1

FARMÁCOS CON ACTIVIDAD SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

Dra María Angélica Hidalgo G.Instituto de Farmacología

UACH

2009

FÁRMACOS CON APLICACIÓN EN SISTEMA CARDIOVASCULAR

DIURETICOSBLOQUEADORESADRENÉRGICOS

IECAANTAGONISTA

RECEPTOR ANGIOTENSINA

BLOQUEADORESCANALES Ca2+

DIURETICOS DE ASA

furosemida

TIAZIDAS

hidroclorotiazida

AHORRADORES DE K+

amilorida

INHIBIDORES AC

acetazolamida

SELECTIVOS β1

Atenolol, esmolol

NO SELECTIVOS

Propanolol,nadolol

β Y α BLOQUEADORES

carvedilol

α1 SELECTIVOS

prazosina, terazosina

enalapril

captopril

benazepril

losartan

valsartan

candesartan

verapamilo

diltiazem

nifedipino

NITRATOS

GLUCÓSIDOS

2

EXCITABILIDAD CELULAS CARDIACAS

- CANALES SENSIBLES A VOLTAJE Y SELECTIVOS A Na+, K+, Ca2+

Fase 0: despolarización rápida (Na+)

Fase 1: repolarización inicial

Fase 2: meseta (Ca2+)

Fase 3: repolarización (K+)

Fase 4: potencial de marcapasos

PRESION ARTERIAL: producto del gasto cardiaco y resistencia vascular

periférica.

Mecanismos fisiológicos que controlan la presión arterial:

- Sistema nervioso simpático (vasoconstricción)

- Sistema Renina-angiotensina- aldosterona (vasoconstricción)

- Autacoides derivados del endotelio activo (vasodilatador)

3

SISTEMA SIMPÁTICO: RECEPTORES ββββ1-ADRENERGICOS

fuerza de contracción, frecuencia cardiaca

cAMP, Ca2+

repolariza el miocardio

N Eng J Med (2003); 348: 610-7.

4

DIURÉTICOS

Diuréticos

1. Tiazidas

2. Diuréticos de asa

5

TIAZIDAS DIURETICOS DE ASA

Diuretics used in the treatment of heart failure

Aldosterone antagonistSpironolactone

Blocks Na+ channels in the distal nephron

AmiloridePotassium-sparing diuretics

Particularly potent diuretic, especially whencombined with a loop diuretic

Metolazone

Inhibit NaCl reabsorption in the distal tubule. The greater Na+ load in the distal tubule stimulates Na+ exchange with K+

and H+, causing hypokalemia andmetabolic alkalosis

Bendrofluazide, hydrochlorothiazideThiazidediuretics

Inhibit triporter pump in thick ascendingloop of Henle, thus inhibiting Na+ andCl− reabsorption, which leads to diuresis and potentially hypokalemia

Furosemide (frusemide), bumetanide, torasemide

Loop diuretics

Mechanism of actionCompoundClass

6

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

Angiotensinógeno

Angiotensina I

Angiotensina II

ReceptorAT 1

Enzima Convertidora

Bradicinina

Péptidos inactivos

Inhibidores ECA

Renina

Vasoconstricción

⇑⇑⇑⇑ Aldosterona (retención agua y Na+)

⇑⇑⇑⇑ Act.simpática

• Mecanismo de acción:

- Inhibición de ECA, bloquea la conversión de Angiotensina-I a Angiotensina-II

• Efectos:- Reducción de la síntesis de aldosterona por baja en A-II -Menor degradación de bradicininas (péptidos vasodilatadores)

• Interacciones:

Vasodilatadores y diuréticos (hipotensión)

7

• RAM: tos (12-15% de los pacientes)

Pérdida del gusto (solamente captopril)

hiperkalemia

exantema cutáneo

angioedema (especialmente en cavidad bucal)

insuficiencia renal aguda

neutropenia (fiebre, dolor de garganta)

efecto fetopático (2 y 3 trimestre embarazo, retraso

del crecimiento; hipoplasia bóveda craneal y

pulmones)

Acción larga (dosis cada 24 hrs o c/12 hrs):ENALAPRIL (ENALAPRILAT)LISINOPRILBENAZEPRIL (BENAZEPRILAT)FOSINOPRIL (FOSINOPRILAT)QUINAPRIL (QUINAPRILAT) RAMIPRIL (RAMIPRILAT)

t1/2 en plasma: 12 hrs aprox.Eliminación: orinaAplicaciones terapéuticas : insuficiencia cardiaca, hipertensión

Acción corta (dosis cada 8 hrs. o c/6 hrs):CAPTOPRIL Biodisponibilidad: 75%

t1/2: 2 hrsEliminación: orina (40-50%)Aplicaciones terapéuticas: insuficiencia cardiaca, hipertensión

8

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II (A-II)

Mecanismo de acción: bloqueo del receptor AT1 de angiotensina II (antagonista competitivo)

LOSARTANCANDESARTANEPROSARTANIRBESARTRANTELMISARTRANVALSARTRAN

t1/2 en plasma: 9-24 hrs aproxEliminación: orina, bilisAplicaciones terapéuticas: hipertensión

RAM: hipotensiónoliguria (en pacientes con función renal o presión arterial dependiente de sist renina-angiotensina)efecto fetopático

9

RECEPTORES ββββ-ADRENÉRGICOS

Activa (-p-) canales de Ca2+ activados por voltaje, fuerza de contracción

10

1. Betabloqueadores No Selectivos

• Propanolol, timolol, nadolol.

• Bloquean receptores β1 en corazón y β2 en bronquios y vasos de músculo esquelético

t1/2 en plasma: 4 hrs aprox (20 hrs nadolol)Eliminación: metabolitos en orinaAplicaciones terapéuticas: hipertensión

RAM: bradicardia (estimulación vagal refleja), extremidades frías, broncoespasmo; en diabéticos: hipoglicemia, fatiga, trastornos del sueño.

β1: (+) frec y fuerza contracción cardíaca

β2: broncodilatación, vasodilatación

2. Beta bloqueadores Selectivos

• Atenolol, metoprolol, esmolol.

• Bloquean receptores β1

• Selectividad baja con altas dosis

t1/2 en plasma: 3-4 hrs aproxEliminación: orinaAplicaciones terapéuticas: hipertensión

11

BLOQUEADORES α y β

CARVEDILOL, labetalol

Mecanismo de acción: bloqueo de receptores α y βadrenérgicos (antagonista competitivo).

• Bloqueo de receptores β es 5 a 10 veces superior que α

RAM: Daño hepatocelularSíntomas derivados de la hipotensión y la bradicardiaRetención de líquidos en forma transitoria al comenzar su uso o ante los aumentos de dosis.

α1 Vasoconstricción

α2 Vasoconstricción

β1: (+) frec y fuerza contracción cardíaca

β2: broncodilatación, vasodilatación

BLOQUEADORES SELECTIVOS α1

Prazosina, terazosina, doxazosina

Mecanismo de acción: bloqueo de receptores α1.

Efectos: reducen resistencia arterial, expanden capacitancia venosa

RAM: “efecto primera dosis”, hipotensión postural y síncope 1 a 3 hrs posterior a la primera aplicación; taquicardia mínima

Metabolismo hepáticoAplicaciones terapéuticas: hipertensión

12

BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO

Mecanismo de acción:- Bloquean canales de calcio sensibles a voltaje- Acortan la fase 2 del potencial de acción, reducen fuerza de

contracción

Verapamilo (corazón)Nifedipino (musculo liso)Diltiazem (acción intermedia)

t1/2: 6-8 hrs aproxMetabolismo hepáticoAplicaciones terapéuticas: arritmias, hipertensión

RAM: sofocos, cefaleas, estreñimiento,

13

AGONISTAS β-ADRENÉRGICOS

EFECTO DE CATECOLAMINAS

DOPAMINA

Administración: I.V.

DOBUTAMINAMás efectiva que dopaminaAdministración IV.

Mecanismo de acción:

Agonista de receptores β-adrenérgicos, activa adenilato ciclasa, aumento de cAMP-PKA-activación canales de Ca2+

y Ca2+

• Aumenta presión arterial; puede originar arritmias

Pre-eclampsia

Fármacos recomendados

Alfa Metildopa (reduce liberación de NE)

Labetalol

Nifedipino (C)

Hidralazina (mecanismo desconocido, interfiere en Ca-IP3)

Sulfato de magnesio…..

Frontiers in Bioscience 12, 2876-2889, May 1, 2007 (Evidence-based management forpreeclampsia)

Metildopa: 250 mg p.o. 2-3 veces/día (2 g máximo al día)

Labetalol: 100 mg p.o. 2 veces/día (1.2 g máximo al día)

DOSIS

14

ANTIANGINOSOS

ANGINA: se produce cuando el aporte de oxígeno al miocardio es insuficiente para sus necesidades

Principal síntoma de la cardiopatía isquémica: Dolor retroesternal repentino, severo y opresivo, puede irradiar al hombro izquierdo y a lo largo de la superficie flexora del brazo izquierdo.

15

NITRATOS ORGÁNICOS

Mecanismo de acción:

Liberación de óxido nítrico que activa la guanilato ciclasa para aumentar los niveles de cGMP, activa PKG, activa proteína fosfatasa miosina cadena liviana (desfosforila miosina cadena liviana): vasodilatación

RAM: cefalalgia, hipotensión postural (desvanecimientos, debilidad),

glaucoma, hipersensibilidad cutanea (parches o cremas)

Aplicaciones terapeuticas: insuficiencia cardiaca, angina.

t1/2 efectos

• Trinitrato de glicerina 1-3 min 4 min(nitroglicerina)• Dinitrato de isosorbide 45 min 6 min• Isosorbide-5-mononitrato > 45 min 15-45 min

16

DIGOXINA

Mecanismo de acción:

Bloquea la bomba de Na+/K+ en la membrana de células cardiacas, calcio citosólico incrementado y por lo tanto aumenta la fuerza contráctil.

GLUCÓSIDOS CARDIACOS

Lactona

Núcleo esteroideo

Azúcar

17

Biodisponibilidad: 70-80% via oralt1/2: 1-2 días con función renal normal, 5-7 días en pacientes con insuficiencia renalEliminación: orinaAplicaciones terapeuticas: insuficiencia cardiaca, arritmias.

Digoxina cruza la placenta, las concentraciones en suero se ven afectadas (ajuste de dosis), categoría C.

GLUCOSIDOS

MONITOREO

- Observación clínica

- Niveles en suero

Rango terapéutico: 0.5 - 2.0 ng/mL

18

TOXICIDAD

SNC: letargia, dolor en mandíbulas, confusión, dolor lumbar, sensaciones vagas de malestar somático. Halos y alteraciones en visión de colores. Agitación y convulsiones.

Gastrointestinal: anorexia, nausea, vomito y dolor abdominal.

Cardiaca: Bradicardia, arrítmias

INTERACCIONES

Quinidina

Verapamilo

Espironolactona

Captopril

Digitálicos y diuréticos: K+ (toxicidad)

aumenta digoxina en plasma

Digitálicos y agonistas β-adrenérgicos: arritmias

Digitálicos + macrolido (eritromicina) o amplio espectro: ↑ absorción digoxina

19

Tratamiento de las intoxicaciones:

Dejar digitálicos

Fenitoína (bloquea los efectos sobre nodo AV de los digitálicos)

Lidocaina (para arritmias ventriculares)

Potasio

Atropina (bradicardia y bloqueo cardiaco)

FARMACOS ANTIARRITMICOS

CLASIFICACIÓN (VAUGHAN WILLIAMS) SEGÚN LOS EFECTOS ELECTROFISIOLOGICOS

I BLOQUEO CANALES DE Na+ SENSIBLES A VOLTAJE

II BETA-BLOQUEADORES

III PROLONGAN EL POTENCIAL DE ACCIÓN

IV ANTAGONISTAS DE Ca2+

CLASE MECANISMO DE ACCION

20

Table 10. The Vaughan-Williams classification of antiarrhythmic drugs

Ventricular rate control Termination of SVT

Block at AV node

Block L-typecalcium channels

Diltiazem, verapamil

4

Commonly used for ventricular and supraventriculararrhythmias

↑Inhibit potassiumcurrent

Amiodarone, Sotalol

3

Commonly used for ventricular and supraventriculararrhythmias post-MI

↔Abrogatesympathetic drive

β-blockers, (eg, atenolol)

2

Ventricular tachycardia↔Block sodiumchannels (long dissociation time)

Flecainide, propafenone

1c

Ventricular tachycardias Usedpost-MI

↓Block sodiumchannels (mediumdissociation time)

Lidocaine(lignocaine)

1b

Supraventricular andventricular tachycardias Rarelyused

↑Block sodiumchannels (short dissociation time)

Quinidine, procainamide, disopyramide

1a

Uses

ActionpotentialdurationMechanismTypicallyClass

AV: atrioventricular; MI: myocardial infarction; SVT: supraventricular tachycardia; ↑: increase in duration; ↓: decrease in duration; ↔: no change in duration.

21

CLASE Ia

Prolongan repolarización.

Ej. Quinidina, procainamida, disopiramida

CLASE Ib

Se unen a canales abiertos durante fase 0

Son selectivos para canales refractarios (bloqueando células despolarizadas)

Ej. Lidocaina (efecto aditivo)

CLASE Ic

Suprimen ritmos reentrantes

Inhiben la conducción en el sistema His-Purkinje.

Ej. Flecainida, encainida

CLASE II

Beta-bloquedores

Infarto miocardio arritmias actividad simpática beta-bloqueadores

Ej. Propanolol

CLASE III

Bloqueo de canales de potasio implicados en repolarización

Prolongan el potencial de acción cardiaco (intervalo Q-T electrocardiograma)

Ej. Amiodarona, sotalol

22

CLASE IV

Bloquean canales de calcio sensibles a voltaje

Acortan la fase 2 del potencial de acción, reducen fuerza de contracción

Verapamilo (corazón)Nifedipino (musculo liso)Amlodipino (arterias, vasodilatación)Diltiazem (acción intermedia)

Metabolismo hepáticoAplicaciones terapéuticas: arritmias, hipertensión

RAM: sofocos, cefaleas, estreñimiento,

Verapamilo + Digoxina: reducir dosis de digoxina