.DR. JUAN MANUEL SANGUINETTI , DR. DIEGO MUGURUZA, BR. VALERIA

MEJIAS, DRA. ALEJANDRA LIZ, DR. JORGE CURI.

  

DEPARTAMENTO BÁSICO DE CIRUGÍA.PROF. DR. GONZALO FERNÁNDEZ NAONE.

FACULTAD DE MEDICINA.UNIVERSIDAD DE LA REPUBLICA.

MONTEVIDEO, URUGUAY.

EFECTO DEL CILOSTAZOL EN EL DESARROLLO DE HIPERPLASIA MIOINTIMAL EN UN MODELO DE LESIÓN

CAROTÍDEA CON CATÉTER BALÓN DE FOGARTY.

Estudio experimental en ratas, randomizado y ciego.

INTRODUCCION

La hiperplasia intimal , es un proceso proliferativo benigno de la íntima de los vasos sanguíneos,  resulta de injurias sobre la pared vascular que determinan  daño endotelial.

Principal causa de complicación luego de cualquier intervención vascular.

Schwartz SM, deBlois D, O´Brien ERM. The intima: soil for atherosclerosis and restenosis. Cir Res 1995; 77: 445-465.

Se han utilizado numerosas estrategias para disminuir  la hiperplasia miointimal, con resultados discordantes.

Walter DH, Rittig K, Bahlmann FH, Kirchmair R, Silver M, et al. (2002) Statin therapy accelerates reendothelialization: a novel effect involving mobilization and incorporation of bone marrow-derived endothelial progenitor cells. Circulation 105: 3017–3024.

Ruelf J, Hu ZY, Yin L-Y, Wu Y, Hanson SR, Nelly AB, Harker LA, Rao GN, Runge MS, Patterson C. Induction of vascular endothelial growth factor in balloon–injured baboon arteries. Cir Res 1997; 81: 24-33.

INTRODUCCION

El cilostazol: Agente antiplaquetario, Inhibe selectivamente la 3 fosfodiesterasa, Numerosos efectos farmacológicos además de la inhibición de la

agregación plaquetaria.

Trabajos previos : Disminuiría la proliferación de músculo liso y la hiperplasia

miointimal luego de la lesión endotelial.

Ishizaka N, Taguchi J, Kimura Y, Ikari Y, Aizawa T, et al. (1999) Effects of a single local administration of cilostazol on neointimal formation in ballooninjured rat carotid artery. Atherosclerosis 142: 41–46.

Aoki M, Morishita R, Hayashi S, Jo N, Matsumoto K, et al. (2001) Inhibition of neointimal formation after balloon injury by cilostazol, accompanied by improvement of endothelial dysfunction and induction of hepatocyte growth

factor in rat diabetes model. Diabetologia 44: 1034–1042.

OBJETIVO

Valorar el efecto del cilostazol en el desarrollo de hiperplasia miointimal luego de una lesión carotídea en la rata creada con un balón de

Fogarty.

Material y Método

Diseño: experimental, randomizado, y ciego.

54 ratas de la cepa Sprague Dawley, de entre 300 a 350 g.

Clorhidrato de ketamina y clorhidrato de xilazina vía intramuscular.

Dos grupos: Grupo A “Control” Grupo B “Cilostazol”

Material y Método

Grupo A “control” (n=27):

Se administro de suero fisiológico (SF), 2cc con sonda orogástrica, por 4 días.

Al cuarto día,  se abordo la arteria carótida izquierda por cervicotomìa.

Se introdujo un catéter Fogarty 2 French hasta la carótida primitiva por la carótida externa.

Se insuflo 3 veces consecutivas.

Configurando  una lesión endotelial.

Se dio sobrevida  por 14 días continuando con la administración  de SF.

Material y Método

Grupo B “Cilostazol”(n=27):Se  realizo el mismo procedimiento que al grupo A  salvo

que se administro  100mg/kg de cilostazol vía orogástrica , en vez de SF.

A los 14 días se sacrificaron todos los animales.Se extrajo la carótida primitiva izquierda y derecha.Estudio histopatológico.Hiperplasia miointimal. Utilizando el programa de captura digital, Image Pro-Plus . Calculando  el área de hiperplasia miointimal.

Material y Método

RESULTADOS

Tres animales del Grupo B (cilostazol) fallecieron en el postoperatorio inmediato, por sobredosis anestésica.

Todos los animales del Grupo A (control), sobrevivieron.

No existió hiperplasia en las carótidas derechas , (no intervenidas ), de los grupos A como el B .

Existió hiperplasia miointimal en las carótidas izquierdas de los grupos A y B

Test T de Student . Comprobándose por test de Levene la existencia, de igualdad de varianzas.

TABLA DE RESULTADOS : AREA DE HIPERPLASIA (MICRAS) DE LAS CAROTIDAS IZQUIERDAS

RataArea de hiperplasia (micras) Grupo

1 25841 B 27 7854,2 B2 54789 A 28 1253,7 B3 100561,7 A 29 1254,2 B4 258,3 B 30 1728,6 A5 45621 A 31 2370,3 A6 548796 A 32 2457 B7 3258 B 33 1199,1 B8 36941,7 B 34 1403,4 A9 25413 B 35 536,7 A10 29789,5 A 36 3087,2 A11 2012 B 37 1515,9 A12 39557,9 A 38 1124.3 B13 154755 A 39 2548,2 B 14 51478 A 40 41614,2 A 15 3820,3 B 41 165414,54 A 16 15752 B 42 2455 B 17 36414,6 A 43 11484,37 B 18 44960,8 B 44 13456,1 A 19 225415 A 45 66079,55 A 20 37172,4 B 46 9975,04 B 21 2412 B 47 96933,58 A 22 37173,2 A 48 37743,1 A 23 12221 B 49 25241,19 B 24 34343,7 A 50 24315,08 A 25 106553,8 A 51 73585,89 B

26 15131,2 A 52 y 53 y 54 fallecidas

Area de hiperplasia en micrasRata

RESULTADOS

Boxplot : variable hiperplasia en micras

CONTROL

CILOSTAZOL

CONTROL

CILOSTAZOL

RESULTADOS

Grupo A (n = 27): Control. La media  para la variable hiperplasia

correspondió a 71 725.11 micras.  p = 0.013.

Grupo B (n = 24) :Cilostazol.La media  para la variable hiperplasia

correspondió a 14 603.95 micras.  p = 0.013.

Test T de Student . Comprobándose por test de Levene la existencia, de igualdad de varianzas.

DISCUSION

Las carotidas (derechas) no sometidas a lesión , no presentaron hiperplasia miointimal.

Las carótidas sometidas a lesión con balón presentaban una evidente hiperplasia miointimal, encontrando diferencias significativas entre los grupos control y cilostazol.

Ni el cirujano ni el patólogo conocían si los animales eran del grupo control o del grupo cilostazol: Disminuye así los sesgos del estudio.

DISCUSION

Utilizamos un modelo de lesión endotelial modificado (3 insuflaciones del balón) del propuesto en la bibliografía.

Trabajos previos utilizaban diferentes y mas altas dosis de cilostazol , por periodos mas prolongados previo a la lesión endotelial.

Disminuimos la dosis y aumentamos la lesión endotelial del modelo.

Apreciamos benéficio en la reducción de la hiperplasia miointimal.

Administración: por sonda orogastrica flexible, Dosis de fármaco medido en forma exacta.

El efecto de administrar en monodosis.

Aporte Original

CONCLUSION

La administración de cilostazol con una monodosis de 100mg/kg día por 4 días previo a una lesión endotelial y sostenido por 14 días posterior a esta disminuye significativamente el desarrollo de  hiperplasia miointimal ,  en carótidas de ratas.

MUCHAS GRACIAS.