Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

www.alims.gov.rs

Regulatorni zahtevi u oblasti odstupanja od kvaliteta (defekt kvaliteta)

Svjetlana MihaljicaKoordinator poslova u NKLKragujevac, 20-21.10.2017. godine

www.alims.gov.rs

Sadržaj

Sumnja na odstupanje od kvaliteta leka- definicija Regulatorni propisi za odstupanja od kvaliteta (QD) Uloga proizvođača/ MAH

Poglavlje 8 GMP- Žalbe, QD, Povlačenje serija leka

Povlačenje serija Klasifikacija, nivo povlačenja, RAN...

Akcije koje slede...Kontrola kvaliteta leka- reanaliza, prepakiranje, Alert za lek...

Učesnici u otkrivanju i istrazi defekta kvaliteta ALIMS u službi praćenja i procene QD Postupak prijave i vođenja postupka QD

(inicijalni izveštaj, izveštaj o riziku, mere upravljanja rizicima)

Primeri Zaključak

www.alims.gov.rs

Sumnja na odstupanje od kvaliteta leka

Lek za koji postoji sumnja da odstupa od kvalitetaSuspected defective medicine

Lek za koji postoji izveštaj u kome se navodi da kvalitet leka nijeodgovarajući, odnosno nije onog kvaliteta koji je definisan dozvolom za lek.

1.Hemijska kroskontaminacija2.Mikrobiološka kroskontaminacija3.Mehanička onečišćenja (prisustvo čestica)4.Odstupanja od dozvole za lek (MA)5.Rezultati stabilnosti leka sa OOT i OOS6.OOS dobijeni od strane NKL, OMCL…7.FDA Warning Letter8.Neusaglašenost sa GMP9.Suspenzija ili povlačenje CEP-a10.Farmakovigilanca11....

www.alims.gov.rs

Regulatorni propisi (I)

Osnova – GMP zahteviDirektiva 2001/83/EC, član 47 , Direktiva 2003/94/EC, za humane lekoveDirektiva 2001/82/EC, član 51 , Direktiva 91/412/EEC, za veterinarske lekoveZakon o lekovima i medicinskim sredstvima, član 112("Sl.glasnik RS" br. 30/2010 i 107/2012)

Zadatak proizvođača (član 13(1), Direktiva 2003/94)• In the case of medicinal products, the manufacturer shall implement a system for recording

and reviewing complaints together with an effective system for recalling, promptly and at any time, medicinal products in the distribution network.

• Any complaint concerning a defect shall be recorded and investigated by the manufacturer. • The manufacturer shall inform the competent authority of any defect that could result in a

recall or abnormal restriction on supply ...

Prijava sumnje na odstupanje od kvalitetaPravilnik o načinu kontrole kvaliteta lekova i medic. sredstava, čl. 36 i 38 (lažni lek)("Sl.glasnik RS" br. 64/2011 i 63/2013)

www.alims.gov.rs

Regulatorni propisi – (II)

EU- EudraLex Vol. 4, smernice za GMPPart I (gotov proizvod)

Chapter 8: Complaints, Quality Defects and Product Recalls(rev. avgust 2014. god.)

principi upravljanja rizicima kvaliteta...

• Principi• Zaposleni i organizacija• Postupak za rukovanje i istragu žalbi uključujući moguća odstupanja

od kvaliteta• Istrage i donošenje odluke• Analiza porekla uzroka QD i CAPA• Povlačenje proizvoda i druge moguće akcije koje umanjuju rizik

www.alims.gov.rs

Regulatorni propisi (III)

Aktivne supstance koje se koriste kao polazni materijali (API)

EU- EudraLex Vol. 4Part II, Section 15- Complaints and Recalls

Lekovi u fazi kliničkih ispitivanja (IMP-s)

Direktiva 2003/94/EC, čl. 13- Complaints and product recall• U saradnji sa sponzorom proizvođač implementira sistem za

evidentiranje i praćenje žalbi i povlačenja• Sistem za identifikaciju svih mesta kliničkog ispitivanja• Sistem za obaveštavanje nadležnih institucijaNOVOSaplement Direktive 2001/83/EC: Direktiva 2017/1572, čl. 13

Saplement Regulation (EU) No 536/2014: REGULATION (EU) 2017/1569, čl. 14

www.alims.gov.rs

Uloga proizvođača/ MAH (I)Poglavlje 8 GMP- Žalbe, QD, Povlačenje serija leka

Zaposleni i organizacija

Iskustvo i edukacija zaposlenih u ovoj oblasti Uloga QP (Annex 16, rev. oktobar 2015) Interdisciplinarni timoviuključuje zaposlene koji su odgovarajuće edukovani u oblasti upravljanja kvalitetom

Postupak za rukovanje i istragu žalbi uključujući mogući QD Pisane procedure (da li je QD ili drugi problem?) Da li se sumnje na QD odnosi na falsifikovani lek? Upućuje na istragu, donošenje odluke i obaveštavanje

nadležnih institucija Veza sa neželjenim reakcijama na lek

Žalbe, izveštaji se dokumentuju!

www.alims.gov.rs

Uloga proizvođača/ MAH (II)Poglavlje 8 GMP- Žalbe, QD, Povlačenje serija leka

Istraga i donošenje odluke

Zasniva se na principima upravljanja rizicima kvaliteta!Odluke: Povlačenje ili moguće akcije koje umanjuju rizik!

Analiza porekla uzroka i CAPA

Ljudska greška, procesne, proceduralne ili sistemske greškeProcena CAPA

Povlačenje proizvoda i druge moguće akcije koje umanjuju rizik

Razmotreno i diskutovano sa nadležnim institucijama!

www.alims.gov.rs

Povlačenje serije/a leka (I)

Povlačenje serije leka – Batch recallAkcija povlačenja serije iz distribucionog lanca i od korisnika. Povlačenje serijemože biti parcijalno onda kada je serija povučena samo kod određenihdistributera ili korisnika.

član 117 Direktiva 2001/83/EC

član 135 Zakon o lekovima...

(a) the medicinal product is harmful under normal conditions of use; or

(b) it lacks therapeutic efficacy; or

(c) the risk-benefit balance is not favourable under the authorised conditions of use; or

(d) its qualitative and quantitative composition is not as declared; or

(e) the controls on the medicinal product and/or on the ingredients and the controls at an intermediate stage of the manufacturing process have not been carried out or if some other requirement or obligation relating to the grant of the manufacturing authorisation has not been fulfilled.

www.alims.gov.rs

Povlačenje serije/a leka (II)

ND dobrovoljno donosi odluku o povlačenju serija leka iz prometa! ALIMS predlaže nadležnoj inspekciji povlačenje

Sertifikat analize sa crvenom linijom izdat od strane ALIMSčlan 44. Pravilnika o načinu kontrole kvaliteta... ("Sl.glasnik RS" br. 64/2011 i 63/2013)

ALIMS obaveštava nadležnu inspekcijuNeslaganje sa odlukom ND/proizvođača

ALIMS pokreće postupak sumnje na QDSertifikat analize sa žutom/crvenom linijomInformacija koja se dovodi u vezu sa mogućom sumnjom na QD

Ako postoji odluka o povlačenju donose se i sledeće odluke:• Koji je nivo rizika? (Klasifikacija povlačenja)• Na kom nivou se obavlja povlačenje? • Treba li akcija povlačenja od strane ND biti potpomognuta Alertom za

lek?

www.alims.gov.rs

Klasifikacija povlačenja serija za lekove koji odstupajuod standarda kvaliteta

Klasa 1

defekti koji mogu ugroziti život ili bi mogli prouzrokovati ozbiljan rizik po zdravljePrimeri:

Pogrešno obeležavanja leka (obeležavanje i stvarni sadržaji leka ukazuju na različite proizvode).

Lek je odgovarajući, ali je pogrešna jačina, postoje ozbiljne posledice po zdravlje ljudi.

Mikrobiološka kontaminacija sterilnog injekcionog ili oftalmološkog leka...

Klasa 2

defekti koji bi mogli prouzrokovati bolest ili izostanak lečenja, ali nisu klasa 1Primeri:

Nedostaci obeležavanja, npr. pogrešan ili ispušten tekst ili oznake.

Nedostatak ili nekorektna informacija za korisnika (uputstva za lek ili dodaci).

Mikrobiološka kontaminacija ne-injekcionog ili ne-oftalmoloskog sterilnog leka sa posledicama po zdravlje ljudi.

Hemijska/fizička kontaminacija (značajne nečistoće, kros-kontaminacija, čestice)...

Klasa 3

defekti ne mogu prouzrokovati značajnu ugrženost po zdravljePrimeri:

Greška u pakovanju, npr. pogrešan ili izostavljen serijski broj ili rok upotrebe.

Pogrešan zatvarač

Kontaminacija...

www.alims.gov.rs

Na kom nivou se obavlja povlačenje?(nivo distributera, apoteka, zdravstvenih ustanova ili nivo pacijenata)

zavisi od:

samog rizika, značaja vremena koje je proteklo od prve distribucije serije i vrste leka

Povlačenje Klase 1 na nivou pacijenta

Da li postoji alternativni lek?

Mora se sprovesti procena krajnjeg rizika za pacijenta!

ND obaveštava javnost o povlačenju serije leka preko medija!

Povlačenja Klase 2 ili 3 na nivou veleprodaje, zdravstvenih ustanova

Nivo rizika dovoljno nizak na nivou veleprodaje

Može postojati veliki rizik za pacijente u odnosu na značaj kontinuiranog lečenja!

www.alims.gov.rs

Akcije koje slede...

• Da li povlačenje zahteva hitno upozorenje (RAN)?Sistem za brzo uzbunjivanje unutar EU (Rapid Alert System)

Hitno upozorenje - Rapid Alert NotificationHitno obaveštenje jednog regulatornog tela drugom regulatornom telu da je serija koja je bila povučena u zemlji prouzrokovala ‘’Rapid alert’’.

• Odluka o leku (nema akcija, prepakiranje, reanaliza, uništavanje...)

• Sprovođenje CAPA

www.alims.gov.rs

Kontrola kvaliteta leka za koji se sumnja...

Ko obavlja kontrolu kvaliteta leka za koji se sumnja o QD?

• proizvođač obzirom da ima odgovarajuću opremu, metode i referentne standarde

• ugovorna laboratorija

• ALIMS (NKL), u dogovoru ili po nalogu inspekcije MZ Srbije

(kontrola kvaliteta uzorka - vanredna kontrola)

Uzorci

Moraju se sačuvati i zaštititi.

Inspekcija MZ uzorkuje i dostavlja ALIMS-u na ispitivanje.

Može se koristiti i materijal koji je u vezi sa QD date serije leka.

www.alims.gov.rs

Alert za lek

Alert za lek - PovlačenjeOdgovornost je na nosiocu dozvole: • da obezbedi da se povlačenje izvede efikasno • na odgovarajućem nivou distribucionog lanca

Alert za lek - Upozorenja za upotrebu• ne postoji ugroženost pacijenta ili nema ozbiljnog odstupanja • manja odstupanja u pakovanju ili nekom drugom odštampanom

materijalu, zbog interesa snabdevanja tržišta lek ne može biti povučen (član 156. Zakona o lekovima...)

Alert za lek:• se izdaje, uz saglasnost ALIMS-a koji je potpisan i overen od ND• daje se savet zdravstvenim radnicima

www.alims.gov.rs

Alert za lek

Spisak lekova za upotrebu u humanoj medicini za koje postoji odstupanje od standarda kvaliteta – ALERTI ZA LEKwww.alims.gov.rs

Хумани лекови > Одступање од стандарда квалитета у хуманој медицини

СПИСАК ЛЕКОВА ЗА УПОТРЕБУ У ХУМАНОЈ МЕДИЦИНИ ЗА КОЈЕ ПОСТОЈИ ОДСТУПАЊЕ ОД СТАНДАРДА КВАЛИТЕТА ЛЕКА

www.alims.gov.rs

Učesnici u otkrivanju i istrazi defekta kvaliteta

Javnost/Pacijenti

Zdravstveni radnici sa odgovarajućom kvalifikacijom i iskustvom • sprovode prvu istragu

• odlučuju o odgovarajućoj klasifikaciji ’’incidentu’’ i pokretanju postupka;

• razlikuju defekt kvaliteta, greške i neželjene reakcije na lek

Farmaceutska industrija / MAH

ALIMS

Inspekcija Ministarstva zdravlja

www.alims.gov.rs

ALIMS u službi praćenja i procene defekta kvaliteta

Uloga ALIMS-a:

• da smanji štetne posledice po pacijenta od lekova koji se nalaze u distribucionom lancu, a koji odstupaju od standarda kvaliteta,

• obezbedi hitnu procenu i sistem komunikacije između proizvođača, drugih regulatornih tela, inspekcije MZ Srbije i korisnika.

www.alims.gov.rs

ALIMS u službi praćenja i procene defekta kvaliteta

Zadatak ALIMS-a je da:

• dobija i procenjuje izveštaje za lek za koji postoji sumnja o QD

• savetuje i prati neophodne aktivnosti od strane datog nosioca dozvole

• razgovara sa svim relevantnim stranama o sprovođenju potrebnih aktivnosti

• predlaže nadležnoj inspekciji povlačenje...

• NKL sprovodi kontrolu kvaliteta leka za koji postoji sumnja da odstupa…, ako je to potrebno

www.alims.gov.rs

Postupak prijave i vođenja postupka QD

Ako postoji sumnja na QD, postavljaju se dodatna pitanja:

Da li se lek čuvao ispravno?

Da li je lek bio korišćen prema uputstvu lekara i farmaceuta?

Da li je postupak pripreme leka ispravno izveden (npr. da li se koristio ispravan rastvarač/diluent)?

Ako je proizvod korišćen sa medicinskim sredstvom, da li je medicinsko sredstvo moglo da prouzrokuje incident?

www.alims.gov.rs

Inicijalni izveštaj za ALIMS uključuje:

• Osnovne informacije o QD ili sumnji na QD (npr. proizvodni proces i/iliuputstvo);

• Istorija incidenta (kada se dogodio i/ili kada je opažen incident);

• Mogući glavni uzrok odstupanja;

• Opis preventivnih i korektivnih akcija (CAPA);

• Pregled prijavljenih žalbi za slična odstupanja;

• Pregled svih izveštaja proizvodnje, pakovanja, ispitivanja, distribucije o nepravilnostima koji su u vezi sa serijom, a mogu objasniti sumnju na QD;

• Ispitivanje, retestiranje preostalih uzoraka, ako je potrebno;

• Mišljenje o robi koja je pod kontrolom proizvođača;

• Podaci o distribuciji pogođenih serija leka;

• Predlog nivoa povlačenja serije leka ako je to potrebno;

• Procena klasifikacije QD;

• Povlačenje se odnosi na sva pakovanja ili na deo pakovanja;

• Pregled zaključaka.

www.alims.gov.rs

Dodatna razmatranja i dopuna izveštaja

Leka nema na zalihi (’’out-of stock’’)

Odsustvo alternativnog leka.

Prekid terapije u odnosu na kliničku efikasnost.

Dopuna izveštaja za ALIMS uključuje:

Izveštaj o riziku koji je u vezi sa sumnjom na QD

Objasniti uticaj na bezbednost i/ili efikasnost leka koji se razmatra.

Proceniti rizik!

Procena se zasniva se na principima upravljanja rizicima kvaliteta.

Podatke koji nisu bili dostupni u inicijalnom izveštaju.

Informacija o bilo kakvoj promeni ili dodatnoj informaciji se dostavlja bez odlaganja.

www.alims.gov.rs

Postupak upravljanja rizicima kvaliteta (ICH Q9)Quality Risk Management Process (QRMP)

Ishod/ Rezultati QRMP

PPAnaliza rizika

Procena rizika

Umanjenje rizika

Prihvatanje rizika

Iniciranje QRMP

Pregled događaja

Procena rizika

Kontrola rizika

Pregled rizika

Procena odstupanja

CAPA

Nema RAOpasnost nije iden

RA je prihvaćenaCAPA odobrene

www.alims.gov.rs

Mere upravljanja rizicima kvaliteta

• Povlačenje serija

• Karantin preostale robe kod proizvođača

• Nastavak GMP inspekcije

• Dalja istraga i sprovođenje akcija

• Distribucija upozorenja - Alerta za lek, Pismo zdravstvenimradnicima

• Ispitivanje leka od strane NKL ili druge članice OMCL mreže

• Saradnja sa EU Medicines Network i/ili internacionalnimtelima

• Saopštenja za javnost...

www.alims.gov.rs

Primer 1.

Amoksicilin, Klavulanska kiselina, film tablete875mg + 125mgQD: Oštećenje Al kese (intermedijerno pakovanje)Glavni uzrok QD: Nepravilno pozicioniranje kalupa

Klasa 3Procena rizika sa aspekta efikasnosti: manja efikasnost zbog smanjenja sadržaja klav.kis. posle 1. godine roka upotrebe lekaCAPAPovlačenje: Nivo veleprodaje i zdravstvenih ustanovaAlert za lek

www.alims.gov.rs

Primer 2.

Neomicin-sulfat, Polimiksin B sulfat, Nistatin,

vaginalne meke kapsule (100000i.j.+35000i.j.+35000i.j.)

QD: moguća kroskontaminacija drugim proizvodom

Glavni uzrok QD: zaostale kapsule u proizvodnom pogonu

Klasa 2

Suspenzija proizvodne dozvole

100% vizuelni pregled za serije koje su u karantinu

CAPA

Povlačenje: Nivo veleprodaje i zdravstvenih ustanova

Alert za lek

OOS GMP Proizvodnja Pakovanje

OOS

GMP

Proizvodnja

Pakovanje

GMP Proizvodnja Pakovanje Ostalo

GMP

Proizvodnja

Pakovanje

Ostalo

70

13

U prometu

povlačenja

Pregled prijavljenih odstupanja od kvaliteta - 2016

Povlačenje Promet

Godišnji pregled prijava

2014: 65 2015: 692016: 832017: 42 (do danas)

www.alims.gov.rs

Zaključak

Značaj implementacije evropskih regulatornih propisa za QD

Ciljevi implementacije:

otkrivanje QD i praćenje kvaliteta leka u prometu

otklanjanje uzroka QD i CAPA

briga o javnom zdravlju ljudi i životinja

Dalje aktivnosti:

Uspostavljanje i jačanje sistema za sprovođenje postupka QD

Izrada Pravilnika o povlačenju, uputstva za korisnika...

www.alims.gov.rs

HVALA NA PAŽNJI!

PITANJA

?

www.alims.gov.rs

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbijehygia@alims.gov.rs