Biokimia neurotransmitter yang mempengaruhi mood

Terdapat beberapa neurotransmitter yang cukup dikenal karena pernanan nya mengendalikan mood seperti serotonin, norepinephrine, dan dopamine yang merupakan neurotransmitter yang terlibat dalam gangguan mood.

Tidak diketahui apakah neurotransmitter lain seperti asetilkolin, histamnin, γ-aminobutyric acid (GABA), dan glutamate juga terlibat didalam gangguan mood. Berikut akan dibahas biokimia beberapa neurotransmitter diatas.

Serotonin

Serotonin (5-hydroxytryptamine, 5HT) dibentuk dari hidrasilasi dan dekarboksilasi dari triptofan.

Konsentrasi tertinggi dari 5HT (90%) ditemukan dalam sel enterokromafin dari saluran GIT. Sisanya di tubuh dietmukan didalam platelet dan CNS. Efek dari 5HT paling berefek pada sistem kardiovaskular, dengan efek tambahan pada sistem respirasi dan pencernaan. Vasokontriksi adalah efek klasik yang ditimbulkan karena pemberian 5HT.

Neuron yang mengsekresi 5HT disebut serotonergic. Bersamaan dengan pelepasan 5HT, sebagian akan diambil kembali oleh presynaptic serotogenic neuron dengan cara yang sama dengan reuptake dari norepinephrine.

Fungsi dari serotonin diberikan pada interaksi dengan reseptor spesifik. Beberapa reseptor serotonin sudah dikloning dan diidentifikasi sebagai 5HT1, 5HT2 , 5HT3, 5HT4 , 5HT5 , 5HT6

dan 5HT7 . Dengan kelompok 5HT1 yang memiliki subtype 5HT1A, 5HT1B, 5HT1C, 5HT1D, 5HT1E

, dan 5HT1F. Ada 3 subtype dari 5HT2 yaitu 5HT2A, 5HT2B, dan 5HT2C. Terdapat 2 subtype 5HT5 yaitu 5HT5A, dan 5HT5B pada genome manusia tapi gen 5HT5B adalah pseudogen.

Beberapa reseptor serotonin adalah presynaptic dan yang lain adalah postsynaptic. Reseptor 5HT2A memediasi aggegrasi platelet dan kontraksi dari otot polos. Reseptor 5HT2C diduga mengkontrol intake makanan, dimana tikus yang tidak mempunyai gen inimengalami obesitas karena makan berlebih dan menjadi suspkek kejang yang fatal. Reseptor 5HT3 berada di GIT dan berhubungan dengan vomit. Reseptor 5HT4 juga terdapat di GIT dan berfungsi sebagai sekresi dan peristaltik. Reseptor 5HT6 dan 5HT7 dapat terganggu melalui sistem limbik di otak dan reseptor 5HT6 memiliki afinitas yang tinggi untuk obat-obat antidepresan.

Katekolamin

Katekolamin secara prinsip terdiri dari norepinephrine, epinephrine dan dopamine. Bahan-bahan ini dibentuk dari phenylalanine dan tirosin. Tirosin diproduksi di hepar dari phenylalanine melalui sebuah aksi dari hidroksilasi phenylalanine. Tiroksin kemudian di pindahkan ke catecholamine-secreting neurons dimana sebuah seri reaksi menkonversi nya menjadi dopamine, kemudian norepinephrine dan akhirnya menjadi epinephrine.

Katekolamin merangsang eksitasi sistem saraf perifer dan menghambat di CNS seperti stimulasi respirasi dan peningkatan aktivitas psikomotor. Efek eksitasi terjadi pada sel-sel otot polos dari pembuluh darah yang meng-suplai darah ke kulit dan membran mukosa. Fungsi jantung juga termasuk subjek dari efek eksitasi, yang mana menyebabkan peningkatan heart rate dan pemompaan/ kontraksi paksa. Efek inhibisi, secara kontras, berefek pada sel-sel otot polos pada dinding GIT, percabangan bronchial dari paru-paru, dan pembuluh darah yang mensuplai darah ke otot lurik.

Dalam tambahan efek mereka sebagai neurotransmitter, norepinephrine dan epinephrine dapat mempengaruhi laju metabolisme. Efeknya bekerja baik dalma memodulasi fungsi seperti sekresi insulin dan dengan meningkatkan kadar dari glikogenolisis dan mobiliasasi asam lemak.

Katekolamin terikat pada dua kelas receptor berbeda yang dinamai α dan β adrenergic receptor. Katekolamin dikenal juga dengan nama adrenergic neurotransmitter; neuron yang mensekresikan mereka disebut adrenergic neurons. Norepinephrine-secreting neuron adalah noradrenergic. Beberapa norepinephrine dilepaskan dari presynaptic noradrenergic neuron di daur ulang dalam presynaptic neuron dengan mekanisme reuptake.

Aksi dari norepinephrine dan epinephrine berlangsung melalui receptor-mediated signal transduction events. Terdapat 3 tipe reseptor adrenergic: α1, α2, β (β1 ,β2 ,β3).

Dopamine berikatan dengan dopamineric receptor yang diidentifikasi sebagi D-type receptor dan terdapat 4 subclass yang diidentifikasi yaitu D1, D2, ,D3, D4, dan D5 . aktivasi dari receptor dopaminergic menghasilkan aktivasi dari adenylate cyclase (D1 dan D5) atau inhibisi dari adenylate cyclase (D2 dan D4).

Asetilkolin

Asetilkolon adalah molekul yang sederhana yang disintesis dari kolin dan asetil-coA melalui suatu aksi dari choline acetyltransferase. Neuron yang mensintesis dan melepaskan Ach disebut cholinergic neurons. Ketika suatu aksi potensial mencapai terminal button dari presynaptic neuron, voltaed-gated calcium channel akan terbuka.

Masuknya ion kalsium, Ca2+ , menstimulasi eksositosis dari vesikel presynaptic yang mengandung Ach, yang mana dilepaskan dicelah synaptic. Begitu dilepas, Ach harus segera dihilangkan dengan tujuan mengizinkan repolarisasi agar terjadi; tahap ini, hidrolisis, dilakukan oleh enzim, acetylcholinesterase. Acetylcholinesterase ditemukan di ujung saraf yang tertanam pada membran plasma melalui glycolipid.

Reseptor Ach merupkan ligand-gated cation channel yang terdiri dari empat polipeptida yang berbeda. Dibagi dua yaitu muscarinic receptor dan nicotinic receptor. Dan kedua reseptor ini terdapat di otak.

GABA

Beberapa asam amino mempunyai efek eksitasi dan inhibisi yang berbeda pada sistem saraf. Derivat asam amino, γ-aminobutyrate, disebut juga 4-aminobutyrate (GABA) adalah inhibitor yang cukup dikenal dari transmisi presynaptic pada CNS, dan juga retina. Neuron yang mensekresikan GABA disebut GABAergic.

Pembentukan GABA terjadi oleh dekarboksilasi dari glutamate yang dikatalisa oleh glutamte decarboxylase (GAD). GAD terdapat dibanyak ujung saraf di otak sama dengan sel-β di pankreas. Aktivitas dari GAD membutuhkan pyridoxal phospahte (PLP) sebagai kofaktor. PLP didapatkan dari vitamin B6 (pyridoxine, pyridoxal dan pyridoxamine) melalui suatu aksi dari pyridoxal kinase. Pyridoxal kinase sendiri membutuhkan zinc untuk aktivasi. Kekurangan atau defisiensi zinc atau kelainan pada pyridoxal kinase dapat menyebabkan penykait kejang, sering pada pasien kejang preeklampsia.

GABA bekerja dengan berikat dengan dua reseptor, GABA-A dan GABA-B. Reseptor GABA –A membentuk channel Cl-. Pengikatan GABA pada reseptor GABA-A menningkatkan konduksi Cl- dari neuron presynaptic. Reseptor GABA-B merupakan suatu pasangan G-protein intracelullar dan bereaksi meningkatkan konduksi yang berhubungan dengan K+ channel.

Neurobiologi dari gangguan mood

Terdapat beberapa kemungkinan penyebab gangguan mood dari segi neurobiologi, yaitu :

Gangguan pada genetik

Patologi pada neuron

Abnormalitas neurotransmitter

Abnormalitas dari struktur otak dan fungsinya

Patologi dari sirkuit saraf

Dibawah ini akan dibahas satu per satu setiap kemungkinan diatas.

Gangguan pada genetik

Gangguan perilaku atau sikap memiliki keterkaitan yang kuat dengan genetik. Tapi bagaimana pun juga, peran genetik dalam patogenesis gangguan mood kompleks dan yang paking baik dimengerti adanya penurunan genetik yang rawan terhadap penyakit gangguan mood. Sebagai contoh ditemukannya gen-gen yang berhubungan dengan pasien gangguan mood, yaitu kromosm 5,11,13, 18, 22, X.

Patologi pada neuron

Akhir-akhir ini, banyak penilitian yang mengfokuskan pada abnormalitas dari jalan signal intraseluler dalam gangguan mood. Jalan yang kompleks mengizinkan neuron untuk memproses dan merespon informasi dan memodulasi sinyal yang diberikan oleh neurotransmitter. Selanjutnya, jalan pensinyalan meregulasi neuroplasisitas dan ketahanan seluler dengan jalan faktor neurotropik seperti brain-derived neurotrophic factor (BDNF),

yang mana mengaktifkan jalur pensinyalan dengan neuron yang mempromosikan atau memicu ekspresi dari cytoprotective protein, seperti Bcl-2. Faktor neurotropik dibutuhkan untuk bertahan hidup dan untuk fungsi dari neuron. Bukti terakhir menunjukkan bahwa obat antidepresan dan stabiliser mood meningkatkan fungsi dari pathway/ jalan ini.

Ditambahkan lagi bahwa adanya kemungkinan gangguan mood berhubungan dengan perubahan otak melalui hasil dari kerusakan neuron dan kematian neuron. Foto struktural dan postmortem brain studies menunjukkan pengurangan dari subsantasia abu-abu, jumlah sel glial, ukuran neuron pada prefrontal cortex, ventral striatum, hipocampus dan amygdala dari individu yang mengalami gangguan mood.

Pada hewan, dibuktikan bahwa stress dapat memicu kerusakan dan atrofi neuron hipocampal dan pada manusia depresi, berhubungan dengan dengan atrofi hipocampal. Stress menginduksi atrofi neuron dipercaya kurang lebih setengah diperantarai oleh aksi dari hipothalamus-pituitary-adrenal axis dan menghasilkan konsentrasi plasma yang tinggi dari glukokortikoid. Glukokortikoid dapat menyebabkan atrofi neuron dengan mengfasilitasi pengsinyalan glutamatergic, yang mana mempunyai peran dalam remodeling dendritic di dalam hipocampus; dengan menghambat transpot glukosa; dan merusak neurogenesis.

Abnormalitas neurotransmitter

Serotonin, norepinephrine dan dopamine merupakan neurotransmitter yang utama pada gangguan mood. Tidak diketahui apakah neurotransitter lain seperti asetilkolin, histamnin, γ-aminobutyric acid (GABA), dan glutamate juga terlibat patologis didalam gangguan mood.

o Serotonin

Sistem serotonin berasal dari raphe nuclei pada midbrain dan memprojeksikan nya pada sistem limbik dan juga basal ganglia, thalamus, cortex, dan cerebellum. Gangguan mood dihubungan dengan penurunan fungsi dari neurotransmitter serotonin, yang mana mungkin terjadi karena reuptake yang berlebihan dari serotonin yang dilepaskan oleh sel presynaptic. Nukelus dorsal raphe bertanggung jawab untuk meregulasi tombol sleep-wake di dalam otak. Ketika kadar serotonin yang diproduksi dari nukleus ini diubah, pasien dengan kelainan mood dapat mengalami isnomia. Perubahan dari sistem serotonin memicu adanya perilaku bunuh diri. Bukti dari autopsi dari korban bunuh diri menunjukkan rendahnya kadar dari serotonin.

o Norepinephrine

Sistem norepinephrine berasal baik dari ventrolateral tegmental area ( nukelus di midbrain) dan locus caeruleus ( nukleus kecil di brain-stem). Area ventrolateral tegmental memproyeksikan ke hipothalamus dan formasi retikularis, sementara locus caerulus memprojeksikan ke thalamus, hipothalamus, cortex, dan prefrontal cortex. Projeksi ini mempengaruhi pola makan, perilaku seksual dan tidur dan fungsi kognitif. Penelitian-penelitian menunjukkan kadar norepinephrine yang rendah pada depresi unipolar dan kadar

yang lebih tinggi pada pasien bipolar. Kadar norepinephrineyang rendah berhubungan dengan disfungsi kognitif, disforia, fatigue, dan apatis.

o Dopamine

Tiga subsistem dopaminergic meregulasi aktivitas motor dan fungsi kognitif. Dalam sitem nigrostriatal, dopamine berasal dari substansi nigra dan diprojeksi ke dorsal portion dari striatum. Sistem ini meregulasi seleksi dan pelaksanaan kelakuan motoris. Sistem mesolimbic berasal dalam ventral tegmental area dan memprojeksikan ke ventral straitum dan cortex prefrontal. Sistem ini terlibat dengan regulasi emosi dan reaksi terhadap penghargaan. Sistem mesocortical juga berasal dari ventral tegmental area tapi diprojeksi ke cortex motor dan premotor begitu juga dorsolateral prefrontal cortex. Sistem ini terlibat dengan pergerakan dan penyelesaian masalah.

Dopamine yang dilepaskan kedalam central striatum menghasilakn pengalaman menyenangkan, yang mana menyediakan penguatan untuk memotivasi seseorang untuk mengambil tindakan yang diperlukan untuk bertahan hidup, seperti makan atau berprokreasi.

Selama episode, konsentrasi dopamine secara konsisten berkurang, khususnya di dalam sistem mesolimbic. Karena itu, pasien yang depresi mengalami kehilangan motivasi dan keinginan, aktivitas fisik yang lambat dan kehilangan rasa senang.

o GABA dan Glutamate

GABA dan glutamate masing-masing merupakan inhibitor dan eksitator utama neurotransmitter asam amino dan kedua berdampak dalam gangguan mood. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pasien dengan gangguan unipolar memilik kadar GABA yang lebih rendah. Penurunan sintesis dan pelepasan dari GABA juga terjadi pada stress yang akut maupun kronik. Penelitian terbaru, menunjukkan konsentrasi yang lebih tinggi dari glutamate dihubungkan dengan depresi.

o Asetilkolin

Asetilkolin merupakan neurotransmitter yang dimanfaatkan oleh sistem kolinergik. Sistem ini memprojeksikan dari nukleus basal forebrain ke hampir semua bagian dari korteks. Sebagai akibatnya, neurotransmitter ini menghasilkan efeknya multiple pada neural dan fungsi mental. Khususnya, asetilkolin penting dalam perilaku motorik, fungsi memorik, dan kemampuan kognitif. Ada beberapa bukti yang berhubungan antara neurotransmitter ini dengan gangguan mood.

o Histamine

Neuron histaminergic berasal dari psoterior hipothalamus dan memprojeksikan ke sistem limbik dan neocortex. Neuron ini meregulasikan belajar dan memory, homeostasis dan kebutuhan primer seperti makanan, air dan tidur. Kadar histamine yang tinggi dihubungkan dengan gejala depresi dan penelitian terbaru menunjukkan bahwa penurunan reseptor histamine H1 mungkin berhubungan dengan keparahan dari gejala depresi.

Abnormalitas dari struktur otak dan fungsinya

Suatu hubungan antara perubahan struktur otak dengan gangguan mood sudah dibuktikan lewat banyak pemeriksaan imaging postmortem.

o Frontal cortex

Frontal cortex bertanggung jawab dalam mengontrol gerakan begitu juga taraf berpikir yang lebih tinggi, perhatian dan fungsi eksekutif. Baik dalam kelainan unipolar maupun bipolar, didapatkan pengurangan volume dari frontal cortex begitu juga aliran darah dan metabolismenya.

o Amygdala

Amygdala memainkan peran sentral dalam aspek emosional dari belajar dan respon emosional terhadap stimuli. Penelitian-penelitian menunjukkan bahwa lesi-lesi dari amygdala menganggu proses dari informasi emosional. Khususnya, amygdala terlibat dalam persepsi dari dan reaksi terhadapt rasa takut. Penelitian neuroimaging sudah menunjukkan adanya peningkatan aktivitas pada area ini dalam respon terhadap stimulus yang menakutkan.

Beberapa pasien dengan depresi unipolar memiliki reduksi volume dalam amygdala kanan dan reduksi volume bilateral ditemukan pada anak-anak yang depresi.

o Hipocampus

Hipocampus juga terlibat didalam depresi unipolar dan bipolar. Hippocampus terlibat dalam memori dan menganalisis informasi. Kemampuan memproses informasi kontestual berguna untuk regulasi dari ekspresi emosional.

o Cingulate Cortex

Cingulate cortex meregulasi fungsi aspek kognitif, emosi, decision-making, perhatian dan perilaku sosial. Peningkatan aktivitas dari cingulate cortex ditemukan pada orang sehat dengan state pikiran yang positif. Dan pada pasien dengan gangguan mood selama depresi.

Peningkatan aktivitas dari left dorsal anterior cingulate ditemukan pada beberapa pasien dengan kelainan bipolar dan penurunan aktivitas cingulate ditemukan pada pasien lainnya.

o Ventricles dan blood flow

Pembesaran ventrikel ditemukan pada pasien dengan kelainan unipolar maupun bipolar. Pembesaran dari ventrikel ketigda dan keempat dilaporkan pada orang dewasa dan remaja dengan kelainan bipolar segera setelah episode pertama mania. Baik peningkatan dan penurunan aliran darah dalam regio spesifik di otak ditemukan pada pasien dengan gangguan mood.

o Subcortical structures

Peningkatan volume striatal pada pasien bipolar sudah dilaporkan pada beberapa penelitian dan penurunan volume dalam regio ventral striatal sudah dihubungan dengan depresi mayor. Penurunan volumedari caudate, putamen, dan globus pallidus sudah ditemukan pada pasien dengan depresi unipolar.

o Cerebellum

Cerebellum terlibat dalam modulasi gerakan dan regulasi dari tonus otot. Bagaimanpun juga, regio dari cerebellum menerima projeksi dari regio prefrontal dan temporal dan struktur limbic. Projeksi langsung dari cerebellum ke hypothalamus juga ditemukan. Lebih lanjut, lesi yang terjadi pada cerbro –ponto-cerebellar pathways mungkin memainkan peranan di ketawa dan tangisan yang patologis.

Data-data tersebut menunjukkan bahwa cerebellum terlibat dalam memodulasi emosi. Penelitian terbaru menyebutkan ukuran cerbellum pasien tidak bervariasi pada pasien dengan gangguan mood, atrofi vermis mungkin terdapat pada pasien dengan depresi mayor. Vermis kelihatannya memiliki interconnection yang kuat dnegan regio limbic otak.

Patologi dari sirkuit saraf

Salah satu sirkuit saraf yang sering dikaitkan dengan gangguan mood adalaha sistem limbic.

Sistem limbic ini mempengaruhi banyak dari sikap emosional. Sistem ini yang menentukan respon kepada stimuli yang menyebabkan rasa takut atau rasa senang. Struktur sisitem limbic terdiri dari cingulate cortex, basal temporal cortex, hippocampus, anterior thalamus, dan amygdala.

Frontal subcortical (FSC) circuits juga terpengaruh didalampatologi gangguan mood. Sirkuit ini termasuk motorik, kognitif, dan proses emotional, dan fakta-fakta yang terkumpul menunjukkan mereka memaikan peranan penting dalam beberapa gangguan neuropsychiatric.

FSC circuits membagi struktur yang umum yang man informasi terorganisasi dari banyak area di cortex cerebral berjalan dahulu ke basal ganglia kemudian ke dalam thalamus, dan akhirnya kembali ke cortex. Banyak sekali koneksi yang kompleks antar FSC dan sirkuit limbic dab fiber dopamine menyediakan koneksi utama.

Beberapa baris fakta menunjukkan abnormalitas di limbic dan sirkuit FSC dalam kelainan afektif. Penelitian tentang lesi mengungkapkan bahwa kerusakan pada struktur dari sirkuit FSC menghasilkan gejal-gejala yang sam dengan yang terlihat pada gangguan mood.