Hodgkin Dışı Lenfomalarda Radyoterapi: Kime? Ne zaman?

Dr. Nuran Beşe

20. Ulusal Kanser Kongresi

20 Nisan 2013

Agresif NHL varyantı gibi davranabilir

Agresif Lenfomalarda RT’nin Rolü

• Lokalize agresif lenfomalarda (DLBCL) RT (Ann Arbor Evre I-II, tek bir RT alanına sığan %30-40)

• İleri evre agresif lenfomalarda (DLBCL) RT (%60-70)

Lokalize Agresif Hodgkin Dışı Lenfomalarda RT

Evre II –Bulky hastalık (>10cm): Evre III-IV gibi davranır

Bulky olmayan Lokalize Agresif HDL’da Tedavi

• Rituxumab varlığında RT rolü?

• R-CHOP +RT ya da sadece R-CHOP?

RT nin Rolünü İrdeleyen Randomize Çalışmalar (Tümü Rituxumab Öncesi)

SWOG 8736

n=401 Lokalize hastalık (%70 DLBCL)

8 CHOP

RANDOMİZE

3 CHOP + IFRT (40-55Gy)

Median takip 4.4yıl

SWOG 8736

8 CHOP 3CHOP +IFRT

5-yıl PFS %64 %77

5-yı l OS %72 %82

Kardiyak toksisite %3.5 0

Şiddetli nötropeni %35 %27

N Engl J Med. 1998;339(1):21

• Median takip (10-yıl) olduğunda;

CHOP + IFRT geç yinelemelerde artış

PFS ve OS NS

CHOP+IFRT kolu: IPI: 1-2 olumsuz faktör varlığında 10 yıl sağkalım %70

GELA LNH 93-1

n=647 Lokalize agresif lenfoma (<61 yaş, %81 DLBCL, olumsuz IPI faktör yok)

ACVBP+ Konsolidasyon

RANDOMİZE

3 CHOP+ IFRT ( 40Gy)

Medyan takip 7.7 yıl

GELA LNH 93-1

ACVBP+ Konsolidasyon

3 CHOP+ IFRT (40Gy)

EFS %82 %74

OS %90 %81

Grade 3/4 nötropeni

artmış

N Engl J Med. 2005;352(12):1197

GELA LNH 93-4

n= 556 Lokalize agresif lenfoma (60 yaş<, %80 DLBCL, olumsuz IPI faktör yok)

4CHOP

RANDOMİZE

4CHOP + IFRT (40Gy)

Medyan takip 7 yıl

GELA LNH 93-4

4 CHOP 4 CHOP+IFRT

EFS %64 %61

0S %68 %72

Hastalığın başlangıç yerinde yinelemesi

Az

J Clin Oncol. 2007;25(7):787

ECOG 1484 trial

n=172 Lokalize agresif lenfoma , evre I-II, %80 DLBCL

Gözlem

8 CHOP sonrası CR RANDOMİZE

IFRT (30Gy)

ECOG 1484 trial

J Clin Oncol. 2004;22(15):3032

Gözlem IFRT

DFS %53 %69

OS %73 %87

Erken evre Agresif NHL RKT

SWOG 8736 ECOG 1484 GELA

Hasta seçimi Intermediate/

yüksek grade

Diffuz agresif Diffuz agresif

IPI =0

Randomizasyon Up front KT sonrası (% 61

TC, % 28 KC)

Up-front

Yalnız KT kolu CHOP X 8 CHOP X 8 ACVBP X 3 +

konsolidasyon

KT RT kolu CHOP X 3 + TA RT

(40-55 Gy)

TC, CHOP X 8 + TA

RT (30 Gy)

CHOP X 3 + TA RT

(40 Gy)

GS ( 5 yıl) %74 vs. % 82

(p<.05)

% 73 vs. % 87

(NS, p=0.23)

90% vs. 81%

(KT daha iyi)

KC 40 Gy IF RT Toksisite detayı yok

Is there a role for consolidative radiotherapy in the treatment of aggressive and localized Non-Hodgkin Lymphoma? A systematic review with meta-analysis

Abstract

Background: Chemotherapy is the mainstay of non-Hodgkin lymphoma (NHL) treatment. Based on expert opinion, the use of radiotherapy (RT) is currently preferred in some institutions as consolidative treatment for patients with localized disease. The lack of conclusive data coming from conflicting studies about the impact of treatment demands a systematic review, which could provide the most reliable assessment for clinical decision-making. We evaluate the addition of RT post-CT, for aggressive and localized NHL (ALNHL).

Methods: Randomized controlled trials (RCT) that evaluated chemotherapy alone versus chemotherapy plus RT were searched in databases. The outcomes were overall survival (OS), progression-free survival (PFS), overall response rate (ORR) and toxicity. Risk ratio (RR) and hazard ratio (HR) with their respective 95% confidence intervals (CI) were calculated using a fized-effect model.

Results: Four trials (1,796 patients) met the inclusion criteria. All trials tested the use of RT after systemic therapy comprising anthracycline-based chemotherapy.

This systematic review showed that RT enhances PFS after chemotherapy (hazard ratio [HR] 0.81; 95% CI 0.67-0.98; p = 0.03), with no impact on ORR and OS. Some heterogeneity between trials could limit the conclusions about OS. Toxicity data could not be pooled due to differences in reporting adverse events.

Conclusions: This systematic review with meta-analysis shows no improvement in survival when adding RT to systemic therapy for ALNHL. Our conclusions are limited by the available data. Further evaluations of new RT technologies and its association with biologic agents are needed.

dos Santos et al. BMC Cancer 2012, 12:288

Rituxumab-RT Çalışmaları SWOG 0014

Faz-II

n=60 Agresif lokalize en az bir IPI faktör mevcut

3 R-CHOP ve IFRT (40-46Gy)

Medyan takip 5.3 yıl

2 yıl 4 yıl

PFS %93 %88 %78*

OS %95 %92 %88*

*Tarihsel seri S8736 J Clin Oncol. 2008;26(14):2258

The Mabthera International Trial (MlnT)

Randomizasyon; CHOP vs CHOP-R

( %75’i erken evre)

Ekstralenfoid tutulum ve lenf nodu>7.5 cm olanların hepsi RT aldı.

3 yıllık OS; %93 vs 84

MD Anderson Cancer Center

n=469 retrospektif

190 (%40.5) evre I – II

%70 en az 6 R-CHOP eğer CR IFRT (30-39.6Gy)

Medyan takip 36 ay

Evre I-II en az 6 kür R-CHOP ve IFRT

OS ( [HR], 0.52 ve 0.29)

PFS (HR, 0.45 ve 0.24) RT alanlarda daha iyi

J Clin Oncol. 2010;28(27):4170

Lokalize Agresif NHL’de RT-Özet

• Evre I ve evre II bulky olmayan agresif lenfomalarda

1. 3 R-CHOP + IFRT (toksisite uzun KT ye göre az-sağkalım daha iyi)

2. IFRT: RT alanının klinik olarak tutulan lenf nodu bölgelerini içermesi

3. IFRT: Toksisite oluşturacak ise uzatılmış KT

(kardiyak toksisite-infertilite-kserostomi)

Lokalize Agresif NHL da RT Dozu?

• Çalışmalarda 30-50Gy arasında değişmekte

Reduced dose radiotherapy for local control in non-Hodgkin lymphoma: a randomised phase III trial-UK

Radiother Oncol. 2011;100(1):86

UK-Çalışması Randomize

n=640 Agresif HDL 15fr 30Gy KT-RT RANDOMİZE 20-23fr 40-45Gy Medyan 5.6yıl Alan içi PFS NS OS NS PFS NS Radiother Oncol. 2011;100(1):86

Standardize etmek yerine hastaya özgü değerlendirme

• Non-bulky Evre I-II Agresif Lenfomalarda

3 R-CHOP –PET negatif 30-36Gy IFRT

3 R-CHOP PET+ 40-45Gy IFRT

• Non-bulky Evre I-II Agresif Lenfomalarda

(IPI agresif faktör varlığında)

6-8 R-CHOP ve 30-40Gy IFRT

Bulky Hastalık >10cm

• 6 R-CHOP + IFRT (30-40Gy)

Ref: MDACC

MabThera Int Trial

Sonuç

• RT doz ve alan standart değil

• Sonuçlar çelişkili?

• KT kür azaltıp RT eklenince toksisite az, kontrol aynı

• Rituxumab içeren randomize çalışma mevcut değil

Evre III-IV DBHL • R-CHOP 21 altın standart özellikle 60 yaş üstü ve düşük IPI

olanlar için.

• Genç ve yüksek IPI olan olgular için R-CHOP 21 ototransplantasyon ile konsolide edilmeli.

• MSS Profilaxisi tartışmalı/ paranasal sinus, testis, KI tutulumu, 2 den fazla extranodal tutulum.

• 4-8 ITM/sitarabin

• RT bulky bölgeler?

İleri Evre Agresif Lenfomalarda RT nin Rolü

Evre III/IV Bulky Hastalık CR dan sonra bulky hastalığa RT uygulanmalı mıdır?

MD Anderson Cancer Center n=469

N=279 (%59.5) evre III /IV

R-CHOP ve IFRT (30-39Gy) Bulky

RT alan bulky’lerde OS ( %89 vs %66 ) PFS (%76 vs %55) daha iyi

J Clin Oncol. 2010;28(27):4170

Yüksek Doz KT ve KIT uygulanan olgularda RT

• Genç ve yüksek IPI olan olgular için R-CHOP 21 ototransplantasyon konsolidasyonu

• Yineleme sonrası ya da refrakter olgularda OKIT OKIT sonrası IFRT Rolü

• n=165 indüksiyon R-CHOP /CHOP OKIT ve IFRT alanlar

almayan olgularla karşılaştırılmış. • OS (HR = 0.50 [95% CI 0.32, 0.78]; p = 0.002) • DSS (HR = 0.53 [95% CI 0.33, 0.86]; p = 0.009 IFRT lehine IJROBP 2010;77:79-85

İleri Evre Agresif NHL de RT-Özet

• Bulky hastalıkta primer odağın kontrolü (↑)

• KT yanıtına göre değerlendirme

• Refrakter ya da relaps sonrası OKIT ve IFRT

Tek çalışma IFRT lehine: Standart değil

İndolent Lenfomalarda RT’nin Rolü

• Lokalize hastalıkta (%15-30)

• İleri evre hastalıkta (%70-85)

Tedavi Yaklaşımı: Lokalize İndolent Lenfoma

1. Tutulu Alan RT ( ya da bölgesel) % 90 LK , 10-y RFS %50, 10-y GS%80

2. Yakın izlem 10-y GS = Tutulu alan RT

– Stanford retrospektif 10-y GS:%85

İndolent HDL lokalize hastalıkta RT

Evre I Folliküler Lenfoma

RT %27

Kemoterapi+ Rituxumab %28

KT+Rituxumab+RT %13

Rituxumab %12

Progresyona kadar gözlem %17

J Clin Oncol. 2012;30(27):3368

ABD’de yaklaşım

İndolent HDL RT Serileri

Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)

n=6568 Evre I-II İndolent Lenfoma 1973-2004

%34’ü RT almış.

Başlangıçta RT alanlar vs Gözlem

DFS(10-yıl) OS (10-yıl) DFS (20-

yıl) OS (20-yıl)

RT %79 %62 %63 %35

Gözlem %66 %48 %51 %23

Cancer. 2010;116(16):3843

Lokalize İndolent Lenfoma: RT ya da KT+RT

n=102

KT (CHO-Bleo)+IFRT (30-40Gy)

10-yıl OS =%82

RT’ye KT eklenmesinin faydası yok

J Clin Oncol. 2003 Jun;21(11):2115-22

Evre I-II (II non–bulky) İndolent Lenfoma Tedavi

• Özel bir kontrendikasyon olmadığı sürece RT

• RT: Bölgesel RT (Regional Field= Tutulu lenf Nodu ve hemen komşu lenfatikler)

• RT dozu?

UK-Çalışması Randomize

n=361 İndolent HDL (%40 ilk seri)

24Gy

-RT RANDOMİZE

40-45Gy

Medyan 5.6yıl

Alan içi PFS NS

OS NS

PFS NS Radiother Oncol. 2011;100(1):86

Medyan takip 5,6 yıl

RT: regional ışınlama 24-30Gy

Bulky ve yavaş gerileyen bölgelere 6Gy ek doz

Tedavi yaklaşımı: Indolent: devamlılık göstermeyen, abdominal II, bulky, ve

evre III/IV

• İleri evre Folliküler • Standart tedavi yaklaşımı (tartışmalı)

– 1. Yakın izlem – 2. Purin analog (klorambusil) – 3. Oral alkilleyiciler+/- steroids (siklofosfamid) – 4. Kombine KT(CVP, CHOP)± rituxumab – 5. Anti-CD20 monoklonal Ab (rituximab) – – 6. HD KT/KIT – 7. Palyatif RT 24-30Gy – 8.Radyoimmunoterapi Tedavi endikasyonları – Semptom – Organ fonksiyonunun bozulması, tehlikeye girmesi(hastalık sebebi ile) – Bulky hastalık – Lenfomaya bağlı sitopeni – Progresyon – Hasta tercihi – Klinik çalışmaya katılım

Evre II-bulky, III, IV İndolent NHL’de RT

• Sadece palyasyon amacıyla

• 2x2 mini RT

Ekstranodal yerleşimli HDL da RT nin Rolü

• Testis lenfoması= multimodel tedavinin bir bölümü olarak karşı testis ışınlanması

• MSS lenfoması: 60 yaş altı olgularda tüm beyin RT

• Gastrik lenfoma:

MALT: H.Bacter negatif ya da dirençli olgularda primer

Agresif NHL: RCHOP +IFRT

Ekstranodal Lenfomalar

Primer Kemik Lenfoması

– DBHL (%75)

– Uzun kemikleri tutar

– LN genelde tutulmaz

– Tedavi

• Düşük Grade: RT

• Intermediate/Yüksek Grade: CHOPR X 3 kemik RT (40-45 Gy)

– %85 LK

Ekstranodal Lenfomalar

• Orbital Lenfoma

– Nadir • % 70 düşük grade /MALT, % 30 DBHL

• %75 5-yr GS

• Orbit > Konjunktiva

– Tedavi • Indolent/Düşük grade (MALT or FL)

– 24-30 Gy

• Aggressive/Yüksek grade (DLBCL)

– CHOP X 3-6 IF RT (30 Gy)