Diyabetik Nefropati: Patogenezde

yeni görüşler ve Tedavide yeni

hedefler

Dr. Faruk Turgut

Mustafa Kemal Üniversitesi

Tıp Fakültesi Nefroloji BD

Sunu Planı

• Genel bilgiler

• Diyabetik nefropati patogenez

– Hemodinamik değişikliker

– Metabolik faktörler

• Tedavide yeni potansiyel ajanlar

• Özet

Türkiye’de Diabetes Mellitus

TURDEP - I

• DİYABET % 7.2

TURDEP - II

• DİYABET %13.7

Satman İ, TURDEP Group: D Care 2002;25:1551-6 Satman İ ve TURDEP çalışma grubu;2010

% 90 ↑

Diyabete bağlı böbrek hastalığı

• Böbrekte karakteristik yapısal ve fonksiyoneldeğişikliklerle birlikte;

– İdrar ile albumin atılımı ↑

– GFR

– Kan basıncı ↑

– Kardiyovasküler risk ↑

Diyabetik

Nefropati

Diyabetik Nefropati

Tip 1 DM

• %20-30, 10-15 yıl içinde mikroalbuminüri

• Bu hastaların < %50 albuminüri ↑ (aşikar nefropati)

• % 4-17, 20 yılda SDBH gelişecektir

Tip 2 DM

• Tip 2 DM’ye bağlı nefropati prevalansı daha yaygındır

• %10-20, nefropati gelişecektir

• 20 yıl içinde %20 hastadaSDBH gelişecektir

Uptodate 2014

% 33,83

% 28,47

% 7,37

% 4,41

% 1,58

% 1,91

% 0,92

% 7,39

% 14,12

Diabetes mellitus

Hipertansiyon

Glomerülonefrit

Polikistik böbrek hastalıkları

Tübülointerstisyel nefrit

Amiloidoz

Renal vasküler hastalık

Diğer

Etiyoloji bilinmeyen

DM & SDBH

2013 yılı sonu itibariyle kronik HD programında izlemde olan hastaların alttayatan etiyolojik nedenlere göre dağılımı TND Registry 2013

Combined effects of albuminuria and eGFR levels at baseline on the risk for adverse

outcomes.

Ninomiya T et al. JASN 2009;20:1813-1821

DN & Mortalite

Diyabetik nefropatinin seyri

Zaman (yıl)

0 5 20 30

Diyabetbaşlangıcı

SDBH

PreklinikNefropati

HiperfiltrasyonYapısal değişikliklerGBM kalınlığında

Mezengial artış

Yeni başlayanNefropati

AşikarNefropati

MikroalbuminüriKan basıncında Serum Kr ↑

GFR ↓

Makroalbuminüri

Hipertansiyon

DN- Risk Faktörleri

• Hiperglisemi (süre ve derecesi)• Hipertansiyon• Dislipidemi• Obezite• Sigara• Etnik köken• Genetik yatkınlık

– Ailede DN öyküsü– RAS polimorfizmi– İnsülin direnci

DN- Patogenez

Klinik olarak ilk bulgu mikroalbuminüriancak öncesinde patogenezde birçok

mekanizma rol oynamaktadır

GFR ml/dk

5 10 15 20 Yıllar0

100

40

60

80

20

120

140

160

Diyabet süresi

DM - Evreleri

Evre I Evre II Evre III Evre IV Evre V

Proteinüri(mg/gün)

1000

500

2000

3000

HİP

ERFİ

LTR

ASY

ON

SESS

İZ K

LİN

İK D

ÖN

EM

MİK

RO

ALB

UM

İNÜ

Rİ

MA

KR

OA

LBU

MİN

ÜR

İ

SDB

H

Hiperfiltrasyon

• Hiperfiltrasyon tanımı;

– Sağlıklı kişilerin GFR + 2 SD

• %25-50 GFR ↑

• Glomerüler hipertrofi ve böbrek hacim artışıeşlik eder

• Erken dönemdeki bu hiperfiltrasyonun

DN için bağımsız bir risk faktörü olup

olmadığı tartışmalıdır

Helal I, Nat Rev Nephrol, 2012;8;293-300

Renal vasküler regülasyon

Afferent arteriolde vasodilatasyon

– Renal kan akımı ↑

İnsülin, IGF-1 ↑NO (intrarenal) ↑ANP ↑VEGF, TGF-β

İntraglomerüler basınç ↑Filtrasyon fraksiyonunda ↑

Helal I, Nat Rev Nephrol, 2012;8;293-300

Vazokonstriktöler

Ang II, ET-1Vazodilatörler

ANP, Kininler, NO, PG TGF

feedback

Hiperfiltrasyon

Ariza AC, Front. Endocrinol. 2012

Hiperglisemi – Renin salınımı↑

Proximal tubular glucose transport in the normal and diabetic kidney.

Vallon V Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol

2011;300:R1009-R1022

TGF disfonksiyonu

Cherney DZ, Circulation. 2014;129:587-597

Hiperfiltrasyon

Metabolik yolaklar

Rodriguez DL, World J Diabetes 15:3:7-18 2012

Oksidatif stres ↑

Polyol yolağı

Ozmotik hasar

Superoxide production and accumulation of oxidative stress in diabetic glomeruli.

Satoh M , Am J Physiol Renal Physiol 2005;288:F1144-F1152

DN – Oksidatif stres

Dihidroetidyum

Süperoksit üretimi

Malondialdehide

Lipooksidasyon

8-hidroksideoksi guanozin

DNA oksidasyonu

İleri Glikozillenme Son Ürünleri (AGEs)

Uptodate 2014

Erken dönem Geç dönem

Reversible İrreversible

AGEs

AGE etkileri

İntraselüler sinyal molekülleri ↑

Büyüme faktörleri ↑

İnflamatuar sitokinler ↑

Oksidatif stres ↑

Vlassara H, Proc Natl Acad Sci1994; 91:11704-08Wendt TM, Am J Pathol 2003; 162:1123-37

TGF-β ↑

VEGF ↑

Sitokinler ↑

AGEs

Hiperglisemi

VazoaktifhormonlarANG II, ET

Albuminüri

Fibrozis

Ekstraselüler matriks proteinleri ↑

Vasküler permeabilite ↑

Muskiet MHA, Nat. Rev. Nephrol ,2013

Rodriguez DL, World J Diabetes 15:3:7-18 2012

Toll-like receptors (TLRs) and Nod-like receptors (NLRs)

• TLRs ve NLRs iki önemli reseptör ailesi

• Doğal immunitede önemli rolleri olanproteinler

• TLRs; 11 üyesi tanımlanmıştır

• NLRs; 22 üyesi olan bir aile, başlıca 2 grup

• NOD1 ve NOD2

• NOD; Nucleotide-binding oligomerization domain containing 2

Lin M, J Am Soc Nephrol 2012; 23:86–102Gluba A, Nat Revs Nephrol 2010; 6: 224–235

Toll-like receptors (TLRs) and Nod-like receptors (NLRs)

• İnflmatuar hücreler dahil birçok hücredeekprese edilmekteler

• NF-kB üzerinden inflamatuar sitokinlerinsalınmasına neden olmaktadırlar

• Diyabetik nefropatideki inflamasyonda roloynadıkları düşünülmektedir

Lin M, J Am Soc Nephrol 2012; 23:86–102Gluba A, Nat Revs Nephrol 2010; 6: 224–235

TLRs

Diabetes Care. Apr 2010; 33(4): 861–868

23 kontrol, 23 tip 2 DM hastası, RT-PCR ile

TLR2 ve TLR4 mRNA ekspresyonu

P=0.001

NOD2

Du P, Kidney International (2013) 84, 265–276

Kidney International (2013) 84, 265–276

NOD2

Du P, Kidney International (2013) 84, 265–276

Kidney International (2013) 84, 265–276

Wada j, Clinical Science (2013) 124, 139–152

DN - İnflamasyon

Glomerüler filtrasyon bariyeri

Satchell SC, Diabetologia (2008) 51:714–725

Endothelial glycocalyx forms a barrier to protein permeability in

both systemic and glomerular capillaries.

DN - Endotel hasarı

Satchell SC, Diabetologia (2008) 51:714–725

Turgut F, Am J Kidney Dis. 2010;55:928-40

Diyabetik Nefropati - Tedavi

TEDAVİ

Diyet ve yaşam tarzı

değişikliği

Sıkı glisemikkontrol

Kan basıncı kontrolü

RAS blokajı

Dislipidemitedavisi

Protein kısıtlaması

Tedavide yeni arayışlar

AGE formation inhibitors

Aminoguanidine

ALT-946

Pyridoxamine

OBP-9195

LR-90

Benfothiamine

AGE cross-link breakers

ALT-711

C-36

AGE receptor antagonists

sRAGE

Anti-RAGE

Interventions targeting signal molecules

PKC inhibitors

NADPH oxidase inhibitors

TGF-β inhibitors

Growth factor inhibitors

Prolonged hyperglycemia

AGEs

RAGE

Amadori products

Intracellular signaling molecules

Growth factors & cytokines

Turgut F, Am J Kidney Dis. 2010;55:928-40

Pirfenidon

• Çift-kör, randomize plasebo kontrollü

• Tip 1 ve tip 2 DM (n=77), RAS blokeri +

• Albuminüri +, GFR 20-75 ml/dk

• Grup 1:plasebo, grup 2:1200 mg, grup 3:2400 mg

J Am Soc Nephrol 22: 1144–1151, 2011

Pirfenidon

Sadece 1200 mg/gün pirfenidon böbreği koruyor!

Atrasentan – Selektif ETAR Antagonisti

J Am Soc Nephrol 25: 1083–1093, 2014

Selektif ETAR antagonisti Atrasentan artakalan

albuminüri üzerine etkisinin değerlendirilmesi

Proposed interactions of endothelin (ET-1) with the glomerular basement membrane (GBM) of

the glomerular capillary, its endothelial cells (GEC) and podocytes/slit diaphragm.

Barton M , and Tharaux P Clin Kidney J 2012;5:17-27

Glomerülde Endotelin Sistemi

Podosit ve slit diafram disfonksiyonu

Atrasentan – Selektif ETAR Antagonisti

J Am Soc Nephrol 25: 1083–1093, 2014

211 Tip 2 DM, RAS blokeri +

300-3500 mg/g gün proteinüri

12 haftalık, çift kör randomize çalışma

Plasebo (n=78), atrasentan 0.75 mg/gün

(n=78) ve 1.25 mg/gün (n=83)

SGLT2 inhibitörleri (Empagliflozin)

Circulation. 2014;129:587-597

Sodyum Glukoz kotransporter 2 (SGLT2) inhibisyon çalışması

Postulated tubuloglomerular feedback (TGF) mechanisms in normal physiology, early stages

of diabetic nephropathy, and after sodium-glucose cotransporter (SGLT) 2 inhibition.

Cherney D Z et al. Circulation. 2014;129:587-597

SGLT2 inhibitörleri (Empagliflozin)

• Tip 1 DM 40 hasta

• Hiperfiltrasyonu olan 27 hasta, GFR normal 13 hasta

• 8 hafta, 25 mg empagliflozin 1x1

Hyperglycemic clamp technique: The plasma glucose concentration is acutely raised to 125 mg/dl above basal levels by a continuous infusion of glucose.

Hyperinsulinemic-euglycemic clamp technique: The plasma insulin concentration is acutely raised and maintained at 100 μU/ml by a continuous infusion of insulin. Meanwhile, the plasma glucose concentration is held constant at basal levels by a variable glucose infusion.

SGLT2 inhibitörleri (Empagliflozin)

HiperglisemiNormoglisemi

SGLT2 inhibitörleri (Empagliflozin)

Yan etki profili;

Pollakiüri (33 hastada (%78.6))

Susama hissi (31 hastada (%73.8))

Pentoksifilin

• Pentoksifilinin böbrek fonksiyonu ve albuminüriüzerine etkisinin değerlendirilmesi

Pentoksifilin

• Metilksantin türevi

• Nonspesifik Fosfodiesteraz inhibitörü

• PAH tedavisinde kullanılmakta

– Anti-inflamatuar

– Antiprliferatif

– antifibrotik

etkileri gösterilmiş

Strutz F, Nephrol Dial Transplant 15: 1535–1546, 2000

Abdel-Salam OM, Pharmacol Res 47: 331–340, 2003

Pentoksifilin

• Prospektif, randomize çalışma

• Tip 2 DM, evre 3-4 KBH, RAS blokeri +

• Pentoksifilin 1200 mg/gün (n=82), kontrol (n=87)

• 2 yıl

Pentoksifilin

Pentoksifilin

Bardoksolon Metil

• Sentetik triterpenoid bileşiği

• Antienflamatuar ve sitoprotektif özellikler

• NF-kB inhibisyonu

• Antioksidan genlerin ekspresyonunu kontroleden Nrf2 (nukleer faktör related faktör 2) yolağının bilinen en güçlü uyaranı

Lisk C, Free Radic Biol Med 2013;63:264-73

Bardoksolon Metil

• Randomize, plasebo kontrollü faz 2

• Tip 2 diyabeti olan GFR 20-45 ml/dk

• Hasta sayısı: 227

• Takip süresi 52 hafta

• GFR değerinde anlamlı ↑

BEAM Çalışması BEACON çalışması

• Randomize, çift kör, plasebo kontrollü

• Bardoksolon 20 mg oral ve plasebo

• Tip 2 DM, evre 4 KBH• Bardoksolon grubunda;

• eGFR’de artış• Albuminüride artış

• Yan etki;• 96 hasta KKY ile yatış veya eksitus

N Engl J Med 2013;369(26):2492-503

• %80 LMW heparin + %20 dermatan sülfat

• Endotel disfonksiyonunu ve GBM da metabolik defektleri düzeltmesi beklenmekte

• Mezengial gücrelerde TGF-beta expresyonunuve matriks sentezini azaltığı gösterilmiştir*

• İlk çalışmalar diyabetik hastalardaalbuminüriyi azalttığını göstermiştir**

Sulodeksid

* Gambaro G, Kidney Int 42: 285–291, 1992

**J Am Soc Nephrol. 2002 Jun;13(6):1615-25

Sulodeksid

• Çift-kör, randomize plasebo kontrollü• Tip 2 DM (n=1248), RAS blokeri +• Aşikar proteinürisi olan (0.9 gr/gün), serum Kr 1.3-3• Primer birleşik sonlanım noktası; serum Kr 2 katına

çıkışı, SDBH gelişmesi veya Kr >6 mg/dl geçen süre

J Am Soc Nephrol 23: 123–130, 2012

Sulodeksid

Sulodeksid

VDR aktivasyonu - Proteinüri

De Zeeuw D, Lancet, Volume 376, Issue 9752, 2010, 1543 - 1551

RAS blokeri tedavisi altında tip 2 diyabetiklerde

artakalan albuminuriyi azaltmada parikalsitolün

etkinliğinin prospektif olarak değerlendirimesi

Vitamin D reseptörü (VDR)

Klaus G, Kidney International (2008) 73, 141–143

VDR aktivasyonu - Proteinüri

• Çift kör, plasebo kontrollü

• Tip 2 DM + albuminüri +RAS blokeri (n=281)

De Zeeuw D, Lancet, Volume 376, Issue 9752, 2010, 1543 - 1551

İzlem dönemiTedavi Fazı

Parikalsitol 2 μg/gün + eşlikeden tedavi

Parikalsitol 1 μg/gün + eşlikeden tedavi

Tarama Fazı

®

Plasebo + eşlikeden tedavi3 hafta30 gün 60 gün

Bazal 24. hafta

24 haftaN = 281

SonuçlarVDR aktivasyonu - Proteinüri

AGE İnhibitörleri - Pyridorin

• Çift kör, randomize plasebo kontrollü• Tip 2 DM (n=317), RAS blokeri +• P/C>1200 mg/g• Kreatinin 1.3-3.5 mg/dl• 150 -300 mg Pyridorin 2x1, 52 hafta• Serum Kr bazale göre değişim primer outcome

J Am Soc Nephrol 23: 131–136, 2012

• Günümüzde kanıtlanmış tedaviler DN

progresyonu yavaşlatmakla birlikte hala

SDBH gidiş hızlı olmaktadır

• Diyabetik böbrek hastalığı patogenezinde

hemodinamik faktörlerle birlikte

– AGE oluşumu

– Oksidatif stress

– İnflamasyon

Sonuçlar

• DN tedavisinde asıl amaç kür sağlamak olsada hala hedef GFR düşüşünü ve proteinüriyiazaltmak

• Deneysel modellerdeki etkinlik kliniktegösterilemiyor

• ETAR blokerleri, TGF-β inhibitörleri vepentoksifilin diyabetik nefropatide yeni birtedavi seçeneği olabilir

• Ancak yapılan çalışmalarda hasta sayılarıçok az

Sonuçlar

İLGİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM