Farmacologia Generale e Molecolare

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Farmacologia Generale e MolecolareOscar Mapelli

1.0

Farmacocinetica

I processi che determinano le fasi della farmacocinetica sono tutti legati alla capacit di un farmaco di attraversare le membrane cellulari, le modalit principali per lattraversamento di tali membrane sono: Diffusione passiva il processo di attraversamento di un farmaco legato al suo coefficiente di ripartizione infatti per diffondere attraverso una cellula il farmaco deve avere un grado di idrofilia tale da tenerlo in soluzione in liquidi acquosi etra ed intra-cellulari ed allo stesso tempo un grado di lipofilia sufficiente per consentirne la diffusione attraverso gli ambienti lipidici come le matrici delle membrane cellulari. Il CR pertanto il rapporto tra le concentrazioni in fase oleosa ed acquosa, si avvicina a 0 per un composto molto idrofilo. Il CR dipende dal pH dellambiente in quanto la quota ionizzata ha CR vicino a 0 e solo la quota non ionizzata potr penetrare nella fase lipidica, suddetta quota data dalla differenza di pKa del farmaco e pH della soluzione.

La diffusione tra due compartimenti mediata inoltre dalla legge di Fick:

Il flusso molare la velocit di passaggio del soluto da un compartimento 1 a 2. In questa formula c1 e c2 sono le concentrazioni di farmaco nel compartimento, D il coefficiente di diffusione, A larea della membrana, d lo spessore; da questa legge si deduce che: Figura 1: Endocitosi mediata da recettore o Il flusso maggiore quando la differenza di concentrazione maggiore o Il flusso direttamente proporzionale allestensione della membrana o Il passaggio pi efficiente quanto pi sar lo strato da attraversare Endocitosi mediata da recettore molti recettori tendono, quando hanno effettuato il legame, ad aggregarsi ed costituire una struttura sottomemebranaria (coat o mantello) costituita da polimerizzazione della proteina clatrina e la formazione cos di una vescicola endocitotica. Successivamente queste vescicole perdono il mantello e si fondono a formare strutture vescicolari pi complesse (endosomi) e successivamente possono seguire destini differenti. possibile che il recettore venga riciclato e riportato in superficie, possibili altres che il recettore torni in superficie con il ligando oppure recettore e ligando possono essere entrambe degradati. Trasporto attivo contro gradiente elettrochimico mediato da pompe e trasportatori di membrana, un processo saturabile in quanto il trasporto massimo dato dalla densit del trasportatore e dal turnover di questi ultimi.

Lendotelio capillare una barriera molto piccola caratterizzata da uno spessore limitato, inoltre ricca di attivit di endo ed eso-citosi, lelevata irrorazione rende quindi disponibile unampia superficie di scambio. determinante in questo caso la dimensione del farmaco, infatti saranno agevolati a questo livello farmaci con basso peso molecolare che far si che anche piccole molecole ionizzate possano passare attraverso i pori dellendotelio. Questi pori rappresentano una frazione limitata della superficie dellendotelio, il loro diametro valutato intorno ai 10nm pertanto saranno un filtro per quelle molecole con peso molecolare superiore a 60kDa. La permeabilit differente nei vari distretti dellepitelio capillare:

Milza, midollo rosso

Muscoli lisci, striati, glomeruli renali

Mucose, ghiandole, parenchima renale

Barriera ematoencefalica

La BEE limita laccesso dei farmaci idrofili al SNC, per giungere li infatti i farmaci possono usufruire di due percorsi: attraverso il sangue o attraverso il liquido cefalo-rachidiano ed in entrambe i casi le barriere sono notevoli, caratterizzate da bassissimi livelli di eso- endo-citosi, assenza di pori di diametro idoneo, presenza di un rivestimento quasi continuo di cellule gliali. 2

A causa di ci la composizione del liquido intersiziale denota una marcata assenza di proteine plasmatiche. Solo farmaci con un elevato CR sono in grado di penetrare efficientemente, questi PA penetrano con grande rapidit e tendono ad accumularsi nel tessuto dellSNC soprattutto nella materia bianca. I farmaci idrofili non sono in grado di penetrarvi. Pertanto si pu concludere che la parmeabilit della BEE dipende da tre fattori: 1. Legame alle proteine plasmatiche: passa solo la quota libera 2. Grado di ionizzazione: la quota ionizzata esclusa dal SNC 3. Coefficiente di ripartizione La barriera placentare meno efficace di quella ematoencefalica, manca la totale impermeabilit a farmaci idrofili, la lenta circolazione del sangue materno fa si che le molecole di farmaco abbiano pi tempo per penetrare pertanto il passaggio di farmaci idrofili al feto sar trascurabile solo proporzionalmente alle dimensioni delle molecole. Queste considerazioni portano allevidenza che eventuali farmaci possono essere poi presenti in concentrazione significativa anche nel latte materno.

1.1

Assorbimento dei farmaci

Lassorbimento di un farmaco varia in base alla via di somministrazione: o Via orale Lassorbimento avviene soprattutto a carico del piccolo intestino che larea con maggiore estensione assorbente e con flusso ematico relativamente alto, inoltre tale mucosa permeabile a molecole di piccole dimensioni anche se dotate di CR basso. Nello stomaco lassorbimento scarso in quanto la mucosa gastrica poco estesa e scarsamente permeabile a molecole poco lipofile, dunque considerato un organo di deposito la cui velocit di svuotamento influisce sullassorbimento dei farmaci. La biodisponibilit dei farmaci per via orale pu essere inoltre influenzata da modificazioni chimiche dovute alleffetto di primo passaggio. o Via intravascolare somministrando il farmaco attraverso questa via si ha un maggiore controllo della somministrazione, la massima biodisponibilit del farmaco e la rapidit di risposta. Figura 2: Cinetica di I ordine A parte questultima via di somministrazione, in tutte le altre il farmaco deve diffondere dal compartimento in cui si trova al sangue. La via di somministrazione orale e quella endovenosa presentano una cinetica di assorbimento di I ordine, ossia la quantit di farmaco assorbita per unit di tempo una percentuale costante rispetto a quella ancora da assorbire. Lemivita il parametro usato per definire il tempo in cui il 50% del farmaco eliminato dallorganismo e dipende dalla cinetica. Quando viene somministrato un farmaco lassorbimento massimo e leliminazione nulla e, man mano che questultima aumenta, lassorbimento diminuisce. Si pu inoltre aggiungere che pi lento lassorbimento, pi basso e ritardato il picco di concentrazione plasmatica. In ciascun momento la concentrazione di un farmaco dipende dalla differenza tra quantit assorbita e quantit eliminata, a Figura 3: assorbimento e vie di somministrazione parit di via di somministrazione pertanto i livelli saranno dipendenti dalla quantit di farmaco somministrata. Se viene somministrata una dose doppia la quantit di farmaco sar di conseguenza doppia, nelle cinetiche di primo ordine il rapporto assorbimento/eliminazione proporzionale alla quantit stessa.

1.2

Distribuzione ed eliminazione dei farmaci

Durante la fase di distribuzione si ha la caduta della concentrazione plasmatica del farmaco, in quanto il farmaco si deposita nei vari compartimenti dellorganismo. La fase 2 invece leliminazione in cui la concentrazione plasmatica cala a causa del metabolismo. La distribuzione tuttavia presenta delle problematiche di equilibrio ma anche cinetiche, infatti il farmaco tende a raggiungere nei tessuti concentrazioni diverse avendo anchessi una diversa avidit per il farmaco, a ci si aggiunge che certi tessuti richiedono pi tempo di altri prima di raggiungere lequilibrio. Per comprendere la distribuzione necessario conoscere i due fattori che la influenzano: o Volume di distribuzione apparente In un individuo adulto circa il 60% del suo peso corporeo costituito da acqua, a sua volta lacqua suddivisa in tre compartimenti: acqua plasmatica (4%), liquido extracellulare (16%) e liquido intracellulare (40%), ciascuno di questi compartimenti diviso inoltre in tessuti con caratteristiche differenti. Ogni compartimento, tessuto organo ha un suo volume di distribuzione, la cui somma contribuisce a 3

formare il valore di volume di distribuzione complessivo. Il Vd un rapporto tra quantit del farmaco nel corpo allequilibrio e concentrazione plasmatica del farmaco:

o

Il Vd dellorganismo non altro che la somma tra il volume apparente di distribuzione di tutti i compartimenti ed il volume plasmatico. Se il Vd di un farmaco molto elevato significa che il farmaco tender ad accumularsi nei tessuti in quanto la concentrazione plasmatica sar bassa. Il Vd di un farmaco solitamente espresso in litri su Kg di peso corporeo pertanto si riduce la variabilit su individui con peso diverso. Legame alle proteine plasmatiche La fase proteica funge da organo deposito pertanto la concentrazione plasmatica di farmaco ne sar influenzata, bisogna cos distinguere tra quota libera e quota legata in quanto sar la prima ad entrare efficacemente nella cellula epatica per venire metabolizzata o filtrata, il legame con le proteine definito dal rapporto tra la concentrazione di farmaco legato e quella di farmaco libero, rapporto che solitamente varia da 0 a 1. Se il rapporto superiore a 0,9 il farmaco fortemente legato. La proteina plasmatica che pi influisce su questo legame lalbumina che lega principalmente anioni organici oltre che molte altre molecole, unaltra l1 glicoproteina acida, gli steroidi legano la trans cortina. Questo legame segue gli stessi principi del legame farmaco-recettore. importante sottolineare che la frazione legata dipende dalla concentrazione del farmaco, per concentrazioni pi alte una quantit minore sar legata e viceversa. Anche farmaci o altre sostanze endogene possono spiazzare il farmaco dalle proteine p