1

MEDICATIA IMUNOSUPRESI

VA

2

IMUNITATEA• Imunitatea = rezistența organismului la boli,in special

la bolile infecțioase;• Sistemul imun = ansamblul de celule, țesuturi și

molecule care asigură apărarea sau rezistența față de infecții;

• Răspunsul imun = ansamblu organizat de reacții din partea celulelor și a moleculelor imune îndreptate împotriva germenilor microbieni;

• Rolul fiziologic esențial al sistemului imun = prevenirea infecțiilor și eradicarea acestor infecții odată apărute;

• Apărarea organismului se realizează prin două tipuri de imunitate:

• - imunitate înăscută • - imunitate dobândită

3

Imunitatea nativa• 1.Imunitatea înnăscută (nativă, naturală) = prima etapă

sau prima linie în cazul apărării împotriva agenților patogeni (Ag);

• Este compusă din:• Factori fizici: pielea și mucoasele• Factori biochimici : complementul, interferonii, lizozimul • Factori celulari : neutrofile, macrofage, monocite,

LT(limfocite), NK (naturalkiller).• Prima barieră în calea infecției o constituie pielea sau

mucoasa intactă; În cazul unor leziuni ale pielii sau mucoaselor germenii patogeni pătrund în organism. Imediat intervin factori precum lizozimul care degradează proteoglicanii membranei microbilor.

• Compușii care rezultă în urma acestei reacții declanșează activarea complementului (C) care conduce în final la liza germenilor patogeni.

4

*• Au loc leziuni ale membranei care conduc la ieșirea

componentelor în afara celulei microbiene. Apariția la locul inflamației a neutrofilelor și macrofagelor este mediată de IL-8 (imunolimfocite-citokină cu rol chemotactic), proteina chemotactică macrofagică (MCP-1) și proteina inflamatoare macrofagică (MIP-1α). Acestea provin din celulele endoteliale și din macrofagele tisulare activate la locul inflamației.

• Dacă aceste secvențe funcționează normal germenii patogeni sunt înglobați și distruși de celulele imune iar infecția este astfel stopată/prevenită/durata scurtată. În plus la locul leziunii inflamatorii sunt recrutate și LTNK. Acestea secretă interferoni (INF-γ) care vor active macrofagele tisulare și celulele dendritice.

• Celulele NK (natural killer) sunt denumite astfel deoarece sunt capabile să recunoască și să distrugă celulele infectate sau celulele tumorale fără a fi nevoie să fie activate în prealabil.

5

Imunitatea dobandita• Imunitate dobandita (adaptativă/specifică):• Intervine în momentul în care imunitatea nativă nu reușește

să opreasca infectia.• Are cîteva trăsături:• 1.reacționează la o diversitate de agenți patogeni într-un

mod specific; • 2.recunoaște și face diferențierea între Ag străine patogene

(non-self) și cele ale propriului organism (self) • 3.are capacitatea de a răspunde la infecții anterioare, prin

componenta de memorie a celulelor imune.• Imunitatea dobândită se realizează:• 1.prin producția de anticorpi (Ac),care sunt efectorii

imunității mediate umoral; • 2.prin activarea limfocitelor T, care sunt efectorii imunității

mediate celular.

6

Autoimunitatea și bolile autoimune

• Autoimunitatea = un răspuns imun anormal, îndreptat împotriva propriilor celule sau țesuturi. Există o incapacitate a sistemului imun de a recunoaște țesuturile/celulele ca fiind proprii și nu străine. În mod fiziologic o serie de mecanisme de tip feedback mențin sub control reacțiile autoimune.

• Bolile autoimune sunt afecțiuni complexe, care presupun participarea unor factori genetici (MHC = sistemul major de histocompatibilitate), factori de mediu, boli infecțioase și diverse disfuncții ale sistemului imun.

7

Boli autoimune• 1.Artrita reumatoidă• 2.Lupusul eritematos sistemic ( LES)• 3.Scleroza multiplă (SM)• 4.Diabetul zaharat tip 1• 5.Myasthenia gravis• 6.Anemia hemolitică autoimună• 7.Purpura trombocitopenică idiopatică• 8.Polimiozita• 9.Colita ulceroasă• 10.Granulomatoza Wegener• 11.Uveita – coroidoretinită• 12.Artropatia psoriazică• 13.Glomerulonefrita membranoasă

8

Aspecte generale• În prezent există două subspecialități distincte ale

imunologiei:• 1.imunologia tumorală• 2.imunologia transplantului

• MEDICAMENTE IMUNOMODULATOARESunt agenti care modulează sau influențează răspunsul imun.Imunomodulatoarele se împart în 2 clase:• A).Medicamente imunostimulante: medicamente,

microorganisme sau produși biologici care amplifică sau stimulează răspunsurile imune.

• B).Medicamente imunosupresive : suprimă sau deprimă răspunsurile imune.

9

IMUNOSTIMULANTE• Amplifică sau cresc răspunsurile sistemului imun

la agresiunile factorilor patogeni;• Se urmărește creșterea reactivității imune a

pacienților cu imunodeficiență specifică/generalizată;

• Sunt indicate îndeosebi în bolile imunodeficitare, bolile infecțioase cronice și cancerul.

• Levamisolul,vaccinul BCG, citokinele, peptidele și extractele din bacterii și fungi, toate sunt capabile să crească imunitatea.

• Apariția SIDA a stimulat foarte mult cercetările privind descoperirea de noi medicamente sau agenți terapeutici cu rol imunostimulator/imunomodulator.

10

I. CITOKINE• Sunt un grup heterogen de proteine cu proprietăți

variate:• - Unele au funcții imunoreglatoare sau

imunomodulatoare fiind sintetizate în limfocite.• - Unele controlează hematopoieza prin intermediul

unor receptori de pe suprafața sau din interiorul celulelor țintă, similar hormonilor.

• - În anumite situații citokinele au proprietăți antiproliferative, antitumorale și antimicrobiene;

• Principalele citokine identificate până în prezent sunt:• 1. Interleukine• 2. Anticorpi monoclonali• 2. Interferoni

11

Citokine

• Primele citokine descoperite au fost interferonii; au urmat factorii de stimulare ai coloniilor de celule;

• Factorii de stimulare sau de creștere au rol în proliferarea sau diferențierea celulelor primordiale din țesutul hematopoietic.

• Ultimele descoperite au fost IL = Interleukinele Identificarea și producerea de IL se realizează în mare parte prin tehnici de clonare genetică.

12

I.1.INTERLEUKINE• Interleukina 1(IL-1) la Interleukina 24 (IL-24) cu diferite

actiuni: • Activează LT, stimulează proliferarea și diferențierea

LB; este co-factor hematopoietic;• Stimulează proliferarea LT, activează NK, LT H1 și LAK

(lymphokine-activated killer cell).• Intervine în proliferarea și diferențierea unor factori

hematopoietici; în proliferarea megacariocitelor;• IL-15 stimuleaza celulele memoriei;• IL-18 = efecte inductoare asupra răspunsului LTH1;• IL-19 =are acțiune proinflamatoare;• IL-20 = favorizează diferențierea celulelor pielii;

13

*• Factorul de necroză tumorală-α (TNF-α) = proprietăți

oncostatice, proinflamatoare și activatoare asupra macrofagelor;

• Factorul de necroză tumorală-β (TNF-β)= acțiune proinflamatoare, oncostatice și chemotactice;

• Factorul de stimulare a liniei granulocitare (Granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)= stimulează producția de granulocite;

• Factorul de stimulare a liniei granulocitar-macrofagice (Granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF) =stimulează producția de granulocite, monocite și eozinofile;

• Eritropoietina (EPO) = stimulează producția de eritrocite (seria roșie);

• Trombopoietina (TPO) = stimulează producția de plăcuțe/ plachete/ trombocite.

14

I.2. INTERFERONI• Interferonii (IFN-α, β și γ) au fost cercetați și folosiți inițial ca

antivirale. Posedă și proprietăți imunomodulatoare/• imunostimulatoare. IFN se leagă de receptori de pe suprafața

celulei și declanșează o serie de efecte intracelulare precum:• 1.Stimulează sinteza unor enzime;• 2.Inhibă proliferarea celulară;• 3.Amplifică răspunsul imun prin faptul că amplifică acțiunea

fagocitară a macrofagelor și crește acțiunea citotoxică a LT;• Interferonii sunt obținuți prin recombinare genetică;• Interferonul alfa-2b (IFN-alfa 2,INTRON A) – o familie de

molecule de mici dimensiuni (15 000-27 000 daltoni) obținute pe cale naturală. Sunt produse sau secretate ca răspuns la agresiunea celulară prin infecție virală sau alți agenți.

• Interferonul alfa-2b este indicat în leucemia cu celule păroase, sarcomul Kaposi (asociat SIDA), boli infecțioase, hepatita cronică B și condiloamele acuminate;

15

*• Interferonul beta-1a (AVONEX,REBIF) este o

glicoproteină recombinată ce conține 166 aa.• Interferonul beta-1b (BETASERON) este o

proteină cu 165 aa.• Ambele au acțiune antivirală și Imunomodulatoare.• Sunt indicate pentru tratamentul recăderilor și a

episoadelor acute ale SM (exacerbările).• Mecanismul de acțiune în SM este neclar.

16

II.LEVAMISOLUL• Inițial a fost sintetizat pentru efectul antihelmintic;• Ulterior s-a demonstrat că amplifică imunitatea

mediată de LT, ″reface″ funcțiile imune deprimate ale LT și B, a macrofagelor și monocitelor;

• Potențează efectele limfokinelor și a factorilor chemotactici asupra limfocitelor, granulocitelor și macrofagelor;

• Crește nr. de LT in boala Hodgkin;• Are eficacitate în poliartrita reumatoidă;• Este eficace în asocire cu 5-FU în cancerul colo-

rectal,după rezecția chirugicală, prin activarea macrofagelor care vor distruge celulele tumorale reziduale.

• Produce agranulocitoză ocazional însă cu evoluție fatală.

17

III.BACILUL CALMETTE-GUERIN

(BCG)• Bacillus Calmette-Guerin (BCG) este o tulpină vie

atenuată de• Mycobacterium tuberculosis bovis utilizat initial

pentru imunizarea în TBC. • Prin injectare produce o reacție locală

granulomatoasă.• Este indicat ca terapie imunostimulantă nespecifică

în cancerul vezicii urinare.• Este eficace doar în administrare intravezicală și se

menține 2 ore intravezical.• Acționează prin activarea macrofagelor care vor

crește efectul antitumoral al celulelor NK.

18

III.TALIDOMIDA• Este un medicament cu certe proprietăți teratogene;

administrat la gravide pentru efectul anxiolitic și antivomitiv a produs grave malformații la nn (focomelie, amelie etc).

• Nu va fi folosită decât sub controlul strict al specialiștilor.

• Este absolut contraindicată la gravide și la femei care vor deveni gravide în timpul tratamentului.

• Este utilizata în eritemul nodos la pacienții cu lepră și în caz de mielom multiplu.

• Mecanismul de acțiune nu este precizat.

19

IV.ALTE IMUNOSTIMULATOA

RE• 1.Isoprinosina este folosită în afecțiuni caracterizate prin

imunodeficiență în unele țări din Europa. În SUA nu este aprobată.

• 2.Timozina =compus ce conține o serie de hormoni proteici proveniți din timus. Este eficace în sindromul Di George.

• 3. Polidinul = amestec de 13 tulpini bacteriene inactivate termic;

• Crește nr limfocitelor circulante, stimulează producția de interferon, activează C seric, stimulează proliferarea și diferențierea LB, stimulează producția de IgA și IgG serice, IgA secretorii și crește capacitatea de fagocitoză a macrofagelor.

• Este indicat în afecțiuni acute ale căilor respiratorii, infecții din sfera ORL și complicații infecțioase ale astmului. Crește rezistența la infecții.

20

*• 4.Bronhodin = conține 9 tulpini bacteriene fiind tot

un imunostimulant polimicrobian cu proprietăți similare polidinului;

• Este indicat în profilaxia și tratamentul infecțiilor căilor respiratorii.

• 5.Broncho-vaxom = este un imunomodulator polimicrobian (7 tulpini).

• Are proprietăți similare bronhodinului. Se administrează pe cale orală,are indicațiile bronhodinului.

21

IMUNOSUPRESIVE• Sunt medicamente indicate în două situații clinice

importante și anume:• 1.prevenirea respingerii grefei (transplantul de

organe); • 2.tratamentul bolilor autoimune.• Actualmente se pot transplanta: măduva osoasă,

rinichi, ficat, cord, plămâni, pancreas, piele etc.

22

*• Medicamentele imunosupresive sau imunosupresoare sunt

medicamentele care inhibă sau împiedică activitatea sistemului imunitar fiind utilizate în terapia imunosupresoare pentru a:

• Preveni respingerea de organe și țesuturi transplantate (de măduva osoasă, inimă, rinichi, ficat);

• Trata afectiunile autoimune sau alte afectiuni care sunt cel mai probabil de origine autoimune (artrita reumatoidă, scleroza multiplă, miastenia gravis, lupus eritematos sistemic, sarcoidoza, glomeruloscleroza focal segmentara, boala Crohn, boala Behcet, pemfigus și colita ulceroasă);

• Trata alte boli inflamatorii non-autoimune (controlul pe termen lung al astmului alergic).

• În cazul transplantului de organe se produce o tendință de respingere a grefei. Controlul mecanismelor imunologice implicate în respingerea grefei se realizează cu ajutorul medicamentelor imunosupresive;

• Imunosupresivele au adus un beneficiu terapeutic imens deoarece pentru cei mai mulți pacienți transplantul este unica șansă de a supraviețui.

23

Efecte secundare• Un efect secundar comun al multor medicamente

imunosupresoare este imunodeficienta - majoritatea agentilor imunosupresivi acționează non- selectiv ceea ce conduce la o sensibilitate crescuta fata de diferite infectii si scaderea imunitatii favorizand de multe ori aparitia unor tulburari neoplazice.

• Alte efecte secundare: hipertensiune arteriala, dislipidemie, hiperglicemie, ulcer peptic, lipodistrofie, fata de luna plina, complicatii la nivel renal si hepatic;

• Pot interacționa cu alte medicamente intervenind in metabolismul și acțiunea lor.

24

Mecanism de actiune• Mecanismul general de actiune:

• Epuizarea neselectivă a limfocitelor (Thymoglobulin, ATGAM, Campath-1H, Rituximab)

• Prin semnal modificat și trafic de limfocite (Anti-CD3, LFA-1, CD2, CD154, B7)

• Inhibarea factorului de creștere legare : Daclizumab (Zenapax), Basiliximab (Simulect);

• In timp ce integritatea raspunsului imun umoral si celular este esentiala pentru prevenirea infectiilor, in unele situatii, cum ar fi bolile autoimune si transplantul de organe solide, devine vital sa se suprime activitatea acestor sisteme.

25

*• In statusul post-transplant este implicata imunitatea de tip

celular. Atat in cazul reactiilor grefa-contra-gazda cat si a celor gazda-contra-grefa limfocitele T CD4+ sunt activate atunci cand un antigen strain se leaga de antigenele de pe suprafata macrofagelor (celulele prezentatoare de antigen). Are loc o “cascada” de transductie a semnalului care va conduce in final la endocitoza antigenului in macrofage si distrugerea acestuia in lizozomi.

• In aceasta cascada sunt mobilizati ionii de calciu care determina activarea calcineurinei, (o fosfataza); Calcineurina activata defosforileaza factorul nuclear citosolic al celulelor T activate, iar complexul transcriptional activ rezultat va induce sinteza de interleukina-2 (IL-2) care va fi secretata ca un mitogen extracelular; IL-2 se leaga de receptorul sau situat pe limfocitul T, pe care il activeaza prin legarea unei proteine, denumita “tinta rapamicinei” (target of rapamycin = TOR);

26

*• aceasta proteina stimuleaza sinteza nucleotidelor.

Procesul are ca rezultat diferentierea si proliferarea celulelor T si va conduce in final la distrugerea antigenului.

• Au fost dezvoltate medicamente specifice care blocheaza una sau mai multe din etapele mentionate mai sus, inhiband astfel distrugerea antigenului.

27

CLASIFICARE• Medicamentele imunosupresoare pot fi clasificate în

patru mari grupe :• I. INHIBITORI DE CALCINEURINA: • CICLOSPORINA = Sandimmune, Gengraf, Neural• TACROLIMUS = Prograf• II. INHIBITORI DE INTERLEUKINE• RILONACEPT= Arcalyst • TOCILIZUMAB =Actemra• ANAKINRA = Kineret• USTEKINUMAB = Stelara• CANAKINUMAB = Ilaris• BASILIXIMAB =Simulect• DACLIZUMAB =Zenapax

28

Clasificare• III. INHIBITORI DE TNF ALFA (TNF=Tumor necrosis

factor)• INFLIXIMAB = Remicade• ADALIMUMAB= Humira• ETANERCEPT= Enbrel• CERTOLIZUMAB = Cimzia• GOLIMUMAB =Simponi

• IV. ALTE IMUNOSUPRESOARE• OMALIZUMAB= Xolair• LENALIDOMIDA =Revlamid• SIROLIMUS = Rapamicina• AZATIOPRINA = Azasan, Imuran• METOTREXAT = Rheumatrex , Trexall• POMALIDOMIDE = Pomalyst• TALIDOMIDA =Thalomid

29

I. INHIBITORI DE CALCEURINA

• I.1. CICLCOSPORINA (Sandimmune®, Neoral®, Gengraf®)

• I.2. TACROLIMUS (Prograf®, FK506)

• Mecanismul general de actiune:• Mecanismele de actiune converg in inhibarea calcineurinei

care in final inhibă producerea și secreția de IL-2. Interacțiunea dintre IL-2 și a receptorul IL-2 este esențiala pentru activarea și diferențierea celulelor limfocite - B și T; pătrund în celule și formează complecși cu proteine intracitoplasmatice (cyclophilins), prin urmare stoparea procesului de respingere de la acest nivel este foarte eficient in combaterea respingerii.

30

I.1. CICLOSPORINA• Este o peptidă ciclică fungica, compusa din 11

aminoacizi, care este folosita pentru a preveni respingerea grefei; actioneaza prin legarea proteinei care se gaseste in citosol: ciclofilina. Acest complex inhiba calcineurina. Structura:

31

Mecanism de actiune

32

Ciclosporina• Este un imunospuresiv foarte eficient, introducerea sa in • terapeutica a reprezentat o etapa importanta in procesul de

respingere acuta a grefei in transplant.• Alte utilizari: psoriazis, artrita reumatoidă și uveita,

acționand prin suprimarea sistemului imunitar. • Disponibil în formele: capsule, emulsii si microemulsii, solutii

pt. adm.iv. sau perfuzabila. • Doze de întreținere la administrare orala:5-10 mg/kg/zi,

administrat în două doze, de obicei împreună cu un agent antiproliferativ și prednison, ca parte a unui regim de imunosupresie.

• Soluțiile i.v. – dozare - doar o treime din doza orală.• Ciclosporina este utilizată în tratamentul reacțiilor de

respingere acută, dar este din ce în ce substituita cu noi imunosupresoare

• mai puțin nefrotoxice.

33

Efecte adverse• Nefrotoxicitate (dispare la intreruperea tratamentului)• hipertensiune • tremur • boli coronariene (conexiune cu doza și este reversibilă) • hirsutism • hiperplazie gingivală • infecțiile oportuniste maligne • hiperuricemie • hepatoxicitate • Suprimarea sistemului imunitar poate crește riscul de a

dezvolta o infecție sau un anumit tip de cancer (limfom). • Utilizarea Inhibitorilor de calcineurină (și azatioprina) au fost

legate de aparitia de tumori maligne post-transplant și a altor tipuri de cancer de piele la pacientii cu transplant de organe: non-melanom cancer de piele (NMSC) dupa transplantul de rinichi este comun și poate duce la morbiditate si mortalitate semnificative .

34

35

36

I.2. TACROLIMUS• Este o macrolida cu structura lactonica formata din

23 atomi de C; a fost descoperita în 1984 din bulionul de fermentație a unei probe de sol japonez conținand bacteriile Streptomyces tsukubaensis.

• D.C.:• PROGRAF, ADVAGRAF,• PROTOPIC, FK 506,• ASTAGRAF XL,• HECORIA

37

*• Medicament imunosupresor utilizat în principal după

transplant alogen de organe, reduce activitatea sistemului imunitar al pacientului și astfel reduce riscul de respingere. Este utilizat într-un preparat topic în tratamentul dermatitei atopice (eczeme), uveita refractară severă după un transplant de măduvă osoasă, exacerbări ale bolii leziuni minime, vitiligo.

• Tacrolimus a fost primul medicament aprobat de FDA in 1994 în transplantul de ficat, cu extindere pentru rinichi, inima, intestin subțire, pancreas, plămâni, trahee, piele, cornee, măduvă osoasă și transplanturi membrelor.

• Administrare: • Orala: doză de întreținere este de 0,15-0,3 mg /kg-

corp/zi, administrat în două doze.• Parenterala: 0,03 mg/kg-corp intravenos timp de 24 ore.• Topica

38

Efecte secundareNefrotoxicitate (dispare la intreruperea tratamentului)• hipertensiune • hiperkaliemia • hipomagneziemie • alopecie • hiperglicemie • infecțiile oportuniste maligne • Acesta blocheaza actiunea anumitor celule din sânge

(limfocite T), care poate determina organismul să respingă organul transplantat.

• Tacrolimus reduce acțiunea sistemului imunitar. Acest lucru poate crește riscul de infecție, crește, de asemenea, riscul de a dezvolta anumite tipuri de cancer (de exemplu limfom, cancer de piele), dar are efecte secundare diminuate comparativ cu ciclosporina.

39

• .

40

41

Ciclosporina vs. Tacrolimus

• Tacrolimus și ciclosporina sunt medicamente inhibitoare ale calcineurinei, ambele medicamente inhiba calcineurina prin diferite cai și astfel au același efect imunosupresor. Datorită cailor distincte de actiune ambele medicamentele au un grad diferit de eficiență: Tacrolimus s-a dovedit a fi mai eficient clinic în supraviețuirea grefei la pacientii. Acest lucru este confirmat în graficul alaturat. Un alt aspect favorabil al Tacrolimus este faptul că are mai puține efecte secundare semnificative.

• Ciclosporina si tacrolimusul sunt polipeptide ciclice care se leaga de proteinele intracelulare denumite imunofiline (ciclosporina se leaga de ciclofilina, in timp ce tacrolimusul se leaga de imunofilina denumita FKBP12), rezultand complexe ce blocheaza sinteza de IL-2.

Tendința generală confirmă că tacrolimus este inhibitor de calcineurina favorizat in terapia imunosupresoare.

42

Tacrolimus vs. Ciclosporina

43

I.3. SIROLIMUS= Rapamicina, Rapamune

®,SRL• Este un antibiotic similar Tacrolimus care suprima

proliferarea limfocitelor B si T; produs microbian izolat de actinomycete Streptomyces hygroscopicus, descoperit inițial ca un agent antifungic, la mijlocul anilor 1970; are si activitate antineoplazica si antifungica;

• Inhiba protein kinaza TOR si blocheaza astfel ciclul celular. Nu exercita niciun efect asupra calcineurinei si astfel poate fi utilizat impreuna cu ciclosporina si tacrolimus.

• Sirolimusul este metabolizat de catre CYP3A4, astfel ca nivelurile sale in sange sunt afectate atat de medicamentele care inhiba aceasta enzima cat si de cele care induc activitatea enzimatica.

• Datorită efectelor sale imunosupresoare, nu a fost dezvoltat pentru utilizarea clinică ca antibiotic.

44

*• Interactiunea farmacocinetica intre sirolimus si ciclosporina

sau tacrolimus creste atat imunosupresia terapeutica cat si toxicitatea acestor agenti; ca urmare in terapia combinata sunt necesare doze mai mici.

• Reactiile adverse sunt in general dependente de doza, de aceea este importanta monitorizarea nivelurilor medicamentului in sange. Acestea includ tulburari gastrointestinale si trombocitopenie; medicamentul nu pare sa fie nefrotoxic.

• Asemănătoare structural cu tacrolimus, SRL conține aceeași structura de tricarbonil inclusiv o amidă, o cetonă și un hemicetal, iar un segment de trienă în SRL diferențiază aceste două medicamente. Din cauza acestei diferențe structurale, SRL este un medicament hidrofob care are o stabilitate redusă în soluții apoase.

• Când se administrează oral in transplantul renal, SRL este absorbit rapid, cu o concentrație maxima sanguina la 1,4 h.

45

*• Apariția Tacrolimus și recunoașterea similitudinile

structurale între aceste două medicamente a condus două grupuri de cercetare în mod independent pentru a studia proprietățile imunosupresoare în transplantul de organe experimental (Figura 1) :

46

Fig.1. Structuri moleculare ale diferitelor xenobiotice imunosupresoare

47

Mecanism de actiune• Deși este un analog structural al tacrolimus,

acționează oarecum diferit și are efecte secundare diferite.

• Contrar ciclosporinei și tacrolimus, medicamente care afectează prima fază a activării limfocitelor T, sirolimus afecteaza a doua etapă, și anume transductia si proliferarea limfocitelor; se leagă la FKBP1A ca tacrolimus, cu toate acestea complexul nu inhibă calcineurina dar inhiba alte proteine, mTOR. Prin urmare, sirolimus acționează sinergic cu ciclosporina și, în asociere cu alte imunosupresoare, are puține efecte secundare.

• Sirolimus împiedică diferențierea celulelor B în celulele plasmatice, reducerea producției de IgM, IgG și IgA.

48

49

II. INHIBITORI DE INTERLEUKINE

MUROMONAB-CD3 • RILONACEPT= Arcalyst • TOCILIZUMAB =Actemra• ANAKINRA = Kineret• USTEKINUMAB = Stelara• CANAKINUMAB = Ilaris• BASILIXIMAB =Simulect• DACLIZUMAB =Zenapax• Sunt denumiti si ANTICORPI MONOCLONALI AI

RECEPTORILOR IL-2

50

Generalitati • La sfârșitul anilor 1960, introducerea de anticorpi policlonali

de celule T (globulina antilimfocită, ser antitimocitar, globulina antitimocitară), a fost un progres in transplantul de organe solide care să conducă la prelungirea supraviețuirii grefei. Din cauza imunosupresie nespecifice realizate cu anticorpi policlonali și respingerii și activării celulelor T, cercetarea a fost direcționată spre dezvoltarea de anticorpi specifici monoclonali de celule T.

• Anticorpii monoclonali sunt directionati spre antigeni definiti de aceea provoacă mai puține efecte secundare.

• Primul anticorp monoclonal disponibil comercial a fost OKT3 în 1981; Acesta este utilizat în mod curent atât pentru terapia de inductie cat si in terapie de respingere. Deoarece OKT3 este o proteină non-umana și datorită interacțiunii sale cu toate limfocitele, există efecte secundare semnificative la pacienții tratați cu OKT3, inclusiv sindromul de eliberare de citokine și malignizare.

51

*• Studii recente s-au concentrat pe anticorpi

monoclonali mai specifici, reducând astfel efectele secundare.

• O altă realizare importantă este dezvoltarea de anticorpi monoclonali himerici și umanizați, reducând astfel imunogenitatea și creșterea funcții efectoare imune umane. Rolul important al sistemului receptor IL-2 în proliferarea limfocitelor și expresia selectivă a acestui receptor de pe limfocitele T activate au condus la cercetari asupra receptorului IL-2 ca țintă pentru terapia cu anticorpi monoclonali.

52

II.1. MUROMONAB-CD3

• Este primul anticorp monoclonal murin care moduleaza complexul receptor al celulelor și inactivează funcția celulelor T. Acest lucru duce la epuizarea rapidă a celulelor T din circulație și la eliberarea de citokine.

• Acest anticorp este utilizat pentru tratamentul respingerii acute de grefe.

53

Efecte secundare • Sindrom clinic acut (sindromul de eliberare de

citokine), după primele doze • meningita aseptica • infecțiile oportuniste • limfom• malignizare • reacții de hipersensibilitate

54

II.2. RILONACEPT= Arcalyst

• Rilonacept este un blocant al interleukinei-1 (IL-1); actioneaza prin blocarea activitatii acesteia, care reduce inflamatia.

• Utilizare: in tratarea simptomelor unor afectiuni genetice rare, cum ar fi Auto-Sindromul inflamatorii (FCAS) sau sindromul Muckle-Wells (MWS).

• FCAS și MWS sunt afecțiuni inflamatorii în care organismul dezvoltă anumite simptome fără o cauză cunoscută: febra, frisoane, oboseală și dureri articulare. Simptome mai grave pot implica oasele și articulațiile, sistemul nervos central (surzenie, pierderea vederii, tulburări mentale) sau afectarea unor organe importante, cum ar fi rinichii.

55

56

II.3. TOCILIZUMAB =Actemra

• Tocilizumab este un blocant al receptorilor interleukinei-6 (IL-6), care contribuie la inflamatie.

• Pacientii care folosesc tocilizumab au un risc crescut de apariție a infecțiilor grave și uneori letale, inclusiv a tuberculozei (TBC), infectii fungice, precum și alte tipuri de infectii.

• Indicatii terapeutice:• - artrita reumatoida moderata pana la severa, la

adulti. • - afectiunea artrita sistemica juvenilă idiopatică

(sau"boala Still"), la copiii care au cel puțin 2 ani. • Uneori este administrat împreună cu metotrexat

(Rheumatrex, Trexall) .

57

58

II.4. ANAKINRA = Kineret

• Anakinra este un blocant al interleukinei-1 (IL-1) si actioneaza prin blocarea activitatii acesteia, prin legarea la receptorul său, reduce inflamația și alte simptome ale artritei.

• Reduce de asemenea acțiunile unor substante în organism, care sunt implicate in raspunsurile inflamatorii si imune.

• Reducerea moderata poliartrita reumatoida severa, activa la pacienții cu vârsta de peste 18 ani care nu au raspuns cu succes la alte medicamente. De asemenea, este utilizat pentru a trata boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID).

59

60

II.5.USTEKINUMAB = Stelara

• Stelara (ustekinumab) este un imunosupresor, un anticorp monoclonal; actioneaza prin blocarea anumitor substanțe în organism, care afectează inflamatia si sistemul imunitar al organismului.

• Stelara este utilizata in psoriazis in placi la adulti si artrita psoriazica;

• Tratarea unor pacienti cu psoriazis moderat pana la sever placi;

• Artrita psoriazică activă, singur sau cu metotrexat.

61

62

II.6.CANAKINUMAB = Ilaris

• Canakinumab este un blocant al interleukinei -1. • Acționează prin scăderea activității unei proteine

numite interleukina-1 beta, care pot ajuta la scăderea inflamației;

• Tratarea anumitor boli autoinflammatori cunoscute sub numele de sindromul periodic cryopyrin asociat, inclusiv in boli genetice rare, cum ar fi sindromul familial autoimun inflamator la rece (FCAS) și sindromul Muckle-Wells (MWS) la adulti si copii care au cel puțin 4 ani.

• Canakinumab este, de asemenea, utilizat in artrita juvenila idiopatica sistemica.

63

64

II.7. BASILIXIMAB =Simulect

• Basiliximab este un anticorp monoclonal si actioneaza prin blocarea raspunsului imun care cauzeaza respingerea transplantului.

• Este un anticorp monoclonal himeric (uman și șoarece) care blocheaza receptorul IL-2; este produs in vitro prin fermentația în cultură continuă a unei linii celulare murine mielom-transfectate cu codare de genă recombinanta;

• Acest anticorp monoclonal are o specificitate și afinitate ridicată pentru o subunitate de interleukina (IL) -2; Basiliximab inhibă activarea IL-2-mediate și proliferarea celulelor T, pas critic in cascada răspunsului imun celular de respingerea grefei.

65

*• Este utilizat pentru: • Prevenirea respingerii de organ la pacientii cu

transplant de rinichi; poate fi utilizat în asociere cu alte medicamente.

• Se administrează în ziua 1 și în ziua 4 (20 mg);• Are o lungă perioadă de înjumătățire de aproximativ

7-12 zile și saturează receptorul IL-2 timp de până la 59 de zile. Datorită procentului ridicat de umanizarea în secvențele sale de anticorpi și apariția efectelor adverse este semnificativ mai scăzută atunci când este utilizat in imunoterapie standard.

66

67

II.8.DACLIZUMAB =Zenapax

• Daclizumab este un anticorp monoclonal și agent imunosupresor.

• Acționează prin blocarea sistemului imunitar, scade riscul de respingerea de către organism a unui organ transplantat;

• Daclizumab este un agent similar cu Basiliximab, dar componenta anticorp monoclonal IgG umanizata este mai mare (90% umane și murine 10%); se leagă și inhibă o subunitatea a receptorului IL-2.

• Daclizumab are un timp de înjumătățire de aproximativ 20 de zile și saturează receptorul IL-2 timp de până la 120 de zile (de două ori mai mult decât Basiliximab).

• Este utilizat pentru prevenirea respingerii de organ la pacientii cu transplant de rinichi, în asociere cu alte medicamente.

• Utilizarea sa a redus semnificativ incidenta de respingere acuta la pacientii cu transplant de rinichi.

68

69

70

III. INHIBITORI DE TNF (Tumor

necrosis factor) ALFA

• INFLIXIMAB = Remicade• ADALIMUMAB= Humira• ETANERCEPT= Enbrel• CERTOLIZUMAB = Cimzia• GOLIMUMAB =Simponi• ACIDUL MICOFENOLIC – MICOLENOLAT DE

MOFETIL = Cellcept

71

III.1. INFLIXIMAB = Remicade

• Este un anticorp monoclonal care actioneaza prin blocarea actiunii unei substanțe din organism numit TNF care poate reduce inflamația și răspunsurile imune provocate de TNF.

• Este utilizat în tratamentul artritei reumatoide, artritei psoriazice, colita ulcerativă, boala Crohn și spondilita anchilozantă; este de asemenea utilizat in psoriazis sever sau dezactivarea plăcii psoriazice;

• Utilizarea Remicade poate crește riscul de a dezvolta anumite tipuri de cancer, inclusiv un tip rar caracterizat prin creștere rapidă de limfom, care pot fi fatale . Acest risc este mai mare la adolescenti si adulti tineri care utilizează Remicade asociat cu alte medicamente pentru a trata boala Crohn sau colita ulceroasa; infectii grave și uneori letale pot să apară în timpul tratamentului cu Remicade.

72

73

III.2. ADALIMUMAB= Humira

• Adalimumab este un blocant al TNF; actioneaza prin blocarea unei proteine (TNF-alfa), găsit în organism, care cauzează inflamația;

• Indicatii terapeutice:• Tratarea unei varitati de condiții inflamatorii severe

(artrita reumatoida, artrita juvenilă idiopatică [JIA], artrită psoriazică, spondilită anchilozantă). De asemenea, este utilizat in boala Crohn (moderata pana la severa), colita ulcerativa sau psoriazis cronic, singur sau în combinație cu alte medicamente;

• Reactii adverse: s-a observat uneori o creștere rapidă a unei forme rare de limfom; aceasta conditie afecteaza ficatul, splina și măduva osoasă și poate fi fatal – observat mai ales la adolescenti si adulti tineri care utilizează Humira pentru a trata boala Crohn sau colita ulceroasa.

74

75

III.3. ETANERCEPT= Enbrel

• Etanercept actioneaza prin blocarea TNF-alfa;• Indicatii terapeutice:• - simptomele de artrita reumatoidă, artrita psoriazică

sau spondilita anchilozantă, precum și pentru a preveni deteriorarea articulara cauzata de aceste condiții.

• - psoriazis în plăci la adulți și artrită juvenilă idiopatică poliarticulară la copiii care au cel puțin 2 ani;

• S-a observat uneori o creștere rapidă a unei forme rare de limfom care afecteaza ficatul, splina și măduva osoasă și poate fi fatala – observat mai ales la adolescenti si adulti tineri care utilizează Enbrel pentru a trata boala Crohn sau colita ulceroasa.

76

77

III.4. CERTOLIZUMAB = Cimzia

• Certolizumab este un blocant al TNF. • Indicatii terapeutice:• - simptomele bolii Crohn, artrita reumatoidă moderată

până la severă, artrita psoriazică și spondilita anchilozantă.

• Ca si in cazul utilizarii Humira sau Enbrel, pot să apară infectii grave și uneori letale în timpul tratamentului cu Cimzia.

78

79

III.5. GOLIMUMAB =Simponi

• Simponi (golimumab) este un factor care blocheaza TNF; acționează prin reducerea efectelor unei substanțe în organism, care pot provoca inflamatii.

• Indicatii terapeutice: • artrita reumatoidă, artrită psoriazică, spondilită

anchilozantă si colita ulceroasa. • Simponi este uneori asociat cu metotrexat

(Rheumatrex, Trexall).

80

81

III.6. ACIDUL MICOFENOLIC (MFA)• Acidul micofenolic (MFA) a fost inițial derivat din culturi

de Penicillium spp.• Activitatea antitumorala a fost descrisă în 1968;

ulterior s-a demonstrat proprietățile sale de potențial imunosupresor;

• Acidul micofenolic acționează ca un inhibitor necompetitiv, selectiv, reversibil și a dehidrogenazei inozin-5'-monofosfat (IMPDH), care este o enzimă cheie în sinteza nucleotidelor de novo guanozinice. Spre deosebire de alte tipuri de celule umane, limfocitele B și T sunt foarte dependente de acest proces. Micofenolat de mofetil este utilizat în asociere cu ciclosporină sau tacrolimus la pacienții cu transplant.

82

Micofenolat de mofetil (MMF) (CellCept ®)

• Agent antiproliferativ utilizat în întreținerea imunosupresiei și tratamentul respingerii.

• Mecanismul general de actiune: agenții antiproliferativi actioneaza prin blocarea fazei proliferative de respingere acuta a celulelor; face parte integrantă din regimurile de imunosupresie alaturi de alte antiproliferative (azatioprina, sirolimus).

• Mecanismul farmacologic: micofenolat de mofetil (MMF) este absorbit rapid și hidrolizat în sânge este forma sa activă: MPA. MPA inhiba enzima cheie in biosinteza de novo a purinei in sinteza AND si ARN; in acest mod, limfocitele activate sunt inhibate selectiv, deoarece acestea nu mai prolifereaza odată activate.

83

Structura• Este esterul 2-morfolinoetil al MFA, este un pro-

medicament. Este rapid și complet hidrolizat în metabolitul său activ, MFA, după administrarea orală de către esteraze plasmatice:

84

*• În 1995, MMF a fost aprobat de FDA pentru prevenirea

respingerii grefei renale acute. În 1998, aprobarea a fost acordată pentru utilizarea sa la pacientii cu transplant de inima. În ciuda varietatii de alte purine și pirimidine (inhibitori recent dezvoltati pentru transplant), MMF este în prezent principalul candidat pentru înlocuirea azatioprinei.

• MMF este în mod normal administrat pe cale orală: • 1-1,5 g de două ori pe zi. • Se administreaza si parenteral i.v.• Efecte secundare observate la utilizarea MMF includ: • leucopenie • trombocitopenie • greață • infecții oportuniste maligne • disconfort gastro-intestinale

85

86

IV. ALTE IMUNOSUPRESOAR

E• OMALIZUMAB= Xolair• LENALIDOMIDA =Revlamid• AZATIOPRINA = Azasan, Imuran• METOTREXAT = Rheumatrex Dose Pack,

Trexall• POMALIDOMIDE = Pomalyst• TALIDOMIDA =Thalomid

87

IV.1. OMALIZUMAB= Xolair

• Omalizumab este un anticorp monoclonal E anti-imunoglobulină (IgE); actioneaza prin blocarea răspunsului natural al sistemului imunitar la alergeni, care poate duce la un atac de astm acut. Această acțiune asupra sistemului imunitar în timp ține astmul sub control.

• Xolair este utilizat pentru a trata astmul forma moderata pana la severa , care este cauzata de alergii la adulți și copii de cel puțin 12 ani.

• Este de obicei indicat in special in cazurile in care alte medicamente au fost ineficiente;

• Efecte adverse: poate pune viața în pericol prin reacții alergice severe, fie imediat după injectare fie cateva ore mai târziu. Chiar și după utilizarea în mod regulat de un an sau mai mult pot să apară reacții alergice. Folosind Xolair poate crește riscul de anumite tipuri de cancer de san, piele, prostata sau a glandelor salivare.

88

89

IV.2. LENALIDOMIDA =Revlimid

• Lenalidomida al carui mecanism exact de actiune nu este cunoscut; afectează sistemul imunitar si promovează raspunsuri imune;

• Indicatii terapeutice: • - tratarea anemiei la pacientii care au anumite tipuri de

sindrom mielodisplazic (MDS); împreună cu dexametazona pentru tratamentul mielomului multiplu (MM) – forma de cancer care rezultă dintr-o boală de sânge progresivă;

• - limfomul de celule manta (MCL), la anumiti pacienti - o forma rara de cancer a ganglionilor limfatici care a recidivat sau progresat dupa doua tratamente anterioare, unul dintre care a inclus bortezomib (Velcade);

• - la pacienții cu sindrom mielodisplazic cauzat de un cromozom anormal (lipsa unei parti din cromozomului 5).

90

Reactii adverse

• Revlimid poate provoca malformații congenitale, pune in pericol viata sau povoaca decesul unui copil în cazul în care unul sau ambii parinti au luat acest medicament în momentul conceptiei sau in timpul sarcinii. Chiar si o doza de Revlimid poate provoca malformații congenitale majore ale brațelor copilului și picioarele, oase, urechi, ochi, fata si inima.

• Din aceste motive Revlimid este disponibil doar în cadrul unui program special numit RevAssist.

91

92

IV.4.AZATIOPRINA = Azasan, Imuran

• Azatioprina este un antimetabolit care acționează prin reducerea efectelor anumitor celule din sistemul imunitar al organismului; substanță citotoxică imunosupresoare.

• Mecanism de actiune: este clivat neenzimatic in 6-mercaptopurina, care acționează ca un analog purinic și un inhibitor al sintezei de ADN; Mercaptopurina in sine poate fi de asemenea administrata direct.

• În această formă (un analog purinic și antimetabolit), se încorporează în sinteza de nucleotide ale ADN prin inhibarea în primele etape ale metabolismului purinic; previne în cele din urmă mitoza si proliferarea celulelor care se divid rapid, limfocite B și T.

• Prin această acțiune, Azatioprina blocheaza funcțiile celulelor limfocitare T și inhibă sinteza anticorpilor primari.

• Azatioprina are un efect redus asupra răspunsurilor imune stabilite și prin urmare este eficace numai în prevenirea (nu tratament) respingerii acute.

93

*• 6-[(1-Metil-4-nitro-1H-imidazol-5-il)sulfanil]-7H-

purina:

• Indicatii terapeutice: • Prevenirea respingerii transplantului de rinichi

atunci când este utilizat împreună cu alte medicamente;

• Pentru diminuarea simptomelor artritei reumatoide active.

94

Reactii adverse• Utilizarea pe termen lung creste riscul de a dezvolta

anumite tipuri de cancer (leucemie, limfom, cancer de piele) . Un tip rar de cancer, numit limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT) a fost raportat la pacienții tratați cu azatioprină. Aceste cazuri au fost fatale si cele mai multe au fost semnalate la adolescenti si adulti tineri care au avut boala Crohn sau colita ulceroasa.

• Efecte secundare: • deprimarea măduvei osoase• trombocitopenie • anemie • pancreatită • hepatoxicite • neoplazie

95

96

IV.5. METOTREXAT = Rheumatrex, Dose Pack,

Trexall, Otrexup• Este un antimetabolit – este un analog al acidului folic; se leagă

de dihidrofolat reductaza și previne sinteza de tetrahidrofolat. • Este utilizat în tratamentul bolilor autoimune (artrita reumatoidă

sau boala Behcet) și în transplant; in tratarea cancerului și a psoriazisului prin încetinirea creșterii celulelor canceroase și celulelor anormale ale pielii.

• Mod de actiune exact al metotrexatului pentru tratamentul poliartritei reumatoide este necunoscut - reduce simptomele de inflamație (durere, inflamatie, rigiditate) cauzate de artrita;

• Metotrexatul interferează cu dezvoltarea anumitor celule ale corpului, în special celule care se reproduc rapid, cum ar fi celulele canceroase, celule de măduvă osoasă și celule ale pielii.

97

*• Indicatii terapeutice:• - in anumite tipuri de cancer de san, piele, cap și gât sau

plămâni; • - psoriazis sever și artrita reumatoidă. • Este indicat in special cand alte medicamente au fost ineficiente.• Reactii adverse:• - poate fi toxic pentru diferite organe: stomacul, ficatul,

plamanii, rinichii, SN, piele și măduva osoasă (sistemul imunitar).

• - poate provoca malformații congenitale – nu este indicat la gravide.

• Este indicata testarea periodica a tabloului sanguin, functiei hepatice;

• Interactioneaza cu unele medicamente în special un medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS) incluzand aspirina, ibuprofen, naproxen, celecoxib, diclofenac, indometacin, meloxicam, etc.

98

99

IV.6. POMALIDOMIDE = Pomalyst

• Pomalidomide este un imunomodulator-afectează sistemul imunitar, promovează raspunsuri imune pentru a ajuta la incetinirea/impiedicarea cresterii tumorii.

• Exact cum funcționează, nu este cunoscut.• Se utilizează pentru tratarea mielomului multiplu

(cancer care rezultă dintr-o boală progresivă in sânge) .• Este indicat de obicei după ce cel puțin alte două

medicamente au fost încercate, fără succes insa.• Este teratogen - chiar și o singura doză de Pomalyst

poate provoca malformații congenitale, pune grav in pericol viata sau cauzeaza decesul unui copil în cazul în care mama sau tatăl au luat acest medicament în momentul conceptiei sau in timpul sarcinii.

100

101

IV.7. LEFLUNOMIDA ȘI MALONO-NITRILOAMIDE• Leflunomida și malono-nitriloamidele (AMN) fac parte dintr-o noua

clasa de medicamente imunomodulatoare, în prezent în curs de investigare pentru a fi utilizate în transplant.

• In 1985 proprietățile antiinflamatorii și imunomodulatoare ale leflunomidei au fost recunoscute, fiind diferite de medicamentele anti-inflamatorii și imunosupresoare clasice.

• Efectele imunosupresive ale leflunomidei a fost investigate extensiv pe animale de laborator transplantare. Din cauza timpului de înjumătățire lung (11-16 zile) la om, dezvoltarea clinică a leflunomidei a fost limitata la utilizarea la pacienții cu boli autoimune, cum ar fi artrita reumatoida. Un program preclinic a fost demarat pentru a evalua utilizarea potențială a analogilor de leflunomidă HMR 715 și 279 HMR. Aceste analogi, malono-nitriloamide, sunt foarte asemănători structural cu metabolitul activ al leflunomidei și ar putea avea un profil farmacocinetic mai favorabil.

102

LEFLUNOMIDA- Arava

• N - (4-trifluormetilfenil)-5-metilizoxazol-4-carboxamidă -derivat de izoxazol:

• Este metabolizat în intestin și ficat la metabolitul său principal, malono-nitriloamida A77 1726. Acest metabolit activ farmacologic este stabil și reprezintă mai mult de 90% din metaboliții din ser la animale și la om. Este hidrofil și ușor solubil în apă. Nu există încă multe informații despre farmacologia leflunomidei;

• Indicatii terapeutice: artrita reumatoida, artrita psoriazica la persoane peste 18 ani;

• Forme farmaceutice: compr. 10-20-100 mg

103

*

• Reduce inflamaţia, micşorând producţia de celule ale sistemului imunitar (limfocite) responsabile de producerea inflamaţiei. Acest efect al leflunomidei se produce prin blocarea unei enzime numite dihidroorotat dehidrogenază, necesară pentru multiplicarea limfocitelor.

• Dacă există mai puţine limfocite, inflamaţia se reduce, ceea ce ajută la controlarea simptomelor de artrită.

• Tratamentul cu Arava începe cu o „doză de încărcare” de 100 mg o data pe zi timp de trei zile, urmată de o doză de întreţinere de 10 sau 20 mg/zi.

104