetil-p-quinoneimina (NAPBQ acetil-para-benzoquinoneimina o N-acetil-p-quinoneimina (NAPBQ = =

NAPQI)NAPQI) elimina por orinaelimina por orina mediante conjugación con glutation mediante conjugación con glutation reducidoreducido

(GSH)(GSH) formando conjugados no tóxicos de cisteína y ácido formando conjugados no tóxicos de cisteína y ácido mercaptúricomercaptúrico

NH

O H

C O CH3

C O CH3

OO

NH

OH

O H

O H

CO 2 H

NH

O SO 3H

CO CH 3

NH

O

C O CH3

NH

O H

C O CH 3

G SH

NH

O H

C O C H3

NH

O H

C O CH3

Cys

N H

O H

C O CH 3

Mc pt

P aracetam ol

Paracetam olg lucurón ido

G lucuronosil- transferasa (60% )

P aracetam ol su lfa to

S ulfa tasa (30% )

CY P2 E1

NA B Q I

P aracetam ol g lu ta tión con jugado

enzim as y p ro te ínashe patocita rias(daño ce lu lar)

(6% )

P aracetam ol c iste ína con jugado

Paracetam olácido m ercaptúrico con jugado

CYP1A2CYP3A4 (4% )

NH

O H

C O CH3

C O CH3

OO

NH

OH

O H

O H

CO 2 H

NH

O SO 3H

CO CH 3

NH

O

C O CH3

NH

O H

C O CH 3

G SH

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O H

C O C H3

NH

O H

C O CH3

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Paracetam olg lucurón ido

G lucuronosil- transferasa (60% )

P aracetam ol su lfa to

S ulfa tasa (30% )

CY P2 E1

NA B Q I

P aracetam ol g lu ta tión con jugado

enzim as y p ro te ínashe patocita rias(daño ce lu lar)

(6% )

P aracetam ol c iste ína con jugado

Paracetam olácido m ercaptúrico con jugado

CYP1A2CYP3A4 (4% )

CONJUGACION (> 90%)

GLUCURONO-CONJUGADOS

(50%) atóxicos

SULFATO-CONJUGADOS

(40%) atóxicos

OXIDACIÓN (< 5%)Citocromo P-450

CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4

N-ACETIL-PARA-AMINO-BENZO-QUINO-NEIMINA

NAPQI puede ser tóxico

UNIÓN COVALENTE

GLUTATION

MERCAPTO-CONJUGADOSatóxicos

BUSCA UNIONES COVALENTES, Ej.: GLUTATION

CUANDO YA NO ENCUENTRA GLUTATION

(< 30% POOL) SE UNE A

PROTEÍNAS CELULARES

6

- Intoxicación aguda: - Intoxicación aguda: se saturan vías habituales se saturan vías habituales metaboliza a metaboliza a través través

sistema citocromo Psistema citocromo P450450 metabolitos tóxicos (NAPQI) metabolitos tóxicos (NAPQI) depósito depósito

GSH. GSH. Cuando depósitos GSH Cuando depósitos GSH < 70%< 70% hepatocitos sufren hepatocitos sufren lesioneslesiones

oxidativas oxidativas enlaces covalentes entre el tóxico y proteínas de enlaces covalentes entre el tóxico y proteínas de la célula la célula

necrosis celular en la zona III (centrolobulillar) que es la de necrosis celular en la zona III (centrolobulillar) que es la de mayor mayor

concentración de CYP2E1concentración de CYP2E1

RECORDARRECORDAR

▪ ▪ Metabolismo hepMetabolismo hepáático:tico: ÓÓRGANO DIANA ES EL HRGANO DIANA ES EL HÍÍGADOGADO

▪▪ GLUTATIONGLUTATION tiene una función protectora sobre los tiene una función protectora sobre los hepatocitoshepatocitos

▪▪ NAPQINAPQI se inactiva al conjugarse con el glutatiónse inactiva al conjugarse con el glutatión

▪▪ NAPQINAPQI es capaz de agotar las reservas hepáticas de glutatiónes capaz de agotar las reservas hepáticas de glutatión

DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL, FRAGMENTACIÓN DNA,

LIBERACIÓN CITOKINAS Y FORMACIÓN RADICALES LIBRES

LESIÓN Y NECROSIS HEPATOCITONECROSIS TUBULAR AGUDA

(CYP2E1)

7

- Situaciones especiales de - Situaciones especiales de ingesta de paracetamolingesta de paracetamol

▪▪ Ingesta simultánea paracetamol y alcoholIngesta simultánea paracetamol y alcohol posibilidad de daño posibilidad de daño

hepático al competir en su metabolismo x isoenzima CYP2E1 hepático al competir en su metabolismo x isoenzima CYP2E1 encargada encargada

de oxidar parte del etanol absorbido de oxidar parte del etanol absorbido producción de NAPQI producción de NAPQI

▪▪ Desnutrido, alcohólico crónico, anorexia nerviosa, neoplasia y Desnutrido, alcohólico crónico, anorexia nerviosa, neoplasia y SIDA SIDA

terminal terminal deplecionado el glutation deplecionado el glutation riesgo de toxicidad por riesgo de toxicidad por

paracetamolparacetamol

▪▪ Glucuronización síndrome de GilbertGlucuronización síndrome de Gilbert toxicidad por toxicidad por paracetamolparacetamol

▪ ▪ Los polimorfismosLos polimorfismos que hay en los diferentes citocromos pueden que hay en los diferentes citocromos pueden explicarexplicar

diferentes susceptibilidadesdiferentes susceptibilidades a la intoxicación por paracetamol a la intoxicación por paracetamol

FÁRMACOS EFECTO / INTERACCIÓN

▪ Propranolol ▪ Depuración paracetamol

▪ TRATAMIENTO CON ANTIEPILÉPTICOS: carbamacepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, etc. ▪ TRATAMIENTO CON TUBERCULOSTÁTICOSrifampicina, rifabutina, isoniacida, etc.▪ TRATAMIENTO CON ANTIRETROVIRALESelavirenza, neviparina, zidovudina▪ Imipramina, haloperidol, fenilbutazona, tolbutamida, consumidor de “hierba de San Juan, adictos a hipnosedantes, consumidor de drogas por vía parenteral

▪ Inductores enzimáticos isoformas citocromo P450 (el que tiene activado el P4502E1, P4501A2, P4503A4)

y conjuntamente paracetamol exceso NAPQI depleción reservas de glutatión

▪ Dicumarol, testosterona, morfina, hidroxizina, estrógenos, salicilatos, cloranfenicol, prednisolona, tetraciclina y vitamina C

▪ Favorecen toxicidad hepática al capacidad glucuronoconjugación conjugación hepática

▪ Metoclopramida ▪ Absorción paracetamol

▪ Anticonceptivos orales ▪ Potencia analgésica paracetamol

++

9

- Fases de la intoxicación- Fases de la intoxicación1.- Fase I (0-24 h):1.- Fase I (0-24 h): malestar, diaforesis, náuseas, vómitos y mareo o malestar, diaforesis, náuseas, vómitos y mareo o

asintomática. Analítica general normal. Excepcionalmente si dosis asintomática. Analítica general normal. Excepcionalmente si dosis muy alta:muy alta:

shock y acidosis lácticashock y acidosis láctica

2.- Fase II2.- Fase II (24-72 h)- 24-48 h: síntomas e inicio daño hepático con citolisis ( GPT)- 48-72 h: citolisis, colostasis (bilirrubina sérica) y TP. Puede aparecer dolor hipocondrio derecho, oliguria y pancreatitis

▪ ▪ 25% (> 48 h): 25% (> 48 h): IRA IRA x necrosis tubular aguda: dolor espalda, x necrosis tubular aguda: dolor espalda, proteinuria y proteinuria y

hematuriahematuria

10

Asociación paracetamol y ácido acetil salicílico (dosis dependiente) Asociación paracetamol y ácido acetil salicílico (dosis dependiente)

riesgo fracaso renal crónico (diabéticos y patologías renales)riesgo fracaso renal crónico (diabéticos y patologías renales) Fored CM et al. Acetaminophen, aspirin, and chronic renal failure. N Engl J Med Fored CM et al. Acetaminophen, aspirin, and chronic renal failure. N Engl J Med

2001;345:1801-82001;345:1801-8

3.- Fase III (72-96 h):3.- Fase III (72-96 h): “hepatotoxicidad”“hepatotoxicidad” con encefalopatía, con encefalopatía, transaminasas transaminasas

> 10.000 IU/mL, acidosis metabólica, hipoglicemia, ictericia y CID> 10.000 IU/mL, acidosis metabólica, hipoglicemia, ictericia y CID▪ ▪ Alteraciones Alteraciones cardiacascardiacas (miocarditis/trastornos ritmo), anemia (miocarditis/trastornos ritmo), anemia

hemolítica…hemolítica…▪▪ 96-120 h: 96-120 h: < 1% desarrolla fallo hepático fulminante< 1% desarrolla fallo hepático fulminante4.- Fase IV (4-2 semanas):4.- Fase IV (4-2 semanas): los pacientes que sobreviven, entran en los pacientes que sobreviven, entran en

período deperíodo derecuperación con normalización de las alteraciones enzimáticasrecuperación con normalización de las alteraciones enzimáticas

Plan de actuaciónPlan de actuación

- Prueba de cribado: - Prueba de cribado: determinación cualitativa en orina determinación cualitativa en orina > 2 h> 2 h- Determinación [paracetamol] plasmática- Determinación [paracetamol] plasmática

▪▪ Nomograma de Rumack-Mattewx Nomograma de Rumack-Mattewx oo ▪ Extracción T 0 h, T 2 h y cálculo T ½ (T 0 h/T 2 h)

“Excepto en los casos especiales en que se quiere calcular semivida de eliminación,

nunca es necesario realizar 2 determinaciones de paracetamol, nunca”

11

0

25

50

75

100

125

150

4 8 12 16 20 24

PCTµg/mL

------------ horas después de la ingesta ----------

Pacientes sin factores de riesgo

Con factores de riesgo

LÍNEA 150

LÍNEA 100

SE SE CCONOCE LA DOSIS ÚNICA Y EL INTERVALO DE TIEMPO ES CONOCIDO (> 4 h Y < 24 h: NOMOGRAMA DE PRESCOTT-RUMACK-NOMOGRAMA DE PRESCOTT-RUMACK-MATTHEWMATTHEW

▪ ▪ LÍNEA 150 LÍNEA 150 para todos excepto: para todos excepto: pacientes con inducción enzimática, pacientes con inducción enzimática, depleccionados de glutation y cuando no se pueda garantizar la ausencia de depleccionados de glutation y cuando no se pueda garantizar la ausencia de factores de riesgo factores de riesgo LÍNEA 100LÍNEA 100

12

SE SE CCONOCE LA DOSIS ÚNICA Y EL INTERVALO DE TIEMPO ES CONOCIDO (> 4 h Y < 24 h: NOMOGRAMA DE PRESCOTT-RUMACK-NOMOGRAMA DE PRESCOTT-RUMACK-MATTHEWMATTHEW

Ej.: persona de 60 Kg sin factores de riesgo que ha tomado 7,5 comprimidos de Gelocatil® de 1 g

ALGORITMO DE DETECCIÓN Y ACTUACIÓN ANTE INTOXICACIÓN POR PARACETAMOL CON INTERVALO CONOCIDO JANO 6-12-Octubre-2006. Nº 1622. www.doyma.es/jano, modificado

- T 0 h = Extracción muestra de sangre a llegada a UCIAS- T 2 h = Extracción muestra de sangre las 2 h del T 0 h- T ½ (semivida de eliminación) = T 0 h/T 2 h - FR = Factores riesgo de hepatotoxicidad (alcohólicos crónicos, consumidores de fármacos inductores hepáticos, pacientes con anorexia nerviosa o caquexia de cualquier origen)- NAC = N-acetil-cisteína

> 2 < 4 h

Test orina Test sangre

Descarta intoxicación T 0 h > 100 µg/mL

T 2 h < 100 µg/mL

Calcular T ½ Si > 4 h

Calcular T ½ Si < 4 h

NO TRATAR

T 2 h > 100 µg/mL

NAC

-

+

> 4 h < 24 h

Con FRSin FR

T 0 h < 125 µg/mLT 0 h > 100 µg/mL T 0 h > 125 µg/mL

NAC

Rumack 100

- Determinar T 2 h- Calcular T ½

Si T ½ < 4 h

OBSERVACIÓN > 24 h

No alteración perfil hepático

Alteración perfil hepático

T 0 h < 100 µg/mL

Si T ½ > 4 h

T 0 h < 100 µg/mL

Rumack 125

14

▪ Valorar dosis ingerida▪ Valorar semivida de eliminación: precisa 2 determinaciones paracetamol separadas > 2 h:- Si T 2 h ≥ T 0 h = la absorción aún no se ha completado en la T 0 h- Si cociente < 1,4 T ½ > 4 h Alto riesgo de toxicidad hepática- Si cociente > 1,4 T ½ < 4 h Bajo riesgo de toxicidad hepática- En caso de duda, administrar siempre la N-acetil-cisteína

Opción A:

SE SE DESCONOCE LA HORA DE INGESTA DEL PARACETAMOL O LA INGESTA EN VEZ DE SER ÚNICA, HA SIDO FRACCIONADA

- Analítica básica con perfil hepático, amilasa y EAB c/12 h- Analítica básica con perfil hepático, amilasa y EAB c/12 h

TratamientoTratamiento- Aspirado y lavado gástrico si - Aspirado y lavado gástrico si ingesta < 60 miningesta < 60 min- Administración carbón activo si - Administración carbón activo si ingesta < 120 min (dosis única 25 ingesta < 120 min (dosis única 25

g)g)- El carbón activo adsorbe - El carbón activo adsorbe NACNACNO ESPERAR RESULTADOS LABORATORIO SI SOSPECHA DOSIS NO ESPERAR RESULTADOS LABORATORIO SI SOSPECHA DOSIS

TÓXICATÓXICA- Antídoto: - Antídoto: NACNAC●● NAC EVNAC EV (N-ACETILCISTEÍNA 20%, 2000 mg/10 mL) (N-ACETILCISTEÍNA 20%, 2000 mg/10 mL)▪ ▪ 1ª dosis:1ª dosis: 150 mg/kg/250 cc SG 5% en 60 min 150 mg/kg/250 cc SG 5% en 60 min▪▪ 2ª dosis:2ª dosis: 50 mg/kg/500 cc SG 5% en 4 h 50 mg/kg/500 cc SG 5% en 4 h▪▪ 3ª dosis:3ª dosis: 100 mg/kg/1.000 cc SG 5% en 16 h 100 mg/kg/1.000 cc SG 5% en 16 h▪ ▪ Si efectos 2Si efectos 2riosrios:: no suspender administración no suspender administración velocidad velocidad

perfusión y perfusión y administrar antihistamínicosadministrar antihistamínicos▪▪ Duración: hasta normalización función hepática● ● NAC VONAC VO no se recomienda si no es preciso: no se recomienda si no es preciso: 17 dosis (1 c/4 h)17 dosis (1 c/4 h)▪ ▪ Por sus efectos 2Por sus efectos 2riosrios:: reacción anafilactoide x efecto farmacológico reacción anafilactoide x efecto farmacológico

directodirectoNAC sobre mastocitos NAC sobre mastocitos liberación histamina dosis-dependiente liberación histamina dosis-dependiente reacciones adversas ligeras (+++), moderadas y gravesreacciones adversas ligeras (+++), moderadas y graves▪ ▪ Tipo cutáneo (+++): erupción cutánea, rash, prurito y flushingTipo cutáneo (+++): erupción cutánea, rash, prurito y flushing▪ ▪ Tipo sistémico: náuseas, vómitos, broncoespasmo, angioedema, Tipo sistémico: náuseas, vómitos, broncoespasmo, angioedema,

dolor dolor torácico, tos, cefalea, mareos, vértigo, convulsiones e hipotensióntorácico, tos, cefalea, mareos, vértigo, convulsiones e hipotensiónNo se ha descrito ningún caso de riesgo vital. Más frecuente No se ha descrito ningún caso de riesgo vital. Más frecuente

pacientes pacientes asmáticos y ancianosasmáticos y ancianos

FLUIMUCIL

▪ Los pacientes tratados con NAC EV tuvieron una estancia menor de hospitalización y el costo de la misma fue menor en comparación con los pacientes tratados con NAC enteral Cost minimization analysis comparing enteral N-acetylcysteine to intravenous acetylcysteine in the management of acute acetaminophen toxicity. Martello JL et al. Clin Toxicol 2010;48:79-83

Si insuficiencia renal > 48 h:Si insuficiencia renal > 48 h: hemodi hemodiáálisislisis Si fallo hepSi fallo hepáático:tico: transplante hep transplante hepáático tico - Criterios de trasplante hepático: pH arterial < 7,3o encefalopatía hepática III o IV + creatinina > 3,4mg/dL (300 mmol/L) + protrombina > 100 seg (INR > 6,5)

▪ Nausea and vomiting were the most common related adverse events and were more common with oral treatment (23% vs 9%). Anaphylactoid reactions were more common with IV administration (6% vs 2%)Conclusions: IV and oral NAC are generally mild adverse drug reactions Heard K. A multicenter comparison of the safety of oral versus intravenous acetylcysteine for treatment of acetaminophen overdose. Clin Toxicol 2010;48:424-30

17

Si hay indicación de trasplante hepático y se reúnen determinados criterios: SISTEMA MARS mientras llega el hígado compatible

CIRCUITO SANGUÍNEOCIRCUITO SANGUÍNEO CIRCUITO ALBÚMINACIRCUITO ALBÚMINA DIÁLISISDIÁLISIS

MARSMARSMÓDULOMÓDULO

COLUMNAS ADSORCIÓNCOLUMNAS ADSORCIÓN

DIALIZADORDIALIZADORBAJO FLUJOBAJO FLUJO

BOMBA ALBÚMINABOMBA ALBÚMINA

BOMBABOMBA SANGRE SANGREDIALIZADO CON DIALIZADO CON BICARBONATOBICARBONATO

1818

10 puntos claves para realizar una asistencia de calidad en la intoxicación por paracetamol Dosis ingerida

Tiempo transcurrido desde la ingesta

Factores de riesgo del paciente

Extracción de sangre > 4 h y < 24 h para [paracetamol]

Correcta aplicación del nomograma de RUMACK-MATTHEW

Cálculo correcto dosis de NAC, del diluyente y del tiempo dosificación

Administración precoz de la NAC si indicación (idealmente < 8 h)

Administración prolongada NAC si es preciso (recuperación hepática)

Disponer de una “vía clínica” multidisciplinaria, mejora la calidad Pettie et al. Emerg Med J 2012; 29:482

PARACETAMPARACETAMOLOL

19

1.-1.- Ingesta paracetamol: Ingesta paracetamol: 7,8 g 7,8 g a las a las 14 h14 h

▪▪ 1ª dosis:1ª dosis: 150 mg/Kg/250 cc SG 5%/1 150 mg/Kg/250 cc SG 5%/1 hh

150 mg x 65 Kg = 9.750 mg150 mg x 65 Kg = 9.750 mg 2.000 mg/10 mL 2.000 mg/10 mL 48,75 mL 48,75 mL▪▪ 2ª dosis:2ª dosis: 50 mg/Kg/500 cc SG 5%/4 50 mg/Kg/500 cc SG 5%/4

hh 50 mg x 65 Kg = 3.250 mg50 mg x 65 Kg = 3.250 mg 2.000 mg/10 mL 2.000 mg/10 mL 16,5 mL 16,5 mL

2.-2.- Determinación/14 h*: Determinación/14 h*: 120 mg/mL120 mg/mL

3.-3.- 3ª dosis3ª dosis 100 mg/Kg/1L SG 5%/16 h 100 mg/Kg/1L SG 5%/16 h 100 mg x 65 Kg = 6.500 mg100 mg x 65 Kg = 6.500 mg 2.000 mg/10 mL 2.000 mg/10 mL 32,5 mL 32,5 mL

Ej.:Ej.:

GeneralidadesGeneralidades- Fármacos: Fármacos: ácido acetilsalicílico y sus derivados ácido acetilsalicílico y sus derivados (acetilsalicilato de lisina, benorilato, eterilato, aloxaprina, (acetilsalicilato de lisina, benorilato, eterilato, aloxaprina, salicilato sódico, trisilicato de colina, salsalato o diplosal, salicilato sódico, trisilicato de colina, salsalato o diplosal, diflunisal, sulfasalacina, fosfosal y salicilamida). diflunisal, sulfasalacina, fosfosal y salicilamida). Muchos de Muchos de estos derivados no son AINESestos derivados no son AINES- Frecuente en niños, adultos (tentativa autolítica) y - Frecuente en niños, adultos (tentativa autolítica) y ancianos (intoxicación crónica)ancianos (intoxicación crónica) Intoxicación aguda: Intoxicación aguda: > 6-10 g de salicilatos> 6-10 g de salicilatos- Toxicidad leve:- Toxicidad leve: ingesta < 150 mg/kg (dosis única) ingesta < 150 mg/kg (dosis única)- T. moderada:- T. moderada: ingesta de 150-300 mg/kg en dosis ingesta de 150-300 mg/kg en dosis únicaúnica- T.- T. grave:grave: > 300 mg/kg en dosis única > 300 mg/kg en dosis única- T.- T. potencialmente letal: potencialmente letal: > 500 mg/kg en dosis única> 500 mg/kg en dosis única- Administración- Administración crónica:crónica: > 100 mg/kg/24 h > 100 mg/kg/24 h ≥ 2 ≥ 2 díasdías

SALICILATOSSALICILATOS

Niveles plasmáticos intoxicación: Niveles plasmáticos intoxicación: > 40 mg/dL > 40 mg/dL Intoxicaciones crónicas Intoxicaciones crónicas los niveles pueden ser inferioreslos niveles pueden ser inferiores- El ácido acetil-salicílico es convertido en ácido salicílico - El ácido acetil-salicílico es convertido en ácido salicílico que es absorbido por estómago e intestino delgadoque es absorbido por estómago e intestino delgado- A dosis terapéuticas - A dosis terapéuticas es metabolizado por el hígadoes metabolizado por el hígado- Es eliminado en 2-3 h por vía renal- Es eliminado en 2-3 h por vía renal- 80-90% se unen albúmina plasmática- 80-90% se unen albúmina plasmática- Niveles plasmáticos terapéuticos medios: - Niveles plasmáticos terapéuticos medios: 10-30 mg/dL10-30 mg/dL- Ingestión crónica puede incrementar la vida media hasta - Ingestión crónica puede incrementar la vida media hasta 20 h20 h Fisiopatología: Fisiopatología: alteraciones equilibrio hidroelectrolítico y alteraciones equilibrio hidroelectrolítico y EABEAB Mecanismo de toxicidadMecanismo de toxicidad- Acción sobre el centro respiratorio- Acción sobre el centro respiratorio- Desacoplamiento en la fosforilación oxidativa- Desacoplamiento en la fosforilación oxidativa

1.- Estimulación directa SNC 1.- Estimulación directa SNC - A nivel centro respiratorio - A nivel centro respiratorio FR FR hiperventilación central hiperventilación central y y alcalosis respiratoria alcalosis respiratoria para compensar pH para compensar pH excreción excreción renal COrenal CO33H que se acompaña pérdida HH que se acompaña pérdida H22O, Na y K O, Na y K deshidratación, hipoKdeshidratación, hipoK y pérdida capacidad de tampón del y pérdida capacidad de tampón del plasma plasma acidosis metabólicaacidosis metabólica- La hiperventilación - La hiperventilación hipocapnia hipocapnia vasodilatación arterial vasodilatación arterial periférica + periférica + deshidratacióndeshidratación hipotensión e isquemia tisular hipotensión e isquemia tisular (( producción ácido láctico y pirúvico) producción ácido láctico y pirúvico) 2.- 2.- Producción calor Producción calor (( Tª), Tª), utilización glucosa utilización glucosa (hipoglucemia), (hipoglucemia), flujo plasmático renal flujo plasmático renal (acumulación (acumulación ácidos inorgánicos), ácidos inorgánicos), interferencias ciclo Krebs celular, interferencias ciclo Krebs celular, metabolismo lipídico y HC metabolismo lipídico y HC acumulación ácidos orgánicos acumulación ácidos orgánicos espacio extracelular espacio extracelular acidosis metabólica acidosis metabólica 

3.- Antiagregante plaquetario, 3.- Antiagregante plaquetario, fragilidad capilar y fragilidad capilar y factor VII ( factor VII ( TP) TP) Manifestaciones clínicasManifestaciones clínicas Sospecha intoxicación x salicilatos Sospecha intoxicación x salicilatos alteración nivel conciencia, alteración nivel conciencia, hiperventilación, hiperventilación, Tª Tª, vómitos, , vómitos, alteración glucosa sanguínea, alteración glucosa sanguínea, alteración EAB, tinnitus, SDRA o comaalteración EAB, tinnitus, SDRA o coma Intoxicación leve: Intoxicación leve: náuseas, vómitos, náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal, tinnitus, diarreas, dolor abdominal, tinnitus, vértigo, acúfenos y confusión mental vértigo, acúfenos y confusión mental con letargiacon letargia Intoxicación moderada (100 mg/kg, Intoxicación moderada (100 mg/kg, aproximadamente una dosis única 6-7 aproximadamente una dosis única 6-7 g adulto): g adulto): hiperventilación, letargia hiperventilación, letargia marcada, excitabilidad (tetania y marcada, excitabilidad (tetania y parestesias), vómitos, sudoración parestesias), vómitos, sudoración intensa e hipertermia, taquicardia y intensa e hipertermia, taquicardia y arritmias (hipoK), hipotensión, arritmias (hipoK), hipotensión, sudoración intensa e hipertermiasudoración intensa e hipertermia

Intoxicación grave (Intoxicación grave ( 150 mg/kg): 150 mg/kg): convulsiones, papiledema, convulsiones, papiledema, edema cerebral (coma) edema cerebral (coma) signos de mal pronóstico,signos de mal pronóstico, insuficiencia renal, shock cardiovascular y CID. Pueden insuficiencia renal, shock cardiovascular y CID. Pueden aparecer HDA y SDRA (toxicidad directa: leucotrienios y aparecer HDA y SDRA (toxicidad directa: leucotrienios y prostaglandinas)prostaglandinas) Alteraciones electrolíticas: Alteraciones electrolíticas: hipo/hipernatremia, hipoK, hipo/hipernatremia, hipoK, hipoCa hipoglicemia y acidosis metabólicahipoCa hipoglicemia y acidosis metabólica Evaluación y diagnósticoEvaluación y diagnóstico- Alcalosis respiratoria (inicio)- Alcalosis respiratoria (inicio)- Acidosis metabólica - Acidosis metabólica con anión GAP elevadocon anión GAP elevado D/D: cetoacidosis diabética, IR, sepsis y CHD/D: cetoacidosis diabética, IR, sepsis y CH- Alteración hepática y coagulación- Alteración hepática y coagulación- Insuficiencia renal y alteraciones hidroelectrolíticas- Insuficiencia renal y alteraciones hidroelectrolíticas- SDRA- SDRA- Analítica: - Analítica: perfil básico y hepático con proteínas totales, EAB, perfil básico y hepático con proteínas totales, EAB, calcio y análisis orinacalcio y análisis orina

Concentración plasmática a las 6 h postingesta se valorará Concentración plasmática a las 6 h postingesta se valorará por el por el "Nomograma de Done”"Nomograma de Done”- No es válido antes de las 6 h de la ingestaNo es válido antes de las 6 h de la ingesta- Es útil en intoxicaciones - Es útil en intoxicaciones agudas y únicasagudas y únicas- No es válido en intoxicaciones crónicas - No es válido en intoxicaciones crónicas 

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AETOXAETOX

La salicilemia permiteLa salicilemia permite● ● Confirmar diagnósticoConfirmar diagnóstico- Niveles terapéuticos: - Niveles terapéuticos: 10-30 mg/dL10-30 mg/dL- Niveles tóxicos: - Niveles tóxicos: > 40 mg/dL> 40 mg/dL● ● Indicar necesidad depuración renalIndicar necesidad depuración renal- Alcalinización urinaria: - Alcalinización urinaria: > 50 mg/dL> 50 mg/dL● ● Indicar necesidad depuración Indicar necesidad depuración extrarrenalextrarrenal- Hemodiálisis: - Hemodiálisis: > 80 mg/dL> 80 mg/dL

Dosis (mg/Kg)

Equivalencia(comprimidos adulto)

Salicilemia Destino

< 100 < 12 No Alta

100-250 12-30 Sí ?

> 250 > 30 Sí Ingreso

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TratamientoTratamiento- Aspirado y lavado gástrico y carbón activo en dosis única - Aspirado y lavado gástrico y carbón activo en dosis única (25-50 (25-50 g) hasta 6 h después g) hasta 6 h después porque AAS forma un bolo estómagoporque AAS forma un bolo estómago- Alcalinización urinaria a partir salicilemia - Alcalinización urinaria a partir salicilemia > 40 mg/dL:> 40 mg/dL: 250 mL 250 mL bicarbonato sódico 1M + 500 mL glucosa 5% + 40 mEq de ClK en bicarbonato sódico 1M + 500 mL glucosa 5% + 40 mEq de ClK en perfusión continua durante 6 h. Repetir si precisa. Añadir un bolus perfusión continua durante 6 h. Repetir si precisa. Añadir un bolus 20 mEq CO20 mEq CO33HNa 1M si el pHHNa 1M si el pHU U < 7,5. Control del pH< 7,5. Control del pHUU c/1-2 h. El c/1-2 h. El objetivo es objetivo es diuresis > 100 mL/horadiuresis > 100 mL/horaNo dar nunca bicarbonato No dar nunca bicarbonato VOVO porque favorece absorción salicilatos porque favorece absorción salicilatos- Contraindicada furosemidaContraindicada furosemida, porque puede deplecionar todavía , porque puede deplecionar todavía más el agua y electrolitos y crear una situación de resistencia a la más el agua y electrolitos y crear una situación de resistencia a la acción de las sustancias alcalinizantes acción de las sustancias alcalinizantes (acidificación paradójica de (acidificación paradójica de la orina)la orina)- Tratar: - Tratar: deshidratación, hipoK, hipoglicemia e hipoCadeshidratación, hipoK, hipoglicemia e hipoCa- IBP vía EV - IBP vía EV mientras persista la salicilemia elevadamientras persista la salicilemia elevada- Hipoprotrombinemia: - Hipoprotrombinemia: vitamina Kvitamina K- SDRA: - SDRA: VNI-BIPAP o VMET con PEEPVNI-BIPAP o VMET con PEEP- Hemodiálisis:- Hemodiálisis: > 80 mg/dL o insuficiencia renal, cardiaca, coma, > 80 mg/dL o insuficiencia renal, cardiaca, coma, SDRA o acidosis intratableSDRA o acidosis intratable

Si conocemos la dosis ingerida:

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CASO CLINICOPaciente de 52 años con antecedentes de fumador y depresión, en tratamiento con clonazepan y fluoxetina. Abuso crónico de analgésicos con una ingesta diaria 100 mg/kg durante 2 díasAcudió a UCIAS por disnea clase funcional III-IV, evolucionó con deterioro nivel de conciencia e insuficiencia respiratoria aguda- Exploración: febril, TAS 70 mmHg, FC 110 lpm, FR 35 rpm. Auscultación: crepitantes bibasales. No IY, galope/soplos, hepatomegalia o edemas periféricos- Analítica UCIAS: acidosis metabólica (FiO2 0:24%), pH 7,30, pCO2 40 mmHg, pO2 66 mmHg, HCO3 19 mEq/l, Sat O2 90%. GAP 18 mEq/L, láctico 5 mEq/L, TP 38%, Na+ 146 mEq/L, K+ 2,5 mEq/L, Cl- 109 mEq/l, glucosa 65 mg/dL, creatinina 1,2 mg/dL, leucos 20.000 mm3, Hb 14 g/dL y osmolaridad plasmática normal. Salicilemia 42,8 mg/dL. Acetaminofeno 11 μg/dL - Rx tórax: difusos infiltrados intersticiales bilaterales- ECG: taquicardia sinusal - Tratamiento: IOT, inotropos y plasma fresco congelado- Analítica a las 24 horas: pH 7,17, pCO2 62 mmHg, pO2 88 mmHg, HCO3 22 mEq/L, Sat O2 (FiO2% 100): 93%. PAFI 88- OD: probable SDRA x intoxicación crónica con AASS (SDRA y/o alteracióndel nivel de conciencia debe sospecharse debido a que la mortalidad en estos pacientes aumenta a 25% si el diagnóstico es tardío (Heffnery col. 1978)- Tratamiento: alcalinización urinaria y hemodiálisis- A las 24 h: salicilemia 10 mg/dL, HCO3 25 mEq/L y GAP 13 mEq/L- Alta hospitalaria: 8 días Di Nardo VA et al. Acta Toxicol. Argent 2012;20 :34-7

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GeneralidadesGeneralidades- En España, el 42,7% intoxicaciones agudas son - En España, el 42,7% intoxicaciones agudas son medicamentosas y medicamentosas y 6,2% corresponden a AINES6,2% corresponden a AINES- - Factores de riesgo asociados: Factores de riesgo asociados: cronicidad consumo, cronicidad consumo, susceptibilidad, individual, coexistencia enfermedades susceptibilidad, individual, coexistencia enfermedades sistémicas (IC, DM e HTA)sistémicas (IC, DM e HTA) Clínica 2ª de la ingesta AINESClínica 2ª de la ingesta AINES- SNC: - SNC: vértigo, coma, convulsionesvértigo, coma, convulsiones- Gastrointestinal: - Gastrointestinal: náuseas, vómitos, dolor abdominal, HDA, náuseas, vómitos, dolor abdominal, HDA, perforación intestinalperforación intestinal- Hepático: - Hepático: hepatitis tóxicahepatitis tóxica- Renal: - Renal: nefrotoxicidad inducida por AINES (1-5%):nefrotoxicidad inducida por AINES (1-5%): IRA y a IRA y a veces síndrome nefrótico, trastornos electrolíticos y EABveces síndrome nefrótico, trastornos electrolíticos y EAB

INTOXICACIÓN POR INTOXICACIÓN POR AINESAINES

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Waksman JC et al. Fármacos Antiinflamatorios no Esteroideos no Selectivos (no coxib) y Riesgo Cardiovascular: ¿Son Seguros?. Ann Pharmacother 2007;41:1163-73

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Generalidades: Generalidades: derivado ácido fenilpropiónico (ketoprofeno, derivado ácido fenilpropiónico (ketoprofeno, naproxeno, dexketoprofeno, etc.)naproxeno, dexketoprofeno, etc.) FisiopatologíaFisiopatología- Buena absorción por VO en las 2 primeras horas postingesta, - Buena absorción por VO en las 2 primeras horas postingesta, biodisponibilidad 80%, biodisponibilidad 80%, unión a proteínas del 90% (“no unión a proteínas del 90% (“no candidato a hemodiálisis”).candidato a hemodiálisis”). Semivida eliminación 2 h. Semivida eliminación 2 h. Eliminación renal (+++) y biliar (+)Eliminación renal (+++) y biliar (+) Clínica en relación dosisClínica en relación dosis- < 100-200 mg/Kg o < 3 g: - < 100-200 mg/Kg o < 3 g: asintomático, náuseas, vómitos, asintomático, náuseas, vómitos, dolor abdominal, cefalea, tinitus y ataxiadolor abdominal, cefalea, tinitus y ataxia- 10 g o > 400 mg/Kg o menores si condiciones clínicas - 10 g o > 400 mg/Kg o menores si condiciones clínicas asociadas: asociadas: depresión SNC, convulsiones, hipotensión, depresión SNC, convulsiones, hipotensión, bradicardia/taquicardia, apnea, SDRA, hipotermia, acidosis bradicardia/taquicardia, apnea, SDRA, hipotermia, acidosis metabólica, rabdomiolisis. Fracaso renal agudo y fallo hepático metabólica, rabdomiolisis. Fracaso renal agudo y fallo hepático Tratamiento: Tratamiento: descontaminación digestiva y sintomático descontaminación digestiva y sintomático

IBUPROFENIBUPROFENOO

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