GEÇ BAŞLANGIÇLI GEÇ BAŞLANGIÇLI

ASTIMASTIM

Münevver ErdinçMünevver ErdinçEge Üniversitesi Tıp Fakültesi Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi

Göğüs Hastalıkları Anabilim DalıGöğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

munevver.erdinc@ege.edu.trmunevver.erdinc@ege.edu.tr

Danışma kurulu, konuşmacı, araştırma desteğiNovartisAstra ZenecaChiesiGSKAbdi İbrahimDeva

Çıkar ÇatışmasıÇıkar Çatışması

1.1. Tarihsel süreçTarihsel süreç2.2. TanımlamaTanımlama3.3. PrevalansPrevalans4.4. Risk FaktörleriRisk Faktörleri5.5. Geç başlangıçlı fenotipleriGeç başlangıçlı fenotipleri6.6. SorunlarSorunlar7.7. TedaviTedavi

Sunum Planı

1921 İntrensek 1921 İntrensek EkstrensekEkstrensek1947 Rockemann Ekstrensek / Allerjik1947 Rockemann Ekstrensek / Allerjik İntrensek / Nonallerjikİntrensek / Nonallerjik2001 Avrupa Allerji Akademisi Allerjik2001 Avrupa Allerji Akademisi Allerjik NonallerjikNonallerjik2004 İntrensek terimi tekrar 2004 İntrensek terimi tekrar Erken / Geç başlangıç, havayolu eozinofilisiErken / Geç başlangıç, havayolu eozinofilisi2008 İngiltere Geç başlangıçlı eozinofilik astım fenotipi2008 İngiltere Geç başlangıçlı eozinofilik astım fenotipi2009 SARP Geç başlangıç, Nonatopik fenotip2009 SARP Geç başlangıç, Nonatopik fenotip

Tarihsel süreç

5

Phenotypes!New phenotypes!

Astım FenotipleriAstım Fenotipleri

Klinik ve fizyolojik sınıflama

◦ Ağırlığa göre ◦ Atağa yatkınlık◦ Fiks obstrüksiyon◦ Tedaviye dirençli◦ Başlangıç yaşına göre

Tetikleyicilere göre sınıflama

◦ Aspirine bağlı◦ Allerjik astım◦ Mesleksel astım◦ Premenstrüel astım◦ Egzersize bağlı astım

İnflamasyona göre sınıflama

Eozinofilik astımNötrofilik astımPauci-granülositik

Fiks obstrüksiyon

Ağır

Atağa yatkın

Eozinofilik kortikosteroide yanıt veren

Allerjik

Egzersize bağlı

Allerjik

Aspirin astımı

PMA

Eozinofilik kortikosteroide yanıt veren

Non-allerjik

Mesleksel

Ağır

1.Uzun Süredir Astım : Çocuklukta başlayıp devam eden1.Uzun Süredir Astım : Çocuklukta başlayıp devam eden Yaşlı Astımı Yaşlı Astımı

2. 2. Geç Başlangıçlı Astım Geç Başlangıçlı Astım : . Yaşamın 6. dekadında (65↑) : . Yaşamın 6. dekadında (65↑) ilk kez semptomları ortaya çıkanilk kez semptomları ortaya çıkan

.Yaşamın 4. dekadında (40↑).Yaşamın 4. dekadında (40↑) ilk kez semptomları ortaya çıkanilk kez semptomları ortaya çıkan

Tanımlama

The question is this: does adult-onset The question is this: does adult-onset asthmaasthma differ from asthma that begins in differ from asthma that begins in

childhood and relapseschildhood and relapses in adulthoodin adulthood ??

Yaşlanan AkciğerYaşlanan Akciğer

•FEV1’de azalma FEV1 (<30ml/yıl)•RV ve FRK’da artış•Vital kapasitede azalma•Senil amfizem, elastik recoil kaybı•Periferik havayollarının destek dokusu azalır •Solunum kas gücü azalır•Ekspiratuvar akım hızları azalır•DLCO’da azalma •Solunum merkezinin hipoksiye duyarlılığı azalır•Havayolu aşırı duyarlılığı artar•Ekshale NO, INOS artar•IL-6, IL-8, TNF, MMP9 artar, IL-2 azalır•Nötrofil ve bazofiller artar, eozinofil fonksiyonları azalır•TH1 tip immunite

K.Ito and P.J.Barnes, Chest (2008)

- Yaşlı populasyonda astım %6.5 - %17Yaşlı populasyonda astım %6.5 - %17 65 – 74 yaş arası %4 – 865 – 74 yaş arası %4 – 8

- % 1.8 - % 10.9 ABD ve Avrupa’da- % 1.8 - % 10.9 ABD ve Avrupa’da- Tucson çalışması : %5.7 E: %3.8 K: %7.1Tucson çalışması : %5.7 E: %3.8 K: %7.1- Beklenen insidens 95/100.000Beklenen insidens 95/100.000

-65-74 yaş 103/100.00065-74 yaş 103/100.000->85 58/100.000>85 58/100.000

- Astımdan ölüm %24.3 (kontrol %16.3)Astımdan ölüm %24.3 (kontrol %16.3)- 55-59 yaş arası 2.8/100.00055-59 yaş arası 2.8/100.000- 60-64 yaş arası 4.2/100.000 60-64 yaş arası 4.2/100.000

Prevalans

Scichilone N. Eur Journal of Intern Med 2014

1.1. Meslek / İşyeriMeslek / İşyeri2.2. Çevresel kirleticilerÇevresel kirleticiler3.3. Kadın cinsiyet hormonlarıKadın cinsiyet hormonları4.4. Üst havayolu hastalığıÜst havayolu hastalığı5.5. Aspirin ve parasetamol kullanımıAspirin ve parasetamol kullanımı6.6. Solunum yolu enfeksiyonlarıSolunum yolu enfeksiyonları7.7. ObeziteObezite8.8. StresStres

Risk Faktörleri

Nijs SB, ERR 2013;22:127,44-52

1.1. Meslek / İşyeri: Meslek / İşyeri: - Meslek astımı en sık görülen geç başlangıçlı astım tipi(%9-15)Meslek astımı en sık görülen geç başlangıçlı astım tipi(%9-15)- İki tip : Duyarlaştırıcılara bağlı, irritanlara bağlıİki tip : Duyarlaştırıcılara bağlı, irritanlara bağlı- Bazı duyarlaştırıcılar farklı dozlarda farklı etkiler gösterir: Bazı duyarlaştırıcılar farklı dozlarda farklı etkiler gösterir:

- Çiftçilerde düşük doz endotoksin ve fungal sporlar atopik astım gelişimine karşı koruyucu Çiftçilerde düşük doz endotoksin ve fungal sporlar atopik astım gelişimine karşı koruyucu rol oynarrol oynar

- Yüksek dozlarda da Yüksek dozlarda da nonatopik geç başlangıçlı astımı nonatopik geç başlangıçlı astımı tetkleyebilirtetkleyebilir- İrritanlara bağlı astımda düşük doz irritan maruziyeti İrritanlara bağlı astımda düşük doz irritan maruziyeti immunolojik immunolojik

duyarlılık olmaksızın RADS duyarlılık olmaksızın RADS Astım Astım

Risk Faktörleri

Nijs SB, ERR 2013;22:127,44-52

2. 2. Çevresel kirleticiler/ sigara :Çevresel kirleticiler/ sigara :- Aktif ve pasif sigara maruziyeti- Aktif ve pasif sigara maruziyeti

Allerjik rinitli olgularda rinitten bağımsızAllerjik rinitli olgularda rinitten bağımsız1-10 paket-yıl 2.05 (OR) (sigara içmeyenlere göre)1-10 paket-yıl 2.05 (OR) (sigara içmeyenlere göre)11-20 paket-yıl 3.7111-20 paket-yıl 3.7121 paket-yıl 5.0521 paket-yıl 5.05

- Trafik yoğunluğu ve Ozon düzeyleri- Trafik yoğunluğu ve Ozon düzeyleri

Risk Faktörleri

Polosa R. JACI 2008;121: 1428-34

33. Kadın cinsiyet hormonları: . Kadın cinsiyet hormonları:

- 35 yaşın üzerinde: kadınlarda %20 daha fazla astım-Geç başlangıçlı astımlı K: %60↑ E: %30↑’sı nonatopik Allerjik astımda cinsiyet farkı yok-Doğum sayısı ile ilişkili 1 doğum %8, 4 doğum %29 ↑-Oral kontraseptif kullanılan yıllar prevalansı ↓-Menapoz sonrası insidens azalıyor, -Ancak Hormon replasman tedavileri riski artırıyor - Kompleks bir ilişki

Risk Faktörleri

Leynaert B. Thorax 2012;67:625-31Jenkins MA. Clin Exp Allergy 2006;36:609-613

female versus male age specific admission rates

0

50

100

150

200

250

300

350

400

20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

5 yr age intervals

adm

issi

on ra

tes

per 1

00,0

00

male 1990 female 1990

male 1995 female 1995

male 2000 female 2000

male 2005 female 2005

Lee GB. J Allergy Clin Immunol 2008;121 (2): S1

Cinsiyet

Östrojen ve reseptörleri havayolu enflamasyonunu /BHR’yi artırırTestesteron, erkeklerde koruyucu olabilir

44. Üst havayolu hastalığı:. Üst havayolu hastalığı:-Rinit en iyi tanımlanan risk faktörü

-Üst havayollarındaki bakteriler, ör: staf. aureus enterotoksinlerine karşı IgE varlığı daha şiddetli üst havayolu enflamasyonu ile ilişkili

Risk Faktörleri

Guerra S. JACI 2012; 109:419-25

Nijs SB, ERR 2013;22:127,44-52

55. Aspirin ve parasetamol kullanımı:. Aspirin ve parasetamol kullanımı:

-Aspirin duyarlı astımda aspirin atakları tetiklerAspirin duyarlı astımda aspirin atakları tetikler

-100 mg/gün aspirin uzun süre kullanımda kadınlarda astım gelişim riskini ↓ 100 mg/gün aspirin uzun süre kullanımda kadınlarda astım gelişim riskini ↓

-325 mg /gün aşırı aspirin erkeklerde astım gelişim riskini ↓325 mg /gün aşırı aspirin erkeklerde astım gelişim riskini ↓

-Parasetamol kullanımı ise astım gelişim riskini ↑Parasetamol kullanımı ise astım gelişim riskini ↑- Glutatyon deplesyonu havayollarında oksidatif stresi ↑ Glutatyon deplesyonu havayollarında oksidatif stresi ↑ astım astım

Risk Faktörleri

Kurth T. Thorax 2008 ; 63: 514-518

Barr RG. AJRCCM 2007; 175: 120-125

55. Aspirin kullanımı:. Aspirin kullanımı:

Risk Faktörleri

Kurth T. Thorax 2008 ; 63: 514-518

6. 6. Solunum yolu enfeksiyonları :Solunum yolu enfeksiyonları :-Akut alt solunum yolu enfeksiyonlarıAkut alt solunum yolu enfeksiyonları-Yaşla ilişkili değişen antijen sunumu spesifik antikor gelişimini azaltır Yaşla ilişkili değişen antijen sunumu spesifik antikor gelişimini azaltır solunum yolu enfeksiyonları havayollarında hasarı provake eder solunum yolu enfeksiyonları havayollarında hasarı provake eder enflamasyon enflamasyon astım astım-Bu solunumsal patojenler, çevresel maruziyet gibi diğer faktörlere yardımcı olurBu solunumsal patojenler, çevresel maruziyet gibi diğer faktörlere yardımcı olur

-İlginç olarak ; çocukluk çağınınİlginç olarak ; çocukluk çağının yaygın enfeksiyonları yaygın enfeksiyonları geç başlangıçlı astım için koruyucu,geç başlangıçlı astım için koruyucu, boğmaca ve kızamık gibi bazıları daboğmaca ve kızamık gibi bazıları da astım riskini artırıcı rol oynuyor.astım riskini artırıcı rol oynuyor.

Risk Faktörleri

Dahlberg PE. Clin Exp Allergy 2009:39:1324-9

7. 7. Obezite: Obezite: -Obezlerde astım gelişme riski %50 ↑Obezlerde astım gelişme riski %50 ↑(özellikle abdominal obezite)(özellikle abdominal obezite)

-Leptin (obezitede ↑) ; Th1 sitokinleri ↑ ve CD4 T hücrelerini doğrudan etkileyerek enflamasyon astım-Leptin, eozinofiller için kemoatraktan, eozinofil apopitozunu suprese eder-Adiponektin (obezitede ↓) enflamasyonu ↓-Mekanik faktörler : daha düşük solunum kapasitesi,

ekspiratuvar kısıtlılık, BHR-Eşlik eden durumlar : GÖRH, metabolik sendrom, Uykuda solunum bozuklukları

Risk Faktörleri

Camarro CA. Arh Intern Med 1999;159:2582-88Sideleva O. J Cell Biochem 2014; 115:421-426

Boulet & Descormiers Can Resp J 2007

Ast

Ast ımım

(%)

(%)

0

5

10

15

20

25

ErkekKadın

ObeObezz Class IIClass II

ObeObezz Class IIIClass III

ObeObezz Class IClass I

Aşırı kiloluAşırı kilolu

Düşük kiloluDüşük kilolu Normal Normal

8. 8. Stres:Stres:-Yüksek stres yükü astım gelişme riskini 2-3 kat ↑-Özellikle 10 stresli durum kuvvetle ilişkili (aile üyelerinin hastalığı, evlilik ile ilgili problemler, boşanma, stresli iş, yönetici ile çatışma, ekonomik sorunlar, vb.)-Hormonlar ve nöropeptidler aracılığı ile enflamasyon-HPA aksı etkileyerek cortisol ve adrenalin salınımı ↑ immun yanıt Th1’den Th2’ye astım

Risk Faktörleri

Lietzen R. ERJ 2011;37:1360-65Nijs SB, ERR 2013;22:127,44-52

Korkeila J. BMJ Open 2012; 1-9

Atopi, yaşla ilişkili : çocuklukta en yüksekAtopi, yaşla ilişkili : çocuklukta en yüksek orta yaşta orta düzeydeorta yaşta orta düzeyde ileri yaşta düşükileri yaşta düşükAllerjen duyarlılığı ileri yaşta tekrar ortaya çıkar ve Allerjen duyarlılığı ileri yaşta tekrar ortaya çıkar ve astım için prediktördürastım için prediktördürİleri yaş, sedanter yaşam, daha fazla evde kaldıkları İleri yaş, sedanter yaşam, daha fazla evde kaldıkları için için ‘mite, mold, cockroache, pet’ duyarlılığı sık ‘mite, mold, cockroache, pet’ duyarlılığı sık

Geç başlangıçlıda Nonatopik astım daha sıkGeç başlangıçlıda Nonatopik astım daha sık

Atopi

Older adults may live in older homesOlder adults may live in older homes

Atopi

0

25

50

75

100

%

House Furred Seasonal Dust Animals Pollen

GeçErken

p=0.04

p=0.007

p=0.02

p=0.007

Allerjik Semptomlar

Atopi

Egzema öyküsü

(p: 0.0007) Erken %40 Geç % 4

Serum IgE (p: 0.12)Erken 108 Geç 56

Ailede astım öyküsüErken>Geç

Miranda C. JACI 2004; 113: 101-8

Geç Başlangıçlı Astım Geç Başlangıçlı Astım Daha az allerjik duyarlılıkDaha az allerjik duyarlılık

Wenzel et al. Lancet 2006; 368:804-13

King JM, Hanania NA. Curr Opin Pulm Med 2010 ,16:55-59

İleri yaş astım fenotipleri - Potansiyel mekanizmalarıİleri yaş astım fenotipleri - Potansiyel mekanizmaları

Deri testi pozitifliği/sIgE Deri testi pozitifliği/sIgE LSA : %56-62LSA : %56-62 LOA : %0-24LOA : %0-24

- Yetişkin dönemde geç başlangıçlı astımlıların alt grubu - Şiddetli alevlenme paterni (Atak ağırlıklı)

- Bronkodilatatörlere yanıt az - Kanda hipereozinofili (>1000/mm3) ve - Balgamda hipereozinofili (>%10)

- Refrakter astımı olan hastaların %20’si - Allerjik astım endotipinden daha düşük atopi prevalansı - İnhale steroidlere yanıt az, sistemik steroid, LTRA

Anti-IL-5 tedavi yararlı olabilir

Şiddetli Geç Başlangıçlı Hipereozinofilik AstımŞiddetli Geç Başlangıçlı Hipereozinofilik Astım

• İrreverzibl havayolu obstrüksiyonu, ağır ataklar• Eksternal faktörler (sigara, viral enfeksiyonlar, mesleksel irritanlar),

bakteriyel kolonizasyon veya enfeksiyon ?, Obezite

• + Chlamydia titreleri ↑, daha fazla FEV1 ↓ • IL-8, neutrophil elastase, inaktif MMP-9• Steroide yanıt az, Makrolidler, Tiotropium ? TNF inh.• BT’de daha fazla havayolu duvar kalınlığı• Çoğu ağır astımlı Stein & Martinez 2004

• Çocukluk döneminde viral enfeksiyon? • Lemanske et al. 2005

Noneozinofilik/Nötrofilik Astım / Noneozinofilik/Nötrofilik Astım / Geç Başlangıçlı Geç Başlangıçlı

Wenzel S. Lancet, 2006; 368: 804-13

Geç Başlangıçlı Nonatopik Astımlı (%15-20)Geç Başlangıçlı Nonatopik Astımlı (%15-20)

1.1. Kronik rinosinüzit, nazal polip sıkKronik rinosinüzit, nazal polip sık2.2. Analjezik intoleransı sıkAnaljezik intoleransı sık3.3. Küçük havayolu tutulumu dominantKüçük havayolu tutulumu dominant4.4. FEVFEV11 ileri derecede düşük, ileri derecede düşük, çoğunda tedavi ile geri dönmezçoğunda tedavi ile geri dönmez1.1. Kronik enfeksiyonlar ?Kronik enfeksiyonlar ?2.2. Persistan eozinofili var (nötrofilik enflamasyon ?)Persistan eozinofili var (nötrofilik enflamasyon ?)

30

Lötvall J. J Allergy Clin Immunol 2011;127:355-60

- Tipik semptomlar değilTipik semptomlar değil- En sık semptom nefes alamama (%48’inde), algılama ↓En sık semptom nefes alamama (%48’inde), algılama ↓

- Atopi daha azAtopi daha az- Daha çok evde (mold, mite, cockroaches, pets)Daha çok evde (mold, mite, cockroaches, pets)

- FEVFEV11’de daha hızlı azalma’de daha hızlı azalma- Yanlış / yetersiz tanıYanlış / yetersiz tanı

- KOAH, Kalp yetersizliği, GÖRHKOAH, Kalp yetersizliği, GÖRH- Komorbiditeler Komorbiditeler

- Pulmoner: KOAH, bronşektazi, fibrozis, ABPAPulmoner: KOAH, bronşektazi, fibrozis, ABPA- Depresyon, HT, hiperglisemi, osteoporoz, GÖRH, glokomDepresyon, HT, hiperglisemi, osteoporoz, GÖRH, glokom

Sorunlar

Daha az dispne algılamasıDaha az dispne algılaması

Assessment of asthma control and its impact on optimal treatment strategyAssessment of asthma control and its impact on optimal treatment strategyLundback B. Allergy 2007: 62: 611–619Lundback B. Allergy 2007: 62: 611–619

Aynı bronkokonstrüksiyon düzeyi çok geniş bir değişkenlikle algılanabilir;

Şiddetli dispne hissi; ◦ bronkokonstrüksiyonun derecesi, ◦ solunum fonksiyon bozukluğu, ◦ kilo ,◦ bayan cinsiyetle,

Daha düşük dispne hissi;◦İleri yaş (uzun süreli semptomlara adaptasyon)◦ BHR

FazlaFazlaalgılamaalgılama

AzAzalgılamaalgılama

- SFT sorunlarıSFT sorunları- Normalin alt sınırı (LLN) kullanılmalıNormalin alt sınırı (LLN) kullanılmalı- Reverzibilite kısıtlı (SABA+ SAMA ile?)Reverzibilite kısıtlı (SABA+ SAMA ile?)- Yaşla etkilenen parankim DLCO ? Yaşla etkilenen parankim DLCO ? - BHR artmış, sınır değer PC20 = 4 mg/ml olmalıBHR artmış, sınır değer PC20 = 4 mg/ml olmalı

- Tedaviye yanıtTedaviye yanıt- İnhaler uyumsuzluğu ( nebulizatör ?)İnhaler uyumsuzluğu ( nebulizatör ?)- Bronkodilatatör yanıt yaşla azalırBronkodilatatör yanıt yaşla azalır

- Çok ilaç, etkileşimleri, yan etkileriÇok ilaç, etkileşimleri, yan etkileri

Sorunlar

- BetaBeta22 agonist / Antikolinerjik ? agonist / Antikolinerjik ?Havayollarında beta reseptör duyarlılığında, adenil siklaz yanıtında azalma, komorbid durumlar, taşikardi, tremor, hipopotasemi, QT Havayollarında beta reseptör duyarlılığında, adenil siklaz yanıtında azalma, komorbid durumlar, taşikardi, tremor, hipopotasemi, QT

uzamasıuzamasıAntikolinerjiklerAntikolinerjikler iyi bir alternatif, güvenli, iyi bir alternatif, güvenli, parasempatik aktivite de ↓ parasempatik aktivite de ↓ - İnhale steroid / Sistemik steroid ?İnhale steroid / Sistemik steroid ?- AntilökotrienlerAntilökotrienler, , desensitizasyondesensitizasyon- İnhaler cihaz uyum problemleriİnhaler cihaz uyum problemleri- İnfluenza ve Pnömokok aşılarıİnfluenza ve Pnömokok aşıları- Fenotip İlişkili Tedavi Fenotip İlişkili Tedavi

- Anti IgE (Omalizumab), Anti IL-5 (Mepolizumab), Anti IL-13 (Lebrikizumab)- Bronşiyal TermoplastiBronşiyal Termoplasti- Bariatrik CerrahiBariatrik Cerrahi

Tedavi

Older person with asthma

Gibson PG. Lancet 2010; 376:803

2025 yılında 65 yaş↑ nüfus iki kat artacak2050 yılında dünya nüfusunun %17’si

1.Astım ileri yaşta nadir değildir2.Sıklıkla yanlış tanı3.Astımdan ölümlerin ~ %50’si ileri yaşta4.Tanı, tedavi ve izlemde ciddi sorunlar var5.İleri yaşta : ya uzun süredir astımlı, ya da geç başlangıçlı astımlı, geç başlangıçlı astımlı, ki asıl sorun buradaki asıl sorun burada