PENDAHULUAN

Sindrom Marfan adalah gangguan jaringan ikat. Fungsi utama dari jaringan ikat adalah untuk

menahan tubuh bersama-sama dan menyediakan arahan bagi pertumbuhan dan

perkembangan. Jaringan ikat terdiri dari serabut, sel-sel dan cairan ekstra seluler. Cairan

ekstra seluler dan serabut disebut matriks. Marfan syndrome (MFS) adalah gangguan

spektrum disebabkan oleh cacat genetik diwariskan dari jaringan ikat yang memiliki mode

dominan autosomal transmisi cacat itu sendiri telah diisolasi dengan gen FBN1 pada

kromosom 15. yang kode untuk protein jaringan ikat fibrillin. Kelainan pada protein ini

menyebabkan segudang masalah klinis yang berbeda, dimana masalah sistem

muskuloskeletal, jantung, dan mata mendominasi. Kerangka pasien dengan MFS biasanya

menampilkan cacat multiple termasuk arachnodactyly (yaitu, normal panjang dan angka

tipis), dolichostenomelia (yaitu, kaki panjang relatif terhadap panjang batang), kelainan

bentuk pectus (yaitu, pectus excavatum dan pectus carinatum), dan scoliosis torakolumbalis.

Dalam sistem kardiovaskular dapat terjadi gangguan dilatasi aorta, regurgitasi aorta, dan

aneurisma yang merupakan gangguan paling mengkhawatirkan.  Katup mitral prolaps yang

membutuhkan penggantian katup dapat juga terjadi. Temuan gangguan mata dapat terjadi

termasuk miopia, katarak, ablasi retina, dan dislokasi lensa utama. Kejadian Sindrom Marfan

diperkirakan berkisar dari 1 dalam 5.000 sampai 2-3 dalam 10.000 orang. Mutasi pada gen

fibrillin menyebabkan efek pleiotropic;. Dengan demikian, berbagai fitur fenotipik yang

berasal dari mutasi gen tunggal. Beberapa penyakit lain memiliki presentasi yang mirip

dengan MFS, sehingga sangat sulit untuk menentukan kejadian tepat.

ANAMNESIS

• Keluhan Utama

- Bervariasi dan meliputi jaringan skeleta dan jaringan ikat (Mata, Skeletal dan

Kardiovaskuler)

• Riwayat Penyakit Sekarang

• Riwayat Penyakit Dahulu

• Riwayat Penyakit Keluarga

Untuk memutuskan bahwa pasangan memiliki resiko memiliki bayi dengan masalah genetic,

dokter menanyakan mengenai :

1

Penyakit yang diderita anggota keluarga

Penyebab kematian anggota keluarga

Kesehatan dalam hidup mulai dari tingkatan pertama seperti orang tua,saudara dan

anak dan tingkatan kedua seperti bibi dan paman

Keguguran, mati lahir, atau bayi yang meninggal setelah lahir

Bayi dengan cacat lahir

Pernikahan dengan saudara (dapat meningkatkan resiko timbulnya penyakit genetika)

Latarbelakang etnik tertentu yang memiliki resiko mengalami penyakit tertentu

Informasi dari 3 generasi juga selalu dibutuhkan. Jika family history sudah lengkap, maka

informasi saudara jauh mungkin juga diperlukan. Kadang dokter mereview juga catatan

medis dari keluarga yang memiliki penyakit genetika. Untuk diagnosis MFS, salah satu

criteria utama harus ada. Kriteria keluarga besar adalah orang tua, anak, atau saudara yang

memenuhi kriteria diagnostic berikut secara independen :

• Adanya mutasi pada FBN1 diketahui menyebabkan MFS

• Adanya haplotype sekitar FBN1, diwarisi oleh keturunan yang diketahui terkait dengan

MFS tegas di diagnosis dalam keluarga

• Tidak ada sejarah keluarga dengan criteria minor1

PEMERIKSAAN FISIK

Skeletal

Pasien yang terkena biasanya lebih tinggi dan lebih tipis dari anggota keluarga mereka.

Anggota badan mereka tidak proporsional lama dibandingkan dengan batang

(dolichostenomelia). Arachnodactyly adalah fitur umum. Lihat gambar di bawah untuk

contoh.

2

Gambar : Dewasa dengan sindrom Marfan. Catatan tinggi dan kurus membangun, lengan

panjang proporsional dan kaki, dan kyphoscoliosis.2

Gambar : Arachnodactyly.2

Meskipun sebagian besar pasien yang didiagnosis sebelum usia 10 tahun, beberapa hadir

dengan 4 kriteria skeletal, yang dikembangkan di kemudian hari. Kriteria utama meliputi:

Pectus excavatum yang memerlukan pembedahan atau pectus carinatum (Lihat

gambar di bawah.)

Gambar : Pectus excavatum keparahan moderat.2

Rasio rentang-to-height mengurangi rasio segmen tubuh bagian atas-ke-bawah (0,85

vs 0,93) atau lengan lebih besar dari 1,05: Lengan dan kaki mungkin sangat panjang

sebanding dengan batang tubuh.

3

Pergelangan positif (Walker) dan jempol (Steinberg) tanda-tanda: Dua manuver

sederhana dapat membantu menunjukkan arachnodactyly. Pertama, tanda praktis

adalah positif jika ibu jari, ketika benar-benar bertentangan dalam tangan mengepal,

proyek luar perbatasan ulnaris. Kedua, tanda pergelangan tangan positif jika falang

distal pertama dan kelima digit satu tumpang tindih tangan ketika melilit pergelangan

tangan berlawanan (lihat gambar di bawah)

Gambar : Positif pergelangan tangan ( tanda Walker)2

Gambar : Positif jempol ( tanda Steinberg)2

Scoliosis lebih besar dari 20 °: Lebih dari 60% pasien menderita scoliosis.

Kemajuan yang paling mungkin dengan kelengkungan lebih dari 20 ° pada pasien

tumbuh.

Mengurangi perpanjangan siku (<170 °)

Perpindahan medial maleolus medial, sehingga pes planus: planus Pes paling

didiagnosis dengan memeriksa kaki dari belakang. Penyimpangan valgus hindfoot

menunjukkan pes planus.

Protrusio acetabuli gelar apapun: Ini adalah kelainan bentuk sendi panggul di

mana dinding medial acetabulum menyerang rongga panggul dengan terkait

perpindahan medial kepala femoral dan dipastikan menggunakan radiografi.

Protrusio acetabuli mempengaruhi 31-100% dari pasien untuk berbagai derajat.

4

Manifestasi klinis termasuk hip kekakuan sendi dan keterbatasan progresif dalam

kegiatan yang berkaitan dengan nyeri sendi, gaya berjalan terhuyung-huyung,

berbagai gerakan terbatas, kontraktur fleksi, kemiringan panggul dengan hasil

hyperlordosis tulang belakang lumbal, dan perubahan osteoarthritic akhirnya

tonjolan progresif lokal dapat menyebabkan nyeri pinggul dini dan osteoarthritis.

Kriteria minor adalah sebagai berikut:

Pectus excavatum keparahan moderat

Scoliosis kurang dari 20 °

lordosis Thoracic

Hipermobilitas sendi (Lihat gambar di bawah.)

Gambar : Hipermobilitas sendi jari2

Langit-langit yang sangat melengkung

Crowding gigi

Fasies Khas (dolichocephaly, malar hipoplasia, enophthalmos, retrognathia, turun-

miring celah palpebral)

Untuk sistem kerangka untuk terlibat, minimal 2 kriteria utama atau 1 kriteria utama

ditambah 2 kriteria minor harus hadir.

Okuler

Kriteria utama adalah ectopia lentis. Sekitar 50% dari pasien mengalami dislokasi lensa.

Dislokasi biasanya unggul dan temporal. Ini mungkin hadir pada saat lahir atau berkembang

selama masa kanak-kanak atau remaja. Kriteria minor untuk sistem okular meliputi:

Kornea datar (diukur dengan keratometry)

Peningkatan panjang aksial dari dunia (diukur dengan USG)

Katarak (sklerotik nuklir) pada pasien lebih muda dari 50 tahun

Hipoplasia iris atau otot ciliary hipoplasia yang menyebabkan penurunan miosis

5

Rabun jauh terlepas dari apakah lensa adalah di tempat: Kesalahan refraksi yang

paling umum adalah miopia karena dunia memanjang dan amblyopia.

Glaukoma (pasien <50 y)

Ablasi retina

Setidaknya 2 kriteria minor harus hadir.

Kardiovaskular

Keterlibatan kardiovaskular merupakan masalah yang paling serius yang berhubungan

dengan sindrom Marfan. Kriteria utama meliputi:

Aortic akar dilatasi melibatkan sinus dari Valsava: Prevalensi dilatasi aorta pada

sindrom Marfan adalah 70-80%. Hal ini memanifestasikan pada usia dini dan

cenderung lebih sering terjadi pada pria daripada wanita. Sebuah murmur diastolik di

atas katup aorta mungkin hadir

Diseksi aorta melibatkan aorta asendens

Kriteria minor terdaftar sebagai berikut:

Mitral valve prolapse (55-69%): Midsystolic klik dapat diikuti oleh murmur akhir-

sistolik bernada tinggi dan, dalam kasus yang parah, murmur holosystolic.

Dilatasi proksimal arteri pulmonalis utama dalam ketiadaan stenosis pulmonal perifer

atau penyebab lainnya.

Pengapuran anulus mitral (pasien <40 y)

Dilatasi perut atau turun aorta dada (pasien <50 y)

Untuk sistem kardiovaskular untuk terlibat, satu kriteria minor harus hadir.

Paru

Untuk sistem paru, hanya kriteria minor dicatat. Untuk sistem paru untuk terlibat, kriteria

minor harus hadir. Kriteria minor meliputi:

Pneumotoraks spontan (sekitar 5% dari pasien)

Blebs apikal pada radiografi dada

Kulit dan integumen

6

Untuk kulit dan lapisan atas, hanya kriteria minor dicatat. Untuk kulit dan sistem integumen

untuk terlibat, kriteria minor harus hadir. Kriteria minor meliputi:

Striae atrophicae tanpa adanya perubahan yang ditandai berat badan, kehamilan, atau

stres yang berulang: Stretch mark biasanya ditemukan di bahu, pertengahan

punggung, dan paha. Lihat gambar di bawah ini.

Gambar : Striae atrophicae2

Berulang atau insisional hernia

Temuan dural

Untuk dura , hanya satu kriteria utama didefinisikan : Dural ektasia harus hadir dan

dikonfirmasi menggunakan CT atau MRI . Dural ektasia adalah pembesaran kantung dural

dan kanal tulang belakang dan kadang-kadang dengan lengan saraf membesar. Dural ektasia

adalah fitur umum dari sindrom Marfan . Prevalensi dural ektasia antara pasien dengan

sindrom Marfan adalah 65-92 %. Dural ektasia didefinisikan sebagai balon atau pelebaran

kantung dural , sering dikaitkan dengan herniasi lengan akar saraf keluar dari foramen terkait.

Dural ektasia paling sering terjadi pada tulang belakang lumbosakral. Gejala klinis yang

paling umum adalah nyeri pinggang , sakit kepala, lemah , dan kehilangan sensasi atas dan di

bawah badan yang terkena , nyeri rektum sesekali dan nyeri di daerah genital . Gejala

tersebut diperparah terutama dalam posisi terlentang dan lega dengan berbaring di belakang.

Keparahan tampaknya meningkatkan dengan usia , mendukung hipotesis bahwa dural sac

melemah mengembang dari efek kumulatif dari tekanan intratekal meningkat di dasar tulang

belakang dari postur tegak . Kurang dari 20 % dari pasien mengalami dural serius ectasia.

Dural ektasia juga dapat dikaitkan dengan kondisi seperti sindrom Ehlers - Danlos ,

neurofibromatosis tipe 1 , ankylosing spondylitis , trauma , scoliosis , atau tumor .

Kunci dalam penilaian sindrom Marfan

7

Diagnosis atau pengecualian dari sindrom Marfan pada individu harus didasarkan pada

nosology diagnostik Ghent . Penilaian awal harus mencakup sejarah pribadi , sejarah keluarga

rinci dan pemeriksaan klinis termasuk pemeriksaan oftalmologi dan ekokardiogram

transthoracic . Diameter aorta pada sinus dari Valsava harus terkait dengan nilai normal

berdasarkan usia dan luas permukaan tubuh .

Perkembangan scoliosis dan protrusio acetabulae adalah tergantung umur , sering terjadi

periode selanjutnya pertumbuhan yang cepat . Radiografi diindikasikan untuk fitur ini ,

tergantung pada usia , jika menemukan positif menegaskan diagnosis sindrom Marfan. Scan

MRI panggul untuk mendeteksi ektasia dural diindikasikan jika menemukan positif akan

membuat diagnosis sindrom Marfan . The Ghent nosology tidak bisa mengecualikan sindrom

Marfan pada anak-anak , karena penetrasi usia tergantung dari banyak fitur .

Pasien yang lebih muda dengan riwayat positif keluarga tetapi tes DNA berhasil dan fitur

klinis cukup untuk memenuhi kriteria diagnostik , dan pasien yang lebih muda yang tidak

memiliki riwayat keluarga yang tidak memenuhi kriteria diagnostik dengan satu sistem hanya

harus ditawarkan evaluasi lebih lanjut klinis setidaknya sampai usia 18 tahun , atau sampai

diagnosis dapat dibuat . Riwayat keluarga aneurisma aorta mungkin merupakan gangguan

seperti aneurisma aorta toraks kekeluargaan sehingga penggunaan nosology Ghent untuk

menilai risiko pada keluarga yang tidak pantas .2

PEMERIKSAAN PENUNJANG

Karena tidak ada mutasi umum telah diidentifikasi, pengujian genetik meliputi skrining

seluruh FBN1 gen. Tes DNA tidak bisa mengecualikan diagnosis sindrom Marfan. Studi

molekuler dari gen fibrillin harus dilakukan pada pasien yang dicurigai sindrom Marfan. Pada

tahun 1998, 137 FBN1 mutasi telah ditandai pada pasien dengan sindrom Marfan. Mutasi

didistribusikan di seluruh gen FBN1. Kebanyakan mutasi adalah mutasi missense, kecil

penghapusan di-frame, atau sisipan yang mengubah peptida tunggal sekitar 3000 asam

amino. Semua mutasi dijelaskan ke titik ini diperkirakan menghasilkan mutan fibrillin-1

protein. Analisis mutasi dapat mengidentifikasi mutasi pada gen yang tepat fibrillin, dan

analisis hubungan dapat digunakan untuk melacak gen fibrillin abnormal dalam sebuah

keluarga.

Sequencing dari seluruh gen untuk tujuan mendeteksi mutasi yang membosankan dan mahal.

Mutasi dideteksi dengan menggunakan sequencing dapat mewakili variasi normal, sehingga

8

hasil baik positif palsu dan negatif palsu. Diagnosis molekuler tersedia secara komersial

dengan urutan daerah pengkode seluruh atau pilih ekson, oleh mutasi scanning, dengan

melakukan analisis mutasi ditargetkan, dengan melakukan analisis keterkaitan, dan dengan

sekuensing RNA. Sebuah gambaran klinis dan molekuler yang komprehensif dari

serangkaian besar kasus anak dengan mutasi FBN1. Selain sindrom Marfan neonatal

mematikan, yang merupakan entitas asli, manifestasi yang paling klinis peningkatan sindrom

Marfan dengan usia, menyoroti keterbatasan kegunaan kriteria internasional untuk diagnosis

pada awal masa bayi dan menekankan nilai FBN1 skrining mutasi, yang tidak hanya

menegaskan diagnosis tetapi juga memfasilitasi penentuan prognosis dan manajemen yang

tepat waktu. Kemajuan dalam modalitas pencitraan diagnostik invasif memiliki pengaruh

besar pada manajemen kasus . Studi ini memberikan deteksi akurat dan kuantifikasi tingkat

keparahan penyakit kardiovaskular , membantu dalam waktu yang tepat dari intervensi

bedah.

Radiografi

Dada radiografi harus difokuskan pada blebs apikal . Radiografi dada mungkin juga

nilai dalam mendeteksi diseksi aorta toraks dengan menunjukkan pembesaran siluet

aorta dan jantung .

Radiografi panggul diperlukan hanya jika temuan positif protrusio acetabula

diperlukan untuk diagnosis .

Echocardiography

Echocardiography cross-sectional adalah alat yang biasa dalam diagnosis dan

manajemen dari aorta dilatasi akar . Batas atas ukuran akar aorta normal adalah 1,9

cm/m2 dari luas permukaan tubuh dan bersifat independen dari seks pasien.

Standar echocardiography sangat berharga dalam menilai prolaps katup mitral ,

ukuran ventrikel kiri dan fungsi , ukuran atrium kiri , dan fungsi katup trikuspid .

Transesophageal echocardiography menggambarkan distal naik dan turun aorta . Hal

ini juga meningkatkan penilaian dari katup prostetik .

Doppler echocardiography berguna dalam mendeteksi dan grading beratnya

regurgitasi aorta dan mitral .

CT dan MRI

9

MRI adalah pilihan terbaik untuk menilai diseksi kronis setiap wilayah aorta . Ini

harus dilakukan pada setiap pasien di segala usia yang memiliki dimensi aorta lebih

dari 150 % dari rata-rata untuk luas permukaan tubuh mereka atau rasio aktual

diprediksi dimensi aorta lebih dari 1,5 .

CT atau MRI tulang belakang lumbosakral mungkin diperlukan untuk mendeteksi

ektasia dural . The MRI dan CT berikut kriteria untuk ektasia dural pada orang

dewasa telah diusulkan :

Kehadiran ektasia dural memerlukan satu kriteria utama atau kedua kriteria minor

Kriteria utama - lebar sagital dari kantung dural di S1 atau di bawah yang lebih besar

dari lebar sagital dari kantung dural atas L4

Kriteria minor - saraf lengan akar di L5 lebih dari 6,5 mm atau scalloping di S1 lebih

dari 3,5 mm

Aortography

Banyak yang masih menganggap prosedur ini standar kriteria untuk mendiagnosa

diseksi aorta akut .

Namun, sensitivitas tidak 100 % , dan aortography telah terkait risiko .

Sebuah elektrokardiogram rawat jalan harus diperoleh pada pasien dengan palpitasi bergejala,

sinkop, atau dekat sinkop atau dasar EKG yang menunjukkan ritme besar atau gangguan

konduksi. Setelah pemeriksaan celah-lampu, pupil pasien harus dilebarkan dan diperiksa

untuk dislokasi lensa dan tanda-tanda air mata retina.3

WORKING DIAGNOSIS

Sindrom Marfan saat didiagnosis dengan menggunakan kriteria berdasarkan evaluasi dari

sejarah keluarga , data molekuler , dan 6 sistem organ . Diagnosis tidak dapat didasarkan

pada analisis molekuler sendirian karena diagnosis molekuler umumnya tidak tersedia ,

deteksi mutasi tidak sempurna , dan tidak semua FBN1 mutasi dikaitkan dengan sindrom

Marfan . Dengan kriteria Berlin sebelumnya , sindrom Marfan didiagnosis atas dasar

keterlibatan sistem kerangka dan 2 sistem lain , dengan persyaratan minimal satu manifestasi

utama ( yaitu , ectopia lentis , dilatasi aorta atau diseksi , atau dural ektasia ) .

Pada tahun 1995 , sekelompok dokter terkemuka di dunia dan peneliti dalam sindrom Marfan

mengusulkan kriteria diagnostik direvisi . Dikenal sebagai kriteria Ghent , mereka

mengidentifikasi temuan diagnostik mayor dan minor , yang sebagian besar didasarkan pada

10

pengamatan klinis berbagai sistem organ dan sejarah keluarga. Sebuah kriteria utama

didefinisikan sebagai salah satu yang membawa presisi diagnostik yang tinggi karena relatif

jarang terjadi dalam kondisi lain dan pada populasi umum . Kriteria Ghent dimaksudkan

untuk melayani sebagai standar internasional untuk studi klinis dan molekuler dan untuk

investigasi heterogenitas genetik dan korelasi genotipe - fenotip . Diagnosis klinis pada orang

dewasa harus dilakukan dengan menggunakan kriteria Ghent , yang tidak dapat diandalkan

pada anak-anak . Revisi nosologies ini diperlukan karena kriteria Berlin tidak menyediakan

data molekuler dan karena mereka mungkin telah mengakibatkan diagnosa palsu kerabat

terpengaruh . Namun, kriteria baru mungkin terlalu ketat dan mungkin belum termasuk

sindrom Marfan pada pasien yang terkena banyak . Sebagai contoh , 19 % dari pasien yang

penyakit didiagnosis bawah kriteria Berlin tidak memenuhi kriteria Ghent . Ketika pasien

disaring untuk ektasia dural , 23 % dari mereka yang diagnosis sindrom Marfan didirikan

dengan menggunakan kriteria Berlin dianggap tidak memiliki sindrom Marfan apabila

memenuhi kriteria Ghent diterapkan .4

Riwayat keluarga dan hasil studi molekuler adalah beberapa kriteria utama , sebuah fakta

yang menekankan kebutuhan untuk mendapatkan riwayat keluarga yang lengkap dan silsilah .

Kriteria utama adalah sebagai berikut:

Seorang kerabat tingkat pertama ( orang tua , anak , atau saudara kandung ) yang

secara independen memenuhi kriteria diagnostik

Kehadiran mutasi FBN1 diketahui menyebabkan sindrom Marfan

Warisan dari haplotype FBN1 diketahui terkait dengan sindrom Marfan tegas

didiagnosis dalam keluarga

Dalam anggota keluarga , keterlibatan besar dalam satu sistem organ dan keterlibatan

dalam sistem organ kedua

Jika sejarah keluarga dan genetik tidak iuran , kriteria utama dalam 2 sistem organ

yang berbeda dan keterlibatan sistem organ ketiga untuk membuat diagnosis

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS

Dislocated High Myopia

11

Miopia atau rabun jauh, adalah penyakit mata manusia yang paling umum tunggal di dunia.

Miopia terjadi ketika mata telah tumbuh terlalu lama, sehingga gambar yang difokuskan

dalam vitreous dalam mata bukan pada retina di belakang mata. Diagnosis miopia dibuat

dengan mengukur, dalam dioptri, kekuatan atau daya optik dari lensa korektif yang berfokus

gambar jauh pada retina. Tingkat keparahan miopia tergantung pada pengukuran diopter ini,

dengan miopia rendah digambarkan sebagai -3.00 dioptri atau kurang, miopia menengah /

moderat antara -3.00 dan -5.00 dioptri, dan miopia tinggi -5.00 atau lebih dioptri. Sekitar 25-

30% orang di Amerika Serikat memiliki miopia, dan angka ini meningkat menjadi 70-80%

pada populasi Asia. Miopia tinggi mempengaruhi hingga 2% dari populasi umum di Amerika

Serikat, dan sangat umum di populasi Asia. Miopia tinggi merupakan penyebab utama

kebutaan hukum karena hubungannya dengan peningkatan risiko katarak dini, glaukoma,

ablasi retina, dan degenerasi makula.

Sementara sejumlah teori tentang etiologi miopia ada, hal ini sangat luas diyakini bahwa

miopia disebabkan oleh kombinasi dari beberapa gen dan beberapa faktor lingkungan yang

bekerja sama. Aktivitas dekat-kerja lebih tinggi dari rata-rata seperti membaca mungkin

pengaruh lingkungan dalam memproduksi pertumbuhan mata normal. Selain itu, model

hewan telah menunjukkan bahwa miopia dapat disebabkan oleh artifisial mengubah

pengalaman visual awal kehidupan. Namun, faktor-faktor lingkungan tidak dapat sepenuhnya

menjelaskan mengapa begitu banyak orang dalam satu keluarga yang terpengaruh dengan

miopia. Dengan demikian, harus ada peran yang kuat bahwa faktor genetik memainkan dalam

perkembangan miopia.

Beberapa studi keluarga melaporkan hubungan antara miopia orangtua dan miopia pada

anak-anak mereka. Sebagai contoh, satu studi tujuh tahun anak-anak dengan miopia

menemukan prevalensi dari 45% dalam keluarga ketika kedua orang tua juga memiliki

miopia. Selanjutnya, anak-anak dengan riwayat keluarga memiliki miopia, pada pemeriksaan

mata, perubahan dalam struktur mata (yaitu: mata lagi diukur dengan ultrasound) yang

mempengaruhi untuk miopia bahkan sebelum mengembangkan miopia. Hal ini menunjukkan

bahwa gen memainkan peranan besar dalam pengembangan bentuk awal dan pertumbuhan

selanjutnya mata. Twin Studi ini memberikan bukti yang paling meyakinkan bahwa miopia

diwariskan.

Secara khusus, ada hubungan yang lebih besar antara miopia dan perubahan terkait di mata

yang mempengaruhi untuk miopia pada kembar identik daripada kembar fraternal. Miopia

12

tinggi paling sering muncul sebagai penyakit kompleks yang disebabkan oleh kombinasi

faktor genetik dan lingkungan bekerja sama. Namun, kadang-kadang muncul sebagai salah

satu fitur di berbagai kelainan genetik, termasuk sindrom Stickler, sindrom Marfan, dan

kelainan kromosom seperti sindrom Down.4

ETIOLOGI

Sindrom Marfan disebabkan oleh mutasi pada gen FBN1 terletak pada kromosom 15q21.1

dan, sesekali, oleh mutasi pada TGFβR1 atau TGFβR2 gen terletak pada kromosom 9 dan

pada kromosom 3p24.2-P25, masing-masing. Lebih dari 500 mutasi gen fibrillin telah

diidentifikasi. Hampir semua mutasi ini unik untuk individu atau keluarga yang terkena

dampak. Mutasi fibrillin berbeda bertanggung jawab untuk heterogenitas genetik. Variabilitas

genetik di hadapan fibrillin mutasi yang sama menunjukkan pentingnya lainnya, belum-to-be-

mengidentifikasi faktor-faktor yang mempengaruhi fenotip.

Meskipun upaya internasional yang intensif, korelasi genotipe-fenotip belum dibuat, dengan

pengecualian dari pengelompokan jelas mutasi neonatal antara ekson 24 dan 32 dari FBN1.

The neonatal sindrom Marfan merupakan akhir paling parah dari spektrum klinis dari

fibrillinopathies dan berhubungan dengan mutasi pada ekson 24-32. Individu yang terkena

umumnya didiagnosis pada saat lahir atau segera sesudahnya.. Fitur unik termasuk kontraktur

sendi, telinga eksternal "kusut", dan kulit longgar. Gagal jantung kongestif yang berhubungan

dengan mitral dan trikuspid regurgitasi adalah penyebab utama kematian, sedangkan diseksi

aorta jarang terjadi. Kelangsungan hidup melampaui 24 bulan jarang terjadi.

Korelasi genotipe-fenotip dalam sindrom Marfan telah rumit dengan jumlah besar

mutasi unik yang dilaporkan, serta oleh heterogenitas klinis antara individu dengan

mutasi yang sama.

Mutasi pada gen FBN1 juga telah ditemukan pada pasien dengan fibrillinopathies

lainnya.

Mengidentifikasi mutasi yang diberikan saat ini nilai terbatas dalam membangun

fenotipe atau memberikan prognosis.

Sindrom Marfan dikenal sebagai gangguan jaringan ikat dominan autosomal. Namun, baru-

baru ini sebuah keluarga dilaporkan memiliki homozigositas untuk mutasi missense FBN1

13

dan bukti molekuler untuk sindrom Marfan resesif. Ini jelas memiliki implikasi untuk

konseling genetik dan untuk diagnosis molekuler.5

PATOFISIOLOGI

Hasil sindrom Marfan dari mutasi pada fibrillin - 1 ( FBN1 ) gen pada kromosom 15 , yang

mengkode untuk fibrillin glikoprotein . Fibrillin adalah sebuah blok bangunan utama

mikrofibril , yang merupakan komponen struktural dari ligamentum suspensorium lensa dan

berfungsi sebagai substrat untuk elastin pada aorta dan jaringan ikat lainnya . Kelainan yang

melibatkan mikrofibril melemahkan dinding aorta . Dilatasi aorta progresif dan diseksi aorta

akhirnya terjadi karena ketegangan yang disebabkan oleh impuls kiri ejeksi ventrikel .

Demikian juga , deposisi fibrillin kekurangan menyebabkan berkurangnya integritas

struktural zonules lensa , ligamen , saluran udara paru-paru , dan tulang belakang dura .

Produksi normal fibrillin - 1 monomer dari gen bermutasi mengganggu multimerization dari

fibrillin - 1 dan mencegah pembentukan mikrofibril . Mekanisme patogenetik ini telah

disebut dominan - negatif karena mutan fibrillin - 1 mengganggu pembentukan mikrofibril

meskipun gen fibrillin lainnya mengkodekan fibrillin normal. Mekanisme yang diusulkan

tampak oleh fakta bahwa fibroblas kulit berbudaya dari pasien dengan sindrom Marfan

menghasilkan mikrofibril sangat berkurang dan abnormal . FBN1 mutasi menyebabkan

beberapa gangguan Marfanlike , seperti prolaps katup mitral , dilatasi aorta , kulit , dan tulang

( MASS ) fenotip atau terisolasi ectopia lentis . Penelitian terbaru menunjukkan bahwa

kelainan dalam pertumbuhan transformasi faktor - beta ( TGF β ) - sinyal jalur mungkin

merupakan jalur akhir yang umum untuk pengembangan fenotip Marfan . The cacat gen pada

akhirnya menyebabkan penurunan dan teratur penggabungan fibrillin ke matriks jaringan

ikat.

Identifikasi mutasi pada transforming growth factor - beta reseptor 2 ( TGFβR2 ) pada pasien

dengan sindrom Marfan tipe II ( MFS2 dipetakan pada 3p24.2 - P25 ) memberikan bukti

langsung TGFβ normal sinyal dalam patogenesis sindrom Marfan . Kelainan pada TGFβR 2

dan TGFβR1 juga dilaporkan menyebabkan sindrom dominan baru yang mirip dengan

sindrom Marfan , itu terkait dengan aneurisma aorta dan anomali kongenital , termasuk Loeys

- Dietz sindrom aneurisma aorta. Hasil ini mendefinisikan sebuah kelompok baru Marfan

sindrom yang berhubungan dengan gangguan jaringan ikat , yaitu signalopathies β TGF .

Sebuah fibrillin gen kedua , gen FBN2 , bertanggung jawab atas arachnodactyly contractural

bawaan , yang dikenal sebagai sindrom Beals .6

14

MANIFESTASI KLINIS

Presentasi klinis adalah sebagai berikut:

a) Prestasi tertunda kasar dan halus tonggak motorik sekunder untuk kelemahan ligamen

dari pinggul, lutut, pergelangan kaki, lengkungan, pergelangan tangan, dan jari

b) Sebuah decrescendo murmur diastolik dari regurgitasi aorta

c) Sebuah klik ejeksi di puncak diikuti oleh holosystolic murmur bernada tinggi dari

prolaps mitral dan regurgitasi

d) Dysrhythmia (fitur utama)

e) Onset mendadak nyeri dada, yang terjadi pada lebih dari 90% pasien dengan diseksi

aorta (Tanda lainnya termasuk sinkop, syok, pucat, pulselessness, dan paresthesia atau

kelumpuhan pada ekstremitas. Onset hipotensi dapat menunjukkan pecahnya aorta.)

f) Nyeri pinggang di dekat tulang selangka, sensasi terbakar dan mati rasa atau

kelemahan pada kaki di serius ektasia dural (dural ektasia dapat menyebabkan sakit

kepala dan defisit neurologis bahkan.) Dural ektasia ditunjukkan pada gambar di

bawah.

Gambar : Dural ektasia di wilayah lumbosakral.7

g) Nyeri sendi pada pasien dewasa

h) Dyspnea, palpitasi parah, dan nyeri substernal di excavatum pectus parah

i) Sesak napas, sering dengan nyeri dada, di pneumotoraks spontan

j) Masalah visual, mungkin kehilangan penglihatan, dari dislokasi lensa atau ablasi

retina (Kesalahan refraktori yang paling umum adalah miopia dan amblyopia.)

PENATALAKSANAAN

15

Langkah-langkah umum untuk semua orang dewasa dengan sindrom Marfan adalah sebagai

berikut:

Pembatasan moderat aktivitas fisik

Profilaksis endokarditis

Echocardiography pada interval tahunan

Beta- blocking pengobatan

Kunci utama dalam pengelolaan kardiovaskular adalah sebagai berikut:

Terapi beta - blocker harus dipertimbangkan pada usia berapa pun jika aorta melebar,

tetapi pengobatan profilaksis mungkin lebih efektif pada mereka dengan diameter

aorta kurang dari 4 cm .

Faktor risiko untuk diseksi aorta meliputi diameter aorta lebih besar dari 5 cm ,

dilatasi aorta memperluas luar sinus dari Valsava , pesatnya laju dilatasi ( 45 % per

tahun , atau 1,5 mm per y pada orang dewasa ) , dan riwayat keluarga diseksi aorta .

Setidaknya evaluasi tahunan harus ditawarkan dan harus mencakup sejarah klinis ,

pemeriksaan , dan ekokardiografi .

Pada anak-anak , echocardiography serial pada 6 - bulan untuk interval 12 bulan

dianjurkan , dan frekuensi tergantung pada diameter aorta ( dalam kaitannya dengan

luas permukaan tubuh ) dan tingkat kenaikan .

Operasi akar aorta profilaksis harus dipertimbangkan ketika diameter aorta pada sinus

dari Valsava lebih dari 5 cm .

Konseling untuk kehamilan adalah sebagai berikut:

Risiko lima puluh persen untuk transmisi mutasi patogen kepada keturunannya

Kehamilan berisiko tinggi dengan diameter akar aorta lebih dari 40 mm atau operasi

jantung sebelumnya atau penyakit jantung yang parah

Prepartum aorta akar penggantian dengan diameter lebih dari 40 mm

Serial ekokardiografi sampai 3 bulan setelah melahirkan

Beta- blocker adalah sebagai berikut :

16

Antagonis reseptor beta -adrenergic telah memperoleh penerimaan sebagai agen

potensial untuk menunda ekspansi aorta dan menunda pengembangan untuk pecah

atau diseksi .

Tingkat intervensi bedah telah secara substansial menurun selama dekade terakhir

penggunaan beta - blokade .

Beta- blocker terapi menghambat pertumbuhan aorta pada anak-anak dan remaja

dengan sindrom Marfan .

Sebuah penelitian terbaru menyimpulkan bahwa data tidak cukup untuk

merekomendasikan atau mencegah penggunaan beta -blocker pada anak dengan gagal

jantung kongestif .

Terapi antagonis kalsium juga memperlambat pertumbuhan aorta , tetapi dosis yang

dianjurkan belum ditetapkan .

Usia optimal untuk memulai terapi beta - blokade belum ditentukan . Beberapa

peneliti mulai terapi selama masa bayi , tetapi yang lain menunggu sampai diameter

aorta melebihi persentil ke-95 atau pesatnya laju pelebaran diamati .

Pada pasien tanpa gejala , sifat elastis dari akar aorta tampaknya memiliki respon

heterogen setelah pengobatan jangka panjang dengan atenolol .

Indeks kekakuan dan distensibility yang paling mungkin akan berguna ketika awal

akhir diastolik aorta diameter akar lebih dari 40 mm .

Pengalaman lebih lanjut diperlukan untuk menentukan dosis optimal beta - blocker

untuk meminimalkan pertumbuhan akar aorta .

ACE inhibitor adalah sebagai berikut :

ACE inhibitor mengurangi tekanan arteri pusat dan saluran kekakuan arteri dan

mungkin berguna dalam sindrom Marfan . Pendekatan ini mendapat dukungan oleh

jangka pendek , studi nonrandomized membandingkan enalapril dengan blokade beta

di mana kekakuan dan tingkat dilatasi ditingkatkan dengan inhibitor ACE .

Studi lain dari pasien dengan sindrom Marfan dipertahankan pada blokade beta

meneliti dampak dari penambahan inhibitor ACE , perindopril , dibandingkan dengan

plasebo . Selama periode 24 minggu , mereka yang menerima ACE inhibitor

mengalami penurunan kekakuan aorta dan perubahan kurang mutlak dalam dimensi

aorta .

Terapi lainnya adalah sebagai berikut :

17

Obat antikoagulan seperti warfarin diperlukan setelah penempatan katup jantung

buatan.

Terapi antibiotik intravena diperlukan selama prosedur jantung dan noncardiac untuk

mencegah endokarditis bakteri .

Progesteron dan terapi estrogen telah digunakan untuk menginduksi pubertas dan

mengurangi ketinggian tertinggi pasien jika pengobatan hormonal dimulai sebelum

pubertas , tetapi tidak ada data yang konklusif belum tersedia untuk menunjukkan

apakah terapi ini mengurangi scoliosis .

Pengobatan konservatif protrusio acetabuli sebagian besar melibatkan fisioterapi

dengan paksa peregangan ( stres patah tulang pada leher femoralis karena peregangan

didokumentasikan ) , berat ekstensi pada bingkai penculikan , pemanasan lokal , dan

re - edukasi mengenai kegiatan sehari-hari .

Miopia dapat diobati dengan refraksi .

Pasien dengan kaki datar dapat memakai sepatu dengan dukungan lengkungan yang

memadai , meskipun orthotics kustom mungkin diperlukan . Pedoman diagnosis dan

pengobatan pediatrik kelasi telah dibentuk .

Konseling psikologis sangat membantu bagi keluarga mengatasi perasaan penolakan ,

kemarahan , menyalahkan , depresi , atau rasa bersalah .8

Konseling genetik dibahas sebagai berikut :

Risiko kekambuhan untuk saudara kandung pasien kecil jika orang tua tidak

terpengaruh . Mosaicism gonad dilaporkan sebagai penyebab beberapa anak yang

terkena dampak yang lahir dari orang tua tidak terpengaruh . Risiko adalah 50 % jika

salah satu orangtua terpengaruh.

Risiko kekambuhan untuk keturunannya pasien adalah 50 % jika pasangan adalah

normal . Persen Homozigot sindrom Marfan Fifty dilaporkan dalam kasus pasangan

yang terkena . Senyawa heterosigositas pada lokus FBN1 dikonfirmasi pada tingkat

molekuler , anak yang terkena dampak memiliki fenotipe yang parah , menyebabkan

kematian dini .

Selama konseling , variabilitas penyakit harus ditekankan karena anak yang terkena

mungkin lebih atau kurang terpengaruh dibandingkan orangtua.9

Indikasi untuk operasi profilaksis akar aorta pada orang dewasa ( setidaknya satu kriteria ) :

18

Diameter akar aorta lebih dari 55 mm ( 50 mm menurut beberapa penulis ) dan

diameter akar aorta lebih dari 50 mm ( 45-50 mm menurut beberapa penulis ) pada

pasien dengan risiko tinggi untuk komplikasi aorta :

a) Riwayat keluarga untuk diseksi aorta

b) Pertumbuhan akar aorta lebih dari 10 mm / y

c) Dilatasi sinus aorta melibatkan aorta asendens

d) Lebih dari regurgitasi aorta ringan

e) Regurgitasi mitral berat

f) Sebelum operasi non kardiovaskuler utama

g) Wanita hamil perencanaan

Rasio aorta lebih dari 1,5

Rasio diameter akar aorta dan aorta menurun lebih dari 2

Indikasi untuk operasi profilaksis akar aorta pada anak-anak :

Jika memungkinkan, operasi harus ditunda sampai remaja

Diameter akar aorta dengan ambang batas yang sama seperti pada orang dewasa

Diameter akar aorta luar interval kepercayaan atas menyimpang ke atas dari sentil

besar meneliti tentang tindak lanjut Echocardiograms

Operasi jantung :

Operasi jantung secara substansial dapat memperpanjang kelangsungan hidup . Profilaksis

dan operasi darurat kardiovaskular diperlukan untuk pengobatan aorta dan mitral regurgitasi ,

aneurisma aorta , dan diseksi aorta . Darurat penggantian bedah dari akar aorta diindikasikan

untuk selamat dari diseksi aorta proksimal akut. The ascending aorta biasanya diganti ketika

aorta melebihi 55-60 mm . Komposit penggantian katup - graft dilakukan , di mana segmen

aorta melebar diganti dengan katup prostetik dijahit menjadi graft tabung dengan

reimplantation dari ostia koroner (prosedur Bentall dimodifikasi ) . Komposit penggantian

katup -korupsi dari akar aorta memiliki tingkat rendah morbiditas dan mortalitas ,

menghasilkan hasil jangka panjang yang sangat baik , dan saat ini pengobatan pilihan untuk

diseksi proksimal atau klinis yang signifikan annuloaortic ectasia pada pasien dengan

sindrom Marfan . Prosedur katup -sparing aorta berkembang untuk pasien dengan aneurisma

aorta dan karakteristik menguntungkan dari katup aorta dan anulus .

19

Keuntungan dari prosedur ini termasuk menghindari antikoagulasi dan menurunkan resiko

tromboemboli dan endokarditis . Aorta Prosedur katup - sparing masih kontroversial karena

kekhawatiran bahwa hal itu menimbulkan risiko degenerasi katup progresif dan pelebaran

annular . Data jangka panjang tambahan yang diperlukan sebelum penggunaan rutin prosedur

ini dapat direkomendasikan.

Operasi skoliosis :

Scoliosis parah memerlukan pembedahan . Menguatkan memiliki peran yang terbatas dalam

mengobati bentuk yang paling parah scoliosis infantile . Operasi tidak harus dilakukan pada

anak yang lebih muda dari 4 tahun karena banyak pasien dengan kurva besar sebelum usia ini

spontan mati komplikasi jantung . Hasil fusi tulang belakang yang baik pada anak-anak umur

5 tahun . Indikasi untuk operasi pada orang dewasa termasuk rasa sakit, tanda-tanda

neurologis , dan kurva dada lebih besar dari 45 ° , yang dapat menyebabkan penyakit paru

restriktif.

Operasi Protrusio acetabuli : Ini diarahkan pada menangkap perkembangan , menghilangkan

rasa sakit , dan memulihkan fungsi pinggul melalui penggantian pinggul dengan cangkok

tulang dari rongga acetabular medial pada pasien yang lebih tua dan penutupan tulang rawan

tri - iradiate pada anak atau remaja.7

Terapi pneumothorax :

Sebuah tabung dada merupakan terapi awal yang tepat . Setelah satu kekambuhan ,

pendekatan yang lebih agresif yang melibatkan reseksi bleb dan pleurodesis dianjurkan .

Terapi okuler :

Laser dapat digunakan untuk mengembalikan retina terlepas . Risiko ablasi retina

berhubungan dengan ekstraksi lensa meningkat . Lensa dihapus hanya dalam beberapa contoh

berikut :

Dislokasi lensa di ruang anterior , terutama ketika menyentuh endotelium kornea

Opacity lensa Signifikan

Bukti lensa - diinduksi uveitis dan glaukoma

Ketajaman visual yang tidak memadai yang tidak diperbaiki oleh pembiasan dan

manipulasi iris

20

PENCEGAHAN

Secara umum, pasien dapat tetap aktif sepenuhnya kecuali gejala mereka membatasi mereka.

Pasien harus berkecil hati dari berpartisipasi dalam menuntut olahraga karena beberapa atlet

yang sangat terlatih dengan sindrom Marfan dikenal tiba-tiba meninggal karena aneurisma

aorta pecah. Kompetitif dan olahraga kontak berpotensi berbahaya karena kelemahan

mendasar aorta dan dilatasi, insufisiensi katup, kelainan mata, dan masalah tulang. Pasien

harus menghindari pukulan ke kepala (misalnya, dalam tinju, menyelam tinggi) dan untuk

melindungi diri terhadap pukulan ke dunia (olahraga raket) dengan kacamata empuk.

Untuk melindungi terhadap pneumotoraks, pasien harus menghindari dekompresi yang cepat

terkait dengan pendakian cepat di lift, scuba diving, dan di pesawat terbang tanpa tekanan.

Pasien harus menghindari kegiatan yang melibatkan kerja isometrik seperti angkat besi,

mendaki tanjakan curam, berpartisipasi dalam senam, dan melakukan pull-up. Latihan-latihan

ini menyebabkan peningkatan berlebihan tekanan darah sistolik dan dapat menyebabkan

kematian mendadak. Kegiatan Nonstrenuous dan olahraga (misalnya, golf, berjalan,

memancing) dianjurkan. Olahraga yang tepat secara fisik maupun emosional.

KOMPLIKASI

Komplikasi yang mempengaruhi aorta adalah penyebab utama kematian. Diseksi aorta dapat

menyebabkan perdarahan mematikan, insufisiensi katup aorta akut, insufisiensi mitral,

tamponade perikardial, atau iskemia visceral. Mitral valve prolapse dapat menyebabkan

regurgitasi mitral yang signifikan secara klinis, penyebab paling umum kematian pada anak-

anak dengan sindrom Marfan. Endokarditis bakteri biasanya terjadi setelah prosedur dan

operasi. Parah pectus excavatum bisa kompromi fungsi jantung dan paru. Jarang terjadi

pelepasan retina.

PROGNOSIS

Prognosis pasien tergantung pada keparahan komplikasi kardiovaskular dan terutama

ditentukan oleh dilatasi progresif dari aorta, yang berpotensi menyebabkan diseksi aorta dan

kematian di usia muda. Peningkatan deteksi, teknik bedah tepat waktu dan ditingkatkan, dan

penggunaan profilaksis beta-blocker semua membantu untuk memperpanjang kelangsungan

hidup. Umur rata-rata saat ini sekitar 70 tahun.10

21

KESIMPULAN

Sindrom Marfan merupakan warisan gangguan jaringan ikat ditularkan sebagai sifat dominan

autosomal. Hal ini penting untuk distribusi di seluruh dunia, prevalensi relatif tinggi,

variabilitas klinis, dan manifestasi pleiotropic, beberapa di antaranya mengancam kehidupan.

Fitur utama dari gangguan ini termasuk perawakannya tinggi, ectopia lentis, prolaps katup

mitral, aorta dilatasi akar, dan diseksi aorta. Sekitar tiga perempat pasien memiliki orangtua

yang terkena, mutasi baru menjelaskan sisanya. Sindrom Marfan sepenuhnya penetran

dengan variabilitas interfamilial dan intrafamilial ditandai.

DAFTAR PUSTAKA

1. Pyeritz RE. The Marfan syndrome. Annu Rev Med. 2000;51:481-510.

2. Avivi E, Arzi H, Paz L, Caspi I, Chechik A. Skeletal manifestations of Marfan

syndrome. Isr Med Assoc J. Mar 2008;10(3):186-8.

3. Dean JC. Marfan syndrome: clinical diagnosis and management. Eur J Hum Genet.

May 9 2007.

4. Frydman M. The Marfan syndrome. Isr Med Assoc J. Mar 2008;10(3):175-8.

5. Bolar N, Van Laer L, Loeys BL. Marfan syndrome: from gene to therapy. Curr Opin

Pediatr. Aug 2012;24(4):498-504.

6. Loeys BL, Chen J, Neptune ER, et al. A syndrome of altered cardiovascular,

craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in

TGFBR1 or TGFBR2. Nat Genet. Mar 2005;37(3):275-81.

7. Williams A, Davies S, Stuart AG, Wilson DG, Fraser AG. Medical treatment of

Marfan syndrome: a time for change. Heart. Apr 2008;94(4):414-21.

8. Kodolitsch Y, Robinson PN. Marfan syndrome: an update of genetics, medical and

surgical management. Heart. Jun 2007;93(6):755-60.

9. Chen H. Marfan syndrome. In: Atlas of Genetic Diagnosis and Counseling. Totowa,

New Jersey: Humana Press; 2006:619-629.

10. Coselli JS, LeMaire SA, Buket S. Marfan syndrome: the variability and outcome of

operative management.J Vasc Surg. Mar 2005;21(3):432-43.

22