Elmúlt év fontos vizsgálatainak áttekintése

Elmúlt év fontos vizsgálatainakElmúlt év fontos vizsgálatainakáttekintéseáttekintése

Dr. Tislér AndrásDr. Tislér Andrásegyetemi docens

Semmelweis Egyetem, I. sz. Belgyógyászati klinika, Budapest

2012: nefrológiai tárgyú randomizált klinikai vizsgálatok 6 nagy belgyógyászati folyóiratban

1. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. (EVOLVE), NEJM, 2012 Dec 27.

2. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. (TEMPO 3:4 Trial), NEJM, 2012 Dec 20.

3. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. (CARRESS-HF), NEJM, 2012 Dec 13.

4. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. (ALTITUDE). NEJM, 2012 Dec 6.

5. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. (CHEST), NEJM, 2012 Nov 15.


6. Ciprofloxacin for 7 days versus 14 days in women with acute pyelonephritis: a randomised, open-label and double-blind, placebo-controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2012 Aug 4.

7. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer's acetate in severe sepsis. (6S Trial), NEJM, 2012 Jul 12.

8. Effect of fish oil supplementation on graft patency and cardiovascular events among patients with new synthetic arteriovenous hemodialysis grafts: a randomized controlled trial. (FISH), JAMA. 2012 May 2.

9. Vitamin D therapy and cardiac structure and function in patients with chronic kidney disease: the PRIMO randomized controlled trial. JAMA. 2012 Feb 15.

• Háttér• ADPKD a krónikus dialízis negyedik leggyakoribb oka • Vasopresszin → cAMP↑ → ciszta epitélium proliferációja,

cisztafolyadék szekréciója• Preklinikai és kis esetszámú humán vizsgálatokban a V2

receptor antagonisták (pl. tolvaptan) hatékonyak

• Célkitűzés• Tolvaptan v.s. placebo hatékonyságának felmérése APKD-

ban

Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes 3:4, NEJM 2012;367:2407

TEMPO 3:4 módszerek

TEMPO 3:4 eredmények: elsődleges végpont

Vesevolumen növekedése: tolvaptan: 2.8% / év vs. placebo: 5.5% / évp<0,001

TEMPO 3:4 eredmények: másodlagos végpontok

• A vesefunkció romlása: eGFR• tolvaptan: -2.72 ml/min/év • placebo: -3.70 ml/min/év• P<0,001

• Vesetáji fájdalom• Tolvaptan: 5/100betegév• Placebo:7/100betegév• P<0,007

• Nincs különbség • proteinuria • hypertonia

• Tolvaptan: gyakoribb gyógyszerelhagyás (23% vs. 14%)• Polyuria, szomjúság, nycturia

TEMPO 3:4 – következtetés, megbeszélés

• ADPKD-s betegekben a tolvaptan • mérsékeli a veseméret növekedését• késlelteti a vesefunkció romlását• ritkábbá teszi a vesetáji fájdalmat

• ugyanakkor• nem befolyásolja a hipertónia progresszióját• nem befolyásolja a proteinuria progresszióját

• Az aquaretikus hatást / mellékhatásokat sok beteg nem tolerálja

• Indokolt a májenzimek / húgysavszint kontrollja

NEJM 2012;367:2407

• Háttér• A CKD-MBD és ezen belül a secunder hyperparathyreosis

(SHP) hozzájárul az extraosszeális kalcifikációhoz

• Korábbi megfigyeléses vizsgálatokban a cinacalcet csökkentette a kardiovaszkuláris események, törések, parathyreoidectomiák számát

• Hipotézis• A cinacalcet csökkenti a mortalitást és kardiovaszkuláris

morbiditást hemodializált SHP betegek között

Evaluation of Cinacalcet Hydrochloride Therapy to Lower Cardiovascular Events NEJM 2012;367:2482

EVOLVE módszerek

EVOLVE eredmények: elsődleges végpont

Kiindulási paraméterekre nem-illesztett analízis:

Kiindulási paraméterekre illesztett analízis: HR 0,88 (0,79-0,97), p=0,008

EVOLVE eredmények: elsődleges végpont

6-hónapos „lag-censoring” (gyógyszerelhagyás után „csak” 6 hónapig követés)

EVOLVE – következtetés, megbeszélés

• Hemodializált SHP betegekben a kiindulási paraméterekre történő statisztikai illesztés, illetve a valós gyógyszerszedés figyelembe vétele után, a cinacalcet csökkentheti a mortalitást illetve kardiovaszkuláris eseményeket

• 2-3% abszolút, 10-15% relatív rizikócsökkenés

• ugyanakkor nem illesztett, konzervatív analízisben az eredmény

nem szignifikáns

• Megjegyzések• gyakori gyógyszerelhagyás és cinacalcet szedés a placebo

csoportban

NEJM 2012;367:2407

• Háttér• 1-es típusú kardiorenális szindróma az akut szívelégtelenség 25-

33%-ban jelentkezik, melyet diuretikumok ronthatnak• Gyógyszeres kezelésre nem reagáló pangás esetén a

venovenózus ultrafiltráció logikus lépés• nem ismert az UF hatékonysága és biztonságossága pangással

és romló vesefunkcióval kísért heveny szívelégtelenség esetén

• Célkitűzés• UF v.s. lépcsőzetes diuretikus kezelés összehasonlítása romló

vesefunkció és perzisztáló pangás esetén

Cardiovascular Rescue Study in acute decompensated Heart Failure, NEJM 2012;367:2296

CARRESS-HF

CARRESS-HF módszerek

• Fázis II, randomizált, prospektív, multicentrikus (US, CAN)• 188 beteg:

• hospitalizáció szívelégtelenség heveny dekompenzációja miatt• romló vesefunkció (kreat emelkedés>26,5umol/l)• pangás (perifériás és/vagy pulmonális)Kizáró• >309 kreat és/vagy inotrop/vazodilatátor igény

• UF (200ml/h, diuretikum leáll) v.s. lépcsőzetes diuretikum (cél 3-5 L vizelet/nap, FSD+thiazid növekvő dózisok)

• 96óra kezelés

• Kimeneteli változók: • elsődleges: kreatinin és testsúly változása 96 óra után• másodlagos: pangás, fulladás és „általános állapot” változása• mellékhatások

CARRESS-HF lépcsőzetes diuretikum adagolás

CARRESS-HF eredmények

• 96 óránál kreatinin • diuretikum -3,5umol/l; UF +20,3umol/l; p=0,003

• 96 óránál testsúly• Diuretikum -5,5kg; UF -5,7kg; p=0,58

CARRESS-HF eredmények

• Nincs különbség a pangásban, fulladásban, általános állapot megítélésében• Gyakoribb súlyos mellékhatás UF mellett (72 v.s. 57%): veseelégtelenség,

vérzés, infekció, access probléma)

CARRESS-HF következtetés, megbeszélés

• Romló vesefunkcióval és perzisztáló pangással kísért heveny kardiális dekompenzációban a lépcsőzetes diuretikus terápia jobb a vesefunkció megőrzésére, mint az ultrafiltráció

• Hasonló testsúlycsökkenés mellett• ultrafiltráció több mellékhatással jár

Megjegyzések• Mi a kreatinin emelkedés oka és klinikai jelentősége?• Túl késői UF? Túl korai UF? 200ml/h túl gyors?• A diuretikum csoportban a betegek inotrop szert is kaphattak

NEJM 2012;367:2296

• Háttér• Az intravaszkuláris volumen helyreállítására leggyakrabban

0,9% NaCl-t vagy a kolloidok közül HES-t (hydroxyethyl starch) használnak intenzív osztályokon

• A 10% (200KD/0,5) HES biztonságosságával szemben korábban aggályok merültek fel (AVE), a kisebb koncentrációjú és mólsúlyú (6%, 130KD/0,4) HES klinikai hatásait még nem mérték fel teljesen

• Célkitűzés• A 6%-s (130KD/0,4) HES és 0,9% NaCl hatékonyságának és

biztonságosságának összehasonlítása ITO betegek körében

Crystalloid versus Hydroxyethyl Starch Trial NEJM 2012;367:1901

CHEST módszerek

• Randomizált, multicentrikus, „kettős-vak”, (AUS, NZ)

• 6651 ITO beteg: • hypovolaemia miatt volumenpótlás indokolt az ITO-n (bármikor)• Kizáró: • >1000ml HES beválasztás előtt• dialízis vagy annak nagy valószínűsége• Intracraniális vérzés

• 6% HES (130/0,4) v.s. 0,9%NaCl, ha hypovolaemia miatt indokolt pótlás az ITO-n (de nem a fenntartó kezelés), max 50ml/kg/nap

• Kimeneteli változók: • elsődleges: 90 napos mortalitás • másodlagos: heveny vesekárosodás, dialízis

új szervrendszer elégtelenségdialízis és lélegeztetés időtartama

• Átlagos ITO tartózkodás: 7,3 v.s.6,9 nap (HES v.s. Salsol)• Több mellékhatás (bőrkiütés, viszketés) 5,3 v.s. 2,8 HES mellett (p<0,001)

CHEST eredmények

CHEST – következtetés, megbeszélés

• Következtetés• Hypovolaemia miatt adott 6% HES (130/0,4) nem jár előnnyel a

0,9%NaCl oldathoz képest

• Ugyanakkor gyakrabban tesz szükségessé vesepótló kezelést

Megjegyzések• A vártnál kisebb mortalitás• Korai vesekárosodásban HES jobb, de később nem

NEJM 2012;367:1901

• Háttér• hypovolaemia esetén a HES-t széles körben alkalmazzák ITO-n

folyadékpótlásra • a HES (130/0,4) hatékonysága és biztonságossága nem

megállapított súlyos szepszisben

• Célkitűzés• A HES (130KD/0,4) és Ringer-acetát hatásának összehasonlítása

a mortalitás és veseelégtelenség szempontjából súlyos szepszisben

Scandinavian Starch for Severe Sepsis/Septic Shock NEJM 2012;367:124

6S módszerek

• Medián study folyadék: 44 v.s. 47 ml/kg (HES v.s. Ringer)

6S eredmények

• Medián study folyadék: 44 v.s. 47 ml/kg (HES v.s. Ringer)

6S eredmények

P=0,07

6S – következtetés, megbeszélés

• Súlyos szepszisben adott Ringer-acetáttal történő volumenpóláshoz képest a 6% HES (130/0,4)

• növeli a mortalitást 90 nap követésnél• gyakrabban tesz szükségessé vesepótló kezelést

Megjegyzések• 8% rizikónövekedés (NNH=13)• 20. naptól válik kifejezetté a mortalitás növekedése: hosszú

távú toxicitás• Hasonló volumen – valóban plazmaexpander?

• 52% kapott HES-t a randomizáció előtt (stabil betegek voltak)

NEJM 2012;367:124

• Háttér• 2-es típusú diabetesben a RAAS blokkolók a

vérnyomáscsökkentésen túl is hatékonyak a kardiovaszkuláris és renális szövődmények megelőzésében

• Elméletileg a kettős RAAS gátlás (ACEI+ARB) jobb, de ezt korábbi vizsgálatok nem erősítették meg

• Célkitűzés• A direkt renin-inhibitor aliskiren + ACEI/ARB kezelés hatásának

felmérése renális és kardiovaszkuláris végpontokra

Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiorenal Endpoints NEJM 2012;367:2204

ALTITUDE módszerek

ALTITUDE eredmények

• Elsődleges végpontaliskiren 18% v.s. placebo 17%

• Másodlagos végpontok (aliskiren v.s. placebo p<0,001)• RR 1,3/0,6Hgmm alacsonyabb • albuminuria: -16% v.s. -5%• Hyperkalaemia: 11% v.s. 8%• Hypotonia: 12% v.s. 8%

ALTITUDE következtetés, megbeszélés

• 2-es típusú diabetesben nagy kardiovaszkuláris/renális rizikó esetén a szokásos ACEI/ARB kezeléshez adott aliskiren nem csökkenti a kardiovaszkuláris/renális végpontokat

• ugyanakkor a mellékhatások gyakoribbak

Megjegyzések• két „add on” aliskiren szívelégtelenség vizsgálat folytatódik• Az albuminuria-csökkenés nem megfelelő „helyettesítő végpont”

NEJM 2012;367:2204


1. EVOLVE

2. TEMPO 3:4

3. CARRESS-HF

4. CHEST

5. 6S Trial

6. ALTITUDE

7. Ciprofloxacin for 7 days versus 14 days in women with acute pyelonephritis

8. Effect of fish oil supplementation on graft patency (FISH)

9. Vitamin D therapy and cardiac structure and function in patients with chronic kidney disease (PRIMO)






2012: nefrológiai tárgyú meta-analízisek 6 nagy belgyógyászati folyóiratban

1. Age and association of kidney measures with mortality and end-stage renal disease. JAMA. 2012 Dec 12.

2. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without diabetes: a meta-analysis. Lancet. 2012 Nov 10.

3. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without hypertension: a meta-analysis. Lancet. 2012 Nov 10.

4. Benefits and harms of statin therapy for persons with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2012 Aug 21.

2012: nefrológiai tárgyú meta-analízisek 6 nagy belgyógyászati folyóiratban

5. Lipid-lowering therapy in persons with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2012 Aug 21.

6. Role of intensive glucose control in development of renal end points in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis intensive glucose control in type 2 diabetes. Arch Intern Med. 2012 May 28.

7. Comparison of risk prediction using the CKD-EPI equation and the MDRD study equation for estimated glomerular filtration rate. JAMA. 2012 May 9.

8. Effects of antiplatelet therapy on mortality and cardiovascular and bleeding outcomes in persons with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2012 Mar 20.


1. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. (EVOLVE), NEJM, 2012 Dec 27.

2. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. (TEMPO 3:4 Trial), NEJM, 2012 Dec 20.

3. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. (CARRESS-HF), NEJM, 2012 Dec 13.

4. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. (ALTITUDE). NEJM, 2012 Dec 6.

5. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. (CHEST), NEJM, 2012 Nov 15.





•

Documents

Elmúlt év fontos vizsgálatainak áttekintése