AMILOIDOZA AL

OCENA PROGNOZE IN

SPREMLJANJE USPEŠNOSTI

ZDRAVLJENJA

Marjana Glaser

UKC Maribor

Oddelek za hematologijo in hematološko onkologijo

SISTEMSKE AMILOIDOZE

• Skupine bolezni, pri katerih pride do

• motnje presnove beljakovin

• izvenceličnega kopičenja patoloških netopnih

nitkastih (fibrilarnih) proteinov – amiloida

• Amiloid – celični strup

• moteno delovanje organov (srce)

MG11

Klasifikacija amiloidoze (A)

• Glede na naravo

proteina

• AA

– reaktivni amiloid

• AL – iz Ig lahkih verig

• ATTR (transtiretinska)

– starejši moški –

nemutiran ATTR

– družinska – mutiran

ATTR

• Primarna

• Sekundarna A

• redka v razvitih deželah

• posledica kroničnih okužb,

vnetja, malignih bolezni, IV

vbrizgavanja droge…

• Družinska, dedna,

senilna, dializna

• kombinacija dveh (Afriško

Ameriška populacija)

MG11

Sistemska amiloidoza lahkih verig (AL)

• Najpogostejša primarna amiloidoza

• Vzrok:

• En klon plazmatk proizvaja okvarjene Ig lahke verige

(klonalna bolezen)

• lahke verige se kopičijo kot nitke amiloida v organih

• Sodi med neoplazme

• incidenca 8 -10 / 1000 000 ljudi / leto

• srednja življenjska doba ob ugotovitvi bolezni 63 let

• preživetje (nezdravljena) 12 mesecev

MG11

Razlika MM in AL amiloidoza

• MM

• Bolezenski znaki so je posledica razrasti

plazmocitomskih celic

• Organ okvarjajo monoklonalne lahke verige ( ni nitk)

• AL amiloidoza

• klon plazmatk tvori monoklonske Ig lahke verige in

nitke , ki poškodujejo organ

• < 1% z izolirano AL lahko razvije MM

• 10% bolnikov ima AL amiloidozo in MM

• > 30 % plazmocitomskih celic v KM in /ali litične

spremembe na kosteh)MG11

Kdaj mora zdravnik pomisliti na AL

amiloidozo

• slabost, hujšanje

• ↑ jetra in vranica

• srčno popuščanje, motnje ritma

• odpoved ledvic

• purpura – rakunove oči

• težave pri požiranju, driska…

• makroglosija

• nevrološke težave ( sy

karpalnega kanala,

mravljinčenje…)

Zakaj mora zdravnik pomisliti na

AL amiloidozo

• razen možgan lahko

okvari VSE organe

• prizadet le en

organ

• multiorganska AL -

sistemska

PNS – periferno živčevje, ST – mehka tkiva

amiloidoza ledvic

• edina pot do ugotovitve AL amiloidoze je …

• … da zdravnik na bolezen pomisli,

• patolog pa jo s pravilnimi diagnostičnimi

ukrepi dokaže

Diagnoza amiloidoze - histološka

• Amiloidozo ugotovimo s histološkim

pregledom tkiva

• biopsiramo:

• prizadeto tkivo

• okolico

• abdominalno maščobo

Diagnoza amiloidoze

• imunohistokemične metode

za dokaz depozitov

amiloida

• Kongo rdeče

• e - mikroskop

• ne moremo določiti vrste

amiloidaA amiloid, H srčna miofibrila

Pomen določitve vrste amiloida –

koeksistenca dveh perkurzorskih

proteinov

• Afriško ameriška populacija – monoklonalna gamapatija

in ATTR

• starejši moški – monoklonalna gamapatija in “divja”

ATTR

• ena vrsta amiloida povzroči bolezen!

• problem za zdravnika

• spregleda hereditarno, družinsko bolezen, ki ne

potrebuje KT

• spregleda bolj maligni tip amiloidoze

Dokaz vrste amiloida

• laserska mikrodisekcija in

masna spektrometrija

• precizna in uspešna v 98%

• Uporabna pri sumu na

dva potencialna proteinska

perkurzorja

• AL amiloidoza

Nadaljnje preiskave -

prognostični F AL amiloidoze

• ocena klonalnosti - proste lahke verige

• število okvarjenih organov – srce!!

• odgovor za zdravljenje

• pridružen MM

1. Preiskave za monoklonalno

gamapatijo

• eletroforeza beljakovin seruma in urina

• pregled kostnega mozga

• imunofenotipizacija za CD 138

• κ in λ verige

• Proste lahke verige (FLC) - ključna preiskava

za ocenjevanje in spremljanje bolezni, ker

• pogosto ni cirkulirajočega intaktnega Ig

• imunofiksacija seruma in urina je omejeno občutljiva

Diagnostični postopek pri

histološko ugotovljeni A

• identificiramo paraprotein v 99% -

primarna AL amiloidoza

• redko NHL – drugačen način

zdravljenja

• če ne dokažemo klonalnosti, bolnik NIMA

AL amiloidoze!

•

2. Ocena prizadetosti organov

• Moteno delovanje organov je posledica

nabiranja amiloida in posledične motene

normalne tkivne arhitekture

Usmerjene preiskave prizadetosti

organov

• EKG + UZ srca

• MRI srca

• ugotavljanje delovanja ledvic (proteini v

urinu, testi ledvičnega delovanja ..)

• UZ trebuha

• nevrološki pregled (EMG)

Ocenitev okvare srca pri AL

• biomarkerji: TnI ali T, BNP

• občutljivi kazalci okvare srca !

• prognostični kazalci preživetja

• normalne vrednosti izključujejo klinično

pomemben srčni amiloid

“ cardiac-staging“ na podlagi

biomarkerjev

• Glede na preseganje

izhodiščnih vrednosti BNP

in/ali Tn razdelimo bolnike v

3 skupine

• Skupine se značilno

razlikujejo v preživetju

• Spremljanje

biomarkerjev med

zdravljenjem

skupina Število ↑

biomarkerjev

I 0

II 1

III 2

Izhodiščna vrednost biomarkerjev

BNP > 332 ng/L; Tn T > 0.035 µg/L)

Spremljanje in ocena AL

miokardiopatije med zdravljenjem

• dobra prognoza

• ↓ > 30% BNP od izhodiščne vrednosti ob

ugotovitvi okvare korelira z boljšim

preživetjem

• ↑ parametrov preko izhodiščne vrednosti

• napredovanje bolezni

• slaba prognoza – preživetje 6 mesecev

3. Odgovor na zdravljenje

• Namen zdravljenja

• odstraniti klonalne plazmatke, ki izločajo toksični

perkurzorski protein, ki okvari organe

• hematološki odgovor in izboljšanje delovanja

organov

• podaljšanje preživetja - ↓ FLC

spremljanje FLC pri vsakem krogu KT je

najboljši pokazatelj uspeha zdravljenja

Popolni hematološki odgovor – cilj

zdravljenja

• nedokazljiv M protein

• normalni KM

• normalizacija FLC

• normalno razmerje λ in κ verig

• + organska odpoved – cilj: ↓ FLC za 90%

• če ne dosežemo ↓ FLC za 50% - slaba

prognoza

Izjeme

• FLC minimalno nad normalo / ↑ FLC z

normalnim razmerjem

– bolniki z ledvično odpovedjo

• ne moremo ugotavljati hematološkega odgovora

s FLC

• spremljamo

• M-protein

• Kostni mozeg

4. AL amiloidoza + sočasni MM

• kazalci slabega preživetja ( retrospektivna

študija 147 bolnikov)

• > 1 % plazmatk v periferni krvi

• serumski beta globulin ≥ 2,7 μg/mL

• > 10% plazmatkv KM

• okvara srca – vodilni znak

• bolniki z AL in MM imajo slabšo prognozo

kot bolniki z AL (14 in 32 mesecev)

Citogenetske spremembe

• t (11;14)

• Slaba prognoza pri AL

• prekomerna izraženost ciklin D1 na

kromosomu 11q13 – 50% AL amiloidoze

• ↑ frekvenca monoklonskega proteina z le

lahkimi verigami

• ↑ vrednosti srčnih biomarkerjev

• kratko preživetje

ZDRAVLJENJE PRIMARNE

AL AMILOIDOZE

Namen zdravljenja primarne AL

• hematološki odgovor (HO) : ↓ FLC

• izboljšanje delovanja obolelih organov

• lahko šele 6- 12 mesecev po HO

• sodelovanje z drugimi subspecialisti

(kardiolog, nefrolog)

• Preživetje brez napredovanja bolezni

(PFS)

• Preživetje (OS)

Melfalan

• melfalan +

dexametazon (MDex)• M 0,22 mg/kg PO + Dex 40

mg/dan 4 dni/28 dni)

• zdravljenje prve linije za

bolnike s primarno AL

amiloidozo, ki niso

kandidati za TKM

• neuspešno pri B z

napredovalim obolenjem

srca

• študija 45 (46?) B

• HO 67%

• remisija 33%, “organ

response rate” 48%

• 5 letno spremljanje

bolnikov

• brez bolezenskih

znakov 3,8 let

• povprečno preživetje

5,1 let

• + obolenje srca 10,5

meseca!

Melfalan + presaditev KM

• ↑ melfalan ( 140 – 200 mg/m2) + presaditev

KM (TKM)

• > 800 bolnikov v večletni raziskavi

• preživetje po TKM > 10 let

• Smrtnost po TKM 5 – 10%

• Bolniki, ki niso dosegli odgovora

• talidomid + dex ( 69% živi 52 mesecev)

• Bortezomib + dex

•

• le redki bolniki z AL so kandidati• Starost, bolezni

• samo ¼ obolelih so primerni kandidati (melfalan!)

Primerjava MDex in TKMFrancoska skupina za mielome

• Brez signifikantne razlike v HO in organskem odgovoru

• preživetje boljše MDex (56,9 vs 22,2 m)

• “event free survival” – obe skupini enaki

• TKM

• izkušeni centri

• nevarnost MDS in sekundarne levkemije

Zaključek

• Potrdili so, da je zdravljenje z MDex

pomembno!

Novi načini zdravljenja AL

amiloidoze

• uporaba temelji na uspehih zdravljenja MM

• problem AL amiloidoze

• majhna skupina bolnikov

• klinična uporaba za B,ki niso dosegli

uspeha pri osnovnem zdravljenju

• multiorganska bolezen (srce) –stranski učinki

zdravil!

Novi načini zdravljenja

Talidomid

• Talidomid

• TAL100 mg - 400 mg+

Dex 4 dni / 28 dni

• slabo toleriran,

stranski učinki

• HO po TKM 40 – 50%

• TCD – 21 dni • ciklofosfamid 500mg PO 1x ted,

TAL 100 mg PO,Dex 40 mg 1-4

in 9-12)

• 122 B (48% okvara srca)

• odgovor v 2 mesecih

• preživetje 3 leta 74%!

• enako dober kot MDex

• izognemo se TKM

• stranski učinki -

poslabšanje delovanja

srca

Lenalidomid

• 2 raziskavi ( Len 25 mg/dan PO 1 dni Dex / cikel 28 dni)

• Odgovor 67 – 75%

• Popolni odgovor 16%, povprečno preživetje 2 leti

• organski odgovor 42% po 3 krogih ( ena od raziskav)

• bolje prenašajo odmerek 5 – 15 mg/dan

• kombinacije Len, Dex , Melfalan/ ciklofosfamid

– ↓ odmerka zaradi toksičnosti

Primeren za bolnike, pri katerih pride do

ponovitve bolezni po zdravljenju MDex ali TKM

Pomalidomid (PomDex)

• Derivat talidomida ( Actimid)

• PomDex – faza II predhodno zdravljenih B

• 1/3 bolnikov dosegla hematološki odgovor 6 m

• mmmm iMID –vzdrževalno zdravljenje AL?

iMID in srce

• ↑ srčnih biomarkerjev pri zdravljenju z iMIDi

• ↑ BNP za 30% pri 67% po 1 krogu

• ni korelacije s

• poslabšanjem delovanja srca

• napredovanjem bolezni

• ?

Priporočilo

• “ drug holiday” – “washout period”

Bortezomib in ALretrospektivna raziskava bortezomiba kot samostojno zdravilo

• B 1,3 mg/m2 – standardna shema (BW sk)

• B 1,6 mg/m2 tedensko 4 – 5 tednov (QW sk)

• Stranski učinki

– bruhanje, driska - granisetron

– QW ni imela nevropatije, niso prekinili zdravljenja

• izredno dobri odgovori (BW in QW)

• HO : 67% in 69%

• popolni odgovor : 24% in 38%

• 1 letno preživetje brez bolezni: 75%

• izboljšanje delovanja ledvic: 29%

• izboljšanje delovanja srca: 13%

Bortezomib II

BDex ( B 1,3 mg/m2 1,4,8,11d Dex

40mg 1-4 d / 21 d)

• N=94, 81% predhodno zdravljenih

B

• popolni odgovor : 25%

• odgovor: 71%

• čas do napredovanja bolezni:

25 mesecev

• 1 letno preživetje: 75%

• B po TKM, ki niso dosegli remisije

• popolni odgovor 65%

• Organski odgovor 55 %

BMDex

• Odgovor 80%

• popoln odgovor 42%

• pri 40% bolnikov ↓ odmerka

B (nevropatija, ↓ T)

Zaključki zdravljenja z

Bortezomibom

• do sedaj najboljši uspehi

• hiter čas do odgovora ( 1 mesec)

• uspeh pri napredovalem obolenju organov

• stranski učinki (nevropatija, ↓RR, zaprtje)

obvladljivi z ↓ odmerka B 1 x tedensko!

• B in

• AL plazmatke so izredno občutljive na

inhibicijo proteasomov

Razvoj novih zdravil za zdravljenje AL

amiloidoze

• Klinične raziskave zdravil,ki seuporabljajo v

kliničnih raziskavah zdravljenja MM

• bendamustin

• monoklonalna At (IMGN901, CNTO 328,

Elotuzumab, MF4809g)

• Inhibitorji histon deacetilaze in Hsp90

• Novi inhibitorji proteasomov (ireverzibilni

(Carfilzomib), oralni (MLN 9708)

Zaključek

• AL amiloidoza je tiha in zahrbtna bolezen, kjer

imajo bolniki ob njeni ugotovitvi znake

• napredovale bolezni in/ali

• dokončno okvaro organov

• potrebna hitra diagnoza !

• hitro zdravljenje

• spremljanje

Zaključek II

• Ocena uspešnosti zdravljenja

• hematološki odgovor - FLC

• izboljšanje delovanja organov – SRCE -

biomarkerji!

• Nova zdravila – uspešna pri zdravljenju AL sama

ali v kombinaciji?

• TKM – zdravljenje druge linije?

• alternativni pristopi (presaditev organov pri

mladih)?

Andrena hedikae Jaegeri, dr. Evgen Jaeger,

zdravnik in raziskovalec andren, Podčetrtek 1934

MG11