Proposal penelitian
Hubungan antara kadar TNF alfa cairan ascites dan serumDalam
menentukan PBS pada pasien sirosis hati dengan ascites
BAB IPENDAHULUAN
1.1. Latar belakangPeritonitis Bakterial Spontan (PBS) adalah
komplikasi serius pada pasien sirosis dengan asites. PBS
didefinisikan sebagai infeksi cairan asites tanpa dapat ditemukan
penyebab dari intraabdominal yang dapat diterapi secara bedah.
Disebut PBS bila didapatkan peningkatan sel polimorfonuklear PMN
melebihi 250/mm3 dengan atau tanpa bakteriemia yang diisolasi dari
dalam cairan asites.1Penelitian-penelitian dan konsensus mengenai
PBS telah banyak dipublikasikan akhir-akhir ini dalam rangka
mempermudah identifikasi pasien pasien dengan risiko PBS serta
membantu menentukan terapi yang optimal. Namun demikian diagnosis
dini dan pemberian terapi antibiotika segera, prevalensi PBS masih
berkisar antara 10-30%, dan yang lebih meresahkan adalah angka
kematian yang masih cukup tinggi sekitar 20-40%. Sedang harapan
hidup 1 tahun 67%.2,3 Di Indonesia angka kejadian PBS pada sirosis
hati yang dirawat di Rumah Sakit berkisar antara 10 - 30%, kurang
lebih separuh kejadian PBS terjadi selama perawatan.4Pada suatu
penelitian di Brazil menemukan hubungan antara derajat sirosis hati
dengankemungkinan terjadinya PBS. Dari 157 pasien sirosis dengan
infeksi, 54.1% PBS, terbanyak pada pasien dengan child-Pugh C
(p=0.003) dibanding Child-Pugh A dan B (p=0.002).5Penelitian lain
pada pasien sirosis hati dengan perdarahan saluran makanan bagian
atas (SMBA) ditemukan kejadian PBS sekitar 22% pada 48 jam pertama
perawatan dan meningkat menjadi 35-66% dalam 7-14 hari. Perdarahan
SMBA diidentifikasi sebagai faktor risiko PBS dengan rasio odds
4,3; interval kepercayaan 95% (IK)=1,7-10,9.6Beberapa penelitian
lain mendapatkan bahwa pada pasien sirosis dengan kadar protein
cairan asites yang rendah (_1g/dL), kadar bilirubin serum yang
tinggi (>3.2mg/dL) dan hitung trombosit yang rendah ( 250 mm3
kultur negatif cairan asites.9 Kejadian infeksi cairan ascites
ditemukan 8-30%.8 SBP memiliki tingkat kekambuhan sangat tinggi
hingga 70% dalam 1 tahun.10 dan angka kematian di rumah sakit
sekitar 20% sampai 40%.11,12 dan dapat mencapai hingga 78%.8 SBP
dianggap sebagai akhir dari episode berulang dari translokasi
bakteri (BT) dari lumen usus dimana bakteri akhirnya mencapai
cairan asites.13,14Sitokin, seperti diketahui merupakan molekul
pengatur peptida sebagai peptida, yang dilepaskan dari jaringan
yang rusak dan menginduksi pembentukan CRP dan sekresi dari
hepatosit. Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) meningkatkan
sintesis protein fase akut dari hepatosit. TNF-alpha, adalah
sitokin yang dilepaskan dari jaringan yang rusak dan menginduksi
pembentukan CRP dan sekresi dari hepatosit. Kadar TNF-alpha serum
mungkin meningkat pada sepsis, penyakit autoimun, berbagai penyakit
menular dan penolakan transplantasi.15
Saat ini banyak penelitian-penelitian mengenai kadar siktokin
pada pasien PBS. Kamel (2007) mendapatkan peningkatan kadar IL-6
pada pasien PBS dan dapat membedakan steril dan tidak steril cairan
ascites.16 Sedangkan Goral dkk, (2009) dalam penelitiaannya
mendapatkan tidak terdapat perbedan antara kadar IL-8 dan TNF
antara cairan ascites steril dan tidak steril.16Sahar S, (2010)
mendapatkan kadar TNF alfa dan CRP cairan ascites serum lebih
tinggi pada pasien dengan PBS dibandingkan steril cairan
ascites.17Di bagian patologi klinik saat ini tidak dianjurkan
pemeriksaan jumlah sel PMN apabila ditemukan jumlah sel kurang dari
1000 sel.18
1.2. Identifikasi MasalahApakah pemeriksaan TNF alfa dapat
menentukan PBS pada pasien sirosis hati1.3. Tujuan Penelitian1.3.1.
UmumApakah pemeriksaan TNF alfa serum dan cairan ascites dapat
membedakan antara PBS dan tidak PBS
1.3.2. Khusus1. Menilai sensitivitas, spesifisitas, nilai
prediksi TNF alfa cairan ascites dan serum untuk menentukan PBS
pada pasien sirosis hati2. Menilai cut of point TNF alfa guna
mendiagnosis PBS pada pasien sirhosis hati3. Melihat perbedaan
prevalensi PBS berdasarkan tingkat keparahan sirosis hati menurut
kriteria Child pugh4. Melihat hubungan jumlah leukosit cairan
ascites dengan kadar TNF alfa cairan ascites dan serum1.4.
Hipotesis PenelitianTNF alfa dapat digunakan sebagai alat
diagnostik PBS pada pasien sirosis hati1.5. Manfaat
penelitianDengan mengetahui kadar dan TNF alfa dapat menjadi
alternatif dalam mendiagnosis PBS pada pasien sirosis
Sirosis hatiKerangka konsep
Hipertensi portal
Hipomotilitas ususImunodefisiensi usus
Pertumbuhan bakteri usus yang berlebih
Edema mukosa ususKelainan ultra struktur epitelPeningkatan
permeabilitas
Faktor virulensi bakteri
Translokasi bakteri
Bakteri di dalam kelenjar limfe
Aktifasi sitokin(IL-6,IL8,IL-10,TNF alfaBacteriemia yang
lamaBakteriemia
Penularan ke cairan ascites
Aktivitas bakterisid baikTidak ada respon PMN
Penurunan aktivitas bakterisid
Asites sterilBactericites
CNNA atau SBP
Konsumsi faktor bakterisid humoral
Mati
Hidup
Mudah menderita SBPBAB IIIMETODOLOGI PENELITIAN
3.1Desain PenelitianPenelitian ini merupakan penelitian
observasional dengan desain potong lintang 3.2Tempat dan Waktu
PenelitianPenelitian dilakukan di bangsal Penyakit dalam Rumah
Sakit Dr. M Djamil Padang selama 6 bulanTabel 3.1 Jadwal
PenelitianKegiatanBulan IBulan IIBulan IIIBulan IVBulan VBulan
VI
Persiapan X
Pengumpulan dataXXXXXX
Analisis DataX
Penulisan hasilX
3.3Populasi dan Sampel Populasi penelitian adalah pasien yang
baru atau sudah dikenal dan memenuhi kriteria penyakit sirhosis
hepatis dengan ascites berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik,dan
pemeriksaan laboratorium dan USG yang dirawat di bangsal Penyakit
Dalam Rumah Sakit Dr. M Djamil Padang. Pengambilan sampel dilakukan
secara konsekutifBesar sampel ditetapkan dengan menggunakan rumus:
n = Z2.p ( 1-p)d2P
n : Besar sampel penelitianp: sensitivitas uji yang diinginkan,
ditetapkan sebesar 90%d: presisi penelitian ditetapkan sebesar 10%
: tingkat kesalahan ditetapkan sebesar 5% sehingga Z= 1.96)P:
proporsi PBS = 20 %n = 1.962 x 0.9x 0.1/ 0.12 x 0.2 = 17,28= 18
sampel3.4Kriteria Inklusi dan Eksklusi3.4.1Kriteria Inklusi Pasien
sirhosis hepatis dengan ascites Tidak mendapat antibiotik dalam 2
minggu terakhir Tidak dilakukan parasentese dalam 4 bulan ini
Setuju ikut penelitian3.4.2Kriteria eksklusi Pasien sirhosis
hepatis yang sudah dilakukan parasentese sebelumnya Pasien yang
mendapatkan antibiotik dalam 2 minggu ini Menderita infeksi yang
lain selain infeksi peritonium Tidak bersedia ikut dalam
penelitian3.5Cara Kerja1. Sebelum penelitian dimulai penderita
menandatangani surat pernyataan persetujuan mengikuti penelitian.2.
Penderita yang memenuhi kriteria inklusi dicatat nama, umur, jenis
kelamin, alamat dan penyakit yang pernah diderita.3. Pemeriksaan
leukosit, alananin transaminase dan aspartat transaminase, albumin,
globulin, marker hepatitis B,C, ureum, kreatinin, urinalisa,usg
abdomen4. Parasentese cairan ascites dan dilakukan analisa dan
pemeriksaan dan TNF alfa5. Periksa TNF alfa serum
3.6Analisis DataAnalisis data dilakukan dengan menggunakan
software SPSS 20. Hasil pemeriksaan disajikan secara deskriptif
dalam bentuk tabel dan gambar,. Dilakukan uji sensitivitas,
spesifisitas nilai prediktif positif, nilai prediksi negatif, rasio
kemungkinan positif dan dibandingkan dengan jumlah leukosit
PMN.
Kerangka penelitian
Sirosis hati + ascites
Leuko,Alb,glo,alt,ast, ureum,kreatinin,urinalisa, ro.thorakbil
I,Bil II
Kriteria ekslusi
Kriteria inklusi
Analisa cairan ascites+KulturPeriksa TNF cairan ascitesPeriksa
TNF serum
Analisa secara statistik
DAFTAR PUSTAKA
1. Sherlock S, Dooley J, Wolf DC. Ascites. In: Sherlock S,
Dooley J, editors. Disease of the liver and biliary system. 11th
ed. USA: Blackwell Science Inc; 2004.p.119-34.2. Evans LT, Kim WR,
Poterucha JJ, Kamath PS.Spontaneous bacterial peritonitis in
asymptomatic outpatient with chirrotic ascites. Hepatology
2003;37:897-901.3. Gines P, Cardenas A, Arroyo V, Rodes J.
Management of Chirrosis and Ascites. N Engl J Med
2004;350:1646-54.4. PPHI. Diagnosis dan terapi peritonitis bakteri
spontan pada sirosis hati. Konsensus Perhimpunan Peneliti Hati
Indonesia. 2001.5. Rosa H, Silverio AO, Perini RF, Arruda
CB.Bacterial infection in chirrotic patients and its relationship
with alcohol. Am J Gastroenterol 2000;95:1290-3.6. Deschenes M,
Villeneuve JP. Risk faktors for the development of bacterial
infections in hospitalized patients with chirrosis. Am J
Gastroenterol 1999;94:2001-3.7. Guarner C, Sola R, Soriano G,
Andreu M, Novella MT, Vila MC, et al. Risk of a first
communityacquired spontaneous bacterial peritonitis in chirrotics
with low fluid preotein level.Gastroenterology 1999;117:414-9.8.
Hoefs JC, Runyon BA. Spontaneous bacterial peritonitis. Dis Mon
1985;31:148 [cited from: Kramer L, Druml W. Ascites and
intraabdominal infection. Curr Opin Crit Care 2004;10(2):14651].9.
Runyon BA, Hoefs JC. Culture-negative neutrocytic ascites: a
variant of spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology
1984;4(6):120911.10. Runyon BA. Management of adult patients with
ascites caused by cirrhosis. Hepatology 1998;27(1):26472.11. Toledo
C, Salmeron JM, Rimola A, et al. Spontaneous bacterial peritonitis
in cirrhosis: predictive factors of infection resolution and
survival in patients treated with cefotaxime. Hepatology
1993;17(2):2517.12. Sort P, Navasa M, Arroyo V, et al. Effect of
intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients
with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med
1999;341(6):4039.13. Such J, Guarner C, Enriquez J, et al. Low C3
in cirrhotic ascites predisposes to spontaneous bacterial
peritonitis. J Hepatol 1988;6(1):804.14. Such J, Guarner C, Soriano
G, et al. Selective intestinal decontamination increases serum and
ascitic fluid C3 levels in cirrhosis. Hepatology 1990;12(5):11758.
15. Yildirim B, Sari R, and Isci N and Turkey M (2005): Patients
with Spontaneous Bacterial Peritonitis, and Malignant and Cirrhotic
Ascites. J Nat Med Assoc., 97, (2):201-206 16. Hanan M Kamel,
Zeinab A Ismail, and Taha M Hassanin The concentrations of plasma
and ascetic fluid interleukin-6 in cirrhotic patients. El-Minia Med
Bull,2007; 18 (2) :154-66.17. Goral V, Aggil C, Batu S. Ascitic
fluid lymphocyte subgroups and cytokine levels in patients with
spontaneous bacterial peritonitis. Journal of Chinese Clinical
Medicine. 2009; 4 (9) : 495-502.
Figure 1 Spontanous bacterial peritonitis (SBP)-associated
mortality. Reported riskfactors for poor prognosis in SBP are
categorised into fixed or modifiable factors as wellas host and
bacterial factors, respectively. The most relevant for survival is
resolution ofinfection which is best influenced by effective
first-line therapy since other factors arenot modifiable.(
Spontaneous bacterial peritonitis:recent guidelines and beyond R
Wiest,1 A Krag,2 A Gerbes. Gut 2012;61:297e310.
doi:10.1136/gutjnl-2011-300779
BAB IIPERITONITIS BAKTERIALIS SPONTAN
2.1.Definisi
Peritonitis bakterialis spontan klasik dikatakan apabila jumlah
hitung sel polimorphonuclear neutrofil (PMN) > 250 sel/mm3 dari
cairan ascites dengan hasil positif biakan bakteri (Bar-Meir et al,
1978., Garcia-Tsao, 1992 dan Steven, 2005), tanpa adanya sumber
infeksi intraabdominal. Jika kultur negatif pada cairan asites
dicirikan sebagai kultur negatif neutrocytic ascites (CNNA). Pasien
dengan kultur positif pada cairan asites tapi tanpa neutrocytic
diklasifikasikan sebagai monomicrobial nonneutrocytic bacterascites
(Evans et al., 2003).Jika kultur cairan asites negatif disebut
kultur negatif neutrocytic ascites (CNNA). Pasien dengan kultur
positif pada cairan asites tapi tanpa neutrocytic diklasifikasikan
sebagai monomicrobial nonneutrocytic bacterascites (Evans et al.,
2003). Infeksi cairan asites diklasifikasikan ke dalam lima
kategori, termasuk tiga kategori spontan. Klasifikasi ini
didasarkan pada nilai kultur cairan asites, leucocytic
polymorphnuclear dan ada atautidak adanya sumber infeksi bedah
(Conn dan Fessel, 1982), Hoefsdan Runyon, 1985) dan (Runyon,
1990
Tabel 1.Klasifikasi infeksi cairan ascites
Tipe infeksiPMN Count (/ mm3)Kultur bakteri
Peritonitis bakterialis spontan> 250Positif (1 Organisme
)
Monomicrobialnonneutrocytic bacterascites< 250Positif ( 1
Organisme )
Culture-negative neutrocyticascites> 250Negatif
Polymicrobial bacterascites< 250Positif (Polimikrobial )
Secondary bacterialperitonitis> 250Positif ( Polimicrobial
)
(Such and Runyon, 1998 and Sherif and Garly, 2004)
2.1.Patogenesis peritonitis bakterialis spontan
Pemahaman yang lebih besar tentang patogenesis PBS akan
memungkinkan lebih baikidentifikasi pasien berisiko tinggi
berkembangnya komplikasi ini dan berkontribusi dalam mencari
strategi baru untuk pencegahannya (Sola dan Soriano, 2002). Kultur
bakteri dari cairan asites adalah awal untuk mengetahui infeksi
dari cairan asites , dua rute kemungkinan besar bakteri mencapai
cairan asites meliputi: translokasi bakteri dan penyebaran
hematogen seperti yang ditunjukkan pada gambar 1 (Sola dan Soriano,
2002)
2.1.1.Translokasi bakteriTranslokasi bakteri terjadi bila
bakteri hidup melewati intestinal ke ekstraintestinal terutama
kelenjar getah bening mesenterika. Bagian ini Termasuk transfer
bakteri hidup dalam neutrofil dan makrofag melalui dinding usus
(Garcia-Tsao etal, 1995.). Kolonisasi di kelenjar getah bening
mesenterika nantinya akan memungkinkan bagian dari bakteri oleh
pembuluh getah bening ke darah, dan akhirnya dari darah ke cairan
asites. Tidak diketahui bagaimana bakteri dapat bertahan dalam
perjalanan ini, tetapi perubahan dalam fungsi neutrofil dan
makrofag terlihat berperan pada pasien sirosis (Rajkovic et al,
1986) (Gomez et al., 1994).Identifikasi kultur genetik bakteri
secara bersamaan masing-masing padakelenjar getah bening
mesenterika dan cairan asites telah diperiksa dan memberikan hasil
yang sama sehingga memberikan bukti kuat untuk mendukung konsep
bakteri translokasi (Liovet et al., 1994). Dalam sebuah studi oleh
Cirera dkk, (2001)., 18 pasien yang diteliti dengan translokasi
organisme enterik pada kelenjar mesenterika mesenterika, dilaporkan
30,8% terjadi pada pasien sirosis dengan Child Pugh C.
2.1.2.Mekanisme translokasi bakteriMeskipun pertumbuhan bakteri
usus yang berlebihan jelas terlibat dalam translokasi bakteri, data
eksperimen menunjukkan bahwa tidak semua bakteri usus yang
berlebihan mengalami translokasi pada tikus yang mengalami sirosis.
Keadaan ini menunjukkan ada faktor lain yang terlibat.
Faktor-faktor ini bisa perubahan struktural dan atau fungsional
pada barier usus, mungkin sebagai akibat dari stasis vaskular
akibat hipertensi portal , yang akan mengakibatkan peningkatan
permeabilitas usus terhadap bakteri (Guarner et al., 1997).
Perubahan struktural seperti oedem mukosa usus telah diamati pada
tikus sirosis (Liovet et al., 1996).2.2. Patogenesis infeksi
bakteri Peningkatan infeksi bakteri pada pasien sirosis sebagian
besar disebabkan oleh immunocompromised . Disfungsi imun pada
pasien sirosis adalah multifaktorial15, 16 dan sebagian karena
penurunan aktivitas bakterisid oleh fagositosis cells.17-20 Selain
itu, kadar komplemen sangat penting dalam fagositosis bakteri yang
rendah pada sirosis,21-23 terutama pada sirosis dengan ascites22
dan pada pasien dengan insufisiensi hati. 21,23 dan penting juga,
sirosis disertai dengan gangguan sistem retikuloendotelial (RES),
terutama sistem pertahanan terhadap bakteremia dan . Sebagian besar
aktivitas RES terletak di hati di mana sel-sel Kupffer (makrofag
jaringan) adalah komponen utama. Pada sirosis, aktivitas RES
terganggu karena portosystemic shunting yang melewati hati dan
karena gangguan aktivitas fagositik sel kupfer hati. Pasien dengan
penurunan aktivitas RES akan berkembang bakteremia spontan dan SBP
lebih tinggi dibandingkan pasien dengan aktifitas RES normal.24
Shunting yang melewati portosystemic tidak hanya mekanisme penting
yang menjelaskan kegagalan untuk membersihkan portal atau sistemik
bakteri pada sirosis, tetapi juga menjelaskan kegagalan untuk
membersihkan produk bakteri lain seperti endotoksin dan sitokin.
Risiko yang lebih tinggi dari infeksi pada pasien sirosis dengan
perdarahan gastrointestinal dianggap sekunder untuk beberapa
faktor, di antaranya penurunan aktifitas RES 25, 26, dan rata-rata
lebih tinggi dari translokasi bakteri.(PBS,Sirs,Sepsis)
Gambar 1. Mekanisme yang mungkin terlibat dalam patogenesis
peritonitis bakterialis spontan bakteri peritonitis. ( such dan
Runyon, 1998).
15
