Ecz.Volkan KAHRAMAN Erciyes Üniversitesi Şahinur Dedeman Kök Hücre Nakli Hastanesi Sorumlu Eczacısı

Kanser tedavisinde ilaç verilmesinin amacı hastanın yaşam

süresini ve/veya kalitesini iyileştiren önceden belirlenmiş,

sonuçları sağlamak için doğru ilacın, doğru hastaya, doğru

doz ve dozaj formunda, doğru zamanda verilmesidir.

2

Kemoterapi=Antineoplastik Kemoterapi

Antineoplastik ilaçlar;

Mutajenik(kromozomal anomali),

Teratojenik,

Karsinojeniktir(ikincil kanser gelişimi).

Terapötik indeksleri dardır.

Yan etkileri fazladır. (Nefrotoksisite,hepatotoksisite,

nörotoksisite,myelotoksisite,immunsupresyon) 3

Tedavide hedef; Optimum ilaç düzeyi!

Tümör kitlesini/yoğunluğunu azaltmalı,yok etmeli

ve mümkün olduğunca sağlıklı hücrelere,organlara

ve sistemlere zarar vermemeli.

4

5

A. Alkilleyici ilaçlar(Siklofosfamid,Klorambusil,Melfalan…)

B. Antimetabolitler(Metotreksat,6-MP,Fludarabin,5-FU)

C. Vinka Alkaloidleri ve diğer bitkisel kaynaklı ilaçlar

(Vinkristin,Etopozid)

D. Sitotoksik antibiyotikler(Doksorubisin,Epirubisin,Bleomisin)

E. Sisplastin ve diğer platin türevleri(Sisplatin,Karboplatin)

F. L-asparaginaz(Pegasparaginaz)

G. Hormonlar ve hormon antagonistleri(Estrojenler,Projestinler)

H. Diğer antineoplastik ilaçlar

(Hidroksiüre,Amsakrin,İmatinib,Bortezomib)

6

İlaç seçimi;

a)Tümörle ilgili faktörler

b)Çoğalma fraksiyonu

c) İlacın farmakolojisi ve farmakokinetiği

d)Rezistans

e)Hasta ile ilgili faktörler

f) İlaçların yan etkileri

7

AVANTAJLARI:

a)Daha güçlü bir hücum tedavisine olanak verir.

b)Daha uzun süren iyileşme yapma olasılığı

yüksektir.

c)Tümör hücrelerinin rezistans kazanması riskini

azaltır.

d)Kür yapma potansiyeli daha yüksektir.

8

a) Vücut ağırlığı,dağılım hacmi ve ilacın klerensi

b) Yaş

c) Absorbsiyon azalması ve eliminasyon organlarının hastalıkları

d) Cinsiyet

e) Veriliş yolu

f) Veriliş zamanı

g) Çevresel faktörler ve diyet

h) Genetik faktörler

i) Önceden varolan hastalık hali veya özel durumlar

j) Diğer ilaçların vücutta bulunması (ETKİLEŞİMLER)

9

İlaç düzeyini nasıl takip edebiliriz?

-Hastanın klinik seyri

-CBC/Biyokimya değerleri

-Serum ilaç düzeyinin laboratuarda ölçülmesi

(Metotreksat, Siklosporin,Takrolimus)

10

11

Bir ilaç başka bir ilacın etkisini nitel ya da nicel olarak değiştiriyorsa bu iki ilaç etkileşiyor denir.

Etkileşmenin olabilmesi için ilke olarak iki ilacın vücutta(özellikle de etkileşme yerinde) aynı anda bulunmaları gerekir.

Etkileşim bazen istenerek oluşturulur(bir ilacın terapötik etkisini diğer bir ilaçla arttırmak ya da yan etkisini azaltmak için).

Etkileşim istenmeden de oluşabilir.

12

İlaç-besin etkileşimleri

-Greyfurt suyu,alkol,sigara

İlaç-bitkisel drog etkileşimleri

-St.Johns Worth(Hypericum perforatum/Sarı kantaron)

İlaç-ilaç etkileşimleri

13

Mekanizmalarına göre;

a)Farmakodinamik etkileşmeler (%25*)

b)Farmakokinetik etkileşmeler (%55*)

c)Farmasötik etkileşmeler

*Rachel P, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99:592-600.

14

Farmakodinamik etkileşmeler

Bir ilaç diğerinin etkisini;

-Etki mekanizması düzeyinde etkileşme

-Farklı bir mekanizmayla da olsa ters ya da aynı yönde bir etki

oluşturarak değiştiriyorsa bu etkileşime farmakodinamik yönde

etkileşme denir.

-İlaçlar birbirlerinin vücut sıvılarındaki derişimlerini ya da

dağılımlarını etkilemezler.

Örn: Reseptör düzeyinde etkileşim.

15

Farmasötik etkileşmeler:

-Vücut dışında oluşan etkileşmeler(geçimsizlik)

(ex vivo)Geçimsizlik ≠ Etkileşim(in vivo)

Örn: AMBISOME fiziksel olarak serum fizyolojik ile GEÇİMSİZDİR

ve serum fizyolojik ile karıştırılmamalı ya da seyreltilmemelidir!

16

Farmakokinetik etkileşmeler

a) Absorbsiyon

b) Dağılım

c) Metabolizma

d) Ekskresyon(İtrah)

*Vücut sıvılarındaki ilaç düzeyinin değişmesine paralel olarak

ilacın etkisinin değişmesidir(etkinlik ve/veya toksisite).

Örn: Enzim indüksiyonu ya da inhibisyonu yapan barbitüratlar

(metabolizma).

17

İlaçla ilgili özellikler:

-Tedavi indeksi dar ilaçlar için bu tür etkileşme istenmez.

-Etkileşme sonucunda ilacın plazma düzeylerinin dolayısıyla

dokudaki konsantrasyonlarının artması akut zehirlenmelere ya

da organ toksisitelerine neden olabilir.

Örn: Digoksin,varfarin sodyum,antineoplastik ilaçlar

18

Hasta ile ilgili özellikler:

-Ağır böbrek ve karaciğer hastalığı.

-Yaşlı hastalarda ortaya çıkan dejeneratif bozukluklar,fazla

sayıda ilaç kullanımı etkileşme olasılığını artırır.

-Bilinçsiz ilaç kullanımı,farklı doktorların birbirlerinden habersiz

reçete yazmaları etkileşme olasılığını artırır.

19

Absorbsiyon düzeyindeki farmakokinetik etkileşmeler:

-Bir ilaç diğer bir ilacın uygulama yerinden absorbsiyon hızını

ve/veya derecesini,yani biyoyararlanımını çeşitli

mekanizmalarla artırabilir ya da azaltabilir ve ilacın etkinliği

değişebilir.

-Özellikle oral yolla uygulanan ilaçlar.

Örn: Dasatinib alımı,H2 antagonistleri veya PPİ’ler ile uzun

süreli gastrik asit sekresyonu baskılanmasına bağlı olarak,

azalabilir(Solubilitesi pH’a bağlıdır).

Famotidin 10 saat sonra Dasatinib %61

Çözüm: Antiasit kullanımı(En geç 2 saat önce veya 2 saat sonra)

20

21

Posakonazol

*H2 reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri ile

birlikte verildiğinde, muhtemelen gastrik asit üretiminde

azalmaya bağlı olarak emilimin azalması nedeniyle

Posakonazol(Cmaks ve EAA) plazma konsantrasyonları %39

oranında azalmıştır.

*GI mukoziti olan hastalarda ilacın emilimi azalmıştır.

*Posakonazolün emilimi gıdalar ile önemli ölçüde artar.

*Tercihen H2 reseptör antagonisti kullanılmadan en az 1 saat

önce uygulanmalı.

Dağılım düzeyindeki farmakokinetik etkileşmeler:

-Daha çok plazma proteinlerine fazla bağlanan asid ilaçlar arasında görülür.

-Plazma proteinlerine(özellikle albumin) ileri derecede bağlanan iki ilacın bağlanma noktaları için birbiri ile yarışması.

-Afinitesi yüksek ilacın plazma proteinine bağlanmasıyla afinitesi düşük olan ilaç bağlanamaz ve serbest dolaşım ile etki yerine ulaşır ve dağılım hacminin artmasıyla etkisinde artma gözlenebilir.

22

İtrah düzeyindeki farmakokinetik etkileşmeler:

Böbrekler,değişmeden atılan ilaç fraksiyonunun ve metabolitlerin

itrahında baş rolü oynar.

Başlıca mekanizmalar;Glomerüler filtrasyon,tübüler salgılama ve

tübüllerden reabsorbsiyondur.

İlaçların plazma proteinlerine bağlanmaları,böbrek kan akım

hızı,renal klirens düzeyinde etkileşme ve idrar pH’ı.

En sık görülen durum tübüler salgılanma sırasında taşıyıcı sistem için

aralarında yarışmalarıdır.(yarışmalı/yarışmasız inhibisyon)

Örn: Mtx+NSAI Mtx’in aktif transport yolu ile itrahı engellenir ve

ölümcül olabilecek Mtx toksisitesiyle sonuçlanabilir

23

Metabolizma düzeyindeki farmakokinetik etkileşmeler:

-En sık görülen farmakokinetik etkileşim türüdür.

-Metabolizmadan(biyotransformasyon) sorumlu bir enzimin diğer

bir ilaç tarafından indüksiyonu veya inhibisyonu sonucunda

ortaya çıkar.

SİTOKROM P450

24

Metabolizma(biyotransformasyon)

1)Oksidasyon(CYP450)

2)İndirgenme(Redüksiyon)(NADPH/FAD)

3)Kopma(Hidroliz)

4)Konjugasyon

25

26

Karaciğerin oksidayon yapan mikrozomal enzimleri.

Sitokrom P450 enzimleri 300’den fazla aminoasit içeren hemoproteinlerdir.

Ksenobiyotiklerin(ilaç,zehirli gazlar) ve endojen sübstitiyentlerin(hormon, nörotransmitter) oksidatif metabolizasyonunda önemli bir oynarlar.

İnsan vücudunda tanımlanmış 14 sitokrom P450 ailesi vardır.

Sitokrom P450 enzimleri enzimin substratı olan veya olmayan ilaçlar tarafından indüklenir veya inhibe edilir.

27

Kişiler arasında CYP subtipleri ve etkinliği bakımından

10-20 katı bulabilen farklılık vardır. Bu farklılık genetik

polimorfizme bağlıdır.

CYP enzimlerinin karaciğerdeki miktarı kişinin diyetine,

maruz kaldığı çevresel etkenlere,cinsiyete, beslenme

durumuna göre değişmektedir.

KİŞİSEL BAZDA ilaç etkileşimini önceden tahmin etmek

mümkün değildir!

28

29

Sitokrom P 450

Enzimin familya numarası

Alt familya

Bireysel enzim numarası

İLAÇLARIN METABOLİZASYONUNDA ROL OYNAYAN EN ÖNEMLİ

SİTOKROM P450 İZOFORMLARI

CYP1A2

CYP3A4

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6

30

31

CYP 450 1A2 CYP 450 2C9

(Polimorfizm)

CYP 450 2D6

(Polimorfizm)

CYP 450 3A4

SUBSTRAT Kafein

Teofilin

Fenasetin

Parasetamol

Varfarin

Antidepresanlar

(İmipramin)

Diazepam

Fluvastatin

Naproksen

Diklofenak

Fenitoin

Oral antidiyabetikler

NSAI’ler

Dekstrometorfan

Spartein

Kodein

Metoprolol

Propafenon

Tramadol

Siklosporin/Takrolimus

Kalsiyum antagonistleri

Siklofosfamid/İfosfamid

Etoposid,Doksorubisin

Paklitaksel

Vinka alkaloidleri

Midazolam,statinler

Azol antifungaller

Glukokortikoidler

Varfarin

İNHİBİTÖR Florokinolonlar

(Siprofloksasin)

Simetidin

Fluvoksamin

Azol grubu antifungaller

İzoniyazid

Fluvastatin

Metronidazol

Ko-trimoksazol

Kinidin

Sitalopram

Paroksetin

Sertralin

Metoklopramid

Azol grubu antifungaller

Makrolid antibiyotikler

Simetidin

Greyfurt suyu

Ca kanal blokörleri

İNDÜKTÖR Barbitüratlar

Fenitoin

Omeprazol

Sigara

Kömürde kızarmış

et

Rifampisin

Karbamazepin

Prednizon

Fenitoin

Barbitüratlar

Rifampisin

Karbamazepin

Efavirenz

Nevirapin

Sarı kantaron

Fenitoin

Prednizolon

Pioglitazon

32

33

Vorikonazol tarafından plazma düzeyi artırılan ilaçlar

Siklofosfamid

Siklosporin

Takrolimus

Sirolimus

Varfarin

Tirozin kinaz inhibitörleri

Omeprazol

Astemizol

Kinidin

Sisaprid

Terfenadin

Efavirenz

Ergot alkaloidleri

Midazolam,alprazolam,triazolam

Posakonazol tarafından plazma düzeyi artırılan ilaçlar

Siklosporin

Takrolimus

Sirolimus

Tirozin kinaz inhibitörleri

Astemizol

Kinidin

Sisaprid

Terfenadin

Ergot alkaloidleri

Midazolam

-Glutatyon ile konjuge olarak metabolize olur.

-Busulfan+Asetaminofen(Parasetamol ) Busulfan klirensi

Glutatyon seviyelerini düşürür.

34

35

Allopurinol ile

Allopurinol olmadan

-Eşzamanlı kullanım sonucu

6-MP(oral) Cmax ve EAA plazma

seviyeleri %500 artmıştır.

-Etkileşim,Allopurinol’ün KC ve

intestinal mukozada bulunan

xanthine oksidaz enzimini*

inhibisyonuna bağlı olarak

gerçekleştiği gösterilmiştir.(*6-MP

inaktivasyonunu katalizleyen

enzim)

-Normal dozun ¼’ü verilmesi

şarttır.

Poplack DG. Cancer. 1986;58:473-80.

Yaygın QT uzaması,aritmi,elektrolit dengesizliği

CYP3A4 ve P-glikoprotein substratıdır.

Güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazol ile birlikte biyoyararlanım

3 kat artmış;ventriküler aritmi(Torsade des Pointes) ve ani ölüm

riskinde belirgin artış!

Diğer CYP3A4 inhibitörleri: Vorikonazol,Ritonavir,Klaritromisin,

Greyfurt suyu

36

37

İmatinib Dasatinib Nilotinib

Çok yaygın interstisyel pnömoni ve pulmoner

fibroz (Ciddi AC toksisitesi)

Bleomisinin sisplatinle birlikte verilmesinin,

pulmoner toksisite artışına neden olduğu

belirtilmiştir.

Göğüs ve göğüs çevresinde radyasyon(%19) ile

tedavi edilen hastalarda KONTRENDİKE! 38

8 çalışma incelenmiş(6 potansiyel,2 gerçek)

Ayakta kanser tedavisi gören hastaların 1/3’ü potansiyel ilaç

etkileşimlerine maruz kalıyorlar.

Antihipertansifler(Kaptopril),

Antikonvulsanlar(Fenitoin),

Varfarin(Kapesitabinle hemoraji riski)(DMAH)

en tehlikeli kombinasyonlar.

Drug Interactions in Oncology:how common are they? R.P.Riechelmann,A.Del Giglio.Annals of Oncology

39

1)Etkileşimin önemi

2)Ne kadar sürede ortaya çıkabileceği

3)Hastayı ne şekilde etkileyebileceği

(Fayda/Risk değerlendirmesi)

4)Hastanın klinik durumu

(Primer tedavi seçimi)

5)Alternatif ilaç seçimi

40

Terapötik indeksleri dar olan ilaçlar(oral antikoagulanlar,

dijitaller),sitotoksik ilaçlara(antineoplastikler),

immunsupresiflere dikkat!

İlaç etkileşimleri,tedavinin seyrini önemli derecede etkiler.

Bilgi ezberlenmemeli,doğru bilgiye nasıl ve ne şekilde

ulaşılabileceği bilinmeli.

41

İlaç prospektüs bilgisi.

www.drugs.com

Micromedex

Pubmed

NCCN

42

43

1-Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji.

Prof.Dr.S.Oğuz Kayaalp

2-Antibiyotiklerle ilişkili ilaç etkileşimleri.

Dr. Nurgül Ceran

3-Jürgen M. Lehmann,* The Human Orphan Nuclear Receptor PXR Is Activated by Compounds That Regulate CYP3A4 Gene Expression and Cause Drug Interactions

4-Antifungalyan Etkilerin İzlemi

Doç. Dr. Rabin Saba

5-Drug İnteractions in the Therapy of Malignant Tumors.L.Bornmann,H.J.Illiger,K.Herdrich

6-Hassan M et al. The effect of busulphan on the pharmacokinetics of cyclophosphamide and its 4-hydroxy metabolite: time interval influence on theurapeutic efficiacy and therapy-related toxicity.Bone Marrow Transplant.25( 2000):915-924

7-Accumulating Evidence for a Drug–Drug Interaction Between Methotrexate and Proton Pump Inhibitors Shewit Bezabeha, Ann Corken Mackeya, Paul Kluetzb, Dilara Japparb

8-Zimm S et al.Inhibition of first-pass metabolism in cancer chemoterapy:interaction of 6-mercaptopurine and allopurinol.Clin.Pharmacol.Ther.34(1983):810-817

9-Drug Interactions in Oncology:how common are they? R.P.Riechelmann,A.Del Giglio.Annals of Oncology

10- Preventing invasive fungal disease in patients with haematological malignancies and the recipients of haematopoietic stem cell transplantation: practical aspects

44