Ca prostata 2015 NCCN.pdf

Pautas de NCCN para la práctica clínica en oncología (Pautas de NCCN®)

Edición LatinoamericanaCáncer de próstata

Versión 1.2015

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NCCN.org

Versión 1.2015, 24/10/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, Todos los derechos reservados. Las Pautas de NCCN® y esta ilustración no pueden ser reproducidas de forma alguna sin el consentimiento expreso por escrito de NCCN®.

Pautas de NCCN para pacientes® disponibles en www.nccn.org/patients

Índice de Pautas de NCCNÍndice de Próstata

Discusión

Pautas de NCCN Versión 1.2015Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata

*

NCCNMaria Ho, PhDDorothy A. Shead, MSDra. en farm. Sarika Trikha Divulgaciones del Panel de Pautas de NCCN

¥ Radiología intervencionista de diagnóstico§ Radioterapia/radiación oncológicaωUrología† Oncología médica£ Atención de apoyo, incluidos cuidados paliativos, tratamiento

del dolor, atención pastoral y trabajo social oncológico¤Patología‡ Defensor de pacientes*Miembro del comité de redacción


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Continuar

James L. Mohler, MD/Chair ωRoswell Park Cancer Institute

Andrew J. Armstrong, MD/Vice-Chair †Duke Cancer Institute

Robert R. Bahnson, MD ωThe Ohio State University Comprehensive Cancer Center - James Cancer Hospital and Solove Research Institute

Michael Cohen, MD ¤Huntsman Cancer Institute at the University of Utah

Anthony Victor D’Amico, MD, PhD § Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer Center | Massachusetts General Hospital Cancer Center

James A. Eastham, MD ω Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Charles A. Enke, MD §Fred & Pamela Buffett Cancer Center at The Nebraska Medical Center

Thomas A. Farrington ‡Prostate Health Education Network (PHEN)

Celestia S. Higano, MD ω †Fred Hutchinson Cancer Research Center/ Seattle Cancer Care Alliance

Eric Mark Horwitz, MD §Fox Chase Cancer Center

Christopher J. Kane, MD ωUC San Diego Moores Cancer Center

Mark H. Kawachi, MD ωCity of Hope Comprehensive Cancer Center

Michael Kuettel, MD, MBA, PhD §Roswell Park Cancer Institute

Timothy M. Kuzel, MD †Robert H. Laurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University

Richard J. Lee, MD, PhD †Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer Center | Massachusetts General Hospital Cancer Center

Arnold W. Malcolm, MD §Vanderbilt-Ingram Cancer Center

Elizabeth R. Plimack, MD, MS †Fox Chase Cancer Center

Julio M. Pow-Sang, MD ωMoffitt Cancer Center

David Raben, MD §University of Colorado Cancer Center

Sylvia Richey, MD †St. Jude Children’s Research Hospital/ University of Tennessee Health Science Center

Mack Roach, III, MD §UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center

Eric Rohren, MD, PhD ¥The University of Texas MD Anderson Cancer Center

Stan Rosenfeld ‡University of California San FranciscoPatient Services Committee Chair

Edward Schaeffer, MD, PhD ωThe Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins

Ted A. Skolarus, MDUniversity of Michigan Comprehensive Cancer Center

Eric J. Small, MD † ωUCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center

Guru Sonpavde, MD † University of Alabama at Birmingham Comprehensive Cancer Center

Sandy Srinivas, MD † Stanford Cancer Institute

Cy Stein, MD, PhD † City of Hope Comprehensive Cancer Center

Seth A. Strope, MD, MPH ωSiteman Cancer Center at Barnes-Jewish Hospital and Washington University School of Medicine

Jonathan Tward, MD, PhD §Huntsman Cancer Institute at the University of Utah

Miembros del Panel de NCCN

Printed by Roy Elvis Mamani Chambi on 6/4/2015 12:59:45 AM. For personal use only. Not approved for distribution. Copyright © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc., All Rights Reserved.

Gustavo Carvalhal - MD, PhDCentro de Oncologia, Pontifícia Universidade Católica e Hospital Moinhos de VentoPorto Alegre - RS, Brazil

Robson Ferrigno, MD, PhDHospital Beneficência Portuguesa - Centro Oncologico Antonio Ermírio de MoraesSao Paulo - SP, Brazil

Fernando C. Maluf, MD, PhDHospital Beneficência Portuguesa - Centro Oncologico Antonio Ermírio de MoraesSao Paulo - SP, Brazil

Igor Morbeck - MD, MScCentro de Oncologia do Hospital Sírio-Libanês - Unidade Brasília

Vinicius Carrera Souza, MD - Médico Oncologista da Clínica AMO e do Hospital Aristides Maltez

Evanius Wiermann, MD - National President of Brazilian Society of Clinical Oncology

Rodrigo Hanriot - MD, MBA, Hospital Alemao Oswaldo Cruz

Oren Smaletz, MDHospital Israelita Albert EinsteinSao Paulo - SP, Brazil

Jose Zarba, MD PhDAdjunct Profesor Facultad de Medicina - Universidad Nacional de Tucumán, Argentina

Dr Pamela Salman, MD, Professor Clínica Oncológica (FALP) Fundación Arturo López Pérez Dr Jorge Martínez Cedillo, MDHospital Ángeles PedregalBrasilia - DF, Brazil

Fabio A. B. Schutz, MDHospital Beneficência Portuguesa - Centro Oncologico Antonio Ermírio de MoraesSao Paulo - SP, Brazil

Daniel Herchenhorn, MD, PhDScientific Coordinator of the Oncology Department from Rede D’Or Hospital. Medical Oncologist of the Instituto Nacional do Câncer (INCA), Rio de Janeiro - RJ – Brazil

Fabio Peixoto, MDMedical oncologist from Instituto Nacional do Cancer (INCA), Rio de Janeiro - RJ - Brazil

Álvaro Sarkis, MD PhDUrologist from Instituto Nacional do Cancer do Estado de Sao Paulo (ICESP) - Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo - SP - Brazil

Gustavo Jankilevich, MDChief of Oncology Hospital Durand, Buenos Aires, Argentina

Miguel Ángel Jiménez, MDMedical Oncologist Hospital Civil Guadalajara, México

Silvia Neciosup, MDMedical Oncologist at Instituto de Enfermedades Neoplásicas

Miembros del Comité LACOG


Discusión

Pautas de NCCN Versión 1.2015Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata



Ensayos clínicos: La NCCN cree que la mejor manera de manejar a los pacientes de cáncer es mediante un ensayo clínico. Se anima especialmente a los pacientes a participar en ensayos clínicos. Para buscar ensayos clínicos en línea en las Instituciones Miembro de NCCN, haga clic aquí:nccn.org/clinical_trials/physician.html.Categorías de prueba y consenso de NCCN: Todas las recomendaciones son categoría 2A, excepto que se indique lo contrario. Ver Categorías de Prueba y Consenso de NCCN.

Miembros del Panel de Cáncer de Próstata de NCCNResumen de las Actualizaciones de las PautassDiagnósticoInicialdeCáncerdePróstata,EstudiosdeEstadificaciónparala Evaluación Clínica Inicial, Grupo de Riesgo (PROS-1)Riesgo Muy Bajo: terapia inicial, terapia adyuvante (PROS-2)Riesgo Bajo: Terapia Inicial, Terapia Adyuvante (PROS-3)Riesgo Intermedio: Terapia Inicial, Terapia Adyuvante (PROS-4)Riesgo Alto, Riesgo Muy Alto y Enfermedad Metastásica:Terapia Inicial, Terapia Adyuvante (PROS-5)Monitoreo, Recidiva (PROS-6)Prostatectomía Radical y Fracaso Bioquímico (PROS-7)Recurrencia de Radioterapia (PROS-8)Enfermedad Avanzada: Terapia Sistémica (PROS-9)Enfermedad Avanzada: Terapia Sistémica de Primera Línea para el CRPC - Estudios Negativos para Metástasis Distante (PROS-10)Enfermedad Avanzada: Terapia Sistémica de Primera Línea para el CRPC: Estudios Positivos para Metástasis (PROS-11)Enfermedad Avanzada: Terapia Sistémica Posterior para CRPC (PROS-12)Principios de cálculo de expectativa de vida (PROS-A)Principios de Diagnóstico por Imagen (PROS-B)Principios de Vigilancia Activa y Observación (PROS-C)Principios de Radioterapia (PROS-D)Principios de Cirugía (PROS-E)Principios de Terapia de Privación de Andrógenos (PROS-F)Principios de Inmunoterapia y Quimioterapia (PROS-G)Estadificación(ST-1)

Las Pautas de NCCN® son una declaración de pruebas y consenso de los autores en cuanto a sus puntos de vista sobre los enfoques de tratamiento aceptados en la actualidad. Se espera que cualquier médico que aplique o consulte las Pautas de NCCN utilice su juicio médico independiente en el contexto de las circunstancias clínicas individuales para determinar el cuidado o el tratamiento de un paciente. National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) no ofrece representación ni garantía alguna en cuanto al contenido, el uso o la aplicación de las pautas, y se deslinda de cualquier responsabilidad por su aplicación o uso de modo alguno. Las Pautas de NCCN son propiedad de National Comprehensive Cancer Network®. Reservados todos los derechos. Las Pautas de NCCN y las ilustraciones aquí contenidas no pueden ser reproducidas de forma alguna sin el permiso expreso por escrito de NCCN. ©2014.

Pautas de NCCN Versión 1.2015 ÍndiceEdición Latinoamericana - Cáncer de Próstata


Discusión


Tenga en cuenta que en esta pauta, los contenidos marcados con ※ son modificacionesregionalesrecomendadasporlosexpertosencáncerdepróstata de América Latina de acuerdo con las Pautas de NCCN para el Panel de Cáncer de Próstata.



Discusión

ACTUALIZACIONES-1

Pautas de NCCN Versión 1.2015 ActualizacionesEdición Latinoamericana - Cáncer de Próstata

Las actualizaciones en la Versión 1.2015 de las Pautas de NCCN para el Cáncer de Próstata con respecto a la Versión 2.2014 incluyen:PROS-1• Se añadió la nota al pie“b” en la página. “Los hombres con enfermedad clínicamente localizada podrían considerar el uso de un ensayo

molecular basado en el tumor para estratificar mejor el riesgo de patología adversa en la prostatectomía radical o la probabilidad de recidiva bioquímica o mortalidad específica de la enfermedad después de la prostatectomía radical”.

• Se añadió el grupo Localmente avanzada, riesgo muy alto: “patrón de Gleason primario 5 o >4 muestras con puntaje Gleason 8-10”.PROS-6• Tras la recidiva después de EBRT, se cambió “aumento de PSA” por “fracaso bioquímico”.• Se modificó la nota al pie “q”: “RTOG-ASTRO (Radiation Therapy Oncology Group-American Society for Therapeutic Radiology and

Oncology) Phoenix Consensus-1) aumento de PSA por 2 ng/ml o más por encima del nadir de PSA es la definición estándar para fracaso bioquímico tras EBRT con o sin HT; y 2) Se debería considerara una evaluación de la residiva cuando se haya confirmado el aumento de PSA después de la radiación, incluso si el aumento por encima del nadir aún no es de 2 ng/ml, especialmente en los candidatos jóvenes y saludables para la terapia local de rescate. La retención de una versión estricta de la definición de ASTRO permite realizar una comparación con la vasta bibliografía existente. El aumento rápido de PSA puede justificar la evaluación (biopsia de próstata) antes de cumplir la definición de Phoenix, especialmente en los hombres más jóvenes o saludables”.

PROS-9• La vía se dividió en 2 ramas: 1) M0 o enfermedad M1 de bajo volumen y 2) enfermedad M1 de gran volumen. • Se añadió la nota al pie“r”: “La enfermedad de gran volumen se diferencia de la enfermedad de bajo volumen por las metástasis

viscerales y/o 4 o más metástasis óseas, con al menos una metástasis más allá de la pelvis y la columna vertebral”.• Se añadió “ADT continua y docetaxel 75 mg/m2 sin prednisona durante 6 ciclos” como una recomendación de terapia sistémica para

pacientes susceptibles a la castración y que tienen enfermedad M1 de gran volumen.• Se sustituyó “recidiva” por “progresión”.PROS-11• Después de CRPC, estudios postivos para las metástasis, se añadieron los siguientes puntos:�Considere la terapia antirresortiva ósea con denosumab o ácido zoledrónico (ambos de categoría 1) si hay metástasis óseas presentes�Inmunoterapia con sipuleucel-T para enfermedad asintomática o mínimamente sintomática, sin metástasis hepáticas, expectativa de

vida >6 meses, estado de rendimiento ECOG 0-1 �RT paliativa para las metástasis óseas dolorosas�La mejor atención de apoyo

• Se modificó la nota al pie “v” mediante la adición de la siguiente declaración: “Sipuleucel-T no ha sido estudiado en pacientes con metástasis viscerales”.

• Se sustituyó “sintomático” por “metástasis viscerales”.• Terapia de primera línea, sin metástasis viscerales:�Enzalutamida se añadió “(categoría 1)”�Acetato de abiraterona se añadió “con prednisona (categoría 1)”�Docetaxel se añadió “con prednisona (categoría 1)”�Se añadió una viñeta nueva: “Radio-223 para metástasis óseas sintomáticas (categoría 1)”

Continúa en la próxima página


Nota: Todas las recomendaciones son categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.Ensayos clínicos: NCCN cree que la mejor manera de manejar a los pacientes con cáncer es mediante un ensayo clínico. Se anima especialmente a los pacientes a participar en ensayos clínicos.



Discusión

ACTUALIZACIONES-2



Las actualizaciones en la Versión 1.2015 de las Pautas de NCCN para el Cáncer de Próstata con respecto a la Versión 2.2014 incluyen:PROS-11 (continuación)• Terapia de primera línea, sin metástasis viscerales:�Enzalutamida se añadió “(categoría 1)”�Se modificó mitoxantrona por “quimioterapia alternativa (mitoxantrona)”

PROS-12• Esta es una página nueva.• Las recomendaciones de terapia de segunda línea para pacientes sin metástasis viscerales están estratificadas según la terapia previa:�Terapia previa con enzalutamida/abiraterona:

◊ Docetaxel con prednisona (categoría 1) ◊ Acetato de abiraterona o enzalutamida ◊ Radio-223 (categoría 1) para enfermedad ósea predominante ◊ Ensayo clínico ◊ Otra terapia hormonal secundaria

– Antiandrógeno – Retiro de antiandrógenos – Ketoconazol – Corticosteroides – DES u otro estrógeno

◊ La mejor atención de apoyo�Terapia previa con docetaxel:

◊ Enzalutamida (categoría 1) ◊ Acetato de abirateronal con prednisona (categoría 1) ◊ Radio-223 (categoría 1) para enfermedad ósea predominante ◊ Cabazitaxel con prednisona (categoría 1) ◊ Ensayo clínico ◊ Reexposición a docetaxel ◊ Quimioterapia alternativa ◊ Otra terapia hormonal secundaria

– Antiandrógeno – Retiro de antiandrógenos – Ketoconazol – Los corticosteroides – DES u otro estrógeno

◊ La mejor atención de apoyo




Discusión



ACTUALIZACIONES-3

Las actualizaciones en la Versión 1.2015 de las Pautas de NCCN para el Cáncer de Próstata con respecto a la Versión 2.2014 incluyen:PROS-12 (continuación)• Las recomendaciones de terapia de segunda línea para pacientes con metástasis viscerales están estratificadas según la terapia previa:�Terapia previa con enzalutamida/abiraterona:

◊ Docetaxel con prednisona (categoría 1) ◊ Ensayo clínico ◊ Acetato de abiraterona o enzalutamida ◊ Otra terapia hormonal secundaria

– Antiandrógeno – Retiro de antiandrógenos – Ketoconazol – Los corticosteroides – DES u otro estrógeno

◊ La mejor atención de apoyo�Terapia previa con docetaxel:

◊ Enzalutamida (categoría 1) ◊ Acetato de abirateronal con prednisona (categoría 1) ◊ Cabazitaxel con prednisona (categoría 1)t ◊ Ensayo clínico ◊ Reexposición a docetaxelt ◊ Quimioterapia Alternativa (mitoxantrona)t ◊ Otra terapia hormonal secundaria

– Antiandrógeno – Retiro de antiandrógenos – Ketoconazol – Corticosteroides – DES u otro estrógeno

◊ La mejor atención de apoyoPROS-B (1 de 3)• En “Objetivos de Diagnóstico por Imagen", se modificó la primera viñeta: “El diagnóstico por imagen se realiza para la detección y

caracterización de la enfermedad para seleccionar el tratamiento o guiar el cambio en el manejo”.• En “Eficacia del diagnóstico por imagen”, se modificó la tercera viñeta: “Las gammagrafías óseas convencionales raramente son positivas

en hombres asintomáticos con PSA <10 ng/mL. El riesgo relativo de metástasis ósea o muerte aumenta a medida que disminuye el PSADT. El diagnóstico por imagen de los huesos se debe realizar con mayor frecuencia cuando ≤8 meses, donde parece haber un punto de inflexión”.

Nota: Todas las recomendaciones son categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.Ensayos clínicos: NCCN cree que la mejor manera de manejar a los pacientes con cáncer es mediante un ensayo clínico. Se anima especialmente a los pacientes a participar en ensayos clínicos. Continúa en la próxima página



Discusión

ACTUALIZACIONES-4



Las actualizaciones en la Versión 1.2015 de las Pautas de NCCN para el Cáncer de Próstata con respecto a la Versión 2.2014 incluyen:PROS-B (1 de 3) (continuación)• En “Radiografía Simple”, se añadió la segunda viñeta: “TC o IRM pueden ser más útiles para evaluar el riesgo de fractura, ya que estas

modalidades permiten una evaluación más precisa de la afectación cortical que las radiografías simples donde las lesiones osteoblásticas pueden oscurecer la afectación cortical”.

PROS-B (2 de 3) • En “Gammagrafía Ósea”, las dos primeras viñetas fueron sustituidas por lo siguiente:�El uso del término “gammagrafía ósea“ se refiere a la gammagrafía ósea convencional con tecnecio 99 donde el tecnecio 99 es absorbido

por el hueso que se está analizando y es escaneando con una cámara gamma utilizando imágenes planas o imágenes en 3-D con TC por emisión de fotón simple (SPECT).

◊ Los sitios de mayor captación implican el recambio óseo acelerado y pueden indicar la enfermedad metastásica. ◊ La enfermedad metastásica ósea puede ser diagnosticada en función del patrón de actividad general o junto con el diagnóstico por imagen anatómica.

�Se puede utilizar la tecnología más reciente 18F-NaF como trazador para una PET para un estudio de estadificación de diagnóstico. Esta prueba parece tener mayor sensibilidad que la gammagrafía ósea con tecnecio-99. Sin embargo, existe controversia acerca de cómo los resultados de la gammagrafía ósea PET 18F-NaF deben surtir efectos prácticos, ya q6ue todos los ensayos clínicos en fase 3 hasta la fecha han basado los criterios de progresión en las gammagrafías óseas con tecnecio-99.�Las gammagrafías óseas PET e híbridas parecen más sensibles que las gammagrafías óseas con tecnecio-99 convencionales.

PROS-B (3 de 3)• En “Imágenes por Resonancia Magnética”, se añadieron las siguientes viñetas:�La IRM multiparamétrica (mpMRI) se puede utilizar en la estadificación y caracterización del cáncer de próstata. Las imágenes de mpMRI se

definen como imágenes obtenidas con al menos una secuencia más además de las imágenes potenciadas en T2 anatómicas, tales como imágenes mejoradas por contraste dinámico (DCE) o DWI.�La mpMRI puede ser utilizada para estratificar mejor el riesgo de los hombres que están considerando la vigilancia activa. Además, la

mpMRI puede detectar el cáncer grande y mal diferenciado de próstata (es decir, puntaje de Gleason >7) y detectar extensión extracapsular (estadio T). La mpMRI ha demostrado ser equivalente a la TC para la evaluación de los ganglios linfáticos pélvicos.

PROS-C (1 de 2)• Se añadieron las siguientes viñetas a la página:�Es posible que se produzca la progresión del cáncer si:

◊ Se encuentra un cáncer de grado 4 ó 5 en la escala de Gleason al reiterar la biopsia de próstata ◊ Se encuentra cáncer de próstata en una mayor cantidad de biopsias de próstata o abarca una mayor superficie de las biopsias de próstata.

PROS-D (1 de 2)• En “Braquiterapia Primaria/de Rescate”, se modificó la primera viñeta: “La braquiterapia de índice de dosis baja (low-dose rate, LDR) como

monoterapia está indicada para pacientes con cánceres de bajo riesgo y pacientes seleccionados con cáncer de bajo volumen de riesgo inmediato. Los cánceres de riesgo intermedio pueden ser tratados mediante la combinación de braquiterapia LDR con EBRT (40-50 Gy) ± 4 a 6 meses de ADT neoadyuvante/concomitante/adyuvante. Los pacientes con cáncer de alto riesgo pueden ser tratados con una combinación de EBRT (40-50 Gy) y braquiterapia LDR ± 2 a 3 y ADT neoadyuvante/concomitante/adyuvante”.




Pautas de NCCN Versión 1.2015 Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata


Discusión



ACTUALIZACIONES-5

Las actualizaciones en la Versión 1.2015 de las Pautas de NCCN para el Cáncer de Próstata con respecto a la Versión 2.2014 incluyen:PROS-D (2 de 2)• En “Radioterapia Después de la Prostatectomía”, se añadió la siguiente viñeta: “El panel recomienda el uso de nomogramas y la

consideración de la edad y las comorbilidades, la información clínica y patológica, los niveles de PSA, y el tiempo de duplicación de PSA para individualizar la discusión sobre el tratamiento. El panel también recomienda consultar con las Pautas AUA de la Sociedad Americana de Radiología Terapéutica y Oncología (ASTRO). Thompson IM, Valicenti RK, Albertsen P, et al. Adjuvant and salvage radiotherapy after prostatectomy: AUA/ASTRO Guideline. J Urol 2013;190:441-449.”

• Se modificaron las dosis prescritas recomendadas para RT adyuvante/de rescate después de la prostatectomía “64–70 Gy” por “64–72 Gy” en el fraccionamiento estándar. Se añadió la siguiente afirmación: “La recidiva grave comprobada por biopsia puede requerir dosis más altas”.

• En “Terapia de Radiofármacos”, se añadió la siguiente declaración a la primera viñeta: “El radio-223 por sí solo no ha demostrado prolongar la supervivencia en hombres con metástasis viscerales o enfermedad ganglionar voluminosa mayor que 3 a 4 cm.”

PROS-E• En “Prostatectomía Radical”, se modificó la última viñeta: “La RP de rescate es una opción para pacientes altamente seleccionados con

recidiva local después de EBRT, braquiterapia o crioterapia con ausencia de metástasis, pero la morbilidad (es decir, incontinencia, pérdida de la erección, constricción anastomótica) es alta y la operación debe ser realizada por cirujanos con experiencia en RP de rescate. "

PROS-F (1 de 4)• Se modificó “ADT para Enfermedad Localizada” por "ADT para Enfermedad Clínicamente Localizada”.�Se añadió la siguiente viñeta: “La ADT no debe ser utilizada como monoterapia en cáncer de próstata clínicamente localizado”.

• Se modificó “ADT para Fracaso Bioquímico” por “ADT para la Fracaso Bioquímico sin Metástasis”.�Se modificó la primera viñeta: “El momento de ADT para los pacientes cuya única evidencia de cáncer es un aumento del PSA está

influenciado por la velocidad de PSA, la ansiedad del paciente, los efectos secundarios a corto y largo plazo de la ADT y las comorbilidades subyacentes del paciente”.�Se añadió la siguiente declaración a la última viñeta: “Un análisis de subgrupo no planificado mostró que los hombres con cáncer de

próstata con puntaje de Gleason 8-10 en el grupo continuo tuvo una supervivencia media general 14 meses más larga (8 años) que en aquellos del grupo intermitente (6,8 años)”.

PROS-F (2 de 4)• “ADT Óptima”, se modificó la siguiente viñeta “no debe recomendarse” por “no se recomienda”: “La monoterapia antiandrógenos parece

ser menos eficaz que la castración médica o quirúrgica y no se recomienda. Se eliminó la siguiente declaración: “Los efectos secundarios son diferentes, pero en general es más tolerable”.

• Se modificó la última viñeta: “El nivel óptimo de testosterona sérica para efectuar la castración aún no se ha determinado”.PROS-F (3 de 4)• Se modificó la siguiente viñeta: “Un estudio en fase 3 de hombres no tratados con docetaxel anteriormente demostró que la enzalutamida

(160 mg al día) dio lugar a una mejora significativa en el PSA y la supervivencia libre de progresión radiográfica. El uso de enzalutamida en este contexto es categoría 1, aunque el criterio de valoración coprincipal de la supervivencia generar no se ha cumplido. Los efectos secundarios de la enzalutamida que requieren control a largo plazo incluyen fatiga, diarrea, sofocos, dolor de cabeza y ataques (informados en el 0,9 % de los hombres tratados con enzalutamida)”.

• Se ha cambiado la siguiente declaración para incluir enzalutamida: “Tanto la abiraterona como la enzalutamida están aprobadas en este entorno y tienen recomendaciones de categoría 1. Ambas drogas son opciones adecuadas para hombres que no son buenos candidatos para recibir docetaxel”.

Actualizaciones




Discusión



ACTUALIZACIONES-6

Las actualizaciones en la Versión 1.2015 de las Pautas de NCCN para el Cáncer de Próstata con respecto a la Versión 2.2014 incluyen:PROS-G (1 de 2)• Se añadió una viñeta nueva: "Los hombres con enfermedadmetastásica de alto volumen no tratados con ADT previamente deben ser

considerados para ADT y docetaxel con base en los resultados del ensayo ECOG 3805 (CHAARTED). En este estudio, 790 hombres fueron aleatorizados para recibir 6 ciclos de docetaxel de 75 mg/m2 cada 3 semanas sin prednisona con ADT frente a ADT sola. En el subgrupo mayoritario de pacientes con enfermedad de alto volumen, que se define como 4 o más metástasis óseas, incluidas lesión ósea extraaxial o metástasis viscerales, se observó una mejora de 17 meses en la supervivencia general (HR 0,60; P = 0,0006). Las mejoras en la respuesta del PSA, el tiempo hasta la progresión clínica y el tiempo hasta la recidiva se observaron con el uso de docetaxel. Las toxicidades de 6 ciclos de docetaxel sin prednisona incluyeron fatiga, neuropatía, estomatitis, diarrea y neutropenia con o sin fiebre. El uso de factores de crecimiento de glóbulos blancos deben seguir las Pautas de NCCN en función del riesgo de neutropenia febril. Docetaxel no se debe ofrecer a hombres sin cáncer de próstata metastásico o a hombres con cáncer de próstata metastásico de bajo volumen, ya que este subgrupo no ha demostrado tener una mejora en la supervivencia, ya sea en el estudio ECOG o un ensayo europeo (GETUG-AFU 15) similar”.

• Se modificó la siguiente viñeta: “Docetaxel cada 3 semanas con o sin prednisona es el tratamiento de quimioterapia de primera línea preferido según los datos de un ensayo clínico en fase 3 para hombres con mCRPC sintomático. El radio-223 ha sido estudiado en pacientes sintomáticos que no son candidatos para los regímenes basados en docetaxel y dio lugar a la mejora de la supervivencia general. “La abiraterona y la enzalutamida han demostrado prolongar la supervivencia en pacientes que progresaron con docetaxel. La mitoxantrona y prednisona pueden proporcionar paliación, pero no han demostrado prolongar la supervivencia”.

PROS-G (2 de 2)• Se modificó la primera viñeta: “La mitoxantrona no ha demostrado una mejora de la supervivencia en el contexto posdocetaxel, pero sigue

siendo una opción terapéutica paliativa, especialmente en hombres que no son candidatos para terapia con cabazitaxel o radio-223”.

Actualizaciones




Discusión



PROS-1

DIAGNÓSTICO INICIAL DE CÁNCER DE PRÓSTATA

EVALUACIÓN CLÍNICA INICIAL

ESTUDIOS DE ESTADIFICACIÓNc

GRUPO DE RIESGO e

• Tacto rectal• PSA• Escala de

Gleason de primer y segundo grado

Expectativa de vidaa ≤5 años y asintomático

Expectativa de vidaa > 5 años o sintomáticab

aVer Principios de Estimación de Expectativa de Vida (PROS-A).bLos hombres con enfermedad clínicamente localizada podrían considerar el uso de un ensayo molecular basado en el tumor para estratificar

mejor el riesgo de patología adversa en la prostatectomía radical o la probabilidad de recidiva bioquímica o mortalidad específica de la enfermedad después de la prostatectomía radical

cVer Principios de Diagnóstico por Imagen (PROS-B).dEn pacientes seleccionados, en quienes es de esperar complicaciones como hidronefrosis o metástasis en un plazo de 5 años, se

pueden conisderar la terapia de privación de andrógeno (ADT) o la radioterapia (RT). Entre los factores de alto riesgo se incluyen enfermedad voluminosa T3-T4 o un puntaje de Gleason 8–10.

eLos pacientes con múltiples factores adversos pueden cambiarse al grupo de riesgo superior.

• Gammagrafía ósea si hubiera alguno de estos:• PSA > 10• Puntaje de Gleason ≥ 8• T3, T4• Sintomático• OPCIONAL: pacientes con riesgo intermedio※

No existen más estudios o tratamientos hasta el grupo sintomático, excepto en los grupos de riesgo alto o muy altod

TC de pelvis o MRI, o MRI de próstata (bobina especializada para imágenes de próstata y/o 3 Tesla) si hubiera alguna de estas:• T3, T4• T1-T2 y el nomograma indicaron

una probabilidad de afectación de ganglios linfáticos >10 %

• Opcional: T1-T2a y candidato para vigilancia activa

Todos los demás: sin diagnósticos por imagen adicionales

Clínicamente Localizado:Muy bajo:• T1c• Puntaje de Gleason ≤6• PSA <10 ng/mL • Menos de 3 muestras

de biopsias de próstata positivas, ≤50 % de cáncer en cada densidad

• de muestra de PSA <0,15 ng/mL/g

Ver Terapia Inicial (PROS-2)

Bajo:• T1-T2a• Puntaje de Gleason ≤6• PSA <10 ng/mL

Intermedio:d• T2b-T2c o• Puntaje de Gleason 7 o• PSA 10–20 ng/mL

• Alto:e• T3a o • Puntaje de Gleason 8–10 o• PSA >20 ng/mL

Avanzado localmente:Muy alto:• T3b-T4• Patrón de Gleason

primario 5 o• >4 muestras con puntaje

de Gleason 8-10Metastásico:Cualquier T, N1Cualquier T, cualquier N, M1




Nódulos sospechosos

Tenga en cuenta una biopsia

El tratamiento preferido para cualquier terapia es un ensayo clínico aprobado.

※

※

※




Discusión



PROS-2

aVer Principios de Estimación de Expectativa de Vida (PROS-A).fEl Panel sigue preocupado por los problemas del exceso de tratamiento

relacionado con el aumento del diagnóstico de cáncer de próstata en estadio temprano a partir de las pruebas de PSA. Ver Pautas de NCCN para la Detección Temprana del Cáncer de Próstata. Se recomienda la vigilancia activa en estos subgrupos de pacientes.

gLa vigilancia activa implica el control activo del curso de la enfermedad, con la expectativa de intervenir con una terapia potencialmente curativa si el cáncer avanza. Ver Principios de Vigilancia Activa y Observación (PROS-C).

hVer Principios de Radioterapia (PROS-D).iVer Principios de Cirugía (PROS-E).

jLas características de laboratorio/patológicas adversas incluyen: márgenes positivos, invasión de vesículas seminales, extensión extracapsular o PSA detectable.

kLa observación implica el monitoreo del curso de la enfermedad con la expectativa de entregar la terapia paliativa para el desarrollo de los síntomas o un cambio de examen o PSA que sugiere que los síntomas son inminentes. Ver Principios de Vigilancia Activa y Observación (PROS-C).

lVer Principios de Terapia de Privación de Andrógenos (PROS-F).mLos criterios para la progresión no están bien definidos y requieren de la

opinión de un médico; no obstante, un cambio en el grupo de riesgo sugiere enérgicamente una progresión de la enfermedad.

GRUPO DE RIESGO SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE PREVISTAa

TERAPIA INICIAL TERAPIA ADYUVANTE

Muy bajo:• T1c• Puntaje de Gleason ≤6• PSA <10 ng/mL • Menos de 3 muestras

de biopsias de próstata positivas, ≤50 % de cáncer en cada densidad

• Densidad de PSA <0,15 ng/mL/g

Vigilancia activag

• PSA no más frecuente que cada 6 meses, a menos que se indique clínicamente • DRE no más frecuente que cada 12 meses, a menos que se indique clínicamente • Repetición de biopsia de próstata no más frecuente que cada 12 meses, a menos que

se indique clínicamente EBRTh o braquiterapia

Prostatectomía radical (RP)i± disección de los ganglios linfáticos pélvicos (PLND) si hay predicción de probabilidad de metástasis en los ganglios linfáticos ≥2 %

Vigilancia activag • PSA no más frecuente que cada 6 meses, a menos que se

indique clínicamente • DRE no más frecuente que cada 12 meses, a menos que

se indique clínicamente • Repetición de biopsia de próstata no más frecuente que

cada 12 meses, a menos que se indique clínicamente Observaciónk

≥20 añosf

10-20 añosf

<10 añosf

Características adversas:j EBRTh

o bienObservaciónj

Metástasis a ganglios linfáticos:ADTl (categoría 1) ± EBRTh (categoría 2B)o bienObservaciónk

Ver Monitoreo (PROS-6)

Enfermedad progresivam Ver Evaluación Clínica Inicial (PROS-1)




Discusión



PROS-3

aVer Principios de Estimación de Expectativa de Vida (PROS-A).fEl Panel sigue preocupado por los problemas del exceso de tratamiento

relacionado con el aumento del diagnóstico de cáncer de próstata en estadio temprano a partir de las pruebas de PSA. Ver Pautas de NCCN para la Detección Temprana del Cáncer de Próstata. Se recomienda la vigilancia activa en estos subgrupos de pacientes.

gLa vigilancia activa implica el control activo del curso de la enfermedad, con la expectativa de intervenir con una terapia potencialmente curativa si el cáncer avanza. Ver Principios de Vigilancia Activa y Observación (PROS-C).

hVer Principios de Radioterapia (PROS-D).iVer Principios de Cirugía (PROS-E).jLas características de laboratorio/patológicas adversas incluyen: márgenes positivos,

invasión de vesículas seminales, extensión extracapsular o PSA detectable.kLa observación implica el monitoreo del curso de la enfermedad con la

expectativa de entregar la terapia paliativa para el desarrollo de los síntomas o un cambio de examen o PSA que sugiere que los síntomas son inminentes. Ver Principios de Vigilancia Activay Observación (PROS-C).

lVer Principios de Terapia de Privación de Andrógenos (PROS-F).

GRUPO DE RIESGO

SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE PREVISTAa


Bajo:• T1-T2a• Puntaje de

Gleason ≤6 • PSA <10 ng/mL

≥10 añosf

<10 añosf

Vigilancia activag • PSA no más frecuente que cada 6 meses, a menos que se indique clínicamente • DRE no más frecuente que cada 12 meses, a menos que se indique clínicamente • Repetición de biopsia de próstata no más frecuente que cada 12 meses, a menos

que se indique clínicamente

EBRTh o braquiterapia

RPi ± PLND si hay probabilidad de metástasis en los ganglios linfáticos ≥2 %

Observaciónk


Características adversas:j EBRTh

o bienObservaciónk

Metástasis a ganglios linfáticos:ADTl (categoría 1) ± RTh (categoría 2B)o bienObservaciónk




Discusión



PROS-4

aVer Principios de Estimación de Expectativa de Vida (PROS-A).eLos pacientes con múltiples factores adversos pueden cambiarse al grupo de

riesgo superior.hVer Principios de Radioterapia (PROS-D).iVer Principios de Cirugía (PROS-E).jLas características de laboratorio/patológicas adversas incluyen: márgenes positivos,

invasión de vesículas seminales, extensión extracapsular o PSA detectable.


lVer Principios de Terapia de Privación de Andrógenos (PROS-F).nLa vigilancia activa de los cánceres clínicamente localizados intermedios y

de alto riesgo no se recomienda en pacientes con una expectativa de vida de >10 años (categoría 1).

GRUPO DE RIESGO

SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE PREVISTAa


Intermedio:e• T2b-T2c o• Puntaje de Gleason

7 o• PSA 10–20 ng/mL

≥10 añosn

<10 años

RPi + PLND si hay probabilidad de metástasis en los ganglios linfáticos ≥2%

RTh ± ADTl (4-6 meses)

Observaciónk

Características adversas:jEBRTh o bien Observaciónk

Metástasis a ganglios linfáticos:ADTl (categoría 1) ± EBRTh (categoría 2B)o bienObservación (categoría 2B)k

PSA indetectable o nadir

VerMonitoreo (PROS-6)

Fracaso de PSA

Ver Prostatectomía Radical y Fracaso Bioquímico (PROS-7)

Ver Radioterapia y Recidiva(PROS-8)

※




Discusión



PROS-5

GRUPO DE RIESGO


Alto:e• T3a o • Puntaje de

Gleason 8–10 o• PSA >20 ng/mL

RTh ± ADTl (2-3 años)

o bien

RPi + PLND


Características adversas:jEBRTh

o bienObservaciónk

Metástasis a ganglios linfáticos:ADTl (categoría 1) ± EBRT pélvicah (categoría 2B)o bienObservaciónk (categoría 2B)

PSA indetectable


Muy alto:• T3b-T4• Patrón de

Gleason primario 5 o

• >4 muestras con puntaje de Gleason 8-10

RTh ± ADTk (2-3 años)

o bien

RPi + PLND (en pacientes seleccionados: sin fijación)

o bien

ADTl en pacientes seleccionadoso


Características adversas:jEBRTh

o bienObservaciónk

Metástasis a ganglios linfáticos:ADTl (categoría 1) ± EBRT pélvicah (categoría 2B)o bienObservaciónk (categoría 2B)

PSA detectable


Metastásico:Cualquier T, N1

Cualquier T, cualquier N, M1

ADTl

o bien RTh ± ADTl (2-3 años o de por vida)

ADTl


eLos pacientes con múltiples factores adversos pueden cambiarse al grupo de riesgo superior.

hVer Principios de la radioterapia (PROS-D).iVer Principios de Cirugía (PROS-E).jLas características de laboratorio/patológicas adversas incluyen: márgenes positivos,

invasión de vesículas seminales, extensión extracapsular o PSA detectable.


lVer Principios de Terapia de Privación de Andrógenos (PROS-F).oLa terapia primaria con ADT solo debe tenerse en cuenta para pacientes que

no sean candidatos para la terapia definitiva.


※

※

※




Discusión



PROS-6

pPuede ser necesario un PSA con una frecuencia de por lo menos cada 3 meses para aclarar el estado de la enfermedad, especialmente en hombres de alto riesgo.qRTOG-ASTRO (Radiation Therapy Oncology Group-American Society for Therapeutic Radiology and Oncology) Phoenix Consensus-1) aumento de PSA por 2 ng/ml

o más por encima del nadir de PSA es la definición estándar para fracaso bioquímico tras EBRT con o sin HT; y 2) Se debería considerara una evaluación de la residiva cuando se haya confirmado el aumento de PSA después de la radiación, incluso si el aumento por encima del nadir aún no es de 2 ng/ml, especialmente en los candidatos jóvenes y saludables para la terapia local de rescate. La retención de una versión estricta de la definición de ASTRO permite realizar una comparación con la vasta bibliografía existente. El aumento rápido de PSA puede justificar la evaluación (biopsia de próstata) antes de cumplir la definición de Phoenix, especialmente en los hombres más jóvenes o saludables.

MANEJO INICIAL O PATOLOGÍA

CONTROL RECIDIVA

Terapia inicial definitiva

N1 o M1

• PSA cada 6-12 meses para 5 años,p después todos los años

• DRE cada año, pero puede omitirse si el PSA es indetectable

Examen físico + PSA cada 3-6 meses

Después de RP

Después de EBRT

Enfermedad avanzada

PSA que no cae a niveles indetectables(Persistencia de PSA)

Nivel de PSA indetectable después de RP con un PSA posterior detectable que aumenta en 2 o más determinaciones (recidiva de PSA).


Fracaso bioquímicoq

o bien DRE positivo

See Recidiva de Radioterapia(PROS-8)

Ver Enfermedad Avanzada (PROS-9) y (PROS-10)




Discusión



PROS-7

cVer Principios de Diagnóstico por Imagen (PROS-B).hVer Principios de Radioterapia (PROS-D).kLa observación implica el monitoreo del curso de la enfermedad con la expectativa de entregar la terapia paliativa para el desarrollo de los síntomas o un cambio de

examen o PSA que sugiere que los síntomas son inminentes. Ver Principios de Vigilancia Activa y Observación (PROS-C).lVer Principios de Terapia de Privación de Andrógenos (PROS-F).

PROSTATECTOMÍA RADICAL Y FRACASO BIOQUÍMICO

PSA que no cae a niveles indetectables (persistencia PSA)

Nivel de PSA indetectable después de RP, con un PSA posterior detectable que aumenta en 2 o más determinaciones(Recidiva de PSA)

• PSADT• ± TC/IRM TRUSc

• ± Gammagrafía ósea (difosfonato de metileno [MDP] o fluoruro de sodio [NaF])c

• ± C-11 colina PETc

• ± Biopsia del lecho prostático (especialmente si el diagnóstico por imagen sugiere recidiva local)

Estudios negativos para metástasis distantes

Estudios positivos para metástasis distante

RTh

uObservaciónk

ADTl ± RT en sitios de metástasis, si es en huesos que soportan peso, o sintomático;h

uObservación en pacientes asintomáticos con un control atentok

ProgresiónVer Enfermedad Avanzada (PROS-9)

※

※




Discusión



PROS-8

RECIDIVA DE RADIOTERAPIA

cVer Principios de Diagnóstico por Imagen (PROS-B).hVer Principios de Radioterapia (PROS-D).iVer Principios de Cirugía (PROS-E).kLa observación implica el monitoreo del curso de la enfermedad con la expectativa de entregar la terapia paliativa para el desarrollo de los síntomas o un cambio de examen o

PSA que sugiere que los síntomas son inminentes. Ver Principios de Vigilancia Activa y Observación (PROS-C).lVer Principios de Terapia de Privación de Andrógenos (PROS-F).qConsenso de Phoenix de RTOG-ASTRO (Radiation Therapy Oncology Group - American Society for Therapeutic Radiology and Oncology) - 1) Aumento de PSA en 2 ng/ml o más por

encima del nadir del PSA es la definición estándar de fracaso bioquímico luego de EBRT con o sin HT; y 2) la fecha de fracaso se determina “en el momento” (no con retroactividad). Recomendaron que se autorice a los investigadores a usar la definición de consenso de ASTRO luego de EBRT exclusivamente (sin terapia hormonal), cumpliendo estrictamente las pautas del "seguimiento adecuado" para evitar distorsiones resultantes de un seguimiento breve. Por ejemplo, si el seguimiento medio es de 5 años, deben mencionarse los índices de control a los 3 años. La retención de una versión estricta de la definición de ASTRO permite realizar una comparación con la vasta bibliografía existente.

Fracaso bioquímicoq o bien DRE positivo

Candidato para terapia local:• Estadio clínico original

T1-T2, NX o N0• Expectativa de vida

>10 años• PSA actual <10 ng/mL

No candidato para terapia local

• PSADT• Biopsia TRUS • Gammagrafía óseac• ± TC/IRM abdominal/

pélvicac • IRM de próstatac• ± C-11 colina PETc

Biopsia TRUS negativa, estudios negativos para metástasis distante

Biopsia TRUS positiva, estudios negativos para metástasis distante

Estudios positivos para metástasis distante

Observaciónk o bienRPi o bien Criocirugíao bien Braquiterapiah

Observaciónko bienADTlo bienEnsayo clínicoo bienEstudios más agresivos para recidiva local (por ejemplo, repetición de la biopsia, espectroscopía por RM, RMI de próstata)

Progresión

Ver Enfermedad Avanzada (PROS-9)

ADTl (la ADT debe evitarse en pacientes con DRE positivo solamente sin fracaso bioquímico)uObservaciónk

※




Discusión



PROS-9

ENFERMEDAD AVANZADA: TERAPIA SISTÉMICA

cVer Principios de Diagnóstico por Imagen (PROS-B).kLa observación implica el monitoreo del curso de la enfermedad con la expectativa

de entregar la terapia paliativa para el desarrollo de los síntomas o un cambio de examen o PSA que sugiere que los síntomas son inminentes. Ver Principios de Vigilancia Activa y Observación (PROS-C).

M0 o M1 de bajo volumenr

Orquiectomíao bienAgonista LHRH ± antiandrógeno ≥7 días para prevenir brote de testosteronao bienAgonista LHRH + antiandrógenoo bienAntagonista LHRHo bienObservaciónk (solo para enfermedad M0)o bienADT continua y docetaxel 75 mg/m2 sin prednisona durante 6 ciclos (solo para enfermedad M1r de gran volumen y sensible a la castración)

Progresións

Estudios negativosc para metástasis distantes

Estudios positivosc para metástasis distantes

Ver Terapia de Primera Línea para CRPC (PROS-10)

Considerar biopsia si hay sospecha de células pequeñas

Célula no pequeña

Ver Terapia Sistémica de Primera Línea para CRPC (PROS-11)

Célula pequeña

Cisplatino/etopósidot, u

o bienCarboplatino/etopósidot, u

o bienRégimen basado en Docetaxelt, uo bienEnsayo clínico

M1 de gran volumenr

rLa enfermedad de gran volumen se diferencia de la enfermedad de bajo volumen por las metástasis viscerales y/o 4 o más metástasis óseas, con al menos una metástasis más allá de la pelvis y la columna vertebral.

sConservación de nivel de testosterona del castrado.tVer Principios de Inmunoterapia y Quimioterapia (PROS-G).uVer las Pautas de NCCN para Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas.




Discusión



PROS-10

ENFERMEDAD AVANZADA: TERAPIA SISTÉMICA DE PRIMERA LÍNEA PARA CRPC

cVer Principios de Diagnóstico por Imagen (PROS-B).

Estudios negativosc para metástasis distantes

Conservación de niveles de testosterona en suero del castrado

• Ensayo clínico (lo preferido)• Observación, especialmente

si PSADT ≥10 meses• Terapia hormonal

secundaria, especialmente si PSADT <10 meses�Antiandrógeno�Retiro de antiandrógenos�Ketoconazol �Corticosteroides �DES u otro estrógeno

Sí

Metástasis (M1)

Ver Terapia Sistémica para CRPC (PROS-11)

Aumento del PSA

No

Sin metástasis (M0)

Diagnóstico por imagen




Discusión



PROS-11

cVer Principios de Diagnóstico por Imagen (PROS-B).lVer Principios de Terapia de Privación de Andrógenos (PROS-F).tVer Principios de Inmunoterapia y Quimioterapia (PROS-G).vSipuleucel-T no ha sido estudiado en pacientes con metástasis viscerales.wEl radio-223 no está aprobado para ser usado en combinación con docetaxel

o con cualquier otra quimioterapia. Ver Principios de Radioterapia (PROS-D, página 2 de 2).

CRPC, estudios positivosc

para metástasis

• Conservación de niveles de testosterona del castrado

• Considere la terapia antirresortiva ósea con denosumab o ácido zoledrónico (ambos de categoría 1) si hay metástasis óseas presentes

• La inmunoterapia con sipuleucel-T para enfermedad asintomática o mínimamente sintomática, sin metástasis hepáticas, expectativa de vida >6 meses, estado de rendimiento ECOG 0-1 (ver PROS-G)v

• RT paliativa para las metástasis óseas dolorosas

• La mejor atención de apoyo

• Enzalutamidal (categoría 1)• Acetato de abirateronal,x con

prednisona (categoría 1)• Docetaxelt,y con prednisona

(categoría 1)• Radio-223 para metástasis ósea

sintomática (categoría 1)w• Ensayo clínico• Terapia hormonal secundaria�Antiandrógeno�Retiro de antiandrógenos�Ketoconazol �Corticosteroides

Sí

No

Metástasis viscerales

• Docetaxelt,y con prednisona (categoría 1)

• Enzalutamidal (categoría 1)• Acetato de abirateronal, x con

prednisona • Quimioterapia alternativa

(mitoxantrona)t,x• Ensayo clínico

xPara pacientes que no sean candidatos para regímenes basados en docetaxel.yAunque la mayoría de los pacientes sin síntomas no son tratados con

quimioterapia, los beneficios informados del docetaxel en cuanto a la supervivencia aplican a aquellos con o sin síntomas. Docetaxel puede considerarse para pacientes con signos de progresión rápida o metástasis viscerales a pesar de la ausencia de síntomas.

Progresión después de:• Acetato de abiraterona• Enzalutamida• DocetaxelVer Terapia Posterior para CRPC (PROS-12)

ENFERMEDAD AVANZADA: TERAPIA SISTÉMICA DE PRIMERA LÍNEA PARA CRPC

Progresión después de todas las demás terapias




Discusión



PROS-12

ENFERMEDAD AVANZADA: TERAPIA SISTÉMICA POSTERIOR PARA CRPC

Sin metástasis viscerales

Metástasis viscerales

Terapia previa con enzalutamida/abiraterona:• Docetaxel con prednisona (categoría 1)t• Acetato de abirateronal o enzalutamida• Radio-223 (categoría 1) para enfermedad

ósea predominante• Sipuleucel-T para enfermedad asintomática

o mínimamente sintomática, sin metástasis hepáticas, expectativa de vida >6 meses, ECOG 0–1

• Ensayo clínico• Otra terapia hormonal secundaria�Antiandrógeno�Retiro de antiandrógenos�Ketoconazol�Corticosteroides�DES u otro estrógeno


Terapia previa con docetaxel:• Enzalutamida (categoría 1)• Acetato de abirateronal con prednisona (categoría 1)• Radio-223 (categoría 1) para enfermedad ósea predominante• Cabazitaxel con prednisona (categoría 1)t• Sipuleucel-T para enfermedad asintomática o mínimamente sintomática,

sin metástasis hepáticas, expectativa de vida >6 meses, ECOG 0–1• Ensayo clínico• Reexposición a docetaxelt• Quimioterapia alternativa (mitoxantrona)t• Otra terapia hormonal secundaria�Antiandrógeno�Retiro de antiandrógenos�Ketoconazol�Corticosteroides�DES u otro estrógeno


Terapia previa con enzalutamida/abiraterona:• Docetaxel con prednisona (categoría 1)t• Ensayo clínico• Acetato de abirateronal o enzalutamida• Otra terapia hormonal secundaria�Antiandrógeno�Retiro de antiandrógenos�Ketoconazol�Corticosteroides�DES u otro estrógeno


Terapia previa con docetaxel:• Enzalutamida (categoría 1)• Acetato de abirateronal con prednisona (categoría 1)• Cabazitaxel con prednisona (categoría 1)t• Ensayo clínico• Reexposición a docetaxelt• Quimioterapia Alternativa (mitoxantrona)t • Otra terapia hormonal secundaria�Antiandrógeno�Retiro de antiandrógenos�Ketoconazol�Corticosteroides�DES u otro estrógeno

• La mejor atención de apoyolVer Principios de Terapia de Privación de Andrógenos (PROS-F). tVer Principios de Inmunoterapia y Quimioterapia (PROS-G).




Discusión



PROS-A

PRINCIPIOS DE CÁLCULO DE EXPECTATIVA DE VIDA

1Howard DH. Life expectancy and the value of early detection. J Health Econ 2005;24:891-906.

• El cálculo de expectativa de vida es fundamental para la toma de decisiones informadas sobre la detección temprana y el tratamiento del cáncer de próstata.

• El cálculo de la expectativa de vida es posible para grupos de hombres, pero puede ser un desafío en personas individuales.

• La expectativa de vida se puede calcular usando las tablas de la Administración del Seguro Social (www.ssa.gov/OACT/STATS/table4c6.html).

• Luego, se puede ajustar la expectativa de vida usando la evaluación que los médicos hagan del estado de salud en general, del siguiente modo:�Mejor cuartil de salud - sumar 50 %�Peor cuartil de salud - restar 50 %�Los dos cuartiles de salud del medio - sin ajustes

• Se reproducen ejemplos de incrementos de 5 años de edad a partir de las Pautas de NCCN para Oncología Geriátrica para el cálculo de la expectativa de vida.1




Discusión


Nota: Todas las recomendaciones son categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.Ensayos clínicos: NCCN cree que la mejor manera de manejar a los pacientes con cáncer es mediante un ensayo clínico. Se anima especialmente a los pacientes a participar en ensayos clínicos. PROS-B

(1 DE 3)

PRINCIPIOS DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEN

Objetivos del Diagnóstico por Imagen• El diagnóstico por imagen se realiza para la detección y caracterización de la enfermedad para seleccionar el tratamiento o guiar el cambio

en el manejo.• Se deben realizar estudios de diagnóstico por imagen basados en la mejor evidencia clínica disponible y no influenciados por intereses

comerciales o personales del proveedor de cuidado.• Las técnicas de diagnóstico por imagen pueden evaluar parámetros anatómicos o funcionales.�Las técnicas de diagnóstico por imagen anatómico incluyen radiografías simples, ultrasonido, TC y RM.�Las técnicas de diagnóstico por imagen funcional incluyen gammagrafía ósea, PET, y las técnicas de RM avanzadas, como espectroscopia

e imagen ponderada de difusión (DWI).

Eficacia del Diagnóstico por Imagen• La utilidad del diagnóstico por imagen para hombres con fracaso bioquímico temprano después de RP depende de los grupos de riesgo

antes de la operación, el grado de Gleason y el estadio patológico, PSA y tiempo de duplicación de PSA (PSADT) después de la recidiva. Los grupos de riesgo bajo e intermedio con bajo PSA en suero después de la operación tienen un riesgo muy bajo de obtener gammagrafías óseas o TC positivas.

• La frecuencia del diagnóstico por imagen se debe basar en el riesgo individual, la edad, el PSADT, el puntaje de Gleason y la salud general.• Las gammagrafías óseas convencionales raramente son positivas en hombres asintomáticos con PSA <10 ng/mL. El riesgo relativo de

metástasis ósea o muerte aumenta a medida que disminuye el PSADT. El diagnóstico por imagen de los huesos se debe realizar con mayor frecuencia cuando ≤8 meses, donde parece que hay un punto de inflexión.

Radiografía Simple• La radiografía simple se puede utilizar para evaluar regiones sintomáticas en el esqueleto. Sin embargo, los rayos X simples convencionales

no detectarán una lesión ósea hasta que casi el 50 % del contenido mineral del hueso se pierda o se gane.• TC o IRM pueden ser más útiles para evaluar el riesgo de fractura, ya que estas modalidades permiten una evaluación más precisa de la

afectación cortical que las radiografías simples donde las lesiones osteoblásticas pueden oscurecer la afectación cortical.

Ultrasonido• El ultrasonido utiliza ondas sonoras de alta frecuencia para obtener imágenes de pequeñas regiones del cuerpo.�El diagnóstico por imagen de ultrasonido estándar proporciona información anatómica.�El flujo vascular se puede evaluar utilizando técnicas de ultrasonido Doppler.

• El ultrasonido endorrectal se utiliza para guiar las biopsias transrectales de la próstata.• El ultrasonido endorrectal puede considerarse para pacientes con sospecha de recidiva después de la PR.• Las técnicas avanzadas de ultrasonido para el diagnóstico por imagen de la próstata y para la diferenciación entre el cáncer de próstata y la

prostatitis están bajo evaluación.





Discusión



(2 DE 3)


Gammagrafía Ósea• El uso del término “gammagrafía ósea“ se refiere a la gammagrafía ósea convencional con tecnecio 99 donde el tecnecio 99 es absorbido

por el hueso que se está analizando y escaneando con una cámara gamma utilizando imágenes planas o imágenes en 3-D con TC por emisión de fotón simple (SPECT).�Los sitios de mayor captación implican el recambio óseo acelerado y pueden indicar la enfermedad metastásica.�La enfermedad metastásica ósea puede ser diagnosticada en función del patrón de actividad general o junto con el diagnóstico por imagen

anatómica.• Se puede utilizar la tecnología más reciente 18F-NaF como trazador para una PET para un estudio de estadificación de diagnóstico. Esta

prueba parece tener mayor sensibilidad que la gammagrafía ósea. Sin embargo, existe controversia acerca de cómo los resultados de la gammagrafía ósea PET 18F-NaF deben surtir efectos prácticos, ya q6ue todos los ensayos clínicos en fase 3 hasta la fecha han basado los criterios de progresión en las gammagrafías óseas con tecnecio 99.�Las gammagrafías óseas PET e híbridas parecen más sensibles que las gammagrafías óseas con tecnecio 99.

• La gammagrafía ósea se indica en la evaluación inicial de los pacientes con alto riesgo de metástasis óseas.�Enfermedad T1 y PSA ≥20, enfermedad T2 y PSA ≥10, puntaje de Gleason ≥8 o enfermedad T3/T4�Enfermedad en cualquier estadio con síntomas que suguieren enfermedad metastásica ósea

• La gammagrafía ósea se puede considerar para la evaluación del paciente después de la prostatectomía cuando el PSA no cae a niveles indetectables o cuando hay PSA indetectable después de la PR con un PSA detectable posterior que aumenta en 2 o más determinaciones posteriores.

• La gammagrafía ósea se puede considerar para la evaluación de pacientes con PSA en aumento o DRE positiva después de RT si el paciente es candidato para la terapia local adicional o terapia sistémica.

Tomografía computarizada• La TC ofrece un alto nivel de detalle anatómico y puede detectar enfermedad extracapsular avanzada, enfermedad metastásica ganglionar

y/o enfermedad metastásica visceral. �Generalmente, la TC no es suficiente para evaluar la glándula prostática.

• La TC se puede realizar con o sin contraste oral o intravenoso, y la técnica de TC debe ser optimizada para maximizar la utilidad del diagnóstico y reducir al mínimo la dosis de radiación.

• La TC se utiliza para la estadificación inicial en pacientes seleccionados (PROS-1)�Enfermedad T3 o T4�Los pacientes con enfermedad T1 o T2 y probabilidad de afectación ganglionar >10 % indicada por nomograma pueden ser candidatos

para el diagnóstico por imagen de la pelvis, pero el nivel de evidencia es bajo.• La TC se puede considerar en pacientes después de RP cuando el PSA no cae a niveles indetectables o cuando un PSA indetectable se vuelve

detectable y aumenta en 2 o más determinaciones posteriores, o después de RT para el PSA en aumento o DRE positivo si el paciente es un candidato para terapia local o sistémica adicional.





Discusión



(3 DE 3)


formación de imágenes por resonancia magnética • Las ventajas de la RM incluyen alto nivel de contraste y caracterización de tejidos blandos, obtención de imágenes multiparamétricas,

capacidad de obtención de imágenes multiplanares y métodos computacionales avanzados para evaluar la función.�La RM se puede realizar con o sin la administración de material de contraste intravenoso.�La resolución de las imágenes de RM de la pelvis se pueden aumentar utilizando una bobina endorrectal.

• Las técnicas de RM estándar se pueden considerar para la evaluación inicial de los pacientes de alto riesgo.�Enfermedad T3 o T4�Los pacientes con enfermedad T1 o T2 y probabilidad de afectación ganglionar >10 % indicada por nomograma pueden ser candidatos

para el diagnóstico por imagen de la pelvis, pero el nivel de evidencia es bajo.• La RM se puede considerar en pacientes después de RP cuando el PSA no cae a niveles indetectables o cuando un PSA indetectable

se vuelve detectable y aumenta en 2 o más determinaciones posteriores, o después de RT para el PSA en aumento o DRE positivo si el paciente es un candidato para terapia local adicional.

• La IRM multiparamétrica (mpMRI) se puede utilizar en la estadificación y caracterización del cáncer de próstata. Las imágenes de mpMRI se definen como imágenes obtenidas con al menos una secuencia más además de las imágenes potenciadas en T2 anatómicas,tales como imágenes mejoradas por contraste dinámico (DCE) o DWI.

• La mpMRI se puede utilizar para estratificar mejor a los hombres que están considerando la vigilancia activa. Además, la mpMRI puede detectar el cáncer de próstata grande y mal diferenciado (es decir, puntaje de Gleason >7) y detectar extensión extracapsular (estadio T). La mpMRI ha demostrado ser equivalente a la TC para la evaluación de los ganglios linfáticos pélvicos.

Tomografía por Emisión de Positrones/Tomografía Computada• La PET/TC utilizando trazadores de colina puede identificar los sitios de enfermedad metastásica en los hombres con recidiva bioquímica

después del fracaso del tratamiento primario�Otros radiotrazadores de colina se encuentran en evaluación.�Se necesitan más estudios para determinar el mejor uso de imágenes PET/TC de colina en hombres con cáncer de próstata.

• La PET/TC oncológica se realiza normalmente usando 8F-fluorodeoxiglucosa (FDG), un análogo radiactivo de la glucosa.�En ciertos contextos clínicos, el uso de FDG-PET/TC puede proporcionar información útil, pero no debe utilizarse de forma rutinaria,

ya que los datos sobre la utilidad de FDG-PET/TC en pacientes con cáncer de próstata son limitados.




Discusión


Nota: Todas las recomendaciones son categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.Ensayos clínicos: NCCN cree que la mejor manera de manejar a los pacientes con cáncer es mediante un ensayo clínico. Se anima especialmente a los pacientes a participar en ensayos clínicos. PROS-C

(1 DE 2)

PRINCIPIOS DE VIGILANCIA ACTIVA Y OBSERVACIÓN• El Panel de Cáncer de Próstata de NCCN y el Panel de Detección

Temprana del Cáncer de Próstata de NCCN (Ver las Pautas de NCCN para la Detección Temprana del Cáncer de Próstata) siguen preocupados por el exceso de diagnóstico y exceso de tratamiento del cáncer de próstata. El panel recomienda que los pacientes y sus médicos (es decir, urólogo, oncólogo radiólogo, oncólogo médico, médico de atención primaria) consideren realizar una vigilancia activa basándose en la atenta consideración del perfil de riesgo del cáncer de próstata del paciente, la edad y el estado de salud.

• Las Pautas de NCCN para el Cáncer de Próstata 2014 distinguen entre vigilancia activa y observación. Ambas implican monitoreo no más frecuente que cada 6 meses, pero la vigilancia activa puede implicar biopsias de próstata para vigilancia. La evidencia de progresión hará que sea necesaria la conversión a un tratamiento potencialmente curativo en pacientes de vigilancia activa, mientras que la vigilancia continúa hasta que los síntomas se desarrollen o sean eminentes (es decir, PSA >100 ng/ml) en pacientes en observación, que comenzarán con ADT paliativa.

• Se prefiere la vigilancia activa para los hombres con cáncer de próstata de muy bajo riesgo y expectativa de vida ≤20 años. Se prefiere la observación para los hombres con cáncer de próstata de bajo riesgo con expectativa de vida <10 años. Ver Criterios de Grupo de Riesgo (PROS-2).

• La vigilancia activa implica el control activo del curso de la enfermedad, con la expectativa de intervenir con intención de curar si el cáncer avanza.

• Es posible que se produzca la progresión del cáncer si:�Se encuentra un cáncer de grado 4 ó 5 en la escala de Gleason al

reiterar la biopsia de próstata�Se encuentra cáncer de próstata en una mayor cantidad de

biopsias de próstata o abarca una mayor superficie de las biopsias de próstata.�La observación implica el monitoreo del curso de la enfermedad

con la expectativa de entregar la terapia paliativa para el desarrollo de los síntomas o un cambio en los niveles de examen o PSA que sugiere que los síntomas son inminentes.

• Los pacientes con cáncer de próstata clínicamente localizado que son candidatos para el tratamiento definitivo y eligen la vigilancia activa deben someterse a un seguimiento periódico. El seguimiento debe ser más riguroso en hombres jóvenes que en hombres de más edad. El seguimiento debe incluir:�PSA no más frecuente que cada 6 meses, a menos que se indique

clínicamente�DRE no más frecuente que cada 12 meses, a menos que se indique

clínicamente�La biopsia de próstata por punción debe reiterarse dentro de

los 6 meses después del diagnóstico si la biopsia inicial fue <10 muestras o si discordaba con la evaluación (p. ej., tumor palpable contralateral al lado de la biopsia positiva)�Debe considerarse la reiteración de la biopsia de próstata si el

examen de próstata cambia o si aumenta el PSA, pero ninguno de los parámetros es demasiado confiable para detectar la progresión del cáncer de próstata.�Debe tenerse en cuenta la reiteración de la biopsia de próstata

con una frecuencia de una vez al año para evaluar la progresión de la enfermedad, porque puede que la cinética del PSA no sea tan confiable como los parámetros de control para determinar la progresión de la enfermedad.�Repetir las biopsias de próstata no está indicado cuando la

expectativa de vida es de menos de 10 años o no es apropiado cuando los hombres están en observación.�El PSADT parece no ser confiable para la identificación de la

enfermedad progresiva que sigue siendo curable. Aunque la IRM multiparamétrica no se recomienda para el uso de rutina, puede tenerse en cuenta si el nivel de PSA aumenta y la biopsia de próstata sistemática es negativa, para excluir la presencia de un cáncer anterior.





Discusión


Nota: Todas las recomendaciones son categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.Ensayos clínicos: NCCN cree que la mejor manera de manejar a los pacientes con cáncer es mediante un ensayo clínico. Se anima especialmente a los pacientes a participar en ensayos clínicos. PROS-C

(2 DE 2)

PRINCIPIOS DE VIGILANCIA ACTIVA Y OBSERVACIÓN

• Ventajas de la vigilancia activa:�Evita posibles efectos secundarios de la terapia definitiva que

pueden ser innecesarios �Calidad de vida y actividades normales potencialmente menos

afectadas�Reducción del riesgo de tratamiento innecesario de distintos

tipos de cáncer pequeños y de escasa malignidad• Ventajas de la observación:�Evitación de los posibles efectos secundarios de la terapia

definitiva innecesaria y el inicio temprano y/o ADT continua• Desventajas de la vigilancia activa:�Probabilidad de perder la oportunidad para la curación�Riesgo de progresión y/o metástasis�Los tratamientos posteriores podrían ser más complejos y tener

más efectos secundarios�Puede que sea más difícil realizar una cirugía preservadora

del nervio, lo que reduciría las probabilidades de mantener la potencia después de la cirugía�Aumento de ansiedad�Requiere de exámenes médicos frecuentes y biopsias periódicas,

que no carecen de complicaciones.�Evolución natural incierta de cáncer de próstata a largo plazo

• Desventajas de la observación:�Riesgo de retención urinaria o fractura patológica sin síntomas

previos o en relación con el nivel de PSA




Discusión


Nota: Todas las recomendaciones son categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.Ensayos clínicos: NCCN cree que la mejor manera de manejar a los pacientes con cáncer es mediante un ensayo clínico. Se anima especialmente a los pacientes a participar en ensayos clínicos. PROS-D

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PRINCIPIOS DE LA RADIOTERAPIA Radioterapia Primaria de Haz Externo • Se deben utilizar técnicas de RT altamente conformal para tratar el cáncer de próstata. • Las dosis de 75,6 a 79,2 Gy en fracciones convencionales a la próstata (± vesículas seminales para parte de la terapia) son adecuadas para

pacientes con cáncer de bajo riesgo. Para pacientes con enfermedad de riesgo intermedio o alto, las dosis de hasta 81,0 Gy proporcionan un mejor control de la enfermedad evaluado mediante PSA.

• Los regímenes de IMRT guiada por imagen moderadamente hipofraccionada (2,4-4 Gy por fracción durante 4-6 semanas) se han probado en ensayos aleatorizados que informaron eficacia y toxicidad similares a IMRT fraccionada convencionalmente. Pueden considerarse como una alternativa a los regímenes fraccionados convencionalmente cuando esté indicado clínicamente.

• Los regímenes de IMRT/SBRT guiada por imagen extremadamente hipofraccionada (6,5 Gy por fracción o más) son una modalidad de tratamiento emergente con informes institucionales y agrupados simples de eficacia y toxicidad similares a los regímenes fraccionados convencionalmente. Pueden considerarse como una alternativa prudente a regímenes fraccionados convencionalmente en las clínicas con tecnología, instalaciones y experiencia clínica adecuadas.

• Los pacientes con cáncer de alto riesgo son candidatos para irradiación de ganglios linfáticos pélvicos más ADT neoadyuvante/concomitante/adyuvante por un total de 2 a 3 años (categoría 1).

• Los pacientes con cáncer de riesgo intermedio pueden ser considerados para irradiación en los ganglios linfáticos pélvicos y ADT neoadyuvante/concomitante/adyuvante de 4 a 6 meses.

• Los pacientes con cáncer de bajo riesgo no deben recibir irradiación ni ADT en los ganglios linfáticos pélvicos.• La exactitud del tratamiento debe mejorar con atención a la localización diaria de la próstata mediante técnicas de IGRT usando una TC,

marcadores fiduciales implantados mediante ecografía, objetivo/rastreo electromagnético o un balón endorrectal para mejorar los índices de cura oncológica y reducir los efectos secundarios.

Braquiterapia primaria/de rescate• La braquiterapia de índice de dosis baja (LDR) como monoterapia está indicada para pacientes con cánceres de bajo riesgo y pacientes

seleccionados con cáncer de bajo volumen de riesgo inmediato. Los cánceres de riesgo intermedio pueden ser tratados mediante la combinación de braquiterapia LDR con EBRT (40-50 Gy) ± 4 a 6 meses de ADT neoadyuvante/concomitante/adyuvante. Los pacientes con cáncer de alto riesgo pueden ser tratados con una combinación de EBRT (40-50 Gy) y braquiterapia LDR ± 2 a 3 años de ADT neoadyuvante/concomitante/adyuvante.

• Los pacientes con una próstata muy grande o muy pequeña, con síntomas de obstrucción de salida vesical (IPSS alto) o con una resección transuretral de la próstata anterior son más difíciles de someter a implantes y pueden sufrir un mayor riesgo de efectos secundarios. La ADT neoadyuvante se puede utilizar para reducir el tamaño de la próstata a un tamaño aceptable; sin embargo, se esperaría el aumento de la toxicidad de la ADT y el tamaño de la próstata no se reduciría.

• Debe realizarse una dosimetría luego del implante para documentar la calidad de este.• Las dosis recetadas recomendadas para monoterapia LDR son 145 Gy para yodo-125 y 125 Gy para paladio-103. Las dosis de estímulo

correspondientes luego de EBRT de 40 a 50 Gy son 110 Gy y 90 a 100 Gy, respectivamente.• La braquiterapia de índice de dosis alta (high-dose rate, HDR) puede utilizarse sola o en combinación con EBRT (40-50 Gy) en lugar de LDR.

Los regímenes de estímulo habitualmente utilizados incluyen 2 fracciones de 9,5 a 11,5 Gy, 3 fracciones de 5,5 a 7,5 Gy y 4 fracciones de 4,0 a 6,0 Gy. Un regimen de uso común para el tratamiento con HDR solo incluye 2 fracciones de 13,5 Gy.

• La braquiterapia LDR permanente o la HDR temporal pueden usarse como tratamiento para una recidiva local después de EBRT o braquiterapia primaria. La dosis de radiación depende de la dosis de rayos externos primarios original y va de 100 a 110 Gy para LDR y 2 fracciones de 9 a 12 Gy para HDR.





Discusión


Nota: Todas las recomendaciones son categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.Ensayos clínicos: NCCN cree que la mejor manera de manejar a los pacientes con cáncer es mediante un ensayo clínico. Se anima especialmente a los pacientes a participar en ensayos clínicos. PROS-D

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PRINCIPIOS DE LA RADIOTERAPIA Radioterapia Posterior a Prostatectomía• El panel recomienda el uso de nomogramas y la consideración de la edad y las comorbilidades, la información clínica y patológica, los niveles

de PSA, y el tiempo de duplicación de PSA para individualizar la discusión sobre el tratamiento. El panel también recomienda consultar las Putas AUA de American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO). Thompson IM, Valicenti RK, Albertsen P, et al. Adjuvant and salvage radiotherapy after prostatectomy: AUA/ASTRO Guideline. J Urol 2013;190:441-449. La evidencia respalda el ofrecimiento de RT adyuvante/de rescate a la mayoría de los hombres con características patológicas adversas o PSA detectable y sin evidencia de enfermedad diseminada.

• Las indicaciones para la RT adyuvante incluyen enfermedad pT3, margen o márgenes positivos, puntaje de Gleason 8 a 10 o afectación de vesícula seminal. La RT adyuvante suele administrarse dentro de 1 año después de RP y una vez que cualquier efecto quirúrgico secundario haya mejorado o se haya estabilizado. La mayoría de los pacientes con márgenes quirúrgicos positivos pueden beneficiarse.

• Entre las indicaciones para RT de rescate se incluye un PSA que se vuelve detectable y que luego aumenta en 2 mediciones subsiguientes. El tratamiento es más eficaz cuando el PSA previo al tratamiento es <1 ng/ml y el PSADT es lento.

• Las dosis prescritas recomendadas para RT adyuvante/de rescate posterior a la prostatectomía son 64–72 Gy en fraccionamiento estándar. La recidiva grave comprobada por biopsia puede requerir dosis más altas.

• Los volúmenes de destino definidos incluyen el lecho prostático y pueden incluir toda la pelvis en pacientes seleccionados. Terapia con Radiofármacos• El radio-223 es un radiofármaco emisor de partículas alfa que ha demostrado extender la supervivencia en hombres que tienen CRPC con

metástasis ósea sintomática, pero no metástasis visceral. El radio-223 por sí solo no ha demostrado prolongar la supervivencia en hombres con metástasis viscerales o enfermedad ganglionar voluminosa mayor que 3 a 4 cm. El radio-223 se diferencia de los agentes emisores de partículas beta, como el samario 153 y estroncio 89, que son paliativos y no tienen ninguna ventaja de supervivencia. El radio-223 causa roturas dobles de la cadena de ADN y tiene un radio corto de actividad. La toxicidad hematológica de grado 3-4 (2 % neutropenia, 3 % trombocitopenia, 6 % anemia) se produce a baja frecuencia.

• El radio-223 se administra por vía intravenosa una vez al mes durante 6 meses en un establecimiento que cuente con las licencias apropiadas, por lo general, en departamentos de medicina nuclear o de radioterapia.

• Antes de la dosis inicial, los pacientes deben tener recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 109/L, recuento de plaquetas ≥100 x 109/L y hemoglobina ≥10 g/dL.

• Antes de dosis posteriores, los pacientes deben tener recuento absoluto de neutrófilos ≥1 x 109/L y recuento de plaquetas ≥50 x 109/L (por etiqueta, aunque esto puede ser demasiado bajo en la práctica). Debe interrumpirse el radio-223 si, luego de una demora de 6-8 semanas, los recuentos sanguíneos no regresan a dichos niveles.

• Los efectos secundarios no hematológicos suelen ser leves e incluir náuseas, diarrea y vómitos. Es probable que estos síntomas estén relacionados con el hecho de que el radio-223 se elimina principalmente por excreción fecal.

• En la actualidad, excepto en un ensayo clínico, no se tienen intenciones de utilizar el radio-223 en combinación con quimioterapia debido a la posibilidad de mielosupresión aditiva.

• El uso concomitante de denosumab o ácido zoledrónico no interfiere con los efectos beneficiosos del radio-223 en la supervivencia.Radioterapia Paliativa• Se debe usar 800 cGy como dosis única en vez de 3000 cGy en 10 fracciones para metástasis no vertebral.• Las metástasis óseas extendidas pueden mitigarse usando estroncio 89 o samario 153, con radiación externa focal o sin ella.




Discusión



PROS-E

PRINCIPIOS DE CIRUGÍA

Disección de ganglios linfáticos pélvicos:• Una PLND extendida descubrirá las metástasis aproximadamente con el doble de frecuencia que una PLND limitada. La PLND extendida

proporciona una estadificación más completa y podría curar a algunos hombres con metástasis microscópicas; por lo tanto, al realizar una PLND, es preferible una PLND extendida.

• Una PLND extendida incluye la extracción de todo el tejido con ganglios de un área delimitada por la vena ilíaca externa, en sentido anterior, la pared lateral pélvica, en sentido lateral, la pared de la vejiga, en sentido medio, el piso de la pelvis, en sentido posterior, el ligamento de Cooper, en sentido distal, y la arteria ilíaca interna, en sentido proximal.

• Se puede excluir la PLND en pacientes con <2 % de probabilidad atribuida de metástasis nodular mediante nomogramas, si bien es posible que se pasen por alto algunos pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos.

• Se puede realizar una PLND usando una técnica abierta, laparoscópica o robótica.

Prostatectomía radical:• La PR es una terapia apropiada para cualquier paciente con cáncer de próstata clínicamente localizado que puede ser extirpado

completamente mediante cirugía, que tiene una expectativa de vida de ≥10 años y que no tiene condiciones comórbidas graves que pudieran contraindicar una operación electiva.

• Los cirujanos de altos volúmenes en centros de alto volumen suelen ofrecer mejores resultados.• Se usan comúnmente la RP laparoscópica y asistida por robot. En manos experimentadas, los resultados de estos enfoques parecen

comparables a enfoques de cirugía abierta.• La pérdida de sangre puede ser significativa en la PR, pero se puede reducir mediante un control cuidadoso del complejo venoso dorsal y

los vasos periprostáticos.• La incontinencia urinaria se puede reducir mediante la conservación del largo de la uretra más allá de la cúspide de la próstata y evitando

daños al mecanismo del esfínter distal. La conservación del cuello de la vejiga podría reducir el riesgo de incontinencia. Las constricciones anastomóticas aumentan el riesgo de incontinencia a largo plazo.

• La recuperación de la función eréctil está directamente relacionada con la edad al momento de la PR, la función eréctil previa a la cirugía y el grado de conservación de los nervios cavernosos. El reemplazo de los nervios extirpados con injertos nerviosos no ha demostrado ser de beneficio. La restauración temprana de las erecciones podría mejorar la recuperación tardía.

• La RP de rescate es una opción para pacientes altamente seleccionados con recidiva local después de EBRT, braquiterapia o crioterapia con ausencia de metástasis, pero la morbilidad (es decir, incontinencia, pérdida de la erección, constricción anastomótica) es alta y la operación debe ser realizada por cirujanos con experiencia en RP de rescate.




Discusión


Nota: Todas las recomendaciones son categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.Ensayos clínicos: NCCN cree que la mejor manera de manejar a los pacientes con cáncer es mediante un ensayo clínico. Se anima especialmente a los pacientes a participar en ensayos clínicos. PROS-F

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PRINCIPIOS DE TERAPIA DE PRIVACIÓN DE ANDRÓGENOS

ADT para enfermedad localizada clínicamente• La ADT neoadyuvante para la RP está totalmente desaconsejada fuera de un ensayo clínico.• La ADT no debe ser utilizada como monoterapia en cáncer de próstata clínicamente localizado.• La administración de ADT antes, durante o después de la radioterapia prolonga la supervivencia en pacientes selectos tratados con radioterapia.• Los estudios a corto plazo (4-6 meses) y largo plazo (2-3 años) de ADT neoadyuvante han utilizado el bloqueo androgénico completo. La

necesidad de adición de un antiandrógeno requiere estudio adicional.• En el mayor ensayo aleatorizado hasta la fecha donde se utilizó el antiandrógeno bicalutamida solo, en dosis altas (150 mg), hubo indicios

de un retraso en la recidiva de la enfermedad pero no mejoró la supervivencia. Se necesita un seguimiento más largo.• En un estudio aleatorizado, el uso inmediato y constante de ADT en hombres con nódulos positivos luego de una PR generó una importante

mejoría de la supervivencia general en comparación con los hombres que recibieron ADT más tarde. Por lo tanto, dichos pacientes deben ser tenidos en cuenta para ADT de inmediato.

• Muchos de los efectos secundarios de la ADT son acumulativos en la ADT con el paso del tiempo.

ADT para Fracaso Bioquímico sin Metástasis• El momento de ADT para los pacientes cuya única evidencia de cáncer es un aumento del PSA está influenciado por la velocidad de PSA, la

ansiedad del paciente, los efectos secundarios a corto y largo plazo de la ADT y las comorbilidades subyacentes del paciente.• La mayoría de los pacientes tendrán un buen pronóstico de 15 años, pero su pronóstico se calcula mejor por el nivel absoluto de PSA, el

índice de cambio en el nivel de PSA (PSADT), y la etapa inicial, el grado y el nivel de PSA al momento de la terapia definitiva.• Una ADT temprana puede ser mejor que una ADT tardía, aunque las definiciones de temprana y tardía (en cuanto al nivel de PSA) son

objeto de controversia. Como el beneficio de la ADT temprana no queda claro, el tratamiento debe ser individualizado hasta que se realicen estudios definitivos. Los pacientes con un PSADT más corto (o una velocidad de PSA rápida) y una expectativa de vida prolongada deben ser alentados a considerar ADT antes.

• Algunos pacientes son candidatos para el rescate después del fracaso bioquímico, que puede incluir la radiación después del fracaso de la operación, RP o criocirugía después del fracaso de la radiación.

• Los hombres con PSADT prolongados (>12 meses) y mayores son candidatos para la observación.• Los hombres que eligen ADT deben considerar ADT intermitente. Un ensayo en fase 3 que compara intermitente la ADT continua con la ADT

intermitente demostró que la ADT intermitente no era inferior a la ADT continua con respecto a la supervivencia y que la calidad de vida era mejor para el grupo de ADT intermitente. El aumento de 7 % de las muertes por cáncer de próstata en el grupo de ADT intermitente se equilibró con más muertes no a causa de cáncer de próstata en el grupo de ADT continua. Un análisis de subgrupo no planificado mostró que los hombres con cáncer de próstata con puntaje de Gleason 8–10 en el grupo continuo tuvo una supervivencia media general 14 meses más larga (8 años) que aquellos del grupo intermitente (6,8 años).





Discusión



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ADT para Enfermedad Metastásica• ADT es el estándar de oro para los hombres con cáncer de próstata metastásico.• Un ensayo en fase 3 comparó la ADT continua con la ADT intermitente, pero el estudio fue estadísticamente no concluyente para la no

inferioridad. Sin embargo, las medidas de calidad de vida para la función eréctil y la salud mental fueron mejores en el grupo de ADT intermitente después de 3 meses sin ADT en comparación con el grupo de ADT continua.

• Se requiere un monitoreo cercano de los niveles de PSA y testosterona y, posiblemente, se requiera diagnóstico por imagen al utilizar ADT intermitente, especialmente durante los períodos de suspensión, y los pacientes pueden necesitar cambiar a ADT continua si aparecen signos de progresión de la enfermedad.

ADT óptima• El agonista o antagonista de LHRH (castración médica) y la orquiectomía bilateral (castración quirúrgica) son igualmente eficaces.• El bloqueo de andrógenos combinado (castración médica o quirúrgica combinada con un antiandrógeno) no ofrece ningún beneficio en

comparación con la castración por sí sola en pacientes con enfermedad metastásica. • La terapia antiandrógena debe administrarse antes o simultáneamente al agonista de LHRH, y continuar en combinación por lo menos

durante 7 días en pacientes con metástasis manifiesta en riesgo de desarrollar síntomas asociados con una suba de testosterona ante un agonista de LHRH inicial solo.

• La monoterapia antiandrógenos parece ser menos eficaz que la castración médica o quirúrgica y no se recomienda. • No hay datos clínicos que respalden el uso de finasterida o dutasterida con bloqueo androgénico combinado.• Los pacientes que no logran una supresión adecuada de testosterona en suero (menos de 50 ng/dl) con castración médica o quirúrgica pueden

ser tenidos en cuenta para manipulaciones hormonales adicionales (con estrógeno, antiandrógenos, antagonistas de LHRH o esteroides), aunque el beneficio clínico aún no está claro. El nivel óptimo de testosterona en suero para efectuar la “castración” aún no se ha determinado.





Discusión



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Manipulación hormonal secundaria

• La activación del receptor de andrógeno y la síntesis autócrina/parácrina del andrógeno son mecanismos potenciales de recidiva del cáncer de próstata durante la ADT (cáncer de próstata recidivante tras castración [castration-recurrent prostate cancer, CRPC]). Por ende, los niveles de testosterona en casos con castración deben mantenerse a la vez que se aplican terapias adicionales.

• Una vez que el tumor se vuelve resistente a ADT inicial, hay una variedad de opciones que pueden proporcionar un beneficio clínico. Las opciones disponibles se basan en si el paciente tiene evidencia de metástasis mediante diagnóstico por imagen, CRPC no metastásico frente a CRPC metastásico (mCRPC) y si el paciente es sintomático.

• En el entorno en el que los pacientes no fueron tratados con docetaxel y tienen síntomas mínimos o ninguno, puede considerarse la administración de manipulaciones hormonales secundarias, que incluyen la adición de un antiandrógeno diferente (flutamida, bicalutamida, nilutamida, enzalutamida), la adición de inhibidores de síntesis adrenal/parácrina de andrógeno (ketoconazol, abiraterona) o el uso de un estrógeno, como el DES (dietilestilbestrol).

• En un ensayo aleatorizado controlado en el contexto de mCRPC antes de la quimioterapia con docetaxel, la abiraterona (1000 mg al día con el estómago vacío) y prednisona en dosis bajas (5 mg dos veces) en comparación con prednisona sola mejoró la supervivencia libre de progresión radiográfica (rPFS), el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia, el tiempo hasta la aparición o el empeoramiento de dolor y el tiempo hasta el deterioro del estado funcional. Había una tendencia hacia la mejoría en la supervivencia general. El uso de la abiraterona y la prednisona en este entorno es una recomendación para categoría 1. Los efectos secundarios de la abiraterona que requieren control constante incluyen hipertensión, hipokalemia, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca congestiva, lesión hepática y fatiga, así como también los efectos secundarios conocidos de la ADT y del uso de corticosteroides a largo plazo.

• Un estudio en fase 3 de hombres no tratados con docetaxel anteriormente demostró que la enzalutamida (160 mg al día) dio lugar a una mejora significativa en el PSA y la rPFS. El uso de enzalutamida en este contexto es categoría 1, aunque el criterio de valoración coprincipal de la supervivencia generar no se ha cumplido. Los efectos secundarios de la enzalutamida, que requieren control a largo plazo, incluyen fatiga, diarrea, sofocos, dolor de cabeza y ataques (informados en el 0,9 % de los hombres tratados con esta sustancia).

• Los ensayos aleatorizados de abiraterona y enzalutamida en el contexto previo al docetaxel se realizaron en hombres que tenían pocos o ningún síntoma debido al mCRPC metastásico. No queda clara la manera en que estos agentes se comparan con el docetaxel en la paliación del dolor en esta población de pacientes. Ambas drogas tienen efectos paliativos en el contexto posterior al docetaxel. Tanto la abiraterona como la enzalutamida están aprobadas en este contecto y tienen recomendaciones de categoría 1. Ambas drogas son opciones adecuadas para hombres que no son buenos candidatos para recibir docetaxel.

• En ensayos aleatorizados y controlados, se ha demostrado que la enzalutamida y la abiraterona más prednisona extienden la supervivencia en la población con CRPC después del docetaxel. Por lo tanto, cada agente tiene una recomendación de categoría 1.

• Las pautas basadas en las pruebas sobre el secuenciamiento de estos agentes, antes del docetaxel o después, siguen sin estar disponibles.





Discusión



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Control/vigilancia• La ADT tiene diversos efectos adversos, entre los que se incluyen sofocos, pérdida de libido y disfunción eréctil, encogimiento del pene

y los testículos, pérdida de fuerza y de masa muscular, fatiga, depresión, pérdida del cabello, osteoporosis, mayor incidencia de fracturas clínicas, obesidad, resistencia a la insulina, alteraciones lipídicas y mayor riesgo de diabetes y enfermedad cardiovascular. Los pacientes y sus proveedores de atención médica deben estar al tanto de estos riesgos antes del tratamiento.

• Se recomiendan la evaluación y el tratamiento de la osteoporosis de conformidad con las pautas para la población general de la National Osteoporosis Foundation (www.nof.org). Las pautas de la National Osteoporosis Foundation incluyen recomendaciones para lo siguiente: 1) suplementos de calcio (1200 mg diarios) y vitamina D3 (800-1000 IU diarias) para todos los hombres >50 años de edad; y 2) tratamiento adicional para los hombres cuando el la probabilidad de fractura de cadera a los 10 años es ≥3 % o la probabilidad de una fractura importante relacionada con la osteoporosis a los 10 años es ≥20 %. El riesgo de fractura se puede evaluar utilizando FRAX®, el algoritmo publicado recientemente por la OMS. La ADT debe considerarse“osteoporosis secundaria” cuando se usa el algoritmo FRAX®. Las opciones de tratamiento para aumentar la densidad ósea, un sustituto del riesgo de fractura en hombres con metástasis, incluyen denosumab (60 mg subcutáneos cada 6 meses), ácido zoledrónico (5 mg IV anualmente) y alendronato (70 mg por vía oral por semana).

• Debe obtenerse una DEXA inicial antes de comenzar con la terapia en hombres con mayor riesgo de fractura en función de las pruebas FRAX®. La International Society for Clinical Densitometry recomienda una DEXA de seguimiento después de 1 año de terapia, aunque no hay consenso sobre la aproximación óptima al control de la efectividad de la terapia con drogas. No se recomienda usar marcadores bioquímicos de recambio óseo para controlar la respuesta a la terapia.

• El nivel de suero de 25-hidroxivitamina D y un consumo dietario diario promedio de vitamina D ayudarán a que el nutricionista elabore una recomendación específica para el paciente para un complemento con vitamina D. Actualmente no existen pautas sobre la frecuencia de control de los niveles de vitamina D. Pero para aquellos que requieren controles con DEXA, resulta lógico comprobar el nivel de vitamina D en suero al mismo tiempo que se realiza este estudio.

• El denosumab (60 mg subcutáneos cada 6 meses), el ácido zoledrónico (5 mg IV anualmente) y el alendronato (70 mg por vía oral por semana) aumentan la densidad mineral ósea, un sustituto para el riesgo de fractura, durante la ADT para cáncer de próstata. El tratamiento con denosumab, ácido zoledrónico o con alendronato de sodio se recomienda cuando el riesgo de fractura absoluta amerita la farmacoterapia.

• Se recomienda la evaluación e intervención para prevenir o tratar la diabetes y la enfermedad cardiovascular en hombres que reciben ADT. Estos problemas médicos son comunes en hombres de más edad y aún no se sabe con certeza si las estrategias de evaluación, prevención y tratamiento de la diabetes y la enfermedad vascular en hombres que reciben ADT deben diferir de las de la población general.




Discusión


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PRINCIPIOS DE INMUNOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA• Es preciso instar a los hombres con cáncer de próstata avanzado a participar en ensayos clínicos y transferirlos cuanto antes a un

oncólogo médico.• Los hombres con enfermedad metastásica de alto volumen no tratados con ADT previamente deben ser considerados para ADT y docetaxel

con base en los resultados del ensayo ECOG 3805 (CHAARTED). En este estudio, 790 hombres fueron aleatorizados para recibir 6 ciclos de docetaxel de 75 mg/m2 cada 3 semanas sin prednisona con ADT frente a ADT sola. En el subgrupo mayoritario de pacientes con enfermedad de alto volumen, que se define como 4 o más metástasis óseas, incluidas lesión ósea extraaxial o metástasis viscerales, se observó una mejora de 17 meses en la supervivencia general (HR 0,60; P = 0,0006). Las mejoras en la respuesta del PSA, el tiempo hasta la progresión clínica y el tiempo hasta la recidiva se observaron con el uso de docetaxel. Las toxicidades de 6 ciclos de docetaxel sin prednisona incluyeron fatiga, neuropatía, estomatitis, diarrea y neutropenia con o sin fiebre. El uso de factores de crecimiento de glóbulos blancos deben seguir las Pautas de NCCN en función del riesgo de neutropenia febril. El docetaxel no se debe ofrecer a los hombres sin cáncer de próstata metastásico o a los hombres con cáncer de próstata metastásico de bajo volumen, ya que este subgrupo no demostró haber mejorado la supervivencia en ninguno de los estudios ECOG o un ensayo europeo similar (GETUG-AFU 15).

• Los hombres con mCRPC asintomático o mínimamente sintomático pueden considerar la inmunoterapia.�El sipuleucel-T ha demostrado, en un ensayo clínico en fase 3, que extiende la supervivencia media de 21,7 meses en el grupo de control a

25,8 meses en el grupo de tratamiento, lo que constituye una reducción del riesgo de mortalidad del 22 %.�El Sipuleucel-T se tolera bien; entre las complicaciones comunes se incluyen escalofríos, pirexia y dolor de cabeza.�El Sipuleucel-T puede ser tenido en cuenta para hombres con cáncer de próstata metastásico recidivante tras castración que tengan:

◊ Buen estado de rendimiento (ECOG 0-1) ◊ Expectativa de vida estimada de >6 meses ◊ Sin metástasis hepática ◊ Sin síntomas, o mínimos

• La quimioterapia sistémica se debe reservar para los hombres con mCRPC, en particular aquellos que son sintomáticos, excepto cuando se estudie en un ensayo clínico. Ciertos subgrupos de pacientes con mCRPC que tienen más características anaplásicas se pueden beneficiar de la quimioterapia temprana, pero esto no se ha estudiado adecuadamente en ensayos prospectivos.

• Docetaxel cada 3 semanas con o sin prednisona es el tratamiento de quimioterapia de primera línea preferido según los datos de un ensayo clínico en fase 3 para hombres con mCRPC sintomático. El radio-223 ha sido estudiado en pacientes sintomáticos que no son candidatos para los regímenes basados en docetaxel y dio lugar a la mejora de la supervivencia general. La abiraterona y la enzalutamida han demostrado prolongar la supervivencia en pacientes que progresaron con docetaxel. La mitoxantrona y prednisona pueden proporcionar paliación, pero no han demostrado prolongar la supervivencia. (Ver PROS-F, 3 de 4).

• Solo los regímenes que utilizan docetaxel cada 3 semanas demostraron tener un impacto beneficioso sobre la supervivencia. La duración de la terapia debe basarse en la evaluación de beneficios y toxicidades. En los ensayos fundamentales que determinaban la ventaja de supervivencia de la quimioterapia basada en docetaxel, los pacientes recibieron hasta 10 ciclos de tratamiento si no se notaban progresiones ni toxicidades prohibitivas.

• El PSA en aumento no debe emplearse como único criterio para la progresión. La evaluación de la respuesta debe incorporar criterios clínicos y radiográficos.

• Los hombres con mCRPC que han progresado después de la quimioterapia basada en docetaxel deben ser alentados a participar en ensayos clínicos. No obstante, se ha demostrado en un estudio aleatorizado en fase 3 que cabazitaxel con prednisona prolonga la supervivencia general, la supervivencia sin progresión y las respuestas de PSA y radiológicas en comparación con mitoxantrona y prednisona, y está aprobado por la FDA en el entorno de segunda línea posterior a docetaxel. Es necesaria una selección de pacientes sin neuropatía grave y con función hepática, renal y de médula ósea adecuadas, dado el alto riesgo de neutropenia y otros efectos secundarios en esta población, teniendo en cuenta las inyecciones profilácticas de factor de crecimiento de granulocitos.





Discusión


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PRINCIPIOS DE INMUNOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA

• La mitoxantrona no ha demostrado una mejora de la supervivencia en el contexto posdocetaxel, pero sigue siendo una opción terapéutica paliativa, especialmente en hombres que no son candidatos para terapia con cabazitaxel o radio-223. Ningún régimen de quimioterapia ha demostrado, hasta la fecha, una mejoría de la supervivencia o de la calidad de vida después del cabazitaxel, y es preciso fomentar con insistencia la participación en ensayos. Fuera de un ensayo clínico, varios agentes sistémicos han demostrado beneficios paliativos en estudios de un único grupo. Las decisiones de tratamiento deben ser personalizadas y estar basadas en las comorbilidades y el estado funcional. Finalmente, para hombres que no hayan demostrado evidencia definitiva de progresión estando en terapia previa con docetaxel, puede intentarse un nuevo tratamiento con este agente.

• En hombres con CRPC que tengan metástasis ósea, se ha demostrado que el denosumab y el ácido zoledrónico previenen las complicaciones del esqueleto relacionadas con la enfermedad, entre las que se incluyen fracturas, compresión de la médula espinal o la necesidad de cirugía o RT en los huesos.�En comparación con el ácido zoledrónico, denosumab demostró ser superior en la prevención de eventos relacionados con el aspecto

del esqueleto.�La elección del agente tal vez dependa de las comorbilidades subyacentes, de que el paciente haya sido tratado anteriormente con ácido

zoledrónico, de la logística y/o de los costos. ◊ El ácido zoledrónico se administra por vía intravenosa cada 3 a 4 semanas. La dosis se basa en la creatinina en suero obtenida justo antes de cada dosis, y debe ajustarse en casos de insuficiencia renal. El ácido zoledrónico no se recomienda para la depuración de creatinina <30 ml/min.

◊ Denosumab se administra por vía subcutánea cada 4 semanas. Si bien no es obligatorio el control renal, no se recomienda administrar denosumab a pacientes cuya eliminación de creatinina sea inferior a <30 mL/min. Cuando la eliminación de creatinina es <60 mL/min, el riesgo de hipocalcemia grave aumenta. Aún en pacientes con función renal normal, la hipocalcemia se ve con el doble de frecuencia en quienes reciben denosumab, en comparación con quienes reciben ácido zoledrónico, y todos los pacientes que reciban denosumab deberán ser tratados con vitamina D y calcio y someterse a un control periódico de los niveles de calcio en suero.

�Con ambos agentes se han observado casos de osteonecrosis mandibular; el riesgo aumenta en pacientes a quienes se les realizan extracciones de dientes, tienen una mala higiene dental o utilizan aparatos de ortodoncia. Debe derivarse a los pacientes para una evaluación odontológica antes de comenzar con ácido zoledrónico o denosumab. Si hay que realizar procedimientos dentales invasivos, debe suspenderse la terapia dirigida a los huesos hasta que el odontólogo indique que el paciente está completamente curado de todos los procedimientos dentales.�La duración óptima de la terapia, tanto para el denosumab como para el ácido zoledrónico, sigue siendo incierta.�Sigue siendo incierto el perfil de toxicidad de denosumab cuando se usa en pacientes que ya fueron tratados con ácido zoledrónico.�Hay ensayos clínicos en progreso que evalúan un rol para el ácido zoledrónico o el denosumab en hombres que comienzan terapia ADT

por metástasis ósea.



Discusión


Pautas de NCCN Versión 1.2015 EstadificaciónEdición Latinoamericana - Cáncer de Próstata

ST-1

UtilizadoconelpermisodeAmericanJointCommitteeonCancer(AJCC),Chicago,Illinois.Lafuenteoriginal y primaria de esta información es AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition (2010), publicado por Springer Science+Business Media, LLC (SBM). (Para ver información completa y datos que respaldan las tablas de estadificación, visite www.springer.com.) Cualquier mención o cita de este material debe acreditarse al AJCC como su fuente primaria. La inclusión de esta información en el presente no autoriza su reutilización ni su posterior distribución sin el permiso expreso por escrito de Springer SBM, en nombre del AJCC.

Continuación

Tabla 1. Sistema de estadificación TNM para cáncer de próstataTumor primario (T)ClínicoTX Tumor primario que no se puede evaluarT0 Sin evidencia de tumor primarioT1 Tumor clínicamente inaparente, no palpable ni visible

mediante diagnóstico por imagen T1a Hallazgo de tumor incidental histológico en 5% o menos

del tejido extirpado T1b Hallazgo de tumor incidental histológico en más de 5%

del tejido extirpado T1c Tumoridentificadomediantebiopsiaporpunción

(p. ej., debido a un PSA elevado)T2 Tumor limitado dentro de la próstata* T2a Tumor que afecta la mitad de un lóbulo o menos T2b Tumor que afecta a más de la mitad de un lóbulo pero no

a ambos lóbulos T2c Tumor que afecta a ambos lóbulosT3 Tumor que se extiende por la cápsula prostática** T3a Extensión extracapsular (unilateral o bilateral) T3b Tumor que invade las vesículas seminalesT4 Eltumorestáfijadooinvadeestructurasadyacentes

distintas de las vesículas seminales: vejiga, músculos elevadores y/o pared pélvica.

*Nota: un tumor encontrado en uno o ambos lóbulos según una biopsia por punción, pero que no sea palpable ni visible en forma confiable, se clasifica como T1c.

**Nota: la invasión a la cúspide prostática o a la cápsula prostática (pero no más allá de ella) no se clasifica como T3 sino como T2.

Patológico(pT)*pT2 Limitado al órgano pT2a Unilateral,queafectalamitaddeunladoomenos pT2b Unilateral,queafectaamásdelamitaddeunladopero

no a ambos lados pT2c Enfermedad bilateral pT3 Extensión extraprostática pT3a Extensión extraprostática o invasión microscópica del

cuello de la vejiga** pT3b Invasión de la vesícula seminal pT4 Invasión de vejiga, recto*Nota: nohayclasificaciónT1patológica.**Nota: el margen quirúrgico positivo debe estar indicado por un descriptor R1

(enfermedad microscópica residual).

Ganglios linfáticos regionales (N)ClínicoNX Ganglios linfáticos regionales no evaluadosN0 Ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionalesN1 Metástasis en ganglios linfáticos regionalesPatológicoPNX Ganglios regionales no muestreadospN0 Ausencia de ganglios regionales positivospN1 Metástasis en ganglios regionalesMetástasis distante (M)*M0 Sin metástasis distanteM1 Metástasis distante M1a Ganglios linfáticos no regionales M1b Ósea(s) M1c Otros lugares con o sin enfermedad ósea*Nota: Cuando hay metástasis en más de un sitio, se usa la categoría más avanzada.

pMIc es la más avanzada.



Discusión

Versión 1.2015 24/10/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, Todos los derechos reservados. Las Pautas de NCCN® y esta ilustración no pueden ser reproducidas de forma alguna sin el consentimiento expreso por escrito de NCCN®. ST-2

Pautas de NCCN Versión 1.2015 EstadificaciónΕdición Latinoamericana - Cáncer de Próstata

UtilizadoconelpermisodeAmericanJointCommitteeonCancer(AJCC),Chicago,Illinois.LafuenteoriginalyprimariadeestainformaciónesAJCCCancerStagingManual,Seventh Edition (2010), publicado por Springer Science+Business Media, LLC (SBM). (Para ver información completa y datos que respaldan las tablas de estadificación, visite www.springer.com.) Cualquier mención o cita de este material debe acreditarse al AJCC como su fuente primaria. La inclusión de esta información en el presente no autoriza su reutilización ni su posterior distribución sin el permiso expreso por escrito de Springer SBM, en nombre del AJCC.

GRUPOS DE ESTADIO ANATÓMICO/PRONÓSTICO*Grupo T N M PSA GleasonI T1a-c N0 M0 PSA<10 Gleason≤6 T2a N0 M0 PSA<10 Gleason≤6 T1-2a N0 M0 PSA X Gleason XIIA T1a-c N0 M0 PSA <20 Gleason 7 T1a-c N0 M0 PSA≥10<20 Gleason≤6 T2a N0 M0 PSA<20 Gleason≤7 T2b N0 M0 PSA<20 Gleason≤7 T2b N0 M0 PSA X Gleason XIIB T2c N0 M0 Cualquier PSA Cualquier Gleason T1-2 N0 M0 PSA≥20 CualquierGleason T1-2 N0 M0 CualquierPSA Gleason≥8III T3a-b N0 M0 Cualquier PSA Cualquier GleasonIV T4 N0 M0 Cualquier PSA Cualquier Gleason Cualquier N1 M0 Cualquier PSA Cualquier Gleason T Cualquier Cualquier M1 Cualquier PSA Cualquier Gleason T N*Nota: Cuando no están disponibles los datos de PSA ni de Gleason, la agrupación debe

determinarse según el estadio T y/o PSA o Gleason, según estén disponibles.

Tipo histopatológicoEstaclasificaciónseaplicaaadenocarcinomasycarcinomasescamosos,pero no a sarcomas ni carcinomas de células transicionales de la próstata. Los adjetivos utilizados para describir las variantes de adenocarcinomas de próstata inlcuyen carcinoma de células pequeñas mucinoso, de células en anillo de sello, ductal, adenoescamoso y neuroendócrino. Elcarcinomadecélulastransicionales(uroteliales)delapróstataseclasificacomotumoruretral.Laenfermedaddebeconfirmarsemediantehistología.

Grado histopatológico (G)SerecomiendaelpuntajedeGleason,porquecomosistemadecalificaciónde elección, que tiene en cuenta la heterogeneidad morfológica inherente de cáncer de próstata, y varios estudios han establecido claramente su valor predictivo. Se asignaron un patrón primario y secundario (el rango de cada uno es de 1 a 5) y luego se sumaron para dar un puntaje total. Los puntajes de 2 a 10 son, por lo tanto, teóricamente posibles. La amplia mayoría de los casos nuevos de cáncer de próstata diagnosticados, detectadosmediantebiopsiaporpunción,secalificanconun6enlaescala de Gleason o más. (Si se observa un patrón único de enfermedad, debe reportarse como ambos grados. Por ejemplo, si se observa un único foco de enfermedad con patrón 3 de Gleason, se reporta como puntaje de Gleason 3 + 3 = 6.) En una prostatectomía radical, si hubiera presencia deunpatrónterciario,secomentaperonosereflejaenelpuntajedeGleason. Se recomienda que las muestras de prostatectomía radical sean procesadas de manera organizada, donde se pueda hacer una determinación de un nódulo dominante o de nódulos tumorales separados. Si hubiera uno o más ganglios dominantes presentes, el puntaje de Gleason de este ganglio debe mencionarse por separado, ya que este ganglio suele ser el foco con mayor grado y/o estadio de enfermedad.Gleason X Puntaje de Gleason no se puede procesarGleason ≤6 Bien diferenciado (anaplasia leve) Gleason 7 Moderadamente diferenciado (anaplasia moderada)Gleason 8-10 Diferenciadodeformadeficiente/nodiferenciado

(anaplasia marcada)


Índice de Pautas de NCCN Índice de Próstata

Discusión


Discusión

Categorías de Prueba y Consenso de NCCN

Categoría 1: Basado en pruebas de alto nivel, existe un consenso

uniforme de NCCN de que la intervención es adecuada.

Categoría 2A: Basado en pruebas de menor nivel, existe un

consenso uniforme de NCCN de que la intervención es adecuada.

Categoría 2B: Basado en pruebas de menor nivel, existe un

consenso de la NCCN de que la intervención es adecuada.

Categoría 3: Basado en pruebas de cualquier nivel, existe un

desacuerdo importante de la NCCN de que la intervención es adecuada.

Todas las recomendaciones son categoría 2A, excepto que se indique lo contrario.

Índice Perspectiva general ............................................................................... MS-2 Criterios de Búsqueda de Bibliografía y Metodología de Actualización de las Pautas ......................................................................................... MS-2 Cálculos de Expectativa de Vida .......................................................... MS-2 Clasificación de Riesgos ...................................................................... MS-3 Prueba Molecular................................................................................... MS-4 Diagnóstico por Imagen ........................................................................ MS-5

Riesgos del Diagnóstico por Imagen ................................................... MS-6 Observación ........................................................................................... MS-7 Vigilancia activa .................................................................................... MS-8

Fundamento ........................................................................................ MS-8 Aplicación ............................................................................................ MS-9 Programa de Vigilancia y Criterios de Reclasificación ....................... MS-10

Prostatectomía Radical ....................................................................... MS-11 Disección de ganglios linfáticos pélvicos ........................................... MS-13

Radioterapia ......................................................................................... MS-13 Radioterapia de Haz Externo ............................................................. MS-13 Radioterapia Corporal Estereotáctica ................................................ MS-15

Braquiterapia ..................................................................................... MS-15 Terapia de Protones .......................................................................... MS-17 Radiación para Metástasis Distante .................................................. MS-18

Otras Terapias Locales ....................................................................... MS-19 Terapia de Privación de Andrógenos ................................................ MS-20

Tipos de ADT .................................................................................... MS-20 ADT para Pacientes de Riesgo Bajo ................................................. MS-20 ADT para pacientes con riesgo intermedio ........................................ MS-20 ADT para pacientes de alto riesgo o muy alto riesgo ........................ MS-21 ADT adyuvante después de la prostatectomía radical ....................... MS-21 ADT para Recidiva Bioquímica .......................................................... MS-21 ADT para Nodal o enfermedad metastásica ...................................... MS-23 Efectos adversos de los ADT Tradicional .......................................... MS-24 Terapia hormonal para el CRPC ....................................................... MS-25

Quimioterapia e Inmunoterapia .......................................................... MS-27 Docetaxel .......................................................................................... MS-27 Cabazitaxel ........................................................................................ MS-27 Sipuleucel-T ...................................................................................... MS-28 Agentes relacionados con la salud ósea en el CRPC ........................ MS-28

Recomendaciones de NCCN .............................................................. MS-29 Diagnóstico Inicial de Cáncer de Próstata ......................................... MS-29 Evaluación Clínica Inicial y Evaluación de Estadificación .................. MS-29 Riesgo Muy Bajo ............................................................................... MS-30 Bajo Riesgo ....................................................................................... MS-30 Riesgo Intermedio ............................................................................. MS-30 Alto Riesgo ........................................................................................ MS-30 Muy Alto Riesgo ................................................................................ MS-31 Enfermedad Nodal y Metastásica ...................................................... MS-31 Monitoreo de Enfermedades ............................................................. MS-31 Terapia Adyuvante o de Rescate Luego de Prostatectomía Radical . MS-32 Recidiva Después de la Irradiación ................................................... MS-34 Manejo de Enfermedad Avanzada No Tratada Previamente con ADT .. MS-35 Progresión a CRPC ........................................................................... MS-36 CRPC sin Signos de Metástasis ........................................................ MS-36 Carcinoma de Células Pequeñas de la Próstata ............................... MS-37 CRPC Metastásico ............................................................................ MS-37

Resumen .............................................................................................. MS-40 Tabla 1. Experiencia de Vigilancia Activa en América del Norte ..... MS-41 Referencias .......................................................................................... MS-42

Versión 1.2015 24/10/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, Todos los derechos reservados. Las Pautas de NCCN® y esta ilustración no pueden ser reproducidas de forma alguna sin el consentimiento expreso por escrito de NCCN®. MS- 1



Discusión


Perspectiva general El cáncer de próstata ha superado al cáncer de pulmón como el cáncer

más común en los hombres. En general, se acepta que estos cambios

resultaron de la detección del antígeno prostático- específico (prostate-

specific antigen, PSA) que permitió detectar muchos-casos de cáncer

de próstata en estadio temprano. Se estima que se diagnosticarán

unos 233.000 casos nuevos en 2014, lo que representa el 27 % de los

nuevos casos de cáncer en hombres en 2014.1 Afortunadamente, los

índices-de muerte por cáncer de próstata ajustados por edad también

disminuyeron (-4,1 % anualmente desde 1994 hasta 2001). Los

investigadores han estimado que el cáncer de próstata da cuenta de

29.480 muertes en 2014.1 Este índice de mortalidad comparativamente

bajo sugiere que, salvo que el cáncer de próstata se esté volviendo

biológicamente menos agresivo, una mayor conciencia general sobre la

detección temprana y el tratamiento del cáncer de próstata han

comenzado a incidir sobre la mortalidad provocada por este cáncer

prevalente. No obstante, la detección temprana y el tratamiento de los

tipos de cáncer de próstata que no amenazan la expectativa de vida

resultan en efectos secundarios innecesarios que afectan la calidad de

vida y los gastos en atención médica, a la vez que disminuyen el valor

del PSA y del tacto rectal (digital rectal exam, DRE) como pruebas de

detección temprana.

Criterios de Búsqueda de Bibliografía y Metodología de Actualización de las Pautas Antes de la actualización de esta versión de las Pautas de NCCN®

para el cáncer de próstata, se realizó una búsqueda electrónica en la

base de datos PubMed para obtener bibliografía clave sobre el cáncer

de próstata publicada entre el 09/04/2013 y el 04/09/2014 con los

siguientes términos de búsqueda: cáncer de próstata. Se optó por la

base de datos PubMed, ya que sigue siendo el recurso más utilizado

para literatura médica e incluye solamente literatura biomédica revisada

por pares.

Los resultados de la búsqueda se acotaron mediante la selección de

los estudios en humanos publicados en inglés. Los resultados se

limitaron a los siguientes tipos de artículos: Ensayo Clínico en Fase III,

Ensayo Clínico en Fase IV, Pauta, Ensayo Controlado Aleatorizado,

Metaanálisis, Revisiones Sistemáticas y Estudios de Validación.

La búsqueda en PubMed dio como resultado 260 citas y se examinó su

potencial relevancia. Los datos de los artículos clave de PubMed, así

como artículos de fuentes adicionales que se consideren pertinentes

para estas Pautas y discutidos por el panel, se han incluido en esta

versión de la sección Discusión. Las recomendaciones para las que se

carece de evidencia de alto nivel se basan en la revisión de evidencias

de nivel inferior por parte del panel y la opinión de expertos.

Los detalles completos del Desarrollo y la Actualización de las Pautas

de NCCN están disponibles en la página web de NCCN.

Cálculos de Expectativa de Vida Las estimaciones de la expectativa de vida se han convertido en un

factor determinante del tratamiento primario, en particular al considerar

la vigilancia activa o la observación. Si bien es posible calcular la

expectativa de vida para grupos de hombres, es más difícil extrapolar

estos cálculos a un paciente en particular. La expectativa de vida se

puede calcular utilizando las Tablas de Minnesota Metropolitan Life

Insurance o las Tablas de la Administración de Seguro Social2 y se

puede ajustar para los pacientes individuales mediante la adición o

sustracción de 50 % según si uno cree que el paciente está en el cuartil

más saludable o el cuartil menos saludable, respectivamente.3

Por ejemplo, la expectativa de vida de la Administración del Seguro




Discusión


Social para un hombre estadounidense de 65 años es de 16 años.

Si se considera que está en el cuartil de salud superior, se asigna una

expectativa de vida de 24 años. Si se considera que está en el cuartil

menos saludable, se asigna una expectativa de vida de 8 años.

Por consiguiente, las recomendaciones de tratamiento pueden cambiar

drásticamente usando las Pautas de NCCN si se considera que un

hombre de 65 años está en pésimo o excelente estado de salud.

Clasificación de Riesgos El tratamiento óptimo del cáncer de próstata requiere una evaluación

del riesgo: ¿qué probabilidades hay de que un cáncer dado se limite a

la próstata o se extienda a los ganglios linfáticos regionales? ¿Cuán

probable es que el cáncer avance o haga metástasis después del

tratamiento? ¿Cuán probable es que la radiación adyuvante o de

rescate controle el cáncer después de una prostatectomía radical sin

éxito? Los distintos tipos de cáncer de próstata se caracterizan mejor

según el estadio clínico (TNM) determinado mediante DRE, el puntaje

de Gleason en la muestra de la biopsia y el nivel de PSA en suero.

Los estudios de diagnóstico por imagen (ultrasonido, IRM) se han

investigado intensivamente, pero aún no cuentan con aceptación como

accesorios fundamentales de la estadificación.

Las Pautas de NCCN incorporan un esquema de estratificación de

riesgos que utiliza un mínimo de estadio, grado y PSA para asignar

pacientes a grupos de riesgo. Estos grupos de riesgo se utilizan para

seleccionar las opciones apropiadas que se deben considerar para el

tratamiento y para predecir la probabilidad de fracaso bioquímico

después de la terapia local definitiva.4 Esta estratificación de grupos de

riesgo se ha publicado y validado ampliamente, y proporciona una mejor

base para recomendaciones de tratamiento que el estadio clínico por sí

solo.5,6 El Panel de Pautas de NCCN reconoció que existe

heterogeneidad dentro de cada grupo de riesgo. Por ejemplo, un análisis

de 12.821 pacientes informó que los hombres asignados al grupo de

riesgo intermedio por estadio clínico (T2b-T2c) tenían un menor riesgo

de recidiva que los hombres categorizados de acuerdo con el puntaje de

Gleason (7) o nivel de PSA (10–20 ng/mL).7 Se observó una tendencia

similar de supervivencia libre de recidiva superior en los hombres

asignados al grupo de alto riesgo por estadio clínico (T3a) en

comparación con los asignados por puntaje de Gleason (8-10) o nivel de

PSA (>20 ng/mL), aunque no alcanzó relevancia estadística.

Cuanto más clínicamente relevante sea la información que se usa en el

cálculo de tiempo hasta el fracaso de PSA, más exacto será el

resultado. Las tablas de Partin8-10 fueron las primeras en lograr un uso

generalizado para aconsejar a los hombres con cáncer de próstata

clínicamente localizado. Las tablas proporcionan la probabilidad

(intervalos de confianza de 95%) de que un paciente con un

determinado estadio clínico, calificación Gleason y PSA tengan un

cáncer de cada estadio patológico. Un nomograma es cualquier

instrumento de predicción que toma un conjunto de datos de entrada

(variables) y hace predicciones sobre un resultado. Los nomogramas

predicen con mayor exactitud en casos de pacientes individuales que

en grupos de riesgo, porque combinan las variables de pronóstico

relevantes independientemente del valor. Los nomogramas se pueden

utilizar para informar la toma de decisiones de tratamiento para los

hombres que consideran la vigilancia activa,11 la prostatectomía

radical,12-14 la preservación de los haces neurovasculares15-17 o la

omisión de la disección de los ganglios linfáticos pélvicos (pelvic lymph

node dissection, PLND) durante la prostatectomía radical,18 la

braquiterapia12,19-21 o la radioterapia de haz externo (external beam

radiation therapy, EBRT).12,22 La supervivencia libre de progresión

bioquímico se puede volver a evaluar después de la operación

utilizando la edad, el PSA sérico de diagnóstico y el grado y estadio

patológico.23,24 El éxito potencial de la radioterapia (RT) adyuvante o de




Discusión


rescate después del fracaso de la prostatectomía radical puede

evaluarse utilizando un nomograma.12,25

Ninguno de los modelos actuales predicen con precisión perfecta, y

solo algunos de estos modelos predicen la muerte específica por

metástasis12,24,26,27y cáncer-.14,28,29 Dadas las causas de mortalidad en

competencia, muchos hombres que sufren fracasos de PSA no vivirán

lo suficiente para desarrollar evidencia clínica de metástasis distante o

para morir por cáncer de próstata. Aquellos con un tiempo de

duplicación de PSA corto corren mayor riesgo de muerte. No todos los

fracasos de PSA son clínicamente relevantes; por consiguiente, el

tiempo de duplicación de PSA tal vez sea una medida más útil del

riesgo de muerte.30 El Panel de Pautas de NCCN recomienda que se

utilicen las categorías de grupos de riesgo de NCCN para comenzar la

discusión sobre opciones para el tratamiento del cáncer de próstata

clínicamente localizado, y que los nomogramas se usen para brindar

información adicional y más personalizada.

Prueba Molecular La medicina personalizada o de precisión es una meta para muchos

investigadores traslacionales y clínicos. El Institute of Medicine ha

definido claramente las lecciones aprendidas que deben acelerar el

desarrollo de biomarcadores útiles31 para informar a los hombres y sus

médicos acerca de más opciones adecuadas para el tratamiento de

cáncer de próstata localizado. El Dr. Hayes nos ha advertido que un

“marcador tumoral malo es tan malo como una mala droga”.32,33

El Panel de Pautas para el Cáncer de Próstata de NCCN se

enorgullece de su liderazgo en cuanto a la necesidad del cálculo de la

expectativa de vida, el uso de nomogramas y las recomendaciones

para la vigilancia activa como la única opción para los hombres con

cáncer de próstata de bajo riesgo y expectativa de vida inferior a

10 años o con cáncer de próstata de muy bajo riesgo y expectativa de

vida de menos de 20 años. Los hombres estadounidenses siguen

seleccionando mínimamente la vigilancia activa para el cáncer de

próstata de riesgo muy bajo o bajo, en gran parte, debido a la

incertidumbre sobre el riesgo de progresión de la enfermedad, una

incertidumbre que podría reducirse con un biomarcador molecular que

se puede medir con precisión y de manera reproducible y proporcionar

información de pronóstico o predictiva más allá de la asignación de

grupos de riesgo de NCCN y las tablas y los nomogramas disponibles

en la actualidad. Dos ensayos moleculares basados en tejidos

aparecen más adelante en el desarrollo y uso clínico.

El ensayo Prolaris produce un puntaje de la progresión del ciclo celular

(cell cycle progression, CCP) a partir de los niveles de expresión de

ARN de 31 genes implicados en el CPP.34 El ensayo Oncotype DX

Prostate Cancer produce un puntaje de genómica de próstata

(Genomic Prostate Score, GPS) a partir de los niveles de expresión de

ARN de 17 genes de 4 vías moleculares diferentes (respuesta

estromal, organización celular, señalización de andrógenos y

proliferación celular).35,36 Estos ensayos moleculares basados en los

tejidos se pueden realizar en la mayoría de las muestras de la próstata,

fijadas en parafina y en formol. Por ejemplo, Prolaris ha tenido éxito en

el 93% de las muestras de prostatectomía radical37 y en el 79 % de las

muestras de biopsia de próstata de diagnóstico38).

El puntaje Prolaris CCP ha demostrado ser predictivo cuando se aplica

en diseños retrospectivos-prospectivos para recidiva bioquímica o

metástasis después de la prostatectomía radical,34,39 para la

supervivencia cuando se observaron los hombres después del

diagnóstico de la resección transuretral de la próstata34,39 o biopsia por

punción de diagnóstico38 y para la recidiva bioquímica y la

supervivencia después de la radioterapia de haz externo.40 El GPS

Oncotype DX fue desarrollado a partir de la evaluación de una biopsias




Discusión


de próstata de diagnóstico y series de prostatectomías radicales por

parte de Cleveland Clinic y fue validado en una biopsia de próstata de

diagnóstico y una serie de prostatectomías radicales por parte de

University of California, San Francisco.35 El GPS realizado en la biopsia

de próstata de diagnóstico ha proporcionado información más allá de la

información clínica habitual que predice la probabilidad de puntaje de

Gleason 7 o enfermedad extraprostática en la prostatectomía radical.35

Prolaris ha cambiado recomendaciones de tratamiento en 32 % a 65 %

de los casos y puede mejorar la adherencia al tratamiento

recomendado.41,42 El GPS Oncotype DX mejoró en la asignación de

grupos de riesgo de NCCN, lo que puede mejorar los índices de

cumplimiento con la vigilancia activa recomendada o disminuir el

número de biopsias de próstata de vigilancia.35

Ambas pruebas de biomarcadores moleculares se han desarrollado con

amplio apoyo, orientación y participación de la industria, y se han

comercializado bajo la vía de reglamentación de la FDA menos rigurosa

para biomarcadores. Su utilidad clínica espera la evaluación a través de

ensayos clínicos aleatorizados prospectivos, lo que es poco probable

que se haga. La investigación del mercado y de la eficacia comparativa

puede ser la única forma para que estas pruebas y otras similares

ganen su propio lugar para una mejor estratificación del riesgo para

hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado.

Diagnóstico por Imagen Las técnicas de diagnóstico por imagen son útiles para la detección de

metástasis y recidiva del tumor. Las técnicas de diagnóstico por imagen

anatómicas incluyen radiografías simples, ultrasonido, TC e IRM. Las

técnicas funcionales incluyen gammagrafía ósea de radionucleidos

(exploración convencional EDTMP Tc), PET, IRM e IRM avanzada,

como la espectroscopía e imagen ponderada de difusión (diffusion-

weighted imaging, DWI). Se describen más detalles de cada técnica en

Principios de Diagnóstico por Imagen en el algoritmo.

Ultrasonografía transrectal (transrectal ultrasonography, TRUS) es la técnica

más común para la visualización anatómica de la próstata. La TRUS se

utiliza para guiar las biopsias transrectales y se puede considerar para los

pacientes con recidiva bioquímica después de la cirugía.

La utilidad del diagnóstico por imagen para hombres con una recidiva

bioquímica temprana después de la prostatectomía radical depende del

riesgo de enfermedad antes de la operación, el estadio y el grado

patológico, el PSA y el tiempo de duplicación de PSA después de la

recidiva. Los pacientes con riesgo bajo e intermedio con niveles de

PSA séricos bajos después de la operación tienen un riesgo muy bajo

de obtener gammagrafías óseas o TC positivas.43,44 En una serie de

414 gammagrafías óseas realizadas en 230 hombres con una recidiva

bioquímica después de la PR, el índice de gammagrafías óseas

positivas para hombres con PSA menor que 10 ng/mL fue de solo

4 %.45 Las mediciones de PSA en serie pueden ser útiles para la

estratificación de los hombres con mayor riesgo de progresión y

metástasis. Algunos hombres tienen PSA detectable después de la

prostatectomía radical (PR) debido al tejido benigno de la próstata en la

fosa prostática. Tienen PSA estables y bajos, y un riesgo muy bajo de

progresión del cáncer de próstata.46

El uso de IRM multiparamétrica (mpMRI) en la estadificación y

caracterización de cáncer de próstata se ha desarrollado en los

últimos años. Para ser definidas como "multiparamétricas", las IRM

deben ser adquiridas con al menos una secuencia más aparte de la T2

anatómica ponderada, como las DWI o las imágenes mejoradas por

contraste dinámico (dynamic contrast enhanced images, DCE).

Además, una mpMRI de alta calidad requiere un imán 3,0 T; la




Discusión


necesidad de una bobina endorrectal sigue siendo tema de

controversia.

La evidencia apoya la implementación de mpMRI en varios aspectos

del manejo del cáncer de próstata. En primer lugar, la mpMRI ayuda a

detectar tumores grandes y diferenciados de forma deficiente (es decir,

puntaje de Gleason e7).47 La MpMRI se ha incorporado en los

protocolos de biopsia dirigida por fusión de IRM-TRUS, que ha llevado

a un aumento del diagnóstico de tumores de alto grado con un menor

número de muestras de biopsia, a la vez que redujo la detección de

tumores de bajo grado e insignificantes.48,49 En segundo lugar, la

mpMRI ayuda en la detección de extensión extracapsular (estadio T),

con altos valores predictivos negativos en hombres de bajo riesgo.50

Los resultados de la MpMRI pueden informar la toma de decisiones con

respecto a la cirugía preservadora del nervio.51 En tercer lugar, la

mpMRI ha demostrado ser equivalente a la TC para la estadificación

N.52,53 Finalmente, la mpMRI supera a la gammagrafía ósea y los

rayos X dirigidos para estadificación M, con una sensibilidad de 98 % a

100 % y una especificidad de 98 % a 100 % (frente a sensibilidad de

86 % y especificidad de 98-100 % para la gammagrafía ósea más

rayos X dirigidos).54

La PET/TC C-11 de colina se ha utilizado para detectar y diferenciar el

cáncer de próstata a partir de tejido benigno.55 La sensibilidad y

especificidad de la técnica para la reestadificación de pacientes con

fracaso bioquímico son de 85 % y 88 %, respectivamente.56 La PET/TC

C-11 de colina puede ser útil para detectar metástasis distantes en

estos pacientes.

Riesgos del Diagnóstico por Imagen Al igual que con cualquier procedimiento médico, el diagnóstico por

imagen no está exento de riesgos. Algunos de estos riesgos son

concretos y tangibles, mientras que otros son menos directos. Algunos

ejemplos de riesgos asociados con el diagnóstico por imagen incluyen

la exposición a la radiación ionizante, reacción adversa a los medios de

contraste, exploraciones de falsos positivos y el exceso de detección.

Determinístico y estocástico son dos tipos de efectos de la exposición a

las radiaciones ionizantes por rayos X, TC o PET/TC. Los efectos

determinísticos son los que ocurren en un cierto nivel de dosis e

incluyen eventos tales como cataratas, quemaduras por radiación, etc.

Por debajo del umbral de la dosis, no se observa ningún efecto.

El diagnóstico por imagen médico está casi siempre por debajo del

umbral de efectos determinísticos. Los efectos estocásticos tienden a

ocurrir tarde y aumentan en probabilidad a medida que aumenta la

dosis, pero para los cuales no se conoce ningún límite inferior "seguro".

El efecto estocástico más preocupante en el diagnóstico por imagen

médico es la malignidad inducida por radiación. Desafortunadamente, no

hay mediciones directas disponibles para determinar el riesgo de cáncer

derivado de uno o más eventos de diagnóstico por imagen médico, por lo

que los riesgos se calculan sobre la base de otros modelos (como los

sobrevivientes de la bomba atómica). La literatura está en conflicto con

respecto al riesgo preciso de malignidades secundarias en pacientes

sometidos a procedimientos de diagnóstico por imagen médico. Se

acepta que existe un riesgo pequeño pero finito de desarrollar tumores

malignos secundarios como consecuencia de procedimientos de

diagnóstico por imagen médico, y que el riesgo sea mayor en los

pacientes jóvenes. Sin embargo, el riesgo absoluto de malignidad fatal

resultante de un procedimiento de diagnóstico por imagen médico es

muy bajo y es difícil de detectar debido a la prevalencia de cáncer en la

población y los múltiples factores que contribuyen a la oncogénesis.57 A

pesar del bajo riesgo del diagnóstico por imagen médico con radiaciones

ionizantes, se deben hacer esfuerzos para reducir al mínimo las dosis de




Discusión


estos procedimientos, que incluyan el uso juicioso del diagnóstico por

imagen solo cuando la situación clínica lo justifique. También hay que

tener en cuenta que el daño puede surgir de la falta de diagnóstico por

imagen de un paciente, a través de la no detección de la enfermedad o

de la estadificación incorrecta.

Muchos estudios de diagnóstico por imagen hacen uso de material de

contraste suministrado por vía oral, intravenosa o rectal. El uso de

material de contraste puede mejorar el rendimiento del estudio, pero

pueden ocurrir reacciones al material de contraste, que debería ser

usado solamente cuando sea necesario. Algunos pacientes desarrollan

reacciones adversas al medio de contraste yodado intravenoso. La

mayoría de las reacciones son reacciones cutáneas leves (por ejemplo,

urticaria, picor), pero ocasionalmente las reacciones graves pueden ser

potencialmente mortales (por ejemplo, broncoespasmo, anafilaxia). Con

los materiales de contraste no iónicos actuales, el riesgo de reacción

grave es bajo, en el orden de 1: 1:170.000 inyecciones.58 Tanto el

material de contraste yodado de la TC como los materiales de contraste

basados en gadolinio de la IRM pueden afectar la función renal,

particularmente en el contexto de insuficiencia renal inicial. Los

materiales de contraste de la IRM también se han asociado con la

esclerosis sistémica nefrogénica en pacientes con insuficiencia renal.

Los centros que realizan estudios de diagnóstico por imagen con

materiales de contraste deben tener políticas para abordar el uso de

contraste en estos pacientes.

Cada prueba de diagnóstico por imagen tiene sus limitaciones en

cuanto a sensibilidad, especificidad y exactitud, que se modulan aún

más por la experiencia del médico que lo interpreta. Mientras que se

pueden producir daños por la falta de detección de un tumor o de la

recidiva de un tumor (es decir, falsos negativos), también se pueden

producir daños al paciente y gastos añadidos para el sistema médico

debido a las exploraciones de falsos positivos. La interpretación

incorrecta de un hallazgo benigno como potencialmente maligno puede

conducir a la ansiedad significativa de los pacientes, a la toma de

imágenes adicionales innecesarias y a procedimientos invasivos que

conllevan su propio riesgo de resultados adversos.

La interpretación precisa y médicamente relevante de los estudios de

diagnóstico por imagen requiere la familiaridad y la experiencia en la

modalidad de diagnóstico por imagen, la atención a los detalles en la

revisión de la imagen, el conocimiento de la biología del tumor y la

familiaridad con las opciones de tratamiento y los algoritmos. Los casos

desafiantes se abordan mejor a través de la comunicación directa, ya

sea de médico a médico o a través de un entorno de comité

multidisciplinar sobre tumores.

EL diagnóstico por imagen médico es una herramienta fundamental en

la evaluación y el manejo de los pacientes con tumores malignos. Sin

embargo, como con cualquier procedimiento médico, el diagnóstico por

imagen no está exento de riesgos para los pacientes. El uso

inapropiado de diagnóstico por imagen también ha sido identificado

como un contribuyente importante a los costos de salud en los Estados

Unidos y en todo el mundo. Por lo tanto, el diagnóstico por imagen se

debe realizar solo cuando sea clínicamente apropiado y de una manera

que reduzca los riesgos (por ejemplo, minimizando la dosis de

radiación). Un enfoque algorítmico para el uso de diagnóstico por

imagen, como el de NCCN y los Criterios de Adecuación desarrollados

por American College of Radiology,59 puede ayudar en la toma de

decisiones médicas.

Observación La observación implica el monitoreo del curso de la enfermedad con la

expectativa de entregar la terapia paliativa para el desarrollo de los




Discusión


síntomas o un cambio de examen o PSA que sugiere que los síntomas

son inminentes. Por lo tanto, la observación difiere de la vigilancia

activa. El objetivo de la observación es mantener la calidad de vida

evitando el tratamiento no curativo cuando es poco probable que el

cáncer de próstata cause mortalidad o morbilidad significativa. La

principal ventaja de la observación es la evitación de los posibles

efectos secundarios de la terapia definitiva innecesaria o la terapia de

privación de andrógenos (androgen deprivation therapy, ADT). Pero los

pacientes pueden estar en riesgo de retención urinaria o fractura

patológica sin síntomas previos o aumento del nivel de PSA.

La observación se aplica a los hombres de edad avanzada o a

pacientes frágiles con comorbilidad que probablemente sea mayor que

el cáncer de próstata. Johansson y otros colegas60 observaron que solo

el 13 % de los hombres desarrolló metástasis 15 años después del

diagnóstico de enfermedad T0-T2, y solo el 11 % murió a causa del

cáncer de próstata. Dado que el cáncer de próstata no será tratado

para la cura en pacientes con expectativa de vida más corta, la

observación durante el mayor tiempo posible es una opción razonable

según la decisión del médico. El seguimiento debe incluir PSA y DRE

no más frecuente que cada 6 meses, pero no incluirá biopsias de

vigilancia. Cuando se desarrollan síntomas o estos son inminentes, los

pacientes pueden comenzar la ADT paliativa.

Vigilancia activa La vigilancia activa (también denominada observación, espera atenta,

manejo a la expectativa o tratamiento diferido) implica el control activo

del curso de la enfermedad, con la expectativa de intervenir si el cáncer

avanza. A diferencia de la observación, la vigilancia activa se aplica

principalmente a hombres más jóvenes con cáncer aparentemente

indolente con el objetivo de aplazar el tratamiento y sus efectos

secundarios potenciales. Como estos pacientes tienen una expectativa

de vida más prolongada, deben ser sometidos a un seguimiento

minucioso y el tratamiento debe comenzar inmediatamente en cuanto se

constate la progresión del cáncer, para no perder la oportunidad de cura.

Las ventajas de la vigilancia activa incluyen: 1) la posibilidad de evitar

los efectos secundarios de la terapia definitiva, que tal vez no sea

necesaria; (2) la conservación de la calidad de vida y las actividades

normales; (3) la garantía de que los tipos de cáncer latentes de escasa

malignidad no reciban tratamiento innecesario y (4) menos costos

iniciales. Las desventajas de la vigilancia activa incluyen: (1) la

posibilidad de perder una oportunidad de cura; 2) una posible

progresión del cáncer o metástasis antes del tratamiento; (3) el

tratamiento de un cáncer más grande o agresivo puede ser más

complejo y tener efectos secundarios más graves; 4) una posible mayor

dificultad para preservar los nervios en una prostatectomía posterior, lo

que reduciría las posibilidades de conservar la potencia después de la

cirugía; 5) mayor ansiedad por el hecho de vivir con un cáncer no

tratado;61 (6) la necesidad de exámenes médicos frecuentes y biopsias

prostáticas periódicas; (7) incertidumbre sobre la evolución natural a

largo-plazo del cáncer de próstata no tratado y (8) la falta de

determinación del momento oportuno y del valor de los estudios de

diagnóstico por imagen periódicos.

Fundamento El Panel de Pautas de NCCN sigue preocupado por los problemas del

exceso de tratamiento relacionado con el aumento de la frecuencia de

diagnóstico de cáncer de próstata a partir del uso extendido del PSA

para la detección temprana o la evaluación (ver Pautas de NCCN para

la Detección Temprana de Cáncer de Próstata).

El debate acerca de la necesidad de diagnosticar y tratar a cada hombre

que tiene cáncer de próstata es alimentado por: la alta prevalencia de




Discusión


cáncer de próstata en la autopsia de la próstata62, la alta frecuencia de

biopsias de próstata positivas en hombres con DRE y valores de PSA en

suero normales63, el contraste entre los índices de incidencia y

mortalidad de cáncer de próstata y la necesidad de tratar a un estimado

de 37 hombres con cáncer de próstata detectado 64,65 o 100 hombres con

cáncer de próstata de bajo riesgo66 para prevenir una muerte por la

enfermedad. La controversia acerca del exceso de tratamiento del

cáncer de próstata y el valor de la detección temprana64-70 se ha

informado además en la publicación del estudio Goteborg, un subgrupo

del estudio European Randomized Study for Screening of Prostate

Cancer (ERSPC).71 Muchos creen que este estudio se aproxima mejor al

uso adecuado de PSA para la detección temprana, ya que se basó en la

población e involucró una aleatorización 1:1 de 20.000 hombres que

recibieron PSA cada 2 años y usó umbrales para biopsia prostática de

PSA >3 y >2,5 desde 2005. El seguimiento de 14 años es más largo que

el estudio europeo en total (9 años) y que el estudio prostático, pulmonar, colorrectal y ovárico (Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian,

PLCO) (11,5 años). Se diagnosticó cáncer de próstata a 12,7% del grupo

evaluado, en comparación con el 8,2% del grupo de control. La

mortalidad por cáncer de próstata fue de 0,5% en el grupo evaluado y de

0,9% en el grupo de control, lo que da una reducción acumulativa

absoluta de 40% del riesgo de muerte por cáncer de próstata (en

comparación con el 20% del ERSPC y el 0% del PLCO). Lo más

impresionante es que el 40% de los pacientes estaban originalmente

controlados mediante un monitoreo activo y el 28% seguía bajo vigilancia

activa en el momento en que se analizaron estos resultados. Para

prevenir una muerte por cáncer de próstata, sería necesario diagnosticar

y tratar a 12 hombres, en oposición al ERSPC en su totalidad, donde fue

necesario tratar a 37. Por consiguiente, la detección temprana, si se

aplica debidamente, debería reducir la mortalidad por cáncer de próstata.

No obstante, esa reducción existe a expensas del exceso de tratamiento

que puede ocurrir en tanto como el 50 % de los hombres tratados por

cáncer de próstata detectado por PSA.72

Los mejores modelos de detección y progresión de cáncer de próstata

estiman que entre el 23 % y el 42 % de todos los casos de cáncer

detectados por evaluación en EE. UU. reciben un exceso de

tratamiento73 y que la detección por PSA fue responsable de hasta

12,3 años de sesgo de anticipación diagnóstica.74 El Panel de Pautas

de NCCN respondió a estos datos en evolución con una consideración

cuidadosa sobre a qué hombres se debe recomendar la vigilancia

activa. No obstante, el Panel de Pautas de NCCN reconoce la

incertidumbre asociada con el cálculo de la probabilidad de que haya

causas de muerte en competencia, la definición de cáncer de próstata

de riesgo bajo o muy bajo, la capacidad de detectar la progresión de la

enfermedad sin comprometer la posibilidad de cura, y la posibilidad y

las consecuencias de efectos secundarios del tratamiento.

Aplicación Epstein y sus colegas75 introdujeron criterios clínicos para predecir

patológicamente el cáncer de próstata “insignificante”. El cáncer de

próstata insignificante se identifica por: estadio clínico T1c, biopsia con

puntaje de Gleason d6, presencia de la enfermedad en menos de 3

muestras de la biopsia, d50 % de afectación de cáncer de próstata en

cualquier muestra y densidad de PSA <0,15 ng/mL/g. Pese a la utilidad

de estos criterios, se advierte a los médicos tener cuidado al usarlos

como único factor para la toma de decisiones. Los estudios han

demostrado que hasta un 8 % de los tipos de cáncer que se calificaron

como insignificantes usando los criterios de Epstein no se limitaban al

órgano según los hallazgos posteriores a la cirugía.23,76 Un nuevo

nomograma podría ser mejor.77 Si bien se han propuesto muchas

variantes a esta definición (revisada por Bastian y sus colegas78), el

Panel de Pautas de NCCN llegó al consenso de que el cáncer de




Discusión


próstata insignificante, en especial cuando se detecta precozmente

mediante PSA en suero, representa una amenaza mínima para los

hombres con una expectativa de vida de menos de 20 años. La

confianza en que los estadounidenses con cáncer de próstata de muy

bajo riesgo tienen muy poco riesgo de muerte por el cáncer de próstata

se enfatiza por el sesgo de anticipación diagnóstica temprana mediante

PSA, que varía entre unos 12,3 años estimados en un hombre de

55 años y 6 años en un hombre de 75 años.74

El rol de la vigilancia activa debería aumentar, debido a la tendencia a

favor del diagnóstico en estadios precoces mediante pruebas de PSA.

No obstante, los resultados de estudios aleatorizados o de cohortes

que comparan esta estrategia de aplazamiento con el tratamiento

inmediato son variados, en parte debido a la heterogeneidad de las

poblaciones de pacientes (revisados por Sanda y Kaplan79).

En última instancia, una recomendación para la vigilancia activa debe

basarse en la ponderación individualizada cuidadosa de una serie de

factores: expectativa de vida, estado general de salud, características

de la enfermedad, efectos secundarios potenciales del tratamiento y

preferencia del paciente. La raza se perfila como otro factor importante

a considerar, ya que se ha informado que los hombres afroamericanos

que cumplen los criterios de riesgo muy bajo muestran índices mayores

de progresión y patología adversa en comparación con los hombres de

otras razas.80

Programa de Vigilancia y Criterios de Reclasificación Cada una de las principales series de vigilancia activa ha utilizado

diferentes criterios para la reclasificación.81-85 Los criterios de

reclasificación fueron cumplidos por el 23 % de los hombres con un

seguimiento promedio de 7 años en la experiencia de Toronto,83 33 %

de los hombres con un seguimiento promedio de 3 años en la

experiencia de Johns Hopkins,85 y 16 % de los hombres con un

seguimiento promedio de 3,5 años en la experiencia de UCSF82 (Tabla

1). La incertidumbre respecto a los criterios de reclasificación y el

deseo de evitar omitir una oportunidad de cura han impulsado a varios

informes del año pasado que trataron acerca de la validez de los

criterios de reclasificación habitualmente utilizados. El grupo de Toronto

demostró que un punto de activación de tiempo de duplicación de PSA

<3 años podría no ser mejorado mediante el uso de un umbral de PSA

de 10 o 20, calculando el tiempo de duplicación de PSA de varias

maneras, o velocidad de PSA >2ng/mL/año.86 El grupo de Johns

Hopkins usó una reclasificación demostrada por biopsia del patrón de

Gleason de 4 ó 5 o por un volumen de tumor aumentado según biopsia

como su único criterio de reclasificación. De 290 hombres en un

programa anual de biopsia prostática, el 35 % demostró una

reclasificación luego de un seguimiento promedio de 2,9 años.87

Lamentablemente, ni el tiempo de duplicación de PSA (AUC 0,59) ni la velocidad de PSA (AUC 0,61) se asociaron con la reclasificación de la

biopsia de próstata. Ambos grupos llegaron a la conclusión de que la

cinética del PSA no puede sustituir a la biopsia prostática periódica,

aunque el tratamiento de la mayoría de los hombres que demostraron

una reclasificación basada en la biopsia prostática impide que la

reclasificación de biopsias sea un criterio de tratamiento o de reducción

de supervivencia. Las primeras experiencias apoyan la utilización de

mpMRI en protocolos de biopsia para una mejor estratificación de los

hombres que están bajo vigilancia activa.88,89

Repetir la biopsia es útil para determinar si los elementos de

mayor- grado están evolucionando aunque los riesgos parezcan

pequeños,90 lo que puede influir en el pronóstico y, por lo tanto, en la

decisión de continuar la vigilancia activa o para proceder a la terapia

local definitiva. El tratamiento de todos los hombres que desarrollaron

un patrón 4 de Gleason en las biopsias prostáticas anuales ha evitado,




Discusión


hasta ahora, una muerte por cáncer de próstata entre los 769 hombres

en el estudio de Johns Hopkins.85 No obstante, aún no se sabe con

certeza si el tratamiento de todos quienes progresaron al patrón 4 de

Gleason era necesario. Los estudios siguen en curso para identificar

los mejores puntos gatillo cuando las intervenciones con intención

curativa aún pueden tener éxito.

El grupo de Toronto publicó que 3 pacientes murieron de cáncer de

próstata en su experiencia, que incluyó a 450 hombres.83 Estas 3

muertes llevaron a realizar una revisión de los criterios para ofrecer a

los hombres la vigilancia activa, ya que cada uno de estos 3 hombres

probablemente tenía enfermedad con metástasis al inicio de la

vigilancia activa. En 450 hombres sometidos a un seguimiento

promedio de 6,8 años, la supervivencia general fue de 78,6 % y la

supervivencia específica del cáncer de próstata fue de 92,2 %.83 Del

30 % (n=145) de los hombres en quienes hubo una progresión, el 8 %

se debió al aumento del puntaje de Gleason, el 14 % se debió a un

tiempo de duplicación de PSA de < 3 años, el 1 % se debió al

desarrollo de un nódulo prostático y el 3 % se debió a la ansiedad.

Ciento treinta y cinco de estos 145 hombres fueron tratados de la

siguiente manera: 35 con prostatectomía radical, 90 con RT con o sin

ADT y 10 con ADT únicamente. Hay un seguimiento disponible para

110 de estos hombres, y la supervivencia bioquímica a 5 años sin

progresión de la enfermedad es de solo el 62% para quienes se

sometieron a prostatectomía radical y 43% para quienes se sometieron

a radioterapia. En comparación, entre los 192 hombres en vigilancia

activa que se sometieron a un tratamiento tardío a un promedio de

2 años después del diagnóstico en la experiencia de Johns Hopkins,85

la supervivencia bioquímica a 5 años sin progresión de la enfermedad

fue de 96 % para quienes se sometieron a cirugía y de 75 % para

quienes se sometieron a radioterapia. Estas experiencias contrastaron

con la experiencia de UCSF, donde 74 hombres que sufrieron

progresión de la enfermedad bajo vigilancia activa y se sometieron a

prostatectomías radicales se compararon con 148 hombres que

coincidían según parámetros clínicos. Los dos grupos eran similares

según la clasificación patológica de Gleason, el estadio patológico y la

positividad del margen. Todos los hombres tratados mediante

prostatectomía radical luego de una progresión de la enfermedad

estando en vigilancia activa estuvieron libres de progresión bioquímica

a un seguimiento promedio de 37,5 meses, en comparación con el 97%

de los hombres en el grupo de prostatectomía radical primaria a un

seguimiento promedio de 35,5 meses.

El panel considera que existe una necesidad urgente de llevar a cabo

nuevas investigaciones clínicas acerca de los criterios para recomendar

la vigilancia activa, los criterios para la reclasificación de vigilancia activa

y el cronograma de vigilancia activa, especialmente en lo referente a las

biopsias prostáticas, que lamentablemente llegan con una carga en

aumento. La bibliografía sugiere que hasta un 7 % de los hombres que

se someten a biopsias prostáticas sufrirán un evento adverso,68 aquellos

con infección de las vías urinarias con frecuencia mostraron resistencia a

la fluoroquinolona91 y la prostatectomía radical puede transformarse en

un desafío técnico luego de múltiples conjuntos de biopsias, en especial

en lo referente a la conservación de la potencia.92

Prostatectomía Radical La prostatectomía radical es adecuada para cualquier paciente cuyo

tumor esté clínicamente limitado a la próstata. No obstante, debido a la

potencial morbilidad perioperatoria, la prostatectomía radical debe

reservarse para pacientes cuya expectativa de vida sea de 10 o

más años. Stephenson y otros colegas14 reportaron una mortalidad

específica por cáncer de próstata a 15 años baja en 12 % de los

pacientes sometidos a prostatectomía radical (5 % para pacientes de

bajo riesgo), aunque no queda claro si el pronóstico favorable se debe




Discusión


a la efectividad del procedimiento o a la baja letalidad de los tipos de

cáncer detectados en la era del PSA.

La prostatectomía radical se comparó con la espera en observación en

un ensayo aleatorizado de 695 pacientes con cáncer de próstata en

estadio inicial (en su mayoría T2).93,94 Con un seguimiento promedio de

12,8 años, los pacientes asignados al grupo de prostatectomía radical

tuvieron mejoras importantes en la supervivencia específica de la

enfermedad, la supervivencia general y el riesgo de metástasis y

progresión local.93 La reducción de la mortalidad se confirmó a los

23 años de seguimiento, con una diferencia absoluta de 11 %.94 En

general, 8 hombres debieron ser tratados para evitar la muerte; ese número se redujo a 4 para hombres de menos de 65 años. Los

resultados de este ensayo ofrecen evidencia de alta calidad para

respaldar la prostatectomía radical como opción de tratamiento.

Algunos pacientes de riesgo alto o muy alto todavía pueden

beneficiarse de la prostatectomía radical. En un análisis de 842

hombres con puntaje de Gleason de 8 a 10 en la biopsia que se

sometieron a prostatectomía radical, los predictores de resultado

desfavorable incluyen nivel de PSA superior a 10 ng/mL, estadio clínico

T2b o superior, puntaje de Gleason 9 o 10, mayor número de muestras

de biopsia con cáncer de alto grado y más de 50 % de afectación de la

muestra.95 Los pacientes sin estas características mostraron mayor

supervivencia libre de recidiva bioquímica y específica de la

enfermedad a los 10 años después de la prostatectomía radical en

comparación con aquellos con resultados desfavorables (31 % frente a

4 % y 75 % frente a 52 %, respectivamente).

La prostatectomía radical es una opción de rescate para pacientes que

experimentaron recidiva bioquímica tras RT primaria, pero la morbilidad

(incontinencia, disfunción eréctil y contractura en el cuello de la vejiga)

sigue siendo significativamente mayor que cuando la prostatectomía

radical se utiliza como terapia inicial.96,97 La supervivencia general y

específica del cáncer a los 10 años varió de 54 % a 89 % y de 70 % a

83 %, respectivamente.96 La selección del paciente es importante y la

prostatectomía de rescate solo debe ser realizada por cirujanos

altamente experimentados.

Técnicas Quirúrgicas y Efectos Adversos El control de cáncer a largo-plazo se ha logrado en la mayoría de los

pacientes, tanto con el enfoque retropúbico como con el perineal; los

cirujanos que realizan gran cantidad de procedimientos, en centros con

gran cantidad de pacientes, suelen lograr resultados superiores.98,99 Se

utiliza comúnmente la prostatectomía radical laparoscópica y asistida

por robot-, y se considera comparable a los métodos convencionales en

manos experimentadas.100,101 En un estudio de cohortes que utilizó

datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)

(Vigilancia, epidemiología y resultados finales) de EE. UU. vinculados con Medicare de 8837 pacientes, la cirugía mínimamente invasiva, en

comparación con la prostatectomía radical abierta, se asoció con una

permanencia más corta en el hospital, menor necesidad de

transfusiones de sangre y menos complicaciones quirúrgicas, pero los

índices de incontinencia y disfunción eréctil fueron más altos.102 Un

segundo estudio de gran magnitud ha reportado resultados similares.103

El resultado oncológico de un método robótico en comparación con uno

abierto fue similar al evaluarse el uso de terapias adicionales102 o el

índice de márgenes quirúrgicos positivos,104 aunque aún se requiere un

seguimiento más prolongado. Un metaanálisis de 19 estudios de

observación (n=3893) notificó menores índices de pérdida de sangre y

transfusiones con las técnicas mínimamente invasivas en comparación

con la cirugía abierta.104 El riesgo de los márgenes quirúrgicos positivos

fue igual. Dos metaanálisis recientes mostraron una ventaja

estadísticamente significativa a favor de un método robótico en




Discusión


comparación con un método abierto en la recuperación de la

continencia urinaria 105 y de la potencia a los 12 meses.106

Un análisis de la evolución del Prostate Cancer Outcomes Study en

1655 hombres con cáncer de próstata localizado en comparación con

los resultados funcionales a largo plazo después de la prostatectomía

radical o RT.107 A los 2 y 5 años, los pacientes que se sometieron a

prostatectomía radical reportaron mayores índices de continencia

urinaria y función eréctil, pero índices más bajos de urgencia intestinal.

Sin embargo, no se observó diferencia significativa a los 15 años. En

un gran estudio de cohorte retrospectivo que incluyó a 32.465

pacientes, los pacientes que recibieron RT tuvieron una incidencia

menor a los 5 años de procedimientos urológicos que los que se

sometieron a prostatectomía radical, pero mayor incidencia de

internaciones, procedimientos rectales o anales, procedimientos

quirúrgicos abiertos y tumores malignos secundarios.108

El retorno de la continencia urinaria después de la prostatectomía

radical se puede mejorar conservando la uretra más allá de la cumbre

prostática y evitando daños al mecanismo del esfínter distal. La

conservación del cuello de la vejiga puede permitir una recuperación

más rápida del control urinario.109 Las constricciones anastomóticas

que aumentan el riesgo de incontinencia a largo- plazo son menos

frecuentes con las técnicas quirúrgicas modernas. La recuperación de

la función eréctil está directamente relacionada con el grado de

conservación de los nervios cavernosos, la edad en el momento de la

cirugía y la función eréctil previa a la operación. La mejora de la función

urinaria también se observó con técnicas de preservación de nervios.110

La sustitución de los nervios resecados con injertos de nervios no

parece ser eficaz para los pacientes sometidos a resección amplia de

los haces neurovasculares.111 La capacidad de mpMRI para detectar

extensión extracapsular puede ayudar en la toma de decisiones en la

cirugía preservadora del nervio.51

Disección de ganglios linfáticos pélvicos La decisión de realizar una PLND debe estar guiada por la probabilidad

de metástasis ganglionar. El Panel de Pautas de NCCN eligió 2 %

como límite de corte para la PLND, ya que esto evita el 47,7 % de las

PLND a un costo de perder el 12,1 % de ganglios linfáticos positivos.112

La PLND debe realizarse usando una técnica extendida.113,114 Una

PLND extendida incluye la extracción de todo el tejido con ganglios de

un área delimitada por la vena ilíaca externa, en sentido anterior, la

pared lateral pélvica, en sentido lateral, la pared de la vejiga, en sentido

medio, el piso de la pelvis, en sentido posterior, el ligamento de Cooper

en sentido distal y la arteria ilíaca interna en sentido proximal. La

extirpación de más ganglios linfáticos usando la técnica extendida se

ha asociado con una mayor probabilidad de encontrar metástasis en

ganglios linfáticos, proporcionando por ende una estadificación más

completa.115-117 Una ventaja de supervivencia con linfadenectomía más

extensa ha sido sugerida por varios estudios, posiblemente debido a la

eliminación de las metástasis microscópicas.116,118-120 La PLND se

puede realizar de manera segura por vía laparoscópica, robótica o

abierta, y los índices de complicaciones deben ser similar para los tres

métodos.

Radioterapia Radioterapia de Haz Externo Durante las últimas décadas, las técnicas de RT han evolucionado para

permitir la administración segura de dosis más altas de radiación.

Radioterapia conformacional 3D (3D-CRT) utiliza un programa

informático para integrar las imágenes de TC de la anatomía interna del

paciente en la posición de tratamiento, lo que permite que las dosis




Discusión


acumuladas más altas para ser entregados con un menor riesgo de

efectos tardíos.26,121-123 La técnica 3D de segunda generación, la

radioterapia de intensidad modulada (IMRT), se utiliza cada vez más en

la práctica124 porque en comparación con 3D-CRT, reduce

significativamente el riesgo de toxicidades gastrointestinales y los

índices de tratamiento de rescate en algunos, pero no todos los

estudios, a pesar de que el costo del tratamiento se incrementa.125-128

La localización diaria de la próstata mediante radioterapia guiada por

imagen (image-guided radiation therapy, IGRT) es esencial tanto con

3D-CRT o IMRT para apuntar a la reducción del margen y lograr

precisión en el tratamiento. Las técnicas de diagnóstico por imagen,

como ecografía, fiduciales implantados, orientación y seguimiento

electromagnético o globo endorrectal, pueden mejorar los índices de

curación y disminuir las complicaciones.

Estas técnicas han permitido un aumento escalonado de dosis con

mayor seguridad, y los resultados de los ensayos aleatorizados

sugieren que el aumento escalonado de dosis está asociado con

mejores resultados bioquímicos.129-133 Kuban y sus colegas132

publicaron un análisis sobre el ensayo de aumento escalonado de

dosis de 301 pacientes con estadio T1b o T3 para el cáncer de

próstata. La ausencia de fracaso bioquímico o clínico fue mayor en el

grupo aleatorizado a 78 Gy en comparación con 70 Gy (78 % frente a

59 %, P = 0,004) con un seguimiento promedio de 8,7 años. La

diferencia fue aún mayor entre los pacientes con PSA de diagnóstico

>10 ng/mL (78 % frente a 39 %, P = 0,001). En vista de estos

hallazgos, ya no se considera adecuada la dosis de 70 Gy

convencional. Una dosis de 75,6 a 79,2 Gy en fracciones

convencionales a la próstata (con o sin vesículas seminales) es

adecuada para pacientes con cáncer de bajo-riesgo. Los pacientes de

riesgo intermedio-y alto-deben recibir dosis de hasta 81,0 Gy.125,134,135

Los regímenes de IMRT guiada por imagen moderadamente

hipofraccionada (2,4-4 Gy por fracción durante 4-6 semanas) se han

probado en ensayos aleatorizados y la eficacia y toxicidad fueron

similares a IMRT fraccionada convencionalmente.136,137 Estas técnicas

de RT pueden considerarse como una alternativa a los regímenes

fraccionados convencionalmente cuando esté indicado clínicamente.

EBRT del tumor de próstata primario muestra varias ventajas sobre la

prostatectomía radical. La RT evita complicaciones asociadas con la

cirugía, como hemorragias y efectos relacionados con transfusiones-,

así como también riesgos asociados con la anestesia, como infarto de

miocardio o embolia pulmonar. Las técnicas de CRT e IMRT 3D-están

disponibles ampliamente y son posibles para los pacientes de un

amplio rango de edades. La EBRT incluye bajo riesgo de incontinencia

urinaria y de constricción, así como también una buena probabilidad de

conservación a corto-plazo de la función eréctil.138

Entre las desventajas de la EBRT se incluyen una ronda de tratamiento

de 8 a 9 semanas. Hasta el 50% de los pacientes tienen algunos

síntomas de la vejiga o del intestino temporales durante el tratamiento.

Existe un riesgo bajo pero definido de síntomas rectales prolongados

de proctitis por radiación, y el riesgo de la disfunción eréctil aumenta

con el tiempo.138,139 Además, si el cáncer reaparece, prostatectomía

radical de rescate se asocia con un mayor riesgo de complicaciones

que la prostatectomía radical primaria.140 Las contraindicaciones de la

RT incluyen irradiación pélvica anterior, enfermedad inflamatoria activa

del recto o catéter Foley permanente. Las contraindicaciones relativas

incluyen muy poca capacidad de vejiga, diarrea crónica moderada o

grave, obstrucción de la salida vesical, que requiere una sonda

suprapúbica, y colitis ulcerosa inactiva.




Discusión


EBRT para Enfermedad Temprana La EBRT es una de las principales opciones de tratamiento para el

cáncer de próstata localizado clínicamente. El Panel de Pautas de

NCCN fue que la RT y las series quirúrgicas modernas muestran

supervivencia libre de progresión-en pacientes de bajo-riesgo tratados

con prostatectomía radical o RT. En un estudio de 3546 pacientes

tratados con braquiterapia más radioterapia externa, la supervivencia

sin enfermedad se mantuvo estable en el 73% entre 15 y 25 años de

seguimiento.141

EBRT para Pacientes de Riesgo Alto o Pacientes de Riesgo Muy Alto La EBRT ha demostrado eficacia en pacientes de riesgo alto y muy

alto. Un estudio asignó al azar 415 pacientes a EBRT sola o EBRT más

3 años de ADT.142 En otro estudio (RTOG 8531), 977 pacientes con

enfermedad T3 tratados con RT fueron aleatorizados para recibir ADT

adyuvante o ADT al momento de la recidiva.143 Otros dos ensayos

aleatorizados en fase III evaluaron ADT a largo plazo con o sin

radiación en pacientes, en su mayoría, con enfermedad T3.144,145 En los

cuatro estudios, el grupo que recibió la terapia combinada mostró mejor

supervivencia general y específica de la enfermedad en comparación

con el grupo que recibió un único tratamiento.

EBRT para Enfermedad con Ganglios Positivos Vea la sección Terapia Adyuvante o de Rescate tras Prostatectomía Radical en Recomendaciones de NCCN.

Radioterapia Corporal Estereotáctica El índice de proliferación relativamente lenta de cáncer de próstata se

refleja en una baja relación ±/² ,146 más comúnmente reportada entre 1

y 4. Estos valores son similares a los de la mucosa rectal. Debido a que

la relación ±/² para el cáncer de próstata es similar o más baja que en

los tejidos circundantes responsables de la mayor parte de la toxicidad

que se informa en relación con la RT, los campos y cronogramas de

tratamiento por radiación correctamente diseñados utilizando

regímenes hipofraccionados deberían resultar en índices de control del

cáncer similares sin un riesgo más elevado de toxicidad tardía.

La radioterapia corporal estereotáctica (stereotactic body radiotherapy,

SBRT) es una técnica de tratamiento emergente que emite radiación

altamente conformal, de alta dosis en 5 o menos fracciones de

tratamiento, que son seguras para administrar solo con la entrega

precisa, guiada por imagen.147 La serie de una única institución con

seguimiento promedio de hasta 6 años informó una excelente

supervivencia libre de progresión bioquímica y toxicidad temprana

similar (vejiga, recto y la calidad de vida) en comparación con las

técnicas de radiación estándar.146-152 De acuerdo con un análisis

combinado de los ensayos en fase II, la supervivencia libre de recidiva

bioquímica a 5 años es del 95%, 84% y 81% para pacientes de riesgo

bajo, intermedio y alto, respectivamente.153 La SBRT puede

considerarse como una alternativa prudente a regímenes fraccionados

convencionalmente en las clínicas con tecnología, instalaciones y

experiencia clínica adecuadas. Se requieren datos de pronóstico de

estudios de múltiples instituciones y con un seguimiento más

prolongado para evaluar los resultados a largo plazo, especialmente

porque la toxicidad tardía, en teoría, puede ser peor en regímenes

hipofraccionados que en regímenes con fraccionamiento convencional

(1,8-2,0 Gy por fracción). Un estudio retrospectivo de 4005 pacientes

reportó mayor toxicidad genitourinaria a los 24 meses después de la

SBRT que la IMRT (44% frente a 36%; P = 0,001).154

Braquiterapia La braquiterapia se utiliza tradicionalmente para los casos de bajo

riesgo, ya que los estudios anteriores encontraron que es menos

efectiva que la EBRT para la enfermedad de alto riesgo.6,155 Sin




Discusión


embargo, el aumento de la evidencia sugiere que los avances técnicos

en la braquiterapia pueden proporcionar un papel para la braquiterapia

contemporánea en el cáncer de próstata localizado y localmente

avanzado de alto riesgo.156 La braquiterapia implica la colocación de

fuentes radiactivas en el tejido prostático. Actualmente, existen dos

métodos para la braquiterapia de próstata: índice de dosis baja (LDR) e

índice de dosis alta (HDR).

Braquiterapia de Dosis Baja La braquiterapia de dosis baja consiste en la colocación de implantes

permanentes de semillas en la próstata. El corto alcance de la radiación

emitida por estas fuentes de baja-energía permite administrar niveles

de dosis adecuados para el cáncer dentro de la próstata, a la vez que

se puede evitar la irradiación excesiva en la vejiga y el recto. Las

técnicas actuales de braquiterapia intentan mejorar la colocación de la

semilla radiactiva y la distribución de la dosis de radiación.

La ventaja de la braquiterapia es que el tratamiento se completa en 1

día, y se resta poco tiempo a las actividades normales. En los

pacientes adecuados, los índices de control del cáncer-parecen

comparables a los de la cirugía (más de 90%) para los tumores de

bajo-riesgo con seguimiento a plazo medio-.157 Además, el riesgo de

incontinencia es mínimo en pacientes sin resección transuretral de la

próstata (transurethral resection of the prostate, TURP) previa, y la

función eréctil se conserva a corto plazo.139 Las desventajas de la

braquiterapia incluyen la necesidad de anestesia general y el riesgo de

retención urinaria aguda. Los síntomas de evacuación irritante pueden

persistir por hasta 1 año después del implante. El riesgo de

incontinencia es mayor luego de una TURP debido a la retención

aguda y a las contracturas del cuello vesical, y muchos pacientes

desarrollan disfunción eréctil progresiva en el transcurso de

algunos años. La IMRT causa menos toxicidad genitourinaria aguda y

tardía, y la ausencia de fracaso bioquímico similar comparada con

implantes permanentes de yodo-125 o paladio-103.158,159

La braquiterapia permanente como monoterapia está indicada para

pacientes con cáncer de bajo-riesgo (cT1c–T2a, Gleason de grado 2-6,

PSA <10 ng/mL) y pacientes seleccionados con cáncer de riesgo

intermedio de bajo volumen. La braquiterapia se puede combinar con

ERBT (45 Gy) con o sin ADT neoadyuvante para el cáncer de riesgo

intermedio, pero el índice de complicaciones aumenta.160,161 Los

pacientes con cáncer de alto- riesgo generalmente se consideran malos

candidatos para la braquiterapia permanente sola.

Los pacientes con próstatas muy grandes o muy pequeñas, con

síntomas de obstrucción de salida vesical (puntaje internacional de

síntomas prostáticos alto), o una TURP anterior no son candidatos

ideales para la braquiterapia. Para estos pacientes, el implante puede

ser más difícil y existe un mayor riesgo de efectos secundarios. La ADT

neoadyuvante se puede utilizar para reducir el tamaño de la próstata a

un tamaño aceptable; sin embargo, se esperaría el aumento de la

toxicidad de la ADT y el tamaño de la próstata no se reduzcan. Debe

realizarse una dosimetría luego del-implante para documentar la

calidad del mismo.162 Las dosis recetadas recomendadas para

monoterapia son 145 Gy para yodo-125 y 125 Gy para paladio-103.

Braquiterapia de Dosis Alta La braquiterapia de dosis alta, que consiste en la inserción temporaria

de una fuente de radiación, es un método más nuevo que proporciona

una dosis de “estímulo” junto con la EBRT para pacientes con alto

riesgo de recidiva. La combinación de EBRT (40-50 Gy) y braquiterapia

de dosis alta permite el aumento escalonado de la dosis al mismo

tiempo que se minimiza la toxicidad aguda o tardía en pacientes con

cáncer localizado de alto riesgo o localmente avanzado.163-166 Los




Discusión


estudios han demostrado un riesgo más bajo de recidiva con la

braquiterapia como complemento de la EBRT.167-169 Un análisis de una

cohorte de 12.745 pacientes de alto riesgo determinó que el

tratamiento con braquiterapia (HR, 0,66; 95 % IC, 0,49-0,86) o

braquiterapia más EBRT (HR, 0,77; 95 % IC, 0,66-0,90) redujo la

mortalidad específica por la enfermedad en comparación con la EBRT

sola.170 Las dosis de estímulo habitualmente utilizadas incluyen 2

fracciones de 9,5 - 11,5 Gy, 3 fracciones de 5,5 - 7,5 Gy o 4 fracciones

de 4,0 - 6,0 Gy. Un régimen de uso común para el tratamiento con HDR

solo incluye 2 fracciones de 13,5 Gy.

La adición de ADT (2 o 3 años) a la braquiterapia y EBRT es común

para pacientes con alto riesgo de recidiva. El resultado del tratamiento

trimodal es excelente, con una supervivencia libre de progresión a

9 años y supervivencia específica de la enfermedad que alcanza el

87% y 91%, respectivamente.171,172 Sin embargo, no queda claro si el

componente ADT contribuye a la mejora de resultados. D’Amico y otros

colegas estudiaron una cohorte de 1342 pacientes con PSA de más de

20 ng/mL y enfermedad clínica T3/T4 y/o puntaje de Gleason de 8 a

10.173 La adición de EBRT o ADT a la braquiterapia no otorgó una

ventaja respecto a la braquiterapia sola. El uso de las tres modalidades

redujo la mortalidad específica por cáncer de próstata en comparación

con la braquiterapia sola (HR ajustado 0,32; IC 95 %, 0,14-0,73). Otros

análisis no encontraron una mejoría en el índice de fracaso cuando se

añadió ADT a la braquiterapia y EBRT.174,175

Se ha observado que dos grupos exhibieron un menor riesgo de

frecuencia, urgencia urinaria y dolor rectal con braquiterapia HDR en

comparación con braquiterapia LDR (implante de semillas

permanente).176,177 Vargas y sus colegas178 informaron que la

braquiterapia HDR resultó en un menor riesgo de disfunción eréctil que

braquiterapia LDR.

Terapia de Protones La radioterapia de haz de protones se ha utilizado para tratar a

pacientes con cáncer desde la década de 1950. Los defensores de la

terapia de protones argumentan que esta forma de radioterapia puede

tener ventajas sobre las radiaciones basadas en rayos X (fotones) en

ciertas circunstancias clínicas. Las terapias basadas en rayos X, como

la IMRT y la terapia de protones, pueden administrar dosis altamente

conformales a la próstata. Las terapias basadas en protones

entregarán dosis menores de radiación a algunos de los tejidos

normales circundantes, como los músculos, los huesos, los vasos y la

grasa que no estén inmediatamente adyacentes a la próstata. Estos

tejidos no contribuyen de forma rutinaria a la morbilidad de la radiación

de próstata, son relativamente resistentes a la lesión por radiación y,

así, el beneficio de reducir la dosis a estos tipos de tejidos normales, no

críticos no ha sido evidente. Las estructuras normales críticas

adyacentes a la próstata que pueden crear morbilidad para el

tratamiento del cáncer de próstata incluyen la vejiga, el recto, los haces

neurovasculares y, ocasionalmente, el intestino delgado.

El peso de la evidencia actual sobre la morbilidad del tratamiento del

cáncer de próstata apoya la noción de que el volumen del recto y la

vejiga que recibe altas dosis de radiación radiobiológica cerca de la

dosis de radiación prescrita es lo que explica la probabilidad de

morbilidad del tratamiento a largo plazo, en lugar de un mayor volumen

de exposiciones a dosis bajas. Se han realizado numerosos estudios

dosimétricos tratando de comparar los planes de IMRT basada en

rayos X con los planes de terapia de protones para ilustrar cómo un tipo

de tratamiento u otro se puede utilizar para preservar la vejiga o el recto

de las partes de dosis más altas de la exposición. Estos estudios

pueden sufrir de los prejuicios y el talento de los investigadores en la

planificación y la creación de modelos informáticos de deposición de

dosis para un tratamiento sobre el otro.179 Aunque los estudios




Discusión


dosimétricos in silico pueden sugerir que la planificación del tratamiento

adecuado puede hacer que un plan de IMRT supere a un plan de

terapia de protones y viceversa, no predicen con exactitud los criterios

de valoración clínicamente significativos.

Recientemente, se han publicado algunos estudios comparativos de

eficacia de toxicidad clínicamente significativos. Varias comparaciones

entre los hombres tratados con terapia de protones o EBRT muestran

índices de toxicidad temprana similares.180,181 Un informe de un solo

centro de datos recogidos prospectivamente sobre la calidad de vida

para la terapia de protones a los 3 meses, 12 meses y> 2 años

después del tratamiento reveló problemas significativos relacionados

con incontinencia, disfunción intestinal e impotencia. 180 En ese informe,

solo el 28% de los hombres con función eréctil normal mantuvo la

función eréctil normal después de la terapia. Una comparación

prospectiva de la calidad de vida de los resultados informados por los

pacientes utilizando el instrumento EPIC entre IMRT (204 pacientes) y

la terapia de protones (1234 pacientes) concluyó que "No se

observaron diferencias en los cambios de puntajes resumidos para los

dominios intestino, incontinencia urinaria, irritación/obstrucción urinaria

y sexual entre las 2 cohortes" después de 2 años de seguimiento.182 El

análisis retrospectivo comparativo de la eficacia hasta la fecha que

compara IMRT con la terapia de protones se ha realizado utilizando

datos de reclamos de SEER-Medicare para los siguientes criterios de

valoración a largo plazo: morbilidad gastrointestinal, incontinencia

urinaria, morbilidad de incontinencia urinaria, disfunción sexual y

fracturas de cadera.183 Con un seguimiento de 80 meses y utilizando

puntaje de propensión y análisis instrumental variable, los autores

concluyeron que los hombres que recibieron terapia IMRT tuvieron

estadística y significativamente menor morbilidad gastrointestinal que

los pacientes que recibieron terapia de protones, mientras que los

índices de incontinencia urinaria, morbilidad de incontinencia urinaria,

disfunción sexual, fracturas de cadera y terapias contra el cáncer

adicionales fueron estadísticamente idénticos entre las cohortes.

Los costos asociados con la construcción de instalaciones de rayos de

protones y el tratamiento con rayos de protones son altos en

comparación con el gasto de la construcción y el uso de la práctica

común basada en acelerador lineal de fotones.181 American Society of

Radiation Oncology (ASTRO) ha evaluado la terapia de protones y ha

creado un modelo de política para apoyar la posición de la sociedad en

la cobertura de pago para la terapia de protones. La política actual de

ASTRO establece que "La terapia de protones para el tratamiento

primario de cáncer de próstata solo se debe realizar en el contexto de

un ensayo clínico prospectivo o de registro".184,185

Un ensayo aleatorizado prospectivo en curso está acumulando pacientes

y comparando la terapia de protones de próstata con la IMRT de

próstata. El Panel de NCCN cree que no hay pruebas claras que

respalden un beneficio o decremento de la terapia de protones sobre la

IMRT, ya sea para la eficacia del tratamiento o toxicidad a largo plazo. La

terapia de protones convencionalmente fraccionada para la próstata

puede considerarse una alternativa razonable a regímenes basados en

rayos X en las clínicas con tecnología, física y experiencia clínica

apropiadas.

Radiación para Metástasis Distante La radiación es un medio efectivo de paliar la metástasis en los huesos

por cáncer de próstata. En mayo de 2013, la Administración de Drogas

y Alimentos (FDA) aprobó el dicloruro de radio-223, un agente

radiactivo emisor de partículas alfa. Este radiofármaco, el primero de su

clase, fue aprobado para el tratamiento del cáncer de próstata

metastásico recidivante tras castración (castration-recurrent prostate

cancer, CRPC) en pacientes con metástasis ósea sintomática y sin




Discusión


enfermedad metastásica visceral detectada. La aprobación se basó en

los datos clínicos de un ensayo en fase III, aleatorizado y multicéntrico

(ALSYMPCA) que incluyó 921 hombres con CRPC sintomático, 2 o

más metástasis óseas y sin enfermedad metastásica visceral

detectada.186 El cincuenta y siete por ciento de los pacientes habían

recibido docetaxel previamente y todos los pacientes recibieron la

mejor atención de apoyo. Los pacientes fueron aleatorizados en una

proporción de 2:1 para recibir 6 inyecciones intravenosas de radio-223

mensuales o placebo. En comparación con el placebo, el radio-223

mejoró significativamente la supervivencia general (mediana de 14,9

meses frente a 11,3 meses; HR, 0,70; IC del 95%, 0,058-0.83; P

<0,001) y extendió el tiempo hasta el primer evento relacionado con el

esqueleto (skeletal-related event, SRE) (mediana de 15,6 meses frente

a 9,8 meses). La toxicidad hematológica de grado 3/4 fue baja (3%

neutropenia, 6% trombocitopenia, 13% anemia), probablemente debido

al bajo rango de radiactividad.186 La eliminación fecal del agente causó, en general, efectos secundarios no hematológicos leves, como

náuseas, diarrea y vómitos.

Los radiofármacos emisores de partículas beta son una opción eficaz y

adecuada para pacientes con enfermedad metastásica ampliamente

diseminada, en particular si ya no son candidatos para una

quimioterapia eficaz.187 Como muchos pacientes tienen dolor óseo

multifocal, el tratamiento sistémico de las metástasis óseas ofrece la

posibilidad de aliviar el dolor con mínimos efectos secundarios.

A diferencia del agente emisor de partículas alfa, radio-223, los

emisores de partículas beta no proporcionan una ventaja en cuanto a la

supervivencia y son paliativos. Los radiofármacos desarrollados para el

tratamiento de metástasis dolorosa en los huesos que se usan con más

frecuencia para el cáncer de próstata incluyen estroncio-89 (89Sr) y

samario-153 (153Sm).188

Las metástasis óseas sintomáticas aisladas pueden ser manejadas con

EBRT. Los estudios recientes han confirmado la práctica común en

Canadá y Europa del manejo del cáncer de próstata con metástasis

ósea con una breve ronda de radioterapia. Una breve ronda de 8 Gy es

tan eficaz como 30 Gy en 10 fracciones, y es menos costosa.189 En un

ensayo aleatorizado de 898 pacientes con metástasis ósea, en el grupo

de 8 Gy se observó con menor frecuencia una toxicidad aguda de

grado 2 a 4 (10%) en comparación con el grupo de 30 Gy (17%) (P =

0,002); sin embargo, el índice de retratamiento fue más alto en el grupo

de 8 Gy (18%) que en el grupo de 30 Gy (9%) (P < 0,001).190 En otro

estudio de 425 pacientes con metástasis óseas dolorosas, una dosis

única de 8 Gy no fue inferior a 20 Gy en múltiples fracciones en

términos de respuesta general al tratamiento del dolor.191 La mayoría

de los pacientes debe manejarse con una fracción única de 8 Gy en

casos de metástasis no vertebral, según las pautas terapéuticas de

American College of Radiology.187

Otras Terapias Locales La criocirugía, también conocida como crioterapia o crioablación, es

una terapia en evolución, mínimamente invasiva, que logra dañar el

tejido tumoral mediante congelamiento local. El índice de ausencia de

enfermedad bioquímica informado a los 5 años después de la

crioterapia varió de 65% a 92% en los pacientes de bajo riesgo

utilizando diferentes definiciones de fracaso bioquímico.192 Un informe

sugiere que la crioterapia y la prostatectomía radical dan resultados

oncológicos similares para el cáncer de próstata unilateral.193 Un

estudio realizado por Donnelly y colegas194 aleatorizó 244 hombres con

enfermedad T2 o T3 a crioterapia o RT. Todos los pacientes recibieron

ADT neoadyuvante. No se observaron diferencias en la supervivencia

general o sin enfermedad a los 3 años. Los pacientes que recibieron

crioterapia refirieron mayor disminución de la función sexual.195 Para

los pacientes con cáncer localmente avanzado, la crioablación se




Discusión


asoció con un índice menor de ausencia de progresión bioquímica a los

8 años en comparación con EBRT en un pequeño ensayo de 62

pacientes, aunque la supervivencia general y específica de la

enfermedad fue similar.196

Otras terapias locales emergentes, como ultrasonido de alta intensidad

(HIFU) y fotodinámica vascular dirigida (VTP), también requieren mayor

estudio.197

Terapia de Privación de Andrógenos La ADT se administra como terapia sistémica primaria en la

enfermedad avanzada o como terapia

neoadyuvante/concomitante/adyuvante en combinación con la

radiación en el cáncer de próstata localizado o localmente avanzado.

Tipos de ADT La ADT se puede realizar mediante orquiectomía bilateral (castración

quirúrgica) o una hormona liberadora de hormona luteinizante

(luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH, también conocida

como hormona liberadora de gonadotropina o GnRH) agonista o

antagonista (castración médica), que son igualmente eficaces. En los pacientes con metástasis evidentes que están en riesgo de desarrollar

los síntomas asociados con la llamarada de la testosterona con

agonista LHRH inicial sola, la terapia antiandrógenos debe preceder o

se coadministra con agonista de la LHRH durante al menos 7 días para

disminuir la unión al ligando del receptor de andrógenos.198,199 Los

antagonistas de LHRH inhiben rápida y directamente la liberación de

los andrógenos, a diferencia de los agonistas de LHRH, que

inicialmente estimulan los receptores de LHRH antes de llevar a

hipogonadismo. Por lo tanto, no hay una suba inicial asociada con

estos agentes y no se requiere la coadministración de antiandrógeno.

La castración médica o quirúrgica combinada con un antiandrógeno se

conoce como bloqueo de andrógeno combinado (combined androgen

blockade, CAB). No hay estudios prospectivos aleatorizados que hayan

demostrado una ventaja de supervivencia con CAB sobre el uso de

serie de un agonista LHRH y un antiandrógeno.200 Los datos de un

metaanálisis sugieren que la bicalutamida puede proporcionar una

mejora relativa incremental en la supervivencia general de 5% a 20%

con respecto a la monoterapia con agonistas LHRH, pero se requiere

un ensayo clínico para probar esta hipótesis.201,202 Una disrupción

completa del eje de andrógenos (finasterida o dutasterida,

antiandrógenos, además de la castración médica o quirúrgica) ofrece

poco o ningún beneficio en comparación con la castración sola.203

La monoterapia con antiandrógenos parece ser menos eficaz que la

castración médica o quirúrgica y no se recomienda como ADT primaria.

ADT para Pacientes de Riesgo Bajo En la comunidad, la ADT se ha usado comúnmente como terapia

primaria para enfermedad en estadio temprano y de bajo riesgo, en

especial en adultos mayores. Esta práctica ha sido cuestionada por un gran estudio de cohortes de 66.717 hombres mayores con tumores

T1-T2.204 No se observó ningún beneficio de supervivencia a los

15 años en pacientes que recibieron ADT en comparación con la

observación sola. Del mismo modo, otro estudio de cohorte de 15.170

hombres diagnosticados con cáncer de próstata clínicamente

localizado que no fueron tratados con terapia de intención curativa

informó que la ADT primaria no aportó un beneficio en la

supervivencia después de ajustar las variables demográficas y

clínicas.205 La ADT para pacientes con cáncer de próstata en estadio

temprano no debe ser una práctica de rutina.

ADT para pacientes con riesgo intermedio La adición de ADT a corto plazo a la radiación mejora mejoró la

supervivencia general y específica del cáncer en tres ensayos




Discusión


aleatorizados con 20% a 60% de los hombres con cáncer de próstata

de riesgo intermedio (Tran Tasman Radiation Oncology Group [TROG]

9601, Dana Farber Cancer Institute [DFCI] 95096 y Radiation Therapy

Oncology Group [RTOG] 9408).206-208 Solo se observó un beneficio para

la supervivencia específica del cáncer en un cuarto ensayo que incluyó

en su mayoría hombres con enfermedad de alto riesgo (RTOG

8610).209 La adición de ADT de corta duración a la RT en hombres con

enfermedad de riesgo intermedio es una opción.

ADT para pacientes de alto riesgo o muy alto riesgo Como se discutió en el Radioterapia sección, ADT combinado con RT

es un tratamiento primario efectivo para pacientes con alto riesgo o

riesgo muy alto. La terapia combinada se asoció consistentemente con

la mejora específica de la enfermedad y la supervivencia general en

comparación con el tratamiento de modalidad única en estudios

aleatorizados en fase III.142-145

La evidencia en aumento favorece a la ADT

neoadyuvante/concurrente/adyuvante a largo plazo frente a la de corto

plazo para pacientes de alto riesgo. El ensayo RTOG 9202 incluyó

1521 pacientes con cáncer de próstata T2c-T4 que recibieron 4 meses

de ADT antes y durante la RT.210 Fueron asignados al azar sin más

tratamiento o con 2 años adicionales de ADT. A los 10 años, el grupo a

largo plazo fue superior en todos los criterios de valoración, excepto en

la supervivencia general. Un análisis de un subgrupo de pacientes con

puntaje de Gleason de entre 8 y 10 descubrió una ventaja en la

supervivencia general de la ADT a largo plazo (32% frente a 45%, P =

0,0061). La Organización Europea para la Investigación y Tratamiento

del Cáncer (EORTC) 22,961 ensayo también mostró una supervivencia

superior cuando se añadieron 2,5 años de ADT para RT dado con 6

meses de ADT en 970 pacientes, la mayoría de los cuales tenían T2c-

enfermedad T3, N0.211 En un análisis secundario de RTOG 8531 que

indicó ADT de por vida, aquellos que siguieron el protocolo tuvieron

mejor índice de supervivencia que los que suspendieron la ADT a los

5 años.212

ADT adyuvante después de la prostatectomía radical Neoadyuvante o adyuvante ADT generalmente confiere ningún

beneficio adicional en los hombres que han sido sometidos a

prostatectomía radical.213 El papel de la ADT adyuvante después de la

prostatectomía radical se limita a los casos en que se encuentran los

ganglios linfáticos pélvicos positivos, a pesar de los informes en este

ámbito revelan resultados mixtos. Messing y otros colegas asignaron

aleatoriamente a ADT inmediata u observación a pacientes a quienes

se les descubrieron ganglios linfáticos positivos al momento de la

prostatectomía radical.214 Con un seguimiento promedio-de 11,9 años,

quienes recibieron ADT inmediata tuvieron una mejoría importante de la

supervivencia general (HR = 1,84; IC 95%, 1,01-3,35). Sin embargo, un

metaanálisis dio como resultado una recomendación contra la ADT

para cáncer de próstata con metástasis en ganglios linfáticos en las pautas ASCO.200 Un análisis en una cohorte de 731 hombres con

ganglios positivos no logró demostrar un beneficio en la supervivencia

de la ADT iniciada dentro de los 4 meses posteriores a una

prostatectomía radical en comparación con la observación.215

Monoterapia antiandrógenos (bicalutamida) después de terminar el

tratamiento primario fue investigado como terapia adyuvante en

pacientes con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado,

pero los resultados no apoya su uso en este contexto.216,217

ADT para Recidiva Bioquímica Los pacientes con un nivel de PSA en aumento y sin evidencias

sintomáticas o clínicas de cáncer luego de un tratamiento definitivo

representan un dilema terapéutico respecto al rol de la ADT. Algunos




Discusión


de estos pacientes, en última instancia, morirán debido a su cáncer. El

momento de ADT para los pacientes cuya única evidencia de cáncer es

un aumento del PSA está influenciado por la velocidad de PSA, la

ansiedad del paciente, los efectos secundarios a corto- y largo- plazo

de la ADT y las comorbilidades subyacentes del paciente. Aunque sea

temprana, la ADT sostenida es aceptable; una alternativa es la

observación atenta hasta que el cáncer avance; en ese momento

deberán tenerse en cuenta las opciones terapéuticas adecuadas. Una

ADT temprana puede resultar mejor que una terapia tardía, aunque las

definiciones de temprano y tardío (es decir, qué nivel de PSA)

continúan siendo controvertidos. Como el beneficio de la ADT no queda

claro,200 el tratamiento debe personalizarse hasta que se completen los

estudios definitivos. Es preciso instar a los pacientes con un PSA

elevado y/o un tiempo de duplicación de PSA más corto (rápida

velocidad de PSA) y una expectativa de vida por otra parte larga a

tener en cuenta la ADT cuanto antes.

Intermitente Versus ADT continua (no metastásico) ADT se asocia con efectos secundarios importantes, que generalmente

aumentan con la duración del tratamiento. Intermitente ADT es un

enfoque basado en la premisa de que los ciclos de privación de

andrógenos, seguido de reexposición pueden retrasar "andrógeno

independencia," reducir la morbilidad del tratamiento, y mejorar la

calidad de vida.218,219

El juicio PR.7 liderada por Canadá proporciona la mejor fase III de datos

hasta la fecha comparando ADT intermitente y continua en pacientes no

metastásicos que experimentan fracaso bioquímico. Crook y sus

colegas220 aleatorizaron 1386 pacientes con PSA >3 ng/mL después de

la radioterapia para ADT intermitente o continua. Con una mediana de

seguimiento de 6,9 años, el enfoque intermitente no fue inferior a ADT

continua con respecto a la supervivencia general (8,8 frente a 9,1 años,

respectivamente; HR, 1,02; IC del 95%, 0,86-1,21). Más pacientes

murieron a causa de cáncer de próstata en el grupo de ADT intermitente

(120 de 690 pacientes) que en el grupo de ADT continua (94 de 696

pacientes), pero esto se equilibra con más muertes no debido a cáncer

de próstata en el grupo de ADT continua. La función física, la fatiga, los

problemas urinarios, los sofocos, la libido y la disfunción eréctil

mostraron mejoría modesta en el grupo de ADT intermitente.

La población de ensayo fue heterogénea, por lo que aún no está claro

cuál de estos pacientes asintomáticos se benefició del tratamiento. Es

posible que muchos de estos pacientes pudieran haber retrasado ADT

sin daño. La población de prueba tenía una baja carga de la

enfermedad y el 59% de las muertes en el juicio no se relaciona con el

cáncer de próstata. Seguimiento de más de 6,9 años puedan ser

necesarios para las muertes de enfermedades específicas a las

muertes fuera de balance por otras causas.

Un análisis de regresión de Cox no planificado del ensayo mostraron

mostró que los hombres con puntaje de Gleason >7 en el grupo de

ADT continua tuvieron una mediana de supervivencia (8 años) de 14

meses más que los que tienen el mismo puntaje de Gleason en el

grupo de ADT intermitente (6,8 años).220 Las advertencias de este

análisis son que la patología no fue revisada en el centro y que el

estudio no fue diseñado para detectar una pequeña diferencia con base

en el puntaje de Gleason.

La consideración para elegir intermitente o continua ADT Si la ADT va a ser administrada a todos, la ADT intermitente es una

opción razonable con base en la no inferioridad en el ensayo NCIC PR-

7. Sin embargo, aquellos con un puntaje de Gleason de 8 o más deben

considerar ADT continua sobre intermitente debido a la diferencia de 14

meses en la mediana de supervivencia a favor del grupo de CAD.221 En




Discusión


esta situación, los pacientes deben tener la opción de ponderar los

efectos de la IMD en la calidad de la vida contra el posible impacto en

la supervivencia.

ADT para Nodal o enfermedad metastásica El ensayo EORTC 30846, asignados al azar 234 pacientes con

ganglios positivos no tratados previamente con inmediata versus tardía

ADT.222 A los 13 años, los autores notificaron una supervivencia similar

en ambos grupos, aunque el estudio no logró demostrar superioridad.

ADT es el estándar de oro del tratamiento inicial para los pacientes con

enfermedad metastásica en el momento de presentación.200 Un valor

de PSA de 4 ng / ml o menos después de 7 meses de ADT se asocia

con una mejor supervivencia de los pacientes recién diagnosticados

con cáncer de próstata metastásico.223

Intermitente Versus ADT continua (metastásico) Hussain y sus colegas224 llevado a cabo el ensayo SWOG (Southwest

Oncology Group) 9346 para comparar ADT intermitente y continua en

pacientes metastásicos. Después de 7 meses de ADT inducción, 1.535

pacientes cuyo PSA bajó a 4 ng / ml o por debajo (lo que demuestra la

sensibilidad de andrógenos) fueron asignados al azar a ADT

intermitente o continua. Con una mediana de seguimiento de 9,8 años,

la mediana de supervivencia fue de 5,1 años para el grupo de TPA

intermitente y 5,8 años para el grupo de TPA continua. La razón de

riesgo de muerte con ADT intermitente fue de 1,10 con un intervalo de

confianza del 90% entre 0,99 y 1,23, que superó el límite superior

especificado previamente de 1,20 para no inferioridad. Los autores

señalaron que los resultados de supervivencia no fueron concluyentes,

y que el riesgo de mortalidad 20% mayor con el enfoque intermitente no

se pueden descartar. El estudio demostró una mejor función eréctil y

salud mental en los pacientes que recibieron ADT intermitente a los 3

meses, pero la diferencia se hizo insignificante a partir de entonces,

muy probablemente debido a la contaminación de las evaluaciones de

los pacientes del grupo intermitente que eran en realidad volvieron a

ADT en los momentos preespecificados.

En un análisis post hoc de la estratificación de la prueba, los pacientes

con enfermedad mínima tuvieron una supervivencia media de 5,4 años,

cuando la recepción intermitente ADT frente a 6,9 años al recibir

continua ADT (HR, 1,19; IC del 95%, 0,98-1,43).224 La mediana de

supervivencia fue de 4,9 años en el grupo de TPA intermitente en

comparación con 4,4 años en el grupo de ADT continua para los

pacientes con enfermedad extensa (HR, 1,02; IC del 95%, 0,85-1,22).

Estos análisis de subgrupos son generadores de hipótesis.

Dos metaanálisis sobre los ensayos aleatorizados controlados no

informaron ninguna diferencia en la supervivencia entre la ADT

intermitente y continua.225,226

Consideraciones para elegir la ADT intermitente o continua Todos los pacientes con enfermedad metastásica deben ser tratados

inicialmente con ADT. Después de 7 meses de ADT, los pacientes se

les puede asignar una categoría de riesgo basado en el valor de PSA

en ese punto de tiempo223: Bajo riesgo se define por un PSA inferior a

0,2 ng / ml (mediana de supervivencia de 75 meses); riesgo intermedio

se define por PSA entre 0,2 y 4,0 ng / ml (mediana de supervivencia 44

meses), y de alto riesgo se define por PSA superior a 4,0 ng / ml

(mediana de supervivencia 13 meses). Aquellos pacientes que tienen

pocos o ningún síntoma relacionado con ADT después de 7 meses de

tratamiento no se beneficiarán de ADT intermitente en términos de

calidad de vida, y por lo tanto, la terapia continua tiene sentido, ya que

es más fácil de administrar.221 Sin embargo, para aquellos pacientes

con efectos secundarios significativos que afectan la calidad de vida,




Discusión


intermitente ADT se debe considerar para aquellos con riesgo bajo o

intermedio después de una discusión sobre el impacto en la

supervivencia. Las personas con enfermedad de alto riesgo

probablemente tienen la enfermedad temprana resistente castración y

deben permanecer en ADT. Una última consideración se basa en un

análisis de subgrupos de S9346 que sugiere que los que se presentan

inicialmente con dolor tienen una mejor supervivencia en continuo de la

terapia intermitente.

Efectos adversos de los ADT Tradicional La ADT tiene diversos efectos adversos entre los que se incluyen

sofocos, ruborización, inestabilidad vasomotora, osteoporosis, mayor

incidencia de fracturas clínicas, obesidad, resistencia a la insulina,

alteraciones lipídicas y mayor riesgo de diabetes, lesiones agudas en el

riñón y enfermedad cardiovascular.227-229 En general, los efectos

secundarios de la ADT continua aumentan con la duración del

tratamiento. Los pacientes y sus proveedores de atención médica

deben estar al tanto de estos riesgos antes del tratamiento.

Salud ósea Durante ADT La ADT se asocia con un mayor riesgo de fracturas clínicas. En

estudios basados en grandes poblaciones, por ejemplo, la ADT se

asoció con un aumento relativo del riesgo de fracturas de entre el 21 y

el 54%.230-232 La mayor duración del tratamiento confirió un mayor

riesgo de fracturas. La edad y la comorbilidad también se asociaron con

una mayor incidencia de fracturas. ADT aumenta el recambio óseo y

disminuye la densidad mineral ósea,233-236 un sustituto para el riesgo de

fractura en pacientes con enfermedad no metastásica. La densidad

mineral ósea de la cadera y la columna disminuye aproximadamente

2 % a 3 % por año durante la terapia inicial. La mayoría de los estudios

han informado que la densidad mineral ósea sigue disminuyendo a

ritmo constante durante la terapia a largo plazo. La ADT reduce

significativamente la masa muscular,237 y la sarcopenia relacionada con

el tratamiento parece contribuir con la fragilidad y el aumento del riesgo

de caídas en hombres adultos mayores.

El Panel de Pautas de NCCN recomienda la detección y el tratamiento

de la osteoporosis según las pautas para la población general de la

National Osteoporosis Foundation.238 Las pautas de la National

Osteoporosis Foundation incluyen: (1) complementos de calcio

(1200 mg diarios) y vitamina D3 (800-1000 UI diarias) para todos los

hombres mayores de 50 años; y (2) tratamiento adicional para hombres

cuando la probabilidad de fractura de cadera a 10 años es de e 3 % o

la probabilidad de una fractura grave relacionada con la osteoporosis a

10 años es de e 20 %. El riesgo de fractura puede evaluarse usando el

algoritmo FRAX®, recientemente lanzado por la OMS.239 La ADT debe

considerarse “osteoporosis secundaria” al usar el algoritmo FRAX®.

Anteriores ensayos controlados, de asignación aleatoria, han

demostrado que los bifosfonatos aumentan la densidad mineral ósea,

un sucedáneo para el riesgo de fractura, durante la ADT.240-242 En 2011,

la FDA aprobó el denosumab como tratamiento para prevenir la pérdida

de hueso y fracturas durante el ADT. El denosumab se une e inhibe al

receptor activador del NF-κLigando B (RANKL), que disminuyen la

función de los osteoclastos y retrasar la resorción ósea generalizada y

la destrucción ósea local. La aprobación se basó en un estudio en fase

III donde 1468 pacientes con cáncer de próstata no metastásico fueron

aleatorizados para someterse a ADT o recibir denosumab o placebo

dos veces al año. A los 24 meses, el denosumab aumentó la densidad

mineral ósea un 6,7 % y redujo las fracturas (1,5 % frente a 3,9 %) en comparación con el placebo.243 El denosumab también fue aprobado

para la prevención de SRE en pacientes con metástasis ósea (vea

Quimioterapia e inmunoterapia).




Discusión


Actualmente, el tratamiento con denosumab (60 mg cada 6 meses),

ácido zoledrónico (5 mg IV por año) o alendronato (70 mg orales por

semana) se recomienda cuando el riesgo absoluto de fractura amerita la

farmacoterapia. La International Society for Clinical Densitometry

recomienda una absorciometría de rayos X de energía dual (dual-energy

x-ray absorptiometry, DEXA) inicial antes del comienzo de la terapia y

una DEXA de seguimiento después de un año de terapia para controlar

la respuesta. No se recomienda el uso de marcadores bioquímicos de

recambio óseo. Actualmente, no hay pautas que establezcan la

frecuencia óptima para la prueba de vitamina D; no obstante, los niveles

de vitamina D se pueden medir cuando se obtiene la DEXA.

Diabetes y afección cardiaca En un estudio basado en población de referencia, la ADT se asoció con

una mayor incidencia de diabetes y enfermedad cardiovascular.244

Después de controlar por otras variables, como la edad y la

comorbilidad, ADT con un agonista de la GnRH se asoció con un mayor riesgo de diabetes de nueva (HR, 1,44; P <0,001), enfermedad de la

arteria coronaria (HR, 1,16; P <0,001), y el infarto de miocardio (HR,

1,11; P = 0,03). Los estudios que han evaluado la posible relación entre

la ADT y la mortalidad cardiovascular arrojaron diversos

resultados.209,244-250

Varios mecanismos podrían contribuir a un mayor riesgo de diabetes y

enfermedad cardiovascular durante la ADT. La ADT aumenta la masa

adiposa y reduce la masa corporal magra.237,251,252 ADT con un agonista

de la GnRH aumenta los niveles de insulina plasmática en ayunas253,254

y disminuye la sensibilidad a la insulina.255 La ADT también aumenta

los niveles de colesterol y triglicéridos en suero.253,256

La enfermedad cardiovascular y la diabetes son causas principales de

morbimortalidad en la población general. Sobre la base de los efectos

metabólicos adversos observados de la ADT y la asociación entre la

ADT y una mayor incidencia de diabetes y enfermedad cardiovascular,

se recomiendan la evaluación y la intervención para prevenir o tratar la

diabetes y la enfermedad cardiovascular para hombres que reciban ADT.

Aún no se sabe con certeza si las estrategias de evaluación, prevención

y tratamiento de la diabetes y la enfermedad cardiovascular en hombres

que reciben ADT deben diferir de las de la población general.

Terapia hormonal para el CRPC La mayoría de los hombres con enfermedad avanzada con el tiempo

dejan de responder a la ADT tradicional y se clasifican como castración

recurrente (también denominado resistente a la castración). La

investigación ha demostrado la mejora de la síntesis de andrógenos

autocrina y / o paracrina en el microambiente tumoral de los hombres

que recibieron ADT.257,258 Esto demuestra la importancia de la

señalización de andrógenos a partir de fuentes no gonadales en CRPC,

que anteriormente se consideraban resistentes a otras terapias

hormonales. El desarrollo de nuevos agentes hormonales que demuestran la eficacia en el entorno metastásico CRPC cambió

drásticamente el paradigma de tratamiento CRPC.

Acetato de abiraterona En abril de 2011, la FDA aprobó el inhibidor de síntesis de andrógenos,

acetato de abiraterona, en combinación con prednisona de dosis baja,

para el tratamiento de hombres con CRPC metastásico que habían

recibido anteriormente quimioterapia con docetaxel.

La aprobación de la FDA en el entorno posterior a docetaxel se basó

en los resultados de un ensayo en fase III, aleatorizado, controlado con

placebo (COU-AA-301) en hombres con CRPC metastásico

previamente tratados con regímenes que contienen docetaxel.259,260 Los

pacientes fueron aleatorizados para recibir 1000 mg de acetato de




Discusión


abiraterona por vía oral, una vez al día (N=797) o un placebo una vez al

día (N=398), y ambos grupos recibieron prednisona diariamente. En el

análisis final, la supervivencia media fue de 15,8 frente a 11,2 meses

en el grupo de abiraterona y placebo, respectivamente (HR, 0,74; IC del

95%, 0,64-0,86; P <0,0001).260 Tiempo hasta la progresión radiográfica,

la disminución de PSA, y la paliación del dolor también se han

mejorado por el acetato de abiraterona.260,261

La aprobación de la FDA antes de la terapia con docetaxel se llevó a

cabo el 10 de diciembre de 2012 y se basó en un ensayo en fase III,

aleatorizado, que comparó el acetato de abiraterona y la prednisona

(n=546) frente a la prednisona sola (n=542) en hombres con CRPC

metastásico asintomático o mínimamente sintomático.262 La mayoría de

los hombres que participaron en el ensayo no recibían narcóticos para

el dolor causado por el cáncer y ninguno tenía enfermedad visceral

metastásica ni exposición previa a ketoconazol. El criterio de valoración

coprimario de la supervivencia sin progresión radiográfica fue mejorado

por el tratamiento de 8,3 a 16,5 meses (HR, 0,53; P < 0,001). La

supervivencia general fue mejorada por el tratamiento de 27,2 meses a

no alcanzada (HR, 0,75; P = 0,01), pero esto no alcanzó la relevancia

estadística preespecificada. Los criterios de valoración secundarios

clave de tiempo hasta el deterioro sintomático, tiempo hasta el inicio de

la quimioterapia, tiempo hasta la progresión del dolor y supervivencia

sin progresión de PSA mejoraron significativamente con el tratamiento

con abiraterona. La disminución de PSA (62 % frente a 24 % con

>50 % de disminución) y las respuestas radiográficas (36 % frente a

16 % respuestas RECIST) fueron más comunes.

Las reacciones adversas más comunes que se observaron con acetato

de abiraterona/prednisona (>5 %) fueron fatiga (39 %); molestias en la

espalda o las articulaciones (28 %-32 %); edema periférico (28 %);

diarrea, náuseas o constipación (22 %); hipocaliemia (17 %);

hipofosfatemia (24 %); fibrilación auricular (4 %); molestias musculares

(14 %); sofocos (22 %); infección de las vías urinarias; tos; hipertensión

(22 %, hipertensión grave 4 %); frecuencia urinaria y nicturia; dispepsia

o infección de las vías respiratorias. Las reacciones adversas más

comunes a medicamentos que resultaron en la suspensión del fármaco

fueron aumento de aspartato aminotransferasa y/o alanina

aminotransferasa (11 %-12 %) o afecciones cardiacas (19 %, de

gravedad en 6 %). Esto amerita el control de la función hepática, de los

niveles de potasio y fosfato, y mediciones de presión sanguínea de

forma mensual, al menos inicialmente, durante la terapia con acetato

de abiraterona/prednisona. También se recomienda la evaluación

dirigida a los síntomas de afecciones cardiacas, en especial en

pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente.

Enzalutamida El 31 de agosto de 2012, la FDA aprobó enzalutamida, un

antiandrógeno para el tratamiento de hombres con metastásico CRPC que habían recibido quimioterapia con docetaxel antes. La aprobación

se basa en los resultados del ensayo aleatorizado en fase 3 controlado

con placebo (AFFIRM).263 En el ensayo AFFIRM, 1199 hombres fueron

aleatorizados para recibir enzalutamida o placebo en una proporción de

2:1 y el criterio de valoración primario fue la supervivencia general. La

supervivencia promedio se mejoró con enzalutamida de 13,6 a 18,4

meses (HR, 0,63; P < 0,001). La supervivencia ha mejorado en todos

los subgrupos analizados. Los criterios de valoración secundarios

también mejoraron significativamente, que incluyeron la proporción de

hombres con disminución de PSA de >50 % (54 % frente a 2 %),

respuesta radiográfica (29 % frente a 4 %), supervivencia sin

progresión radiográfica (8,3 frente a 2,9 meses) y tiempo hasta el

primer SRE (16,7 frente a 13,3 meses). La calidad de vida medida a

través de encuestas validadas mejoró con enzalutamida en

comparación con el placebo. Los efectos adversos fueron leves e




Discusión


incluyeron fatiga (34 % frente a 29 %), diarrea (21 % frente a 18 %),

sofocos (20 % frente a 10 %), dolor de cabeza (12 % frente a 6 %) y

convulsiones (0,6 % frente a 0 %). No se observaron diferencias en la

incidencia de afecciones cardiacas entre los grupos. Se administra una

dosis de 160 mg de enzalutamida al día. Los pacientes del estudio

AFFIRM permanecieron en la terapia agonista/antagonista de GnRH y

pudieron recibir medicación suplementaria para los huesos. El riesgo

de convulsiones en la etiqueta Enzalutamida FDA fue de 0,9% frente a

0,6% en el manuscrito.263,264

Otro estudio en fase III estudió la enzalutamida en el entorno previo a la

quimioterapia. El estudio asignó aleatoriamente PREVALECERÁ 1717

pacientes con cáncer de próstata metastásico sin quimioterapia previa

a Enzalutamida o placebo diariamente.265 El estudio se detuvo antes de

tiempo debido a los beneficios observados en el grupo activo. En

comparación con el grupo placebo, el grupo enzalutamida mostró

mejoría en la supervivencia libre de progresión (65% frente a 14%; P

<0,001) y la supervivencia general (72% frente a 63%; P <0,001).

También se observaron mejoras en todos los criterios de valoración

secundarios (por ejemplo, el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia o

primer evento relacionado con el esqueleto).

Por lo tanto, la enzalutamida representa una opción de tratamiento para

los hombres con CRPC metastásico antes y después de docetaxel, y

es una opción razonable en los hombres que no son candidatos para la

quimioterapia.

Quimioterapia e Inmunoterapia La investigación reciente ha ampliado las opciones terapéuticas para

pacientes con CRPC metastásico, dependiendo de la presencia o

ausencia de síntomas.

Docetaxel Dos estudios en fase III, aleatorizados han evaluado los regímenes

basados en docetaxel-en enfermedad sintomática o de progresión

rápida (TAX 327 y SWOG 9916).266-268 El estudio TAX 327 comparó

docetaxel (cada tres semanas o semanalmente) más prednisona con

mitoxantrona más prednisona en 1006 hombres.267 Docetaxel cada 3

semanas resultó en una supervivencia promedio general más alta que

la mitoxantrona (18,9 frente a 16,5 meses; P = 0,009). Este beneficio

de supervivencia se mantuvo después de un seguimiento

prolongado.268 El estudio SWOG 9916 también mostró una mayor

supervivencia con docetaxel cuando se combinó con estramustina en

comparación con mitoxantrona más prednisona.266 Docetaxel está

aprobado por la FDA para el CRPC metastásico. El régimen estándar

es cada 3 semanas. Una alternativa a cada semana docetaxel 3 es un

régimen de dos veces por semana de 50 mg / m2. Este régimen se

basa en una gran fase 2 aleatorizado de 346 hombres con metastásico

CRPC asignados al azar a cualquiera de los dos cada 2 semanas o

docetaxel cada 3 semanas docetaxel, cada uno con el mantenimiento

de ADT y prednisona. 269 Los hombres tratados con el régimen cada 2

semanas sobrevivieron una media de 19,5 meses en comparación con

17,0 meses con el régimen de cada 3 semanas (p = 0,015). El índice

de tiempo hasta la progresión y descenso del PSA se favoreció con la

terapia cada 2 semanas. La tolerabilidad fue mejorada con docetaxel

cada 2 semanas; el índice de neutropenia febril fue del 4% frente al

14% y otras toxicidades, y la calidad de vida en general fue similar.

Cabazitaxel En junio de 2010, la FDA aprobó el cabazitaxel, un derivado de taxano

semisintético, para los hombres con CRPC metastásico previamente

tratados con un régimen que contenía docetaxel. Un ensayo

internacional aleatorizado en fase III271 aleatorizado 755 hombres con




Discusión


CRPC metastásico progresivo para recibir cabazitaxel 25 mg / m2 o

mitoxantrona 12 mg / m2, Cada uno con prednisona diaria. Se observó

una mejora de la supervivencia general de 2,4 meses con cabazitaxel

en comparación con mitoxantrona (HR, 0,72; P < 0,0001). Se

sopesaron la mejoría de la supervivencia y un índice de muerte tóxica

más alto con cabazitaxel (4,9% frente a 1,9%), que se debió en gran

parte a las diferencias en los índices de sepsis e insuficiencia renal. Se

observó neutropenia febril en 7,5% de los hombres tratados con

cabazitaxel frente a 1,3% de los hombres tratados con mitoxantrona.

Las incidencias de diarrea grave (6%), fatiga (5%), náusea y vómitos

(2%), anemia (11%) y trombocitopenia (4%) también fueron más altas

en los hombres tratados con cabazitaxel, lo que indicó la necesidad de

vigilancia y tratamiento o profilaxis en este entorno, para prevenir la

neutropenia febril. El beneficio de supervivencia se mantuvo en un

análisis actualizado con una mediana de seguimiento de 25,5 meses.272

Sipuleucel-T En abril de 2010, sipuleucel-T se convirtió en el primero de una nueva clase de agentes inmunoterapéuticos oncológicos en ser aprobado por

la FDA. Esta “vacuna” autóloga para el cáncer implica la recolección de

la fracción de glóbulos blancos que contiene células con presencia de

antígeno de cada paciente, la exposición de las células a la fosfatasa

ácida prostática - factor estimulante de colonias de granulocitos y

macrófagos (proteína de fusión recombinante PAP-GM-CSF) - y la

posterior reinfusión de las células. El estudio fundamental fue un

ensayo en fase III, aleatorizado, multicéntrico y doble ciego

(D9902B).273 Se aleatorizaron 512 pacientes con CRPC metastásico

mínimamente sintomático o asintomático, en una proporción 2 a 1, para

recibir sipuleucel-T o un placebo. La supervivencia media en el grupo

de la vacuna fue de 25,8 meses, comparada con 21,7 meses en el

grupo de control. El tratamiento con sipuleucel-T resultó en una

reducción del riesgo de mortalidad de 22% (HR = 0,78; IC 95%, 0,61-

0,98; P = 0,03). Entre las complicaciones comunes se incluyeron

escalofríos leves a moderados (54,1 %), pirexia (29,3 %) y dolor de

cabeza (16,0 %), que inusualmente fueron transitorios.

Agentes relacionados con la salud ósea en el CRPC En un estudio realizado en varios centros, se asignaron aleatoriamente

643 hombres con CRPC y metástasis en los huesos, asintomática o

con mínimos síntomas, para recibir ácido zoledrónico cada 3 semanas

o un placebo.274 A los 15 meses, un menor número de hombres en el

grupo de ácido zoledrónico 4 mg que los hombres en el grupo de

placebo tuvieron SRE (33% frente a 44%; P = 0,02). Una actualización

a los 24 meses también reveló un aumento de la mediana de tiempo

hasta el primer ERE (488 días frente a 321 días; P = 0,01).275 No se

encontraron diferencias significativas en la supervivencia general. Otros

bisfosfonatos no han demostrado ser eficaces para la prevención de

complicaciones esqueléticas relacionadas con la enfermedad.

Se comparó denosumab con el ácido zoledrónico en un estudio

aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo realizado en

hombres con CRPC.276 La incidencia absoluta de SRE fue similar en

ambos grupos; no obstante, el tiempo promedio hasta el primer SRE se

retrasó 3,6 meses con denosumab en comparación con el ácido

zoledrónico (20,7 frente a 17,1 meses; P = 0,0002 para no inferioridad,

P = 0,008 para superioridad). Los índices de SRE importantes con

denosumab fueron similares a los del ácido zoledrónico e incluyeron

compresión de la médula espinal (3 % frente a 4 %), necesidad de

radiación (19 % frente a 21 %) y fractura patológica (14 % frente a

15 %).

Las toxicidades relacionadas con el tratamiento reportadas para el

ácido zoledrónico y denosumab fueron similares, e incluyeron

hipocalcemia (más común con denosumab, 13% frente a 6%),




Discusión


artralgias y osteonecrosis mandibular (osteonecrosis of the jaw, [ONJ];

entre 1 y 2% de incidencia). La mayoría de los pacientes que

desarrollan ONJ, aunque no todos, tienen problemas dentales

preexistentes.277

Recomendaciones de NCCN Diagnóstico Inicial de Cáncer de Próstata La sospecha inicial de cáncer de próstata se basa en un DRE anormal

o un nivel de PSA elevado. Un Panel de Pautas de NCCN separado ha

escrito pautas para la detección temprana del cáncer de próstata (ver

Pautas de NCCN para la Detección Temprana del Cáncer de Próstata). El diagnóstico definitivo requiere de biopsias de próstata, por lo general

realizadas por el urólogo utilizando una aguja guiada por ecografía

transrectal (TRUS). Un anatomopatólogo asigna una calificación de

Gleason primaria y secundaria a la muestra de la biopsia. La

estadificación clínica se basa en la clasificación TNM 2009 de AJCC

Staging Manual, 7a edición.278 No obstante, las recomendaciones de

tratamiento de NCCN se basan en la estratificación de riesgos más que

en la agrupación de pronósticos del AJCC.

Los informes (protocolos) sinópticos de anatomía patológica son útiles

para reportar resultados de exámenes de muestras quirúrgicas; estos

informes ayudan a los anatomopatólogos a proporcionar información

clínicamente útil y relevante. El Panel de Pautas de NCCN está a favor

de informes sinópticos de College of American Pathologists (CAP) que

cumplen los requisitos de la Comisión sobre el Cáncer.279

Evaluación Clínica Inicial y Evaluación de Estadificación Para pacientes con una expectativa de vida de 5 años o menos sin

síntomas clínicos, es posible que se retrasen los demás análisis o el

tratamiento hasta que se presenten los síntomas. Si hay presencia de

factores de alto riesgo (cánceres voluminosos T3-T4 o puntaje de

Gleason 8-10) para el desarrollo de hidronefrosis o metástasis dentro

de los 5 años, se puede considerar ADT o RT. Los pacientes con

cáncer avanzado podrían ser candidatos para observación si los

riesgos y complicaciones de la terapia se considerasen mayores que el

beneficio en términos de vida prolongada o calidad de vida mejorada.

Para pacientes sintomáticos y/o aquellos con una expectativa de vida

de más de 5 años, es adecuada una gammagrafía ósea si tuvieran algo

de lo siguiente: 1) enfermedad T1 con PSA de más de 20 ng/ml o

enfermedad T2 con PSA de más de 10 ng/ml;280 2) un puntaje de

Gleason de 8 o más, 3) tumores T3 a T4; o 4) enfermedad sintomática.

Se recomienda una TC pélvica o IRM si hubiera enfermedad T3 o T4, o

si la enfermedad T1 o T2 y un nomograma indicaran una probabilidad

de más de 10 % de ganglios linfáticos afectados, aunque tal vez no

valga la pena, desde el punto de vista económico, realizar los estudios

de estadificación hasta que la probabilidad de ganglios linfáticos

positivos llegue al 45 %.281 Es preciso tener en cuenta una biopsia para

evaluar con más profundidad los hallazgos ganglionares sospechosos.

Para todos los demás pacientes, no es necesario hacer más estudios

de diagnóstico por imagen con fines de estadificación. El panel de

NCCN expresó la preocupación por el uso inadecuado de diagnóstico

por imagen mediante PET en la comunidad. FDG PET o fluoruro no se

recomienda para la evaluación inicial.

Los estudios de estadificación se usan para clasificar a los pacientes

según su riesgo de recidiva o progresión/recidiva de la enfermedad

entre los que tienen enfermedad clínicamente localizada y tienen

riesgo muy bajo, bajo, intermedio o alto, o los que tienen enfermedad

localmente avanzada con riesgo muy alto, o los que tienen

enfermedad metastásica.




Discusión


Riesgo Muy Bajo Los hombres con todas las siguientes características de tumores se

clasifican en el grupo de muy bajo riesgo: estadio clínico T1c, puntaje

de Gleason d6 en la biopsia, PSA <10 ng/mL, presencia de la

enfermedad en menos de 3 muestras de la biopsia, afectación de

cáncer de próstata d50% en cualquier muestra y densidad de PSA

<0,15 ng/mL/g. Teniendo en cuenta los posibles efectos secundarios de

la terapia definitiva, los hombres de este grupo que tienen una

expectativa de vida estimada de menos de 10 años deben someterse a

observación (monitoreo no más a menudo que cada 6 meses). A

diferencia de la vigilancia activa, los horarios de observación no

incluyen las biopsias. Los hombres con un riesgo muy bajo y una

expectativa de vida de 10 a 20 años deben someterse a vigilancia

activa. Para los pacientes que cumplen los criterios de muy bajo riesgo,

pero que tienen una expectativa de vida de 20 años o más, el Panel de

NCCN acordó que la vigilancia activa, RT o braquiterapia, o la

prostatectomía radical son opciones viables.

Bajo Riesgo Las Pautas de NCCN definen el grupo de bajo riesgo como pacientes

con tumores en estadio T1 a T2a, puntaje de Gleason bajo (d6) y nivel

de PSA sérico por debajo de 10 ng/mL. Se recomienda observación para

los hombres con cáncer de próstata de bajo-riesgo y expectativa de vida

de menos de 10 años. Si la expectativa de vida del paciente es de

10 años o más, las opciones iniciales de tratamiento incluyen:

1) vigilancia activa; 2) EBRT o braquiterapia; o 3) prostatectomía radical

con o sin un PLND si la probabilidad predicha de compromiso de los

ganglios linfáticos pélvicos es del 2% o mayor. La ADT como tratamiento

primario para el cáncer de próstata localizado no mejora la supervivencia

y no está recomendada por el Panel de Pautas de NCCN.

En este momento, la crioterapia u otros tratamientos locales no se

recomiendan como tratamiento primario de rutina para el cáncer de

próstata localizado, debido a la falta de datos a largo plazo que

comparen estos tratamientos a la radiación o la prostatectomía radical.

Riesgo Intermedio Las Pautas de NCCN definen el grupo de riesgo intermedio-como

pacientes con cualquier tipo de cáncer T2b a T2c, puntaje de Gleason

7 o valor de PSA de 10 a 20 ng/mL. Los pacientes con múltiples

factores adversos pueden cambiarse a la categoría de alto-riesgo.

Las opciones para los pacientes con una expectativa de vida inferior a

10 años incluyen: 1) observación; 2) EBRT con o sin ADT (4 a 6

meses), y con o sin braquiterapia; 3) braquiterapia para pacientes

seleccionados con enfermedad de bajo volumen.

Opciones de tratamiento inicial para pacientes con una supervivencia

esperada de 10 años o más son: 1) prostatectomía radical, que incluye

una LDNP si la probabilidad predicha de metástasis en los ganglios

linfáticos es del 2% o mayor; 2) EBRT con o sin 4 a 6 meses de ADT, y

con o sin braquiterapia; 3) braquiterapia para pacientes seleccionados

con factores favorables (cT1c, Gleason 7, bajo volumen). La vigilancia

activa no se recomienda para los pacientes con una expectativa de vida

de >10 años (categoría 1).

Alto Riesgo Los hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado en estadio

T3a, puntaje de Gleason 8 a 10 o nivel de PSA superior a 20 ng/mL

son clasificados por el Panel de Pautas de NCCN como de alto riesgo.

Los pacientes con múltiples factores adversos pueden cambiarse a la

categoría de riesgo muy alto-. El tratamiento de elección es la EBRT en

conjunción con 2 a 3 años de ADT (categoría 1); ADT sola es




Discusión


insuficiente. En particular, los pacientes con bajo volumen, orden de la

radiación del tumor local intensiva de alta calidad combinados con

típicamente 2 o 3 años de ADT. La combinación de radioterapia externa

y la braquiterapia, con o sin ADT (por lo general 2 o 3 años), es otra

opción de tratamiento primario. No obstante, la duración óptima de la

ADT en este entorno aún no está clara.

La prostatectomía radical con PLND sigue siendo una opción como un

subconjunto de los hombres en el grupo de alto riesgo pueden

beneficiarse de la cirugía.

Muy Alto Riesgo Los pacientes con riesgo muy alto (localmente avanzado) están

definidos por las Pautas de NCCN como aquellos con estadio clínico

T3b a T4, patrón de Gleason primario 5 o más de 4 muestras con

puntaje de Gleason de 8 a 10.282 Las opciones de este grupo incluyen:

1) EBRT y ADT a largo plazo (categoría 1); 2) EBRT más braquiterapia

con o sin ADT a largo plazo; 3) prostatectomía radical más PLND en

pacientes seleccionados sin fijación a órganos adyacentes; o 4) ADT

para los pacientes que no son elegibles para el tratamiento definitivo.

Enfermedad Nodal y Metastásica ADT o RT del tumor primario más 2 o 3 años de ADT son opciones

para los pacientes diagnosticados con enfermedad N1 en la

presentación. Enfermedad ganglionar positiva identificada durante la

prostatectomía se trata en Terapia Adyuvante o de Rescate tras Prostatectomía Radical.

La ADT se recomienda para pacientes con cáncer M1.

Monitoreo de Enfermedades Para los pacientes que optan por la vigilancia activa, un programa de

vigilancia activa adecuada incluye una determinación de PSA no más a

menudo que cada 6 meses, a menos que esté clínicamente indicado, el

examen rectal digital no más a menudo que cada 12 meses, salvo que

se indique clínicamente, y repetir la biopsia de próstata no más

frecuentemente que cada 12 meses, a menos que esté clínicamente

indicado. Una repetición de la biopsia de próstata dentro de los 6 meses

del diagnóstico está indicada si la biopsia inicial fue de menos de 10

muestras o si los resultados de la evaluación muestran discordancia.

Los parámetros confiables de la progresión del cáncer de próstata

aguardan los resultados de los ensayos clínicos en curso. Un cambio

en el examen de la próstata o aumento en el nivel de PSA puede llevar

a la consideración de la repetición de la biopsia según el criterio del

médico. Una repetición de la biopsia se puede considerar tan a menudo

como cada año para evaluar la progresión de la enfermedad. Repetir

las biopsias no está indicado cuando la expectativa de vida es de menos de 10 años o cuando los hombres están en observación. Se

puede considerar la MpMRI para excluir la presencia de cáncer anterior

si el nivel de PSA aumenta y biopsia prostática sistemática sigue

siendo negativa.283 El tiempo de duplicación de PSA no se considera lo

suficientemente confiable como para ser utilizado solo para detectar la

progresión de la enfermedad.284

Si la repetición de la biopsia muestra enfermedad con puntaje de

Gleason 4 o 5 o si se encuentra tumor en un mayor número de

muestras o en un porcentaje más alto de una muestra dada, la

progresión del cáncer puede haber ocurrido.

Para los pacientes tratados inicialmente con la intención de curar, un

nivel de PSA sérico debe determinarse cada 6 a 12 meses para los




Discusión


primeros 5 años y luego anualmente. Se puede requerir una prueba de

PSA cada 3 meses para hombres con alto riesgo de recidiva. Cuando

el cáncer de próstata se repitió después de la prostatectomía radical,

Pound y sus colegas encontraron que el 45% de los pacientes

experimentaron recidiva dentro de los primeros 2 años, el 77% dentro

de los primeros 5 años, y el 96% en 10 años.285 Debido a la recidiva

local puede dar lugar a una elevada morbilidad y puede, en casos

raros, se producen en ausencia de una elevación del PSA, un tacto

rectal anual también es adecuado para monitorizar la recidiva del

cáncer de próstata, así como para detectar el cáncer colorrectal. Del

mismo modo, después de RT, la monitorización de los niveles séricos

de PSA se recomienda cada 6 meses durante los primeros 5 años y

luego anualmente y un tacto rectal se recomienda anualmente. El

médico puede optar por omitir el DRE si los niveles de PSA

permanecen indetectables.

La intensidad de la monitorización clínica para los pacientes que

presentan enfermedad metastásica positiva o nodal se determina por la

respuesta a ADT inicial, radioterapia o ambas. La evaluación de

seguimiento-de estos pacientes debe incluir un análisis físico y de los

antecedentes, DRE y determinación del PSA (PSA determination,

PSADT) cada 3 a 6 meses según el criterio clínico. El riesgo relativo de

metástasis ósea o muerte aumenta a medida que disminuye el PSADT.

Parece que hay un punto de inflexión importante en una PSADT de 8

meses. El diagnóstico por imagen de los huesos se debe realizar con

mayor frecuencia en estos hombres.286

Los pacientes que reciben tratamiento con ADT médica o quirúrgica

corren riesgo de tener o desarrollar osteoporosis. Se debe considerar

un estudio de línea de base de la densidad mineral ósea para estos

pacientes. Se recomienda una complementación con calcio (500 mg) y

vitamina D (400 UI). En hombres osteopénicos/osteoporósicos, debe

tenerse en cuenta una terapia con bifosfonato.

Se debe monitorear el desarrollo de los síntomas en los pacientes en

observación en intervalos de 6 a 12 meses. Se puede evaluar el PSA,

la función renal y la masa de glóbulos rojos.

Terapia Adyuvante o de Rescate Luego de Prostatectomía Radical Terapia Adyuvante La mayoría de los pacientes que se someten a una prostatectomía

radical quedan curados del cáncer de próstata. No obstante, algunos

hombres sufren fracasos patológicos o bioquímicos. Es difícil

seleccionar adecuadamente a los hombres para radioterapia adyuvante

o de rescate. Sin embargo, los ensayos recientemente publicados

ofrecen evidencia de alto nivel que puede utilizarse para aconsejar más

adecuadamente a los pacientes. Thompson y otros colegas reportaron

los resultados del estudio SWOG 8794, en el que se inscribieron 425

hombres con cáncer extraprostático tratado con prostatectomía radical.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir RT adyuvante o la atención habitual, y el seguimiento ha alcanzado una media de

12,6 años.287 El informe inicial del estudio reveló que RT adyuvante

redujo el riesgo de progresión bioquímica y recidiva de la

enfermedad.288 Una actualización informó supervivencia sin fracaso

bioquímico mejorada a 10 años para los pacientes de alto riesgo

(vesícula seminal positiva) que reciben radiación adyuvante después de

la prostatectomía en comparación con la observación (36% frente a

12%; P = 0,001).289

Otro ensayo aleatorizado llevado a cabo por EORTC290 comparó la

observación después de la prostatectomía con la RT adyuvante en

1005 pacientes. Todos los pacientes tenían extensión extraprostática

y/o márgenes quirúrgicos positivos. La supervivencia sin progresión




Discusión


bioquímica a 5 años mejoró significativamente con la RT en

comparación con la observación en pacientes con márgenes

quirúrgicos positivos (78% frente a 49%), pero no se observaron

beneficios para pacientes con márgenes quirúrgicos negativos.

Un estudio realizado en Alemania por Wiegel y sus colegas informó los

resultados sobre 268 pacientes.291 Todos los participantes presentaron

enfermedad pT3 y niveles de PSA indetectables luego de una

prostatectomía radical. La radiación posoperatoria mejoró 5 años la

supervivencia libre de progresión bioquímica en comparación con la

observación sola (72% frente a 54%; HR, 0,53; IC del 95%, 0,37-0,79).

En conjunto, estos resultados del ensayo sugieren que el

seguimiento-continuo de esta serie de pacientes puede mostrar una

ventaja de supervivencia.

A pesar de que la observación después de la prostatectomía radical es

adecuada, la EBRT adyuvante después de la recuperación de la

operación (por lo general, dentro de 1 año) es probablemente

beneficiosa en los hombres con laboratorio adverso o características

patológicas, que incluyen márgenes quirúrgicos positivos, invasión de

vesículas seminales y/o extensión extracapsular, según lo

recomendado por la pauta de American Urological Association (AUA) y

ASTRO.292 Los márgenes quirúrgicos positivos son desfavorables,

especialmente si son difusos (afectación de margen de >10 mm o e3

sitios de positividad) o están asociados con niveles séricos de PSA

persistentes. Los volúmenes de destino definidos incluyen el lecho

prostático.293 El valor de la irradiación pélvica completa no está claro

debido a la falta de beneficio en la supervivencia sin progresión en 2

ensayos (RTOG 9413 y GETUG 01);294-296 puede ser apropiada para

pacientes seleccionados.

Se deben considerar varias opciones de manejo si se encuentran

ganglios positivos durante o después de la prostatectomía radical. ADT

es una opción de categoría 1. Otra opción es la observación, que es

una recomendación categoría 2A para pacientes de muy bajo riesgo o

de bajo riesgo, pero categoría 2B para los pacientes con riesgo

intermedio, alto o muy alto. Una tercera opción es la adición de EBRT

pélvica a ADT (categoría 2B). Esto se basa en estudios retrospectivos

que demuestran una mejor supervivencia libre de recidiva bioquímica y

supervivencia específica del cáncer con RT y ADT tras prostatectomía

en comparación con ADT adyuvante sola en pacientes con metástasis

en los ganglios linfáticos.297,298

Recidiva Bioquímica Varios estudios retrospectivos han evaluado el valor predictivo de

diferentes combinaciones de los niveles de PSA antes del tratamiento,

los puntajes de Gleason, el tiempo de duplicación de PSA y la

presencia o ausencia de márgenes quirúrgicos positivos.299-303 Una gran revisión retrospectiva de 501 pacientes que recibieron radioterapia de

rescate para PSA detectable y en aumento después de la

prostatectomía radical302 mostró que los factores predictivos de la

progresión fueron el puntaje de Gleason de 8 a 10, nivel de PSA

antes-de RT superior a 2 ng/mL, invasión de vesículas seminales,

márgenes quirúrgicos negativos y tiempo de duplicación de PSA de 10

meses o menos. Sin embargo, la separación de los hombres en los que

probablemente tienen recidiva local frente a la enfermedad sistémica, y

por lo tanto la respuesta a la radiación posoperatoria, no ha

demostrado que es posible para los pacientes individuales utilizando

criterios clínicos y patológicos.304 Lamentablemente, la administración

de RT adyuvante o de rescate se vuelve tanto terapéutica como de

diagnóstico: la respuesta de PSA indica la persistencia o recidiva local.

El retraso en la recidiva bioquímica requiere reestadificación y un




Discusión


nomograma12,25 puede ser útil para predecir la respuesta, pero no ha

sido validado.

Los hombres que sufren recidiva bioquímica tras prostatectomía radical

se dividen en 3 grupos: 1) aquellos cuyo nivel de PSA no cae a niveles

indetectables después de la prostatectomía radical (enfermedad

persistente); 2) aquellos que alcanzan un PSA indetectable después de

la prostatectomía radical con un nivel de PSA detectable posterior que

aumenta en 2 o más determinaciones de laboratorio posteriores

(enfermedad recurrente); o 3) el caso ocasional con niveles de PSA

bajos, pero persistentes, atribuidos al metabolismo lento de PSA o

tejido benigno residual. El consenso no ha definido un nivel de umbral

de PSA por debajo del cual el PSA sea verdaderamente "indetectable".

El grupo 3 no requiere evaluaciones adicionales hasta que el PSA

aumente. Dado que la elevación del PSA por sí sola no conduce

necesariamente al fracaso clínico,305 el proceso de diagnóstico para 1 y

2 debe incluir una evaluación de metástasis distantes. Las pruebas de

estadificación específicas dependen de la historia clínica, pero, por lo

general, incluyen una combinación de evaluación del tiempo de

duplicación del PSA, biopsia TRUS, gammagrafía ósea e IRM de

próstata. Otras pruebas que pueden ser útiles incluyen TC/IRM

abdominal/pélvica y PET C-11 de colina.

Las gammagrafías óseas son apropiadas cuando los pacientes

desarrollan síntomas o cuando los niveles de PSA aumentan

rápidamente. En un estudio, la probabilidad de una exploración ósea

positiva para un paciente no tratado con ADT después de la

prostatectomía radical fue menor que 5%, a menos que el PSA haya

aumentado a 40 a 45 ng/mL.306 Una biopsia TRUS puede ser útil

cuando el diagnóstico por imagen sugiere la recidiva local.

El paciente puede ser observado o sometido a RT de rescate primaria

con o sin ADT si no hay sospechas de metástasis distantes durante

recidiva bioquímica.292 La dosis de RT posterior a la prostatectomía

recomendada es de 64 a 72 Gy y se puede aumentar para la recidiva

grave que ha sido probada por biopsia. El volumen de destino incluye

el lecho prostático y puede incluir toda la pelvis en pacientes

seleccionados.293 El tratamiento es más eficaz cuando el nivel de PSA

antes del tratamiento está por debajo de 0,5 ng/mL.25 Paradójicamente,

la RT de rescate ha demostrado ser más beneficiosa cuando el tiempo

de duplicación de PSA es de menos de 6 meses en un análisis de

cohortes de 635 hombres,304 aunque otro estudio de 519 hombres

informó reducción de la mortalidad para los hombres con tiempo de

duplicación de menos de 6 meses y aquellos con tiempo de duplicación

de 6 meses o más.307 La mayoría de los hombres con tiempo de

duplicación de PSA prolongado pueden ser sometidos a observación

de forma segura.308

La ADT sola se convierte en el tratamiento de rescate cuando no hay

sospecha probada o alta de metástasis distante. No se recomienda la

radiación sola, pero se puede administrar en el sitio de la metástasis o

los síntomas además de ADT en casos específicos, como a la

afectación de los huesos que soportan peso. La observación sigue

siendo aceptable para los pacientes seleccionados. En todos los casos,

la forma de terapia sistémica primaria o secundaria debe basarse en el

estado hormonal del paciente.

Recidiva Después de la Irradiación De acuerdo con la definición de Phoenix 2006 revisada por ASTRO y

Radiation Therapy Oncology Group en Phoenix:309 1) Aumento del PSA

de 2 ng/mL o más por encima del nadir de PSA es la definición estándar

para el fracaso bioquímico después de EBRT con o sin HT; y 2) Se debe

considerar una evaluación de la recidiva cuando se ha confirmado que el




Discusión


PSA ha estado aumentando después de la radiación, incluso si el

aumento por encima del nadir aún no es de 2 ng/mL, especialmente en

los candidatos para la terapia local de rescate que son jóvenes y sanos.

La retención de una versión estricta de la definición de ASTRO permite

realizar una comparación con la vasta bibliografía existente. El rápido

aumento de PSA puede justificar la evaluación (biopsia de próstata)

antes de cumplir con la definición de Phoenix, especialmente en los

hombres más jóvenes o más saludables.

El proceso de diagnóstico adicional está indicado en pacientes que son

considerados candidatos para la terapia local. Estos pacientes incluyen

aquellos con estadio clínico inicial T1-2, expectativa de vida mayor que

10 años y PSA actual menor que 10 ng/mL.310 El tratamiento suele

incluir un cálculo de tiempo de duplicación del PSA, biopsia TRUS,

gammagrafía ósea y pruebas adicionales, como TC/IRM

abdominal/pélvica, resonancia magnética de la próstata y/o C-11 PET

de colina. Los fracasos de la radiación local son más sensibles a la

terapia de rescate cuando los niveles de PSA en el momento del

tratamiento son bajos (<5 ng/ml). La biopsia debe fomentarse en el

momento del fracaso bioquímico de la radiación si la estadificación no

revela la enfermedad metastásica. Al realizar la biopsia de próstata en

el contexto de sospecha de recidiva local después de la radiación, se

debe considerar la biopsia en la unión de la vesícula seminal y la

próstata, ya que este es un sitio común de fracaso del tratamiento.

Las opciones para el tratamiento de rescate primario para aquellos con

biopsia positiva pero baja sospecha de metástasis a órganos distantes

incluyen la observación o la prostatectomía de rescate en casos

seleccionados por cirujanos altamente experimentados. Otras opciones

para intervenciones localizadas incluyen crioterapia311 y braquiterapia

(revisado por Allen y sus colegas312). El tratamiento, sin embargo, tiene

que ser individualizado basado en el riesgo de progresión del paciente, la

probabilidad de éxito y los riesgos que implica el tratamiento de rescate.

Una biopsia TRUS negativa tras una recidiva bioquímica después de la

radiación plantea incertidumbres clínicas. La observación, la ADT o la

inscripción en ensayos clínicos son opciones viables. Alternativamente,

los pacientes pueden ser sometidos a un proceso de diagnóstico más

agresivo, como repetición de la biopsia, espectroscopia por RM y/o IRM

de la próstata.313,314

Los pacientes con resultados positivos del estudio que indican

enfermedad metastásica distante o los pacientes que no son

candidatos iniciales para la terapia local deben ser tratados con ADT o

sometidos a observación.

Manejo de Enfermedad Avanzada No Tratada Previamente con ADT Las opciones para los pacientes con enfermedad avanzada que no han

sido tratados con ADT incluyen: 1) orquiectomía; 2) agonista LHRH con

o sin antiandrogenos durante al menos 7 días para prevenir la

llamarada; 3) antagonista de LHRH; 4) CAB; 5) la observación de pacientes asintomáticos sin metástasis; o 6) ADT continua y docetaxel

(75 mg / m2) sin prednisona durante 6 ciclos para enfermedad

metastásica de alto volumen. La última opción de docetaxel por

adelantado combinado con ADT se basa en los resultados de un

ensayo en fase III (ECOG 3805, o CHAARTED) que informaron en

forma de resumen y se prevé para convertirse en el nuevo estándar

para los pacientes con metástasis de alta carga de morbilidad.270 El

Panel ha optado por discutir el ensayo en detalle cuando se publique

después de la revisión por pares.

El docetaxel no se debe ofrecer a hombres sin cáncer de próstata

metastásico o a hombres con cáncer de próstata metastásico de bajo




Discusión


volumen, ya que este subgrupo no ha demostrado tener mejores

resultados de supervivencia en el estudio ECOG o en un ensayo

europeo similar (GETUG-AFU 15).270

En el entorno de la recidiva bioquímica después de la terapia local,

primero se debe determinar si el paciente es candidato para la terapia

de rescate. Los hombres que optan por ADT deben considerar el

enfoque intermitente. El momento de la iniciación de ADT debe ser

personalizado de acuerdo con la velocidad de PSA, la ansiedad del

paciente y los efectos secundarios potenciales. Los pacientes con

menor tiempo de duplicación de PSA o velocidad de PSA rápida y

expectativa de vida prolongada deben ser alentados a considerar ADT

temprana. Los hombres mayores con tiempos de duplicación de PSA

prolongados pueden ser excelentes candidatos para la observación.

Los pacientes metastásicos deben ser consultados acerca de los

efectos adversos relacionados con ADT. La ADT intermitente se debe

utilizar para aquellos que experimentan efectos secundarios

significativos de ADT. Algunos hombres que no tienen morbilidad

relacionada con ADT pueden encontrar la incertidumbre de que la ADT

intermitente no vale la pena. La ADT intermitente requiere una

monitorización cuidadosa de los niveles de PSA y testosterona

especialmente durante los períodos fuera de tratamiento y los

pacientes pueden necesitar cambiar a la terapia continua ante la

aparición de signos de progresión de la enfermedad.

La terapia CAB se agrega al costo y los efectos secundarios, y falta

evidencia de ensayos prospectivos aleatorizados que indiquen que

CAB es más eficaz que la ADT.

Progresión a CRPC Los pacientes que progresan a CRPC durante la ADT primaria deben

recibir una evaluación de laboratorio para asegurar el nivel de

testosterona del castrado. Además, se pueden indicar estudios de

diagnóstico por imagen en busca de signos de metástasis distante.

Entre los factores que afectan la frecuencia del diagnóstico por imagen

se encuentran el riesgo individual, la edad, la velocidad de PSA, el

grado de Gleason y el estado de salud general del paciente.

Se deben considerar varias opciones para la terapia sistémica

basándose en el estado de metástasis, como se discute en las

siguientes secciones.

CRPC sin Signos de Metástasis El ensayo clínico es la opción preferida para los pacientes sin signos de

metástasis distante (M0). La observación es otra opción, especialmente

si el tiempo de duplicación de PSA es de 10 meses o más, ya que

estos pacientes tienen un historial de enfermedad relativamente

indolente.315 La terapia hormonal secundaria es una opción

principalmente para pacientes con un tiempo de duplicación de PSA más corto (<10 meses), ya que el receptor de andrógenos puede

permanecer activo. Los pacientes que progresan durante CAB deben

tener el antiandrógeno descontinuado para excluir una "respuesta de

privación de antiandrógeno".316,317 La terapia hormonal secundaria

puede ser un antiandrógeno para los pacientes que inicialmente

recibieron la castración médica o quirúrgica, ketoconazol (inhibidor de

la enzima suprarrenal), corticosteroides, dietilestilbestrol (DES) u otros

estrógenos.318,319 No obstante, ninguna de estas estrategias aún ha

demostrado prolongar la supervivencia en ensayos clínicos

aleatorizados en hombres que aún no recibieron quimioterapia basada

en docetaxel.




Discusión


Carcinoma de Células Pequeñas de la Próstata El carcinoma de células pequeñas de la próstata debe considerarse para

pacientes que ya no responden a la ADT y tienen resultados de pruebas

que confirmen metástasis. Las personas con puntaje de Gleason inicial

de 9 o 10 están especialmente en riesgo. Estos tumores relativamente

raros son típicamente asociados con bajos niveles de PSA a pesar de la

gran carga metastásica y la enfermedad visceral.320 Por lo tanto, se debe

considerar una biopsia de lesiones accesibles para identificar a pacientes

con características histomorfológicas de células pequeñas.321 Estos

casos pueden ser manejados por la quimioterapia citotóxica, tales como

cisplatino/etopósido, carboplatino/etopósido o un régimen basado en

docetaxel.322,323 La participación en un ensayo clínico es otra opción.

Los médicos deben consultar las Pautas de NCCN para el Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas, ya que el comportamiento del carcinoma de células pequeñas de la próstata es muy similar al del carcinoma de

células pequeñas del pulmón. Los carcinomas de células pequeñas de la

próstata se diferencian del cáncer de próstata neuroendócrino; la

histología de este último puede ser más común y no debe alterar el

tratamiento.

CRPC Metastásico Todos los pacientes con CRPC metastásico deberán mantener los

niveles de castración de testosterona sérica y recibir la mejor atención

de apoyo. Las opciones de tratamiento para los ajustes específicos se

discuten a continuación.

Metástasis Óseas El ácido zoledrónico cada 3 a 4 semanas o denosumab 120 mg cada 4

semanas se recomienda para los hombres con CRPC y metástasis

óseas para prevenir o retrasar SRE asociados con la enfermedad

(recomendación de categoría 1). Los SRE incluyen fracturas

patológicas, compresión de la médula espinal, cirugía o RT a los

huesos. La duración óptima del ácido zoledrónico o el denosumab en

hombres con CRPC y metástasis en los huesos aún no está clara.

Se recomienda la higiene oral, la evaluación dental inicial para las

personas de alto riesgo y evitar la cirugía dental invasiva durante la

terapia para reducir el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula.324 Si la

cirugía dental invasiva es necesaria, la terapia debe postergarse hasta

que el odontólogo confirme que el paciente se ha recuperado

completamente del procedimiento odontológico. Se recomienda el

tratamiento de complementación con calcio y vitamina D para prevenir la

hipocalcemia en pacientes que reciben denosumab o ácido zoledrónico.

Se requiere supervisión de la depuración de creatinina como guía de

dosificación de ácido zoledrónico. Se debe reducir la dosis de ácido

zoledrónico en hombres con insuficiencia renal (depuración de

creatinina estimada de 30-60 mL/min) y se debe mantener para

depuración de creatinina de <30 mL/min.325 El denosumab se puede

administrar a los hombres con disfunción renal o incluso a los hombres

en hemodiálisis; sin embargo, el riesgo de hipocalcemia severa e

hipofosfatemia es mayor en esta población, y la dosis, el cronograma y

la seguridad del denosumab aún no se han definido para este grupo.

Un solo estudio de 55 pacientes con depuración de creatinina inferior a

30 mL/min o en hemodiálisis evaluó el uso de una dosis de 60 mg de

denosumab.326 La hipocalcemia debe corregirse antes de comenzar el

denosumab; se requiere el control de calcio en suero para denosumab

y se recomienda hacer lo mismo con el ácido zoledrónico, con una

reposición según sea necesario.

Aún continúa la investigación clínica sobre la prevención o el retraso de

la extensión de la enfermedad a los huesos. Un ensayo aleatorizado en

fase III que incluye 1432 pacientes con CRPC no metastásico con alto

riesgo de afectación ósea mostró que el denosumab retrasó la




Discusión


metástasis ósea 4 meses en comparación con el placebo.327

La supervivencia general no mejoró y la FDA no aprobó esta indicación

para denosumab.

El radio-223 es una opción de categoría 1 para el tratamiento de las

metástasis óseas sintomáticas sin metástasis viscerales. Se debe

realizar la evaluación hematológica de acuerdo con la etiqueta de la

FDA antes de iniciar el tratamiento y antes de cada dosis

subsiguiente.328 El radio-223 administrado en combinación con

quimioterapia (como docetaxel) fuera de un ensayo clínico conlleva la

posibilidad de mielosupresión aditiva.328 El radio-223 se puede utilizar

con denosumab o un bisfosfonato.

El uso de radioterapia sistémica con estroncio 89 o samario 153

ocasionalmente beneficia a pacientes con afección ósea ampliamente

metastásica y dolorosa que no responden a la quimioterapia paliativa ni

a la analgesia sistémica, y que no son candidatos para EBRT

localizada.188 Antes de iniciar esta terapia es preciso tener en cuenta el

riesgo de inhibición de la médula ósea, que podría influir en la

capacidad de administrar quimioterapia sistémica adicional.

Enfermedad Asintomática o Mínimamente Sintomática Con base en la evidencia de ensayos aleatorizados en fase III, el

sipuleucel-T es una recomendación de categoría 1 para pacientes con

CRPC metastásico que son asintomáticos o mínimamente sintomáticos

y tienen un buen nivel de rendimiento (ECOG 0-1), más de 6 meses de

expectativa de vida estimada y no tienen metástasis hepáticas. El

sipuleucel-T no ha sido estudiado en pacientes con metástasis

viscerales. Los médicos y los pacientes deben ser conscientes de que

los marcadores habituales de beneficio (disminución del PSA y mejora

en las imágenes de huesos o TC) no se ven generalmente, y por lo

tanto no se puede determinar el beneficio individual para cada paciente

utilizando las pruebas disponibles en la actualidad. El tratamiento

posterior al tratamiento con sipuleucel-T debe realizarse según las

indicaciones clínicas, en particular ante la presencia de síntomas.

Ausencia de Metástasis Viscerales Enzalutamida y acetato de abiraterona con prednisona son 2 nuevas

terapias que recibieron recomendación de categoría 1 como

tratamiento de primera línea para los pacientes con CRPC metastásico,

asintomático y no tratados con quimioterapia previa. El acetato de

abiraterona debe administrarse por vía oral con prednisona 5 mg dos

veces al día. No se debe tomar con los alimentos para derogar signos

de exceso de mineralocorticoides que puede resultar del tratamiento.

Estos signos pueden incluir hipertensión, hipocaliemia y edema

periférico. Se deben controlar cuidadosamente los electrolitos en suero

y la presión sanguínea durante la terapia. Los pacientes que reciben

enzalutamida no tienen ninguna restricción para la ingesta de alimentos

y está permitida la prednisona concurrente, pero no es obligatoria.263

Docetaxel con prednisona es el pilar tradicional de tratamiento para las

metástasis sintomáticas (categoría 1). Docetaxel no es de uso general

para los pacientes asintomáticos, pero puede considerarse cuando el

paciente muestra signos de rápida progresión o metástasis viscerales a

pesar de la falta de síntomas. El radio-223 es una opción de categoría

1 para el tratamiento de las metástasis óseas sintomáticas sin

metástasis viscerales.

Otras opciones incluyen la participación en ensayo clínico y terapia

hormonal secundaria (antiandrógeno, retirada del antiandrógeno,

ketoconazol, corticosteroides).

Metástasis Viscerales Docetaxel y prednisona cada 3-semanas es el tratamiento de quimioterapia de primera-línea preferido para el CRPC sintomático con




Discusión


metástasis viscerales (categoría 1). El aumento del PSA por sí solo no define el fracaso de docetaxel; el paciente puede beneficiarse de la quimioterapia continua si no hay progresión clínica aparente. La adición de estramustina al docetaxel ha demostrado que aumenta los efectos secundarios sin mejorar la eficacia y no se recomienda.329 La enzalutamida es otra recomendación de categoría 1 en este entorno. El acetato de abiraterona no se ha evaluado formalmente en hombres sintomáticos con CRPC antes de docetaxel. Por lo tanto, su uso en estos pacientes es una recomendación de categoría 2A. El uso de abiraterona es razonable para los hombres que no son candidatos para docetaxel o que rechazan la quimioterapia.

El radio-223 por sí solo no ha demostrado prolongar la supervivencia en hombres con metástasis viscerales o enfermedad ganglionar voluminosa mayor que 3 a 4 cm y no se recomienda en este contexto.

Para pacientes sintomáticos que no puedan tolerar docetaxel, la mitoxantrona puede proporcionar un beneficio paliativo.330,331 El ensayo clínico es otra opción.

Progresión Tras Enzalutamida o Acetato de Abiraterona Los pacientes con progresión de la enfermedad después de enzalutamida o acetato de abiraterona tienen las siguientes opciones: docetaxel con prednisona (categoría 1), acetato de abiraterona si se administra previamente terapia con enzalutamida, enzalutamida si se administra previamente acetato de abiraterona, radio-223 para enfermedad con predominio en los huesos sin metástasis viscerales (categoría 1), sipuleucel-T para enfermedad asintomática o mínimamente sintomática y sin metástasis viscerales o hepáticas (expectativa de vida >6 meses y puntaje ECOG 0-1), ensayo clínico o terapia hormonal secundaria. Todos los pacientes deben recibir la mejor atención de apoyo.

Progresión Tras Docetaxel No existe consenso para la mejor terapia adicional para pacientes con CRPC metastásico tras el fracaso de docetaxel. Las opciones incluyen acetato de abiraterona con prednisona (categoría 1), enzalutamida (categoría 1), radio-223 para la enfermedad con predominio en los huesos sin metástasis viscerales (categoría 1), cabazitaxel con prednisona (categoría 1), sipuleucel-T para enfermedad asintomática o mínimamente sintomática y sin metástasis visceral o hepática (expectativa de vida >6 meses y puntaje ECOG 0-1), ensayo clínico, reexposición a docetaxel, quimioterapia alternativa (mitoxantrona) y ADT secundaria. Todos los pacientes deben recibir la mejor atención de apoyo.

Tanto el acetato de abiraterona/prednisona como la enzalutamida representan un nuevo estándar de tratamiento después del fracaso de la quimioterapia con docetaxel para CRPC metastásico (categoría 1), siempre que estos agentes no se hayan utilizado antes de docetaxel.

El Panel de Pautas de NCCN incluyó cabazitaxel como una opción de terapia de segunda línea después del fracaso de docetaxel para pacientes con CRPC metastásico sintomático. Esta recomendación de categoría 1 se basa en los datos de un estudio en fase III, aleatorizado; no obstante, la extensión de la supervivencia es relativamente corta y los efectos secundarios son relativamente altos.271 Los médicos deben seguir las pautas actuales para el uso profiláctico del factor de crecimiento de glóbulos blancos, especialmente en esta población de alto riesgo que recibió tratamiento previo intensivo. Además, la atención de apoyo debe incluir antieméticos (antihistamínicos profilácticos, antagonistas H2 y profilaxis de corticosteroides) y agentes antidiarreicos dirigidos a los síntomas. No se ha probado cabazitaxel en pacientes con disfunción hepática y, por lo tanto, no debe usarse en estos pacientes. El cabazitaxel debe suspenderse si hubiera una progresión clínica de la enfermedad o intolerancia.




Discusión


La decisión de iniciar la terapia en el entorno de CRPC posterior a docetaxel debe estar basada en la evidencia de alto nivel disponible de seguridad, eficacia y tolerabilidad de estos agentes, y la aplicación de estas pruebas a un paciente individual. Se deben tener en cuenta las exposiciones anteriores a estos agentes. No hay datos que informen la secuencia apropiada para la administración de estos agentes en hombres con CRPC metastásico y algunos datos sugieren resistencia cruzada entre abiraterona y enzalutamida.332-334 No se han reportado ensayos aleatorizados que comparen estos agentes y no hay modelos de predicción o biomarcadores que ayuden a identificar a los pacientes que tienen probabilidad de beneficiarse de cualquiera de estos agentes. La elección de la terapia se basa en gran medida en consideraciones clínicas, que incluyen las preferencias del paciente, el tratamiento previo, la presencia o ausencia de enfermedad visceral, los síntomas y los efectos secundarios potenciales. NCCN recomienda que los pacientes sean monitorizados estrechamente con imágenes radiológicas (es decir, TC, gammagrafía ósea), pruebas de PSA y exámenes clínicos para detectar evidencia de progresión. El tratamiento debe continuar hasta la progresión clínica o intolerancia en los casos en los que los cambios en el PSA o las imágenes óseas pueden indicar llamarada en lugar de la verdadera progresión clínica.335 El uso secuencial de estos agentes es razonable en pacientes que sigan siendo candidatos para terapia sistémica adicional.

Los miembros del panel de NCCN acordaron que la reexposición a docetaxel puede ser útil en algunos pacientes (categoría 2A en lugar de categoría 1 en este entorno). Algunos pacientes con CRPC metastásico pueden ser considerados no aptos para la quimioterapia con taxanos; estos pacientes podrían ser considerados para el radio-223 o un agente hormonal de segunda línea. Además, mitoxantrona sigue siendo una opción de tratamiento paliativo para los hombres que no son candidatos para la terapia basada en taxano basado en estudios aleatorizados que mostraron mayores beneficios paliativos. 330,331La

evidencia limitada sugiere posibles beneficios paliativos con mitoxantrona y una variedad de agentes quimioterapéuticos u hormonales, pero no hay estudios aleatorizados han demostrado una mejor supervivencia con estos fármacos tras el fracaso de docetaxel. El tratamiento con estos agentes podría tenerse en cuenta luego de una charla informada entre el médico y un paciente en particular sobre los objetivos del tratamiento y los riesgos, efectos secundarios y alternativas, que debe incluir la mejor atención de apoyo.

En el ensayo en fase III de sipuleucel-T, el 18,2% de los pacientes habían recibido quimioterapia previa, que incluía docetaxel, ya que los requisitos de elegibilidad incluyeron ninguna quimioterapia durante 3 meses y no esteroides durante 1 mes antes de la inscripción.273 Estos hombres estaban asintomáticos o mínimamente sintomáticos. En un análisis de subconjunto, tanto los que lo hicieron y los que no recibieron quimioterapia previa se beneficiaron de sipuleucel-T tratamiento.

Resumen La intención de estas pautas es proporcionar un marco en el que se basen las decisiones de tratamiento. El cáncer de próstata es una enfermedad compleja, con muchos aspectos controvertidos de la gestión y con una escasez de datos sólidos para apoyar muchas de las recomendaciones de tratamiento. Varias variables (que incluyen expectativa de vida, características de la enfermedad, resultados previstos y preferencias del paciente) deben ser consideradas por el paciente y el médico para adaptar la terapia del cáncer de próstata para el paciente individual.




Discusión


Tabla 1. Experiencia de Vigilancia Activa en América del Norte Centro Toronto83 Johns

Hopkins81,84,85 UCSF82

Cant. de pacientes 450 769 531 Edad (años) 70 66 63 Seguimiento promedio

(meses)

82 36 43

Supervivencia general 68% 98% 98% Supervivencia específica del cáncer

97% 100% 100%

Conversión de tratamiento 30 % 33% 24%

Motivo para el tratamiento Cambio de grado de Gleason

8% 14% 38%

Aumento de PSA 14%* - 26%† Ganglio linfático positivo 1% - - Ansiedad 3% 9% 8% * PSA duplicando el tiempo <3 años † Velocidad de PSA> 0,75 ng / ml / año




Discusión


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