Sindrome Marfan

8/2/2019 Sindrome Marfan

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FUNDAO FACULDADE FEDERAL DE CINCIAS MDICAS DE PORTO ALEGRE

DEPARTAMENTO DE CINCIAS MORFOLGICAS

DISCIPLINA DE GENTICA HUMANA

SNDROME DE MARFAN

* MAURCIO MENNA BARRETO* ROBERTA DE CASAES BRESSANE* RODRIGO KOPROVSKI MENGUER

* SIMONE MARTINS SILVEIRA* TIAGO ZAMBELI ALBERTI

* VANESSA MALDOTTI

** ANA CRISTINA DUPRAT** CRISTINA PEREIRA

* Acadmicos de Medicina da Fundao Faculdade Federal de Cincias Mdicas de Porto Alegre** Monitoras de Gentica da Fundao Faculdade Federal de Cincias Mdicas de Porto Alegre

Porto Alegre, novembro de 2002


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SUMRIO

RESUMO........................................................................................................................ 4

ABSTRACT.................................................................................................................... 5

1 INTRODUO........................................................................................................... 6

2 HISTRICO................................................................................................................ 9

3 EPIDEMIOLOGIA..................................................................................................... 13

4 CLNICA..................................................................................................................... 14

4.1 Manifestaes msculo-esquelticas........................................................................ 16

4.2 Manifestaes oftalmolgicas.................................................................................. 21

4.3 Manifestaes cardiovasculares............................................................................... 23

5 DIAGNSTICO.......................................................................................................... 31

5.1 Clnico...................................................................................................................... 31

5.2 Diferencial................................................................................................................ 33

5.3 Molecular.................................................................................................................. 36

6 FIBRILINA................................................................................................................. 39

7 ETIOLOGIA............................................................................................................... 44


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3

8 PATOGNESE MOLECULAR................................................................................. 47

9 PADRO DE HERANA, PENETRNCIA E EXPRESSIVIDADE...................... 53

10 CORRELAO GENTIPO-FENTIPO.............................................................. 56

11 MANEJO................................................................................................................... 59

11.1 Clnico.................................................................................................................... 59

11.2 Gentico.................................................................................................................. 63

12 ACONSELHAMENTO GENTICO....................................................................... 64

12.1 Testes Pr-natais..................................................................................................... 66

CONCLUSO................................................................................................................. 67

BIBLIOGRAFIA............................................................................................................. 69


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RESUMO

Mutaes no gene da fibrilina-1 (FBN1) causam a sndrome de Marfan, uma

doena autossmica dominante do tecido conjuntivo, com alto grau de variabilidade clnica e

manifestaes nos sistemas msculo-esqueltico, ocular e cardiovascular. A fibrilina-1, uma

glicoprotena ligante de clcio, o principal componente das microfibrilas extracelulares.

Mais de 300 mutaes no FBN1 j foram descritas. O tipo mais comum missense, que

resulta na sntese de uma fibrilina defeituosa, mas com capacidade de formar polmeros. A

protena mutada se liga s fibrilinas normais, impedindo sua funo e amplificando o efeito da

mutao. O aspecto fundamental para o tratamento efetivo consiste no diagnstico precoce. O

diagnstico clnico baseado na histria familiar e na observao dos achados caractersticos.

O diagnstico molecular consiste em testes de anlise de ligao e screening mutacional.

Como 75% dos indivduos tm um dos pais afetados, torna-se de suma importncia o

aconselhamento gentico.

PALAVRAS-CHAVES: sndrome de Marfan; fibrilina-1; mutaes; tecido

conjuntivo.


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ABSTRACT

Mutation in the gene for fibrillin-1 (FBN1) cause Marfan syndrome, an

autossomal dominant disorder of connective tissue, with a high degree of clinical variability

and manifestations in the skeletal, ocular and cardiovascular systems. The fibrillin-1, a

calcium binding glycoprotein, is the major component of extracellular microfibrils. More than

300 mutations in the FBN1 have been described. The most common kind is the missense,

which results in the defective fibrillin synthesis, but with capacity to form polymers. The

mutated protein binds to normal fibrillins, hindering its function and amplifying the mutation

effect. The fundamental aspect for the effective treatment consists of the early diagnosis. The

clinical diagnosis is based upon family history and observation of characteristic findings. The

molecular diagnosis consists of linkage analysis and mutational screening. As 75% of

individual diagnosed have an affected parent, the genetic counseling becomes important.

KEYWORDS: Marfan syndrome; fibrillin-1; mutations; connective tissue.


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1 INTRODUO

A sndrome de Marfan (SMF) uma doena de herana autossmica

dominante do tecido conjuntivo, que envolve principalmente os sistemas msculo-

esqueltico, ocular e cardiovascular. A principal causa de morte prematura nos pacientes

afetados pela sndrome dilatao progressiva da raiz da aorta e da aorta ascendente,

causando incompetncia e disseco artica.1 Quanto incidncia, os valores so conflitantes,

variando de 4 a 6 indivduos em 100.000 2 a 10 em 100.000 em dados mais atuais. A

expectativa de vida mdia tem aumentado significativamente desde de 1972, aproximando-se

da populao geral.1,3 Isto se deve, pelo menos em parte, aos benefcios alcanados pela

cirurgia cardiovascular e pela terapia farmacolgica com betabloqueadores.1

Uma grande variedade de anormalidades msculo-esquelticas ocorre na SMF,

incluindo dolicostenomelia, aracnodactilia, escoliose, deformidades da parede torcica,

estatura elevada, frouxido ligamentar, mobilidade articular anormal e protuso acetabular.

Nas alteraes oftalmolgicas, a mais freqente a ectopia do cristalino, que na maioria das

vezes bilateral. As manifestaes cardiovasculares mais comuns afetam a vlvula mitral e a

aorta ascendente.1

As mutaes no gene da fibrilina-1 (FBN1), que est localizado no


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7

cromossomo 15, so a causa da SMF. O gene FBN1 codifica a protena chamada fibrilina-1, o

principal componente das microfibrilas. Essas desempenham um importante papel na

deposio da tropoelastina e na formao das fibras elsticas, alm de possurem uma funo

de suporte em alguns tecidos.1

O tipo de mutao mais freqentemente encontrada a missense (troca de

sentido) que resulta da sntese de uma fibrilina defeituosa, mas capaz de formar um polmero.

A protena mutada se liga as fibrilinas normais; isto potencialmente retarda ou previne a

secreo de ambas, porm certamente interferem na formao de agregados microfibrilares e

deposio da fibrilina na matriz extracelular (efeito negativo). As mutaes nonsense, que so

causadas por cdons prematuros de terminao, reduzem a expresso do alelo mutante. O

resultado deste processo a formao de uma protena incompleta, que no prejudica a

funo das fibrilinas normais, produzindo um fentipo mais brando. Outro modelo o das

null mutation (mutaes nulas), que resultam na incapacidade de produzir fibrilina em um

alelo FBN1, acarretando um fentipo ainda mais leve. Mutaes de exons skipping, defeitos

durante o splincing molecular, parecem ter um quadro mais severo.2

H poucas correlaes gentipo-fentipo na SMF e estas no so bem

definidas.3 A chamada regio neonatal no exon 24-32 da poro central do gene FBN1

compreende uma das poucas correlaes gentipo-fentipo descritas geralmente aceitas.4 Os

pacientes com a SMF neonatal apresentam manifestaes clnicas atipicamente severas e

rapidamente progressivas.5

O diagnstico da SMF pode ser feito de acordo com os critrios de nosologia

de Gent. Devem ser preenchidos critrios maiores em dois sistemas, e um terceiro sistema

deve estar envolvido. Dilemas diagnsticos podem ocorrer devido a considervel

variabilidade inter e intrafamilial da SMF. Tambm outros achados da sndrome, como


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8

prolapso da vlvula mitral ou escoliose, so comuns na populao em geral ou podem

acontecer em outras doenas do tecido conjuntivo. Muitas manifestaes so idade

dependente e, portanto, os critrios clnicos definidos pela nosologia de Gentno podem ser

estritamente aplicados em pacientes peditricos. Isto particularmente verdadeiro no caso de

crianas com ocorrncia espordica da doena.1

O aconselhamento gentico se faz extremamente necessrio para auxiliar

famlias com histria de sndrome de Marfan nas suas decises mdicas e pessoais, uma vez

que 75% dos indivduos diagnosticados com essa patologia tm um dos pais afetados.Alm

disso, toda mulher afetada por essa sndrome deve se alertar tambm para a possibilidade de

desenvolver determinados problemas cardiovasculares na gestao. Os testes pr-natais para a

SMF costumam ser feitos por anlise de ligao e anlise mutacional.3


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2 HISTRICO

Em 1896, o pediatra francs Antoine Bernard Marfan (Figura 2.1) descreveu o

caso de uma menina com quase seis anos que apresenta dedos longos, magros e membros que

ele denominou de dolicostenomelia. Esta menina tambm teve mltiplas contraturas

articulares e desenvolveu escoliose.6 Vrios anos depois, Achard (1902) descreveu um

paciente que tivera hiperflexibilidade das mos, como tambm hipogonadismo e

dolicostenomelia; esta condio foi chamada aracnodactilia. Em retrospecto, nenhum destes

pacientes podia ter sido afetado pelo que agora chamado sndrome de Marfan (SMF).7

Figura 2.1Antoine Bernard Marfan


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10

Em 1914, a subluxao do cristalino era associado com a atitude de

dolicostenomelia,8 embora outras duas manifestaes (hiperflexibilidade familiar com a

ectopia do cristalino) terem sido descritas muitos anos antes.9 A natureza hereditria desta

condio e o envolvimento primrio de tecido derivado do mesoderma embrionrio foram

primariamente notado por Weve (1931), que tambm associou o nome de Marfan com o

fentipo pela primeira vez chamando-o sndrome distrofia mesodermalis congenita, tipo

Marfanis.10

As complicaes articas de dissecao e dilatao eram claramente associadas

com achados de alteraes esquelticas,11 embora relatrios de doena de corao congnita e

aracnodactilia haviam aparecido previamente.12 McKusick (1955) chamou mais ateno ao

variado espectro de problemas cardiovasculares encontrados nos pacientes vivos e

cadavricos. Ele deu fundamental importncia a rotulagem de SMF a qual j era

diagnosticada quando se observava hereditariedade da doena do tecido conjuntivo, essa

apenas uma das condies para ser designado tal malignidade. Beals e Hecht (1971)

descreveram a sndrome da aracnodactilia contractural congnita e propuseram que esta fosse

a condio que havia afetado o paciente original de Marfan.2

At os dias de hoje, continua o debate a respeito do diagnstico de SMF do

poltico Abraham Lincoln (Figura 2.2), pois era alto, dolicostenomlico e

hiperflexibilidade.13,14,15 J o violinista Paganini era inquestionavelmente astnico e

hiperflexibilidade, caractersticas que lhe conferia maior percia e virtuosismo; porm o seu

diagnstico tambm incerto.16 Atualmente, vrios atletas jovens morreram infelizmente por

complicaes articas da SMF, alguns dos quais foram diagnosticados somente atravs

retrospectos clnicos. A morte em 1986 da estrela do voleibol olmpico norte-americano, Flo

Hyman (Figura 2.3), aumentou a conscincia e a informao entre o pblico geral, atletas,

treinadores e mdicos ao longo do mundo.17 Porm os casos de personalidades famosas no se


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11

restringem aos sculos atuais, pois se acreditam que o fara Akhenaten, o qual governou o

Egito antigo de 1350 a 1334 a.C. e fora pai do futuro fara Tutankhamun (Figura 2.4),

possusse vrias das caractersticas da atual SMF.18

Figura 2.2Abraham Lincoln

Figura 2.3Flo Hyman

Figura 2.4Fara Akhenaten


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12

Com as vrias revises recentemente publicadas, considerveis progressos

foram alcanados a partir da compreenso da etiologia, patognese, histria clnica, e

administrao da SMF.19,20,21


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3 EPIDEMIOLOGIA

Baseado nos clculos brutos do tamanho populao/rea e o nmero de

pacientes com Marfan nos arquivos do Hospital Johns Hopkins, a prevalncia foi calculada

como sendo entre 4 a 6 por 100.000 indivduos.2 Porm, em estudos mais atualizados, estes

valores sobrem para 10 por 100.000 indivduos.3 Como as manifestaes da sndrome de

Marfan podem estender dos limites de normal ao paciente clssico com vrias caractersticas,

na qual o diagnstico inquestionvel, a prevalncia atual da sndrome de Marfan excede

claramente esta estimativa.2

A expectativa de vida mdia tem aumentado significativamente desde de 1972,

aproximando-se da populao geral.1,3

Tal sndrome acontece em todas as raas e todos os grupos tnicos principais

que residem nos Estados Unidos. As taxas de prevalncias de outros grupos tnicas no esto

bem determinadas em outros pases, mas casos de sndrome de Marfan j foram relatados em

diversas partes do mundo.2


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4 CLNICA

A sndrome de Marfan (SMF) continua sendo definida, em grande parte, pelas

caractersticas clnicas e modo de herana, apesar da descoberta do defeito fundamental. S

em famlias nas quais a mutao especfica foi definida, ou naquelas em que a ligao do

fentipo clssico do locus da fibrilina-1 no cromossomo 15 pode ser afirmada, dever a

anlise molecular contribuir para o diagnstico. Embora muitos sistemas sejam afetados, as

caractersticas principais que definem o fentipo clssico se aparecem em quatro sistemas: o

msculo-esqueltico, o oftalmolgico, o cardiovascular e o sistema nervoso central (SNC). A

tabela 4.1 resume as manifestaes mais prevalecentes observadas em 50 pacientes

sucessivos.2

Foram examinados os registros de 257 pacientes com SMF no Hospital Johns

Hopkins avaliando-se a expectativa de vida e causas de morte. O estudo foi executado quanto

a teraputica, clnica e cirrgica, e no se obteve virtualmente nenhum impacto benfico na

sobrevida do paciente. A sobrevivncia havia cado a 50% para homens com idade at 40

anos e para mulheres com idade at 48 anos, uma reduo da expectativa de vida de cerca de

30 a 40% para ambos os sexos. A mdia de idade da morte dos 72 pacientes foi de 32 anos. A

causa imediata de morte em mais que 90% de casos era uma complicao cardiovascular.

Dissecao ou ruptura da aorta e regurgitao crnica da vlvula artica com parada cardaca


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Tabela 4.1 Caractersticas clnicas da Sndrome de Marfan observadas em 50 pacientes*

Caractersticas clnicas N Casosrelatados

Msculo-esqueltico 50/50

Aracnodactilia 44/50

Envergadura/altura abaixo da mdia para idade 36/47

Deformidade torcica (pectus) 34/50

Palato alto e arqueado 30/50

Altura >95 % para idade 29/50

Hiperflexibilidade articular 28/50

Deformidade da coluna vertebral 22/50

Ps plano 22/50

Oftalmolgico 35/50

Ectopia do cristalino 30/50

Miopia 17/50

Cardiovascular 49/50

Clique meso-sistlico 15/50

Clique meso-sistlico e murmrio sistlico tardio 9/50

Murmrio de regurgitao artica 5/50

Murmrio regurgitao mitral 3/50

Prtese de vlvula artica 5/50

Ecocardiograma anormal 48/50

Amplificao artica 42/50

Prolapso de vlvula mitral 29/50

Histria familiar 40/47

Casos documentados adicionais de sndrome 40/47

Casos espordicos (mutaes novas) 7/47

Genealogia obscura ou desconhecida 3/50

* Pyeritz e McKusick (1979)

congestiva respondida pela vasta maioria de mortes.23


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4.1 Manifestaes Msculo-esquelticas

Altura mdia na SMF maior do que os familiares no afetados ou da

populao em geral, conforme a mdia para mesmo sexo, idade, raa e fatores culturais.22

No nascimento, crianas afetadas tendem a ser mais altas que o normal, uma

discrepncia que persiste, embora a taxa de crescimento no seja maior do que no as crianas

no afetadas. Os membros so desproporcionalmente longos quando comparados com o

tronco (dolicostenomelia). O aumento do comprimento dos membros pode ser estimado pelo

clculo do comprimento do membro inferior (do ramo pbico at o cho) dividido pelo

comprimento do membro superior (altura menos o comprimento do membro inferior). Esta

relao de envergadura/altura varia com idade durante crescimento normal, mas na pessoa

afetada pela SMF normalmente pelo menos dois desvio-padro abaixo da mdia para idade,

raa e sexo. A relao de envergadura/altura pode ser exagerada devido a alteraes

promovidas pela escoliose ou cifose anormal. A aracnodactilia se apresenta em numerosas

outras sndromes e permanece de forma geral como uma caracterstica subjetiva.2 Tentativas

para prover um critrio radiolgico por meio da relao de comprimento e largura dos ossos

de mo (ndice metacarpiano) no demonstraram melhoria no poder diagnstico, justificando

assim o tempo, custo, e exposio radiao.24

Existem manobras simples como o sinal do dedo polegar (sinal Steinberg)

(Figura 4.1) e sinal do punho de Walker-Murdoch (Figura 4.2) que so auxiliares quando

positivos. Porm, estas manobras esto sujeitas a interpretao do observador e podem refletir

a frouxido longitudinal da mo em lugar de aracnodactilia. 2


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17

O aumento do crescimento longitudinal das costelas produz deformidades no

trax anterior: depresso ( pectus escavatum) (Figura 4.3) ou protruso ( pectus carinatum) do

esterno. (Figura 4.4) Nestes casos, o trax freqentemente assimtrico, com a alterao da

fixao das articulaes costocondrais (normalmente esquerda). A deformidade do trax

anterior pode mudar notadamente durante o crescimento dos arcos costais. Um pectus

excavatum moderado em uma criana poder evoluir negativamente em alguns anos, podendo

ficar assimtrico, ou ainda converter-se a um defeito depectus carinatum.2

Figura 4.1 Sinal Steinberg Figura 4.2 Sinal do punho de Walker-Murdoch

Figura 4.3 Pectus excavatum Figura 4.4 Pectus carinatum


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A flexibilidade articular freqentemente presente, mas tem pouca

especificidade diagnstica. Os dedos, pulsos, cotovelos e joelhos (genu recurvatum) so

geralmente hiperextensivos nestes pacientes. A frouxido dos ligamentos carpais produz ps

planos ( pes planus com ou sem calcneo plano valgo) (Figura 4.5). Alguns pacientes

demonstram extenso limitada ou contratura congnita inequvoca, normalmente dos dedos

ou cotovelos, que podem coexistir com frouxido de outras articulaes. Esta flexibilidade

articular pode conduzir a deslocao peridica, geralmente da primeira articulao

metacarpiano-falangiana e da rtula. A frouxido do tornozelo e do p produz instabilidade e

vrias deformidades dos ps, alm de pes planus. Se ignorado nos primeiros anos, pode

resultar em muitos distrbios de marcha ao longo da vida. A flexibilidade articular dos dedos,

cotovelos e joelhos diminuem freqentemente com idade. Em idosos, mudanas artrticas

degenerativas so comuns em articulaes que eram previamente flexveis causando assim

reclamaes de desconforto, as quais surgem em pacientes com SMF de todas as idades.25

Escoliose pode acontecer em um ou mais locais ao longo da coluna vertebral e

geralmente pode piorar durante os perodos de crescimento rpido, como no incio da

adolescncia.2 Em um estudo de uma populao clnica relativamente imparcial, a prevalncia

de escoliose severa era de aproximadamente 10%, valor este menor do que fora sugerido em

Figura 4.3 Pes planus (A e B)


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19

estudos anteriores. Graus moderados de curvatura podem ser mais bem observados

clinicamente por detrs dos pacientes eretos quando eles dobram adiante aos quadris com

braos esticados para baixo e mos em contato ao longo do corpo. Assim a curva da coluna

vertebral ser mais evidente ou um ombro poder ser mais alto do que o outro (Figura 4.6). A

escoliose torcica facilmente visualizvel no raio-X torcico de rotina. A cifose da regio

torcica ou toracolombar acompanhada freqentemente de escoliose, porm em muitos

pacientes, uma correo da cifose torcica moderada ou at mesmo a ocorrncia de lordose

torcica, resulta em uma diminuio do dimetro ntero-posterior do trax. A ocorrncia de

espondilolistese na regio de lombo-sacral acontece em alguns pacientes jovens em uma

freqncia mais alta do que a esperada na populao geral.26

Figura 4.6 Curvatura anormal da coluna vertebral


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A deslocao congnita do quadril apresenta uma freqncia aumentada, mas

no um problema comum. Uma depresso anormalmente funda da articulao do quadril

( protrusio acetabuli) acontece em aproximadamente 50% de pacientes com Marfan causando

inaptido ocasionalmente.26 Como atualmente os pacientes possuem uma expectativa de

sobrevida relativamente maior, a artrite degenerativa do quadril, joelhos e outras articulaes

est se tornando uma reclamao mais comum.2

O palato duro freqentemente estreito e altamente arqueado (descrito como

gtico) e causa apinhamento dos dentes. J a retrognatia comum e contribui para a m

ocluso dentria e para a pr-disposio de apnia obstrutiva e distrbios do sono.2

Estudos sobre osteoporose em pacientes com SMF tiveram concluses

discrepantes. Anlises realizadas anteriormente, na dcada de setenta, so incertas por causa

da potencial confuso com a doena Homocistinria, na qual a osteoporose acontece

claramente. Uma investigao usou raios-X dual-energy absorptometry da espinha lombar,

fmur de proximal, e corpo total em 17 mulheres na pr-menopausa com SMF. A concluso

foi que as mulheres com Marfan apresentam anormalmente baixa estatura corporal e reduo

da densidade mineral do fmur proximal.27 Em outro estudo, qual avaliou apenas o antebrao

distal, com 10 homens e 4 mulheres com a sndrome, no apresentou reduo mineral sendo

assim contrrio concluso anterior relatada.28 Por isso investigaes adicionais so

necessrias, especialmente agora que a fibrilina conhecida como componente da matriz

extracelular do osso e capaz de ligar-se aos ons clcio. Como as pessoas com SMF esto

vivendo por mais tempo, a possibilidade de um risco aumentado de fratura deveria ser

explorada, especialmente em mulheres.2


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4.2 Manifestaes Oftalmolgicas

A superfcie anterior da ris apresenta uma textura lisa, aveludada e translcida

em aproximadamente 10% de casos com Marfan. Tipicamente, o msculo ciliar hipoplsico

nestes pacientes.2

Na maioria dos casos, o cristalino de tamanho normal, mas esferofaquia

acontece em 3% de pacientes e est associada com erros de refrao severos. A subluxao

(deslocamento parcial) (Figura 4.7) e a luxao (deslocamento completo da pupila) do

cristalino (ectopia lentis) acontece em uma proporo de casos variavelmente estimados entre

50 a 80%, sendo normalmente bilateral, e no freqentemente evidente ao nascimento. 29

O cristalino deslocado geralmente na direo superotemporal, a znula ciliar

normalmente permanece intacta e a acomodao possvel. A subluxao tende a evoluir

cedo, entre 2 e 4 anos de idade, ou no incio da adolescncia (idade de 9 a 12 anos). Um dos

Figura 4.7 Ectopia do cristalino


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22

problemas que subluxao posterior passa facilmente desapercebida em um exame rotina.

Ocasionalmente o cristalino na SMF se deslocar para cmara anterior da rbita ocular

(geralmente como resultado de trauma), produzindo glaucoma agudo. A descoberta de

mnima subluxao do cristalino aumentada pela anlise direta de um oftalmoscpio. A

subluxao sugerida pela flutuao da ris com acomodao do cristalino (iridodonese). Em

qualquer paciente com suspeita de SMF dever ser submetido a um exame com

biomicroscpio (instrumento oftalmolgico que consiste em um microscpio associado a uma

fonte luminosa retangular) com a pupila completamente dilatada. Porm, por causa de

hipoplasia do msculo ciliar, a induo da midrase torna-se prejudicada.2

O comprimento axial do globo ocular pode estar aumentado, contribuindo para

a miopia e aumentado o risco de descolamento da retina (especialmente em comprimentos

axiais maiores do que 25mm), alm da subluxao do cristalino. Assim como o glaucoma, a

prevalncia de descolamento da retina aumenta com a extrao do cristalino.29 Estudos da

forma da crnea (ceratometria) nos mostraram que a maioria das pessoas com SMF

apresentam as crneas relativamente planas.2 (Tabela 4.2)

O gama de erros de refrao descobertos na SMF extremamente amplo e no

Tabela 4.2 Forma da crnea na Sndrome de Marfan*

Idade(anos)

Medida do olho Mdia de leitura do ceratmetro(dioptria desvio)

1-8 37 40.9 2.4

9-14 28 40.8 2.3

15 + 72 41.9 1.7

* Olho de adulto tem leitura no ceratmetro normal entre 43.7 0.2.


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se limitada miopia. Porm a miopia freqente e pode surgir desde a infncia e de forma

severa. Enquanto anormalidades do globo ocular, da retina, do cristalino e da crnea podem

prejudicar viso, uma crnea plana tende a corrigir miopia.2

O estrabismo acontece em aproximadamente 20% dos casos sendo que a

metade desses apresenta exotropia. Uma predisposio para o desenvolvimento de cataratas

um fenmeno que est cada vez mais evidente, principalmente com indivduo apresentando

uma maior expectativa de vida. Esta caracterstica tem seu desenvolvimento tpico na quinta

dcada de vida.2

Previamente, a maioria dos casos de glaucoma seguiu-se com extirpao

cirrgica do cristalino. Porm, aproximadamente 20% das pessoas com SMF agora

desenvolvem mudanas glaucomatosas.2

4.3 Manifestaes Cardiovasculares

As duas caractersticas cardiovasculares mais comuns na SMF so prolapso de

vlvula mitral e dilatao da aorta ascendente.30 Essas duas podem resultar em regurgitao

mitral, enquanto a segunda pode resultar em regurgitao artica e predisposio a dissecao

artica e ruptura. A idade mdia da morte est reduzida entre 30 a 40% em pessoas com SMF,

sendo que quase todas as mortes precoces so o resultado de uma complicao

cardiovascular.23

Aproximadamente 60% dos pacientes tm sinais auscultatrios de patologia de

vlvula mitral ou artica, porm o restante pode apresentar resultados normais ao exame


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fsico cardiovascular.22 Neste contexto, a ecocardiografia aumenta significativamente a

descoberta de anormalidades cardiovasculares, com uma melhoria concomitante na habilidade

para diagnosticar a SMF. Por exemplo, considerando que um tero destes pacientes possua

um ou mltiplos cliques sistlicos ou murmrios sistlicos de origem mitral presumida, a

ecocardiografia nos mostrar que 50 a 80% de todos os pacientes com Marfan, independente

de idade ou sexo, apresentam prolapso, pelo menos, do folheto mitral posterior. O prolapso

freqentemente holo-sistlico, com exagerada excurso do folheto espessado, sugerindo a

redundncia do tecido valvular. Dilatao do anel mitral comum e a calcificao acontece

em uma minoria. Prolapso de vlvula mitral pode no ser clinicamente ou

ecocardiograficamente visualizvel durante infncia, mas podem ser notados vrios anos

depois. O grau de prolapso pode piorar com idade, e a regurgitao mitral pode aparecer e

progredir hemodinamicamente em alguns pacientes que inicialmente s possuam prolapso.31

At mesmo nas crianas, a regurgitao mitral pode tornar-se to severa a ponto de necessitar

a correo cirrgica da vlvula ou at mesmo a substituio.2

A ecocardiografia transtorcica da aorta com Marfan, em crianas e adultos,

mostra-nos prontamente o dimetro da aorta de proximal aumentado. Esta dimenso, medida

ao nvel das cspides das vlvulas articas, e relacionando idade e rea de superfcie de corpo,

normalmente, mas no sempre, maior que o limite superior da extenso normal at mesmo

em crianas jovens. A dilatao comea nos seios de Valsalva e pode permanecer limitado ou

progredir para a aorta ascendente. Exceto quando ocorre dissecao, a dilatao raramente

progride at a artria inominada. Roman, Devereux e colegas sugerem que a dilatao sobre a

juno de sinotubular seja um fator preditivo forte de complicaes articas.32 Nos trabalho

de Pyeritz (1993b) e Silverman (1995), sugerem que o fator preditivo mais forte de dissecao

da aorta ascendente, independente do calibre atual da raiz da aorta, seja uma histria de uma

dissecao artica em algum parente.2


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25

O calibre da aorta de proximal aumenta durante infncia na SMF por causa do

crescimento fsico. Entretanto aps a maturao do esqueleto, seguro afirmar que aquela

amplificao adicional da raiz da aorta seja devido a uma dilatao patolgica. O anel da

vlvula artica tambm pode dilatar; porm, a dilatao na regio do cume sinotubular que

resulta em fracasso eventual das cspides da vlvula artica. Como a aorta continua dilatando,

ocorre o aumento do fluxo de regurgitao. A resposta ventricular esquerda para regurgitao

artica na SMF qualitativamente semelhante a outras causas de regurgitao artica crnica,

mas a sucesso de eventos seguintes pode evoluir mais rapidamente na SMF. Dessa forma, o

ventrculo esquerdo dilata para compensar o volume aumentado. Eventualmente o miocrdio

comea a falhar e mudanas miopatolgicas irreversveis comeam a surgir. No estgio final,

caso no ocorra morte do paciente por dissecao ou ruptura da aorta, a morte acontece por

falncia cardaca congestiva.33

A ecocardiografia exibe freqentemente a aorta ascendente com uma distncia

de 4 a 6 cm acima da vlvula artica e esta pode ser a primeira pista para a confirmao

clnica de que aconteceu dissecao silenciosa. Porm, caso se suspeite de uma dissecao,

prefere-se uma ecocardiografia trans-esofgica ou ressonncia magntica para o formulao

diagnstica no invasiva.34 Alm disso, o tempo economizado alcanando em um diagnstico

por meio de meios no invasivos aumenta sobrevivncia dos pacientes que necessitam realizar

um procedimento cirrgico.35

A dilatao ascendente da aorta mais suscetvel a disseco ou ruptura

traumticas. Numerosos casos de dissecao ou ruptura, freqentemente associados com

morte sbita, aconteceram em pessoas com SMF, enquanto eles estavam exercitando-se ou

quando elas eram envolvidas em acidentes automobilsticos na qual ocorreu dano por

desacelerao.2


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26

Vrios casos relatados descrevem a ruptura ou dissecao da aorta e outras

artrias de grande porte em mulheres grvidas afetadas por SMF. A produo cardaca

aumentada acontece durante o segundo trimestre de gestao, acarretando maior tenso na

dilatao da aorta ascendente do que em no gestantes. Uma pesquisa retrospectiva maior

examinou 105 gravidezes sendo 26 mulheres com SMF. S uma morte aconteceu, devido

endocardite em uma mulher com doena de vlvula mitral severa que precedeu a gravidez

(McKusick, 1972). Seguiu-se o acompanhamento de 21 mulheres por 45 gravidezes depois

disso (Rossiter et al., 1995). Ningum com dilatao mnima da aorta (menos de 42mm) teve

qualquer complicao vascular durante a gravidez, e a ecocardiografia a cada 6 semanas no

mostrou dilatao adicional da aorta. Durante o acompanhamento destas mulheres, por uma

mdia de 6 anos, comparou a um grupo de mulheres nulparas com SMF com semelhante

severidade, porm nenhuma sofreu agravao cardiovascular atribuvel para gravidez. Duas

mulheres (uma com regurgitao artica e dilatao artica moderada e outra com uma

dissecao preexistente) sofreram dissecao aguda da aorta descendente durante gravidez.2

As propriedades elsticas da aorta de Marfan so distintamente anormais. A

parede consideravelmente mais rgida do que o esperado; isto associado com velocidade

de ondas do pulso sistmico aumentada. Investigaes esto sendo realizadas para definir

exatamente quais so estes ndices de elasticidade da aorta, para assim determinar de uma

forma mais precisa o prognstico destes pacientes.2

A radiografa de trax uma tcnica pouco sensvel para detectar alargamento

da raiz artica ou dissecao incipientes. A dilatao proximal da aorta ascendente visvel

no raio-X frontal somente quando significativo; alargamentos moderados esto

freqentemente encobertos pela coluna vertebral e pela silhueta cardaca.36 (Figura 4.8)


27/74

27

Nenhuma anormalidade eletrocardiogrfica (ECG) tpica evidente.

Alteraes so o resultado da regurgitao valvular crnica, normalmente depois que estas

leses tornaram-se clinicamente reconhecveis. Desvios do eixo acontecem por causa da

rotao do corao por pectus excavatum severo ou por lordose torcica.2

Na aortografia, a dilatao da aorta de Marfan caracterstica. A amplificao

simtrica e comea nos seios de Valsalva. Raramente a dilatao estende-se at a artria

inominada, sendo que a aorta ascendente possui uma aparncia de cuia, quando material

contrastado injetado.2

A ressonncia magntica permite uma visualizao soberba de toda a aorta e

Figura 4.8 Radiografia com presena de dilatao artica ascendente


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28

til para detectar dilatao, dissecao, e coarctao (nenhuma prevalncia aumentada na

SMF) em qualquer lugar de toda a sua extenso, incluindo seus principais ramos. Como um

mtodo para acompanhar a evoluo e o surgimento de problemas articos (outros do que a

simples dilatao da raiz), especialmente em ps-operatrios, a ressonncia magntica

geralmente o melhor mtodo, sendo inclusive superior tomografia computadorizada.37

Alguns pacientes tm arritmia, normalmente supraventricular. A regurgitao

mitral promove amplificao atrial, a qual predispe a fibrilao atrial. Sempre deveriam ser

interrogados os pacientes sobre palpitaes ou tonturas, em repouso e em exerccio. Qualquer

sintoma deveria incitar avaliao adicional, geralmente com monitorizao

eletrocardiogrfica de 24-horas.2

4.4 Cauda Dural

Ectasia da bolsa dural caudal um achado comum, evidente na radiografia da

coluna lombo-sacral como eroses sseas, especialmente dos forames neurais, e na

tomografia computadorizada axial ou na ressonncia magntica como um canal neural

alargado.2

Uma manifestao extrema a meningocele intraplvica que pode apresentar-

se como uma massa plvica e pode confundir com um cisto ovariano ou tumor. A dura pode

apresentar-se extremamente fina e frgil quando manipulada. A ectasia dural normalmente

assintomtica, mas deveria estar no diagnstico diferencial de um paciente com Marfan com

uma dor na coluna lombar e radicular baixa ou com perda de fora nos membros inferiores.38


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29

4.5 Pele

A anormalidade predominante da pele estrias atrficas, geralmente

localizadas acima dos ombros, regio lombar e quadris laterais. Estrias gravdicas (striae

gravidarum) podem ser caractersticas de em mulheres com SMF. A pele entretanto no

extraordinariamente frgil ou suscetvel a contuses ou m cicatrizao, porm pode ser

hiper-extensvel.2

Hrnias freqentemente acontecem, especialmente na regio inguinal. Elas

podem aparecer logo na infncia e uma histria de mltiplos tratamentos no incomum.2

4.6 Sistema Pulmonar

Pneumotrax espontneo acontece em aproximadamente 5% de pacientes com

Marfan. Alguns pacientes possuem a capacidade pulmonar total e o volume residual

reduzidos, notadamente atribuvel a cifo-escoliose deformante ou ao pectusexcavatum. At

mesmo em pacientes sem distoro torcica, a capacidade vital forada constantemente

menor do que a esperada, baseado na idade e altura. Porm, o uso de um fator de avaliao

mais preciso do tamanho torcico, como a altura sentando, mostram que volumes de pulmo

estticos na ausncia de escoliose severa e pectus excavatum no so notadamente anormais.

A prevalncia de distrbios respiratrios durante o sono provavelmente no

to alto quanto sugerido no estudo de Cistulli e Sullivan (1993), mas o paciente (ou cnjuge)

deveria ser diretamente questionado sobre roncar, respirao peridica noturna ou

hipersonolncia diurna, especialmente na presena de marcada de retrognatia.2


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30

4.7 Sistema Nervoso Central

Relata-se que as pessoas com sndrome de Marfan no apresentam nenhum

prejuzo de funo cortical. Realmente, avaliou-se consecutivamente 30 pacientes em idade

escolar sendo que todos tiveram o desenvolvimento intelectual e motor normais. Porm, a

metade destes jovens paciente teve um ou mais dficits neuropsicolgicos, inclusive inaptido

de aprendizagem, dficit de ateno (com ou sem hiperatividade), imaturidade neuronal e

discrepncia na performace verbal (Hoffman et al., 1988). A hiperflexibilidade da mo e do

pulso contribuiu para dficit posterior, mas a patognese do restante dos problemas ainda

obscura. Outros estudos acharam problemas com tarefas que requerem ateno visual

contnua e habilidades de construo visuais; estas dificuldades no puderam ser explicadas

simplesmente em base da acuidade visual reduzida.2


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5 DIAGNSTICO

5.1 Diagnstico Clnico

Cada um dos achados clnicos da Sndrome de Marfan (SMF) ocorre com uma

freqncia varivel na populao em geral. Ocasionalmente, muitos ocorrero juntos, ao

acaso, ou sozinhos. Para determinar se essas pessoas so afetadas pela SMF, alguma outra

doena sistmica do tecido conjuntivo ou uma sndrome no esclarecida, mais diagnsticos

confiveis devem ser feitos na presena de manifestaes que so, sozinhas, incomuns na

populao em geral, porm comuns na SMF (luxao do cristalino, dilatao ou disseco da

aorta, ectasia dural) do que nos achados mais brandos (miopia, prolapso mitral estatura

elevada, frouxido articular e aracnodactilia). Os critrios diagnsticos clnicos propostos

recentemente por um comit internacional esto resumidos na tabela 5.1. Para que seja feito o

diagnstico de Sndrome de Marfan necessrio, para um caso isolado, sejam preenchidos

critrios maiores em, pelo menos, dois sistemas diferentes e o envolvimento de um terceiro

sistema. Para o membro de uma famlia, deve-se preencher um critrio maior na histria

familiar e um critrio maior em um sistema e o envolvimento de um segundo sistema. Os

novos critrios tornam menos provvel que para casos excepcionais, como uma pessoa com

ectopia do cristalino e um aneurisma de aorta descendente com um habitus normal e uma

histria familiar negativa, seja estimado o diagnstico de Sndrome de Marfan. Similarmente,


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32

a ocorrncia familial de escoliose, pectus excavatum e prolapso da vlvula mitral, embora

merecendo considerao de Sndrome de Marfan, no se garanta esse diagnstico e que

poderia bem representar o fentipo MASS.3

Tabela 5.1 Critrios diagnstico da Sndrome de Marfan

CritriosSistema

Maiores Menores

Esqueltico

Presena de pelo menos quatro

dos seguintes componentes:- pectus carinatum- pectus excavatumnecessitando cirurgia- diminuio na razo dosmembros superiores para osinferiores ou da envergadurapara a altura maior que 1,05- sinais de punho (Walker-Murdoch) e polegar(Steinberg)

- escoliose maior que 20 grausou espondilolistese- reduo na extenso docotovelo (menor que 170graus)- rotao medial do malolomedial provocado por p plano- protruso acetabular(profundidade anormal doacetbulo com erosoacentuada) de qualquer grau

(verificado em radiografia).

Dois componentes maiores ou

um componente maior e pelomenos dois dos seguintes:- pectus excavatum deintensidade moderada- hipermobilidade articular- palato muito arqueado comdentes apinhados- aparncia facial(dolicocefalia, hipoplasiamalar, enoftalmia, retrognatia,fissuras palpebrais inclinadas

para baixo)

Ocular - luxao do cristalino

Pelo menos dois dos seguintes:- crnea anormalmente plana(medida por ceratometria)z- aumento do crescimentoaxial d globo (medido porultrassom)- ris hipoplsica ou msculosciliares hipoplsicosprovocando diminuio damiose pupilar


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33

Cardiovascular

Pelo menos um dos seguintes:- dilatao da aorta ascendente,com ou sem sopro artico,envolvendo o seio de Valsalva- disseco da aorta ascendente

Pelo menos um dos seguintes:- prolapso da vlvula mitral

com ou sem sopro mitral- dilatao da artria pulmonar,na ausncia de causa bvia,antes dos 40 anos.- calcificao do nulo mitralantes dos 40 anos- dilatao ou disseco daaorta torcica descendente ouabdominal abaixo dos 50 anos.

Pulmonar

Pelo menos um dos seguintes:- pneumotrax espontneo- bolhas apicais (verificado porradiografia do trax)

Pele

Pelo menos um dos seguintes:- estrias atrficas sem causabvia- hrnia recorrente ouincisional

Nervoso- ectasia lombossacral da dura(verificado pela TC ou RNM)

Histria familiar /gentica

Pelo menos um dos seguintes:- ter pai, filho ou irmo quetenha esses critriosdiagnsticosindependentemente.- presena de mutao FBN1- presena de haplotipo pertode FBN1, herdado pordescendncia

5.2 Diagnstico Diferencial

Dois exames especializados so necessariamente feitos em qualquer pessoa que

se suspeite de Sndrome de Marfan: exame ocular com lmpada de fenda (para detectar

ectopia do cristalino) e ecocardiografia (para ver se esto presentes prolapso da vlvula mitral

e dilatao da raiz da aorta).2


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34

Tabela 5.2 Doenas que dividem achados clnicos com a Sndrome de Marfan.

Esqueltico

Homocistenria

Aracnodactilia contratural congnita

Fentipo MASS (incluindo sndrome do prolapso da vlvula mitral)

Sndrome de Sprintzen-Goldberg

Osteognese imperfeita

Pseudoxantoma elstico

Eunucoidismo ou atraso na puberdade

Sndrome de Klinefelter (47,XXY)

Trissomia do 8 (47,XX ou XY + 8)

Sndrome de camptodactilia de Goodman B

Sndrome de Stikler

Sndrome de surdez nervosa, anomalias oculares e habitus marfanide

Miopatia de Nemaline

Sndro,e de degenerao pigmentar, catarata, microcefalia e aracnodactilia.

Distrofia miotnica

Adenomatse endcrina mltipla tipo 2B

Sndrome de Achard

Ocular

Homocistenria

Luxao congnita do cristalino

Sndrome de Weil-Marchesani

Sndrome de Ehlers-Danlos tipo VI

Sndrome de Stickler

Doenas que devem rotineiramente ser excluda quando se considera o

diagnstico de Sndrome de Marfan esto listadas na tabela 5.2.


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35

Enquanto o entendimento das bases moleculares da SMF tem auxiliado

grandemente o diagnstico em casos especficos, no apropriado atualmente solicitar esses

exames rotineiramente para determinar se uma pessoa com sinais suspeitos tem uma mutao

na FBN1 por pelo menos duas razes. Primeiro, descobrir mutaes no simples e nem

amplamente realizado. Segundo, mutaes na FBN1 causam outras doenas que no a SMF,

doenas, essas, que os clnicos tem interesse em excluir, tais como:

- Sndrome de prolapso da vlvula mitral, com ou sem as caractersticas

esquelticas;2

Cardiovascular

Sndrome de Sprintzen-GoldbergAracnodactilia contratural

Sndrome de Ehler-Danlos tipos I, II, VI e outras variantes

Vlvula aorta bicspide, coarctao da aorta e aneurisma de aorta

Fentipo MASS (incluindo sndrome do prolapso da vlvula mitral)

Osteognese imperfeita tipos I e IV

Aneurisma e disseco de aorta familiais (incluindo necrose medial cstica

de Erdheim).Aortite sifiltica

Polocondrite reativa

Espondilite anquilosante

Sndrome de Reiter

Pele

Fentipo MASS

Ectasia dural

Neurofibromatose tipo I


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36

- fentipo MASS miopia, prolapso da vlvula mitral, dilatao artica

borderline e no progressiva e caractersticas inespecficas de pele e esqueleto;2

- aneurisma artico predominante com outras caractersticas subdiagnsticas de

Sndrome de Marfan;3

- caractersticas predominantes ou isoladas msculo-esquelticas da Sndrome

de Marfan;2

- ectopia do cristalino dominante deslocao do cristalino com achados

esquelticos;2

- Ectopia do cristalino familial, que associado com caractersticas oculares e

esquelticas da Sndrome de Marfan, somente pode ser diferenciado de uma Sndrome de

Marfan emergente com um prolongado acompanhamento clnico, incluindo freqentes

ecocardiogramas;2

- Sndrome de Sprintzen-Goldberg associada a achados esquelticos e

cardacos da Sndrome de Marfan com craniosinostose e anormalidades de desenvolvimento

nervoso. Mltiplas apresentaes distintas so includas nessa categoria diagnstica.

Heterogenicidade gentica provvel.2,3

5.2 Diagnstico Molecular

Embora muitos testes moleculares auxiliares para o diagnstico clnico da


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37

Sndrome de Marfan foram propostos, todos descritos at hoje no possuem boa sensibilidade

e especificidade. Anlise de ligao e anlise mutacional so os melhores mtodos utilizados

para determinar se uma pessoa est predisposta a desenvolver um fentipo que est presente

no restante da famlia. Nenhum teste sozinho pode estabelecer ou excluir o diagnstico da

Sndrome de Marfan. A anlise de ligao est disponvel para a consulta clnica e a anlise

mutacional est disponvel somente para pesquisas.3

Anlise de ligao pode determinar se uma pessoa herdou um alelo FBN1 que

est associado com a doena do restante da famlia. Isso pode ser considerado em famlias

com muitos membros afetados e que esto dispostos a participar da anlise. Os marcadores

usados para ligao na Sndrome de Marfan so altamente informativos e esto dentro do

gene FBN1. Eles podem ser usados em aproximadamente 100% das famlias. Anlise de

ligao no est disponvel para famlias em que somente um membro afetado. Deve ser

considerado que mltiplos fentipos coincidem com a sndrome de Marfan e no so

causados por mutaes na FBN1. Alm do mais, lcus heterogenicidade para sndrome de

Marfan no est definitivamente excludo. Portanto, anlise de ligao deve ser somente

usada, com grande cuidado, em famlias exibindo fentipos atpicos e tem o maior valor

preditivo quando um alelo particular apresentado consistentemente co-segregado com

doenas em grandes famlias.3

A anlise mutacional direta para mutaes em FBN1 um processo ineficiente

devido ao grande tamanho da molcula do gene, alta fragmentao da seqncia

codificadora (65 xons) e ampla distribuio de mutaes sem nenhum alelo mutante, o que

comum em populaes especficas. Screening compreensivo falha em identificar uma

mutao em uma grande porcentagem de indivduos com Sndrome de Marfan (Dietz &

Pyeritz 2001) e muitas mutaes em FBN1 causam fentipos que so distintos da Sndrome

de Marfan. Na ausncia de uma correlao definitiva fentipo-gentipo, identificao da


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38

Tabela 5.3 Testes genticos moleculares usados no diagnstico da Sndrome de Marfan

% de pacientescom resultado

positivo

Mecanismogentico

Tipo de teste Teste

Informao quasecompleta

Mutao FBN1Baseado no DNA

(ligao)Clnica

At 70% Mutao FBN1Baseado no DNA

(deteco de mutao)Clnica/pesquisa

At ~90%(especificidadedesconhecida)

Mutao FBN1Baseado em protena(imunohistoqumica)

Pesquisa

At ~90%(especificidadedesconhecida)

Mutao FBN1Baseado em protena

(pulse-chase)Pesquisa

mutao tem um pequeno valor prognstico e no foi provado como uma fonte segura para

guiar o manejo do paciente. Diagnstico pr-sintomtico ou pr-natal possvel em famlias

selecionadas nas quais a verdadeira causa da doena j foi previamente identificada.3

Mtodos baseados em protenas para o diagnstico molecular da Sndrome de

Marfan esto sendo explorados (Ayohama et al 1995, Brenn et al 1996, Robinson et al 2000).

Tanto a imunohistoqumica quanto a anlise pulse-chase da protena fibrilina-1 expressada em

culturas de fibroblastos da derme podem detectar anormalidades na maioria das amostras de

pacientes com a Sndrome de Marfan. Os dois mtodos necessitam laboratrios especializados

com percia na execuo e interpretao em testes. Pesquisas adicionais so necessrias para

que se saiba a precisa utilidade clnica desses mtodos.3


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6 FIBRILINA

Existem muitas doenas hereditrias que apresentam alteraes no tecido

conjuntivo, as quais provavelmente resultam de um componente anormal da matriz

extracelular.2

A matriz extracelular constituda por colgeno, fibras elsticas, microfibrilas

e outros componentes.2 As microfibrilas tm um dimetro de 8-12nm e possuem um aspecto

de contas de colar. Os feixes de microfibrila formam um arcabouo para a deposio de

tropoelastina durante a fibrilognese elstica.2,39 Sabe-se que, pelo menos, 8 protenas

diferentes fazem parte da estrutura das microfibrilas.2

A fibrilina-1, uma glicoprotena ligante do clcio rica em cistena (Figura 6.1),

o principal componente das microfibrilas extracelulares. Ela organizada em fibras

multimricas compostas de dezenas ou talvez centenas de monmeros. Alteraes no gene da

fibrilina-1 levam Sndrome de Marfan .2, 5,40


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40

A fibrilina-1 foi isolada de culturas de fibroblastos humanos, caracterizada e

batizada por Sakai, em 1986.5 Atravs da utilizao de anticorpos monoclonais especficos

para fibrilina, Sakai demonstrou a vasta distribuio no tecido conjuntivo da pele, pulmes,rins, vasculatura, cartilagem, tendes, msculos, crnea e znula ciliar.41

Seu peso molecular de 350 kDa, sendo que ela contm aproximadamente

14% de cistena e, conseqentemente, ligaes dissulfdicas intra e inter-cadeias,5 o que

dificulta a obteno de preparaes puras da protena.40 Os monmeros de fibrilina so

sintetizados por vrias clulas da matriz extracelular, incluindo fibroblastos, osteoblastos,clulas de msculo liso e pericondrcitos.2 A protena inicial tem uma seqncia que serve

como molde e um propeptdio que so clivados antes que ocorra a montagem das

microfibrilas fora da clula.2

Estudos em invertebrados demonstraram que a estrutura e funo da fibrilina

vm sendo conservadas ao longo da evoluo.39

Vrios autores concluram que a expressodessa glicoprotena comea precocemente na embriognese.2

Figura 6.1 Fibrilina-1


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41

Conforme elucidado previamente, a fibrilina-1 est distribuda tanto no tecido

conjuntivo elstico quanto no inelstico, ao longo de todo o corpo.5 Suas funes esto

diretamente relacionadas s das microfibrilas, j que so o seu principal componente. As

microfibrilas atuam como um suporte para a deposio de tropoelastina; determinam a direo

de crescimento das fibras elsticas; e desempenham um papel importante na ligao entre as

fibras elsticas umas s outras, entre as fibras elsticas e outros componentes da matriz

extracelular, e entre as fibras elsticas e as clulas.2,39

Na pele, as microfibrilas so o principal constituinte das fibras oxitalnicas,

que se estendem perpendicularmente da juno derme-epiderme at a derme papilar.2 Nas

artrias elsticas, as microfibrilas esto associadas com as fibras elsticas que separam a

camada muscular mdia e constituem a lamela elstica concntrica; elas tm a capacidade de

mudar a orientao das fibras de elastina e, assim, contribuem diretamente para a sustentao.

No espao subendotelial da aorta, elas acomodam as clulas endoteliais na direo do fluxo

sangneo. As microfibrilas tambm so abundantes nos ligamentos e na cartilagem auricular.

No cristalino, feixes de microfibrilas ricas em fibrilina fazem parte do aparato suspensor, e

so responsveis pela distoro mecnica do cristalino durante a acomodao da viso.39

Consistem no principal componente da znula ciliar .2 Tambm esto presentes no osso e no

peristeo, nas cartilagens hialina e epifisria, na sinvia, enfim, em todas as interfaces

epitlio-mesenquimais ao longo do corpo humano.39

O gene da fibrilina-1 (FBN1) foi parcialmente clonado por dois grupos

coordenados por Sakai42 e Ramirez, em 1991.2 O RNAm tem aproximadamente 10Kb de

comprimento, o que condiz com uma protena de aproximadamente 350 kDa. Ambos os

grupos identificaram o gene da fibrilina no cromossomo 15q21.5,42 Em 1993, Pereira et al.43

elucidaram a organizao genmica completa.2,5 Ele constitudo por 65 exons e seu tamanho

estimado de 200 Kb.5,43 O RNAm possui 9663 nucleotdeos com uma fita de leitura aberta


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42

de 8613 nucleotdeos e regies 5e 3 no traduzidas com 134 e 916 nucleotdeos

respectivamente.1,2

A estrutura do FBN1 (Figura 6.2) foi elucidada a partir da seqncia do DNAc;

o gene tem regies distintas e seqncias repetitivas consistentes com a organizao da

maioria das protenas estruturais da matriz extracelular.2,5 Primeiro ocorre a sntese da

profibrilina, que depois origina a fibrilina. A estrutura da protena dividida em 5 domnios:

A, B, C, D e E (Tabela 6.1) Os domnios B e D so compostos por motifs repetidos, que

podem ser separados em 3 grupos. O primeiro tipo de motif, chamado epidermal growth

factor-like motif(EGF), ocorre 47 vezes na fibrilina-1; esses motifs contm 6 resduos de

cistena. Destas 47 repeties, 43 tm uma seqncia consensual para a ligao de clcio, e

so chamadas de calcium binding EGF-like motif(cbEGF). O segundo tipo de motifapresenta

8 resduos de cistena e anlogo ao fator de crescimento transformado (TGF1 motif, da

famlia LTBP: latent transforming binding protein); este motifapresenta funo de ncora. O

terceiro motifestrutural representa uma fuso de partes dos outros dois motifs EGF e TGF1

e chamado de Fib motif.1

Figura 6.2 Estrutura da FBN1


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43

Alm desses motifs, h 14 stios potenciais para N-glicosilao (a maioria no

domnio D); um stio arg-gly-asp (RGD) para fixao celular (nos domnios B e D); e uma

regio rica em prolina (no domnio C) que parece atuar como uma regio em dobradia.39

Lee et al.44 encontraram um segundo locus para fibrilina (FBN-2), no

cromossomo 5q23-q31.2,44 A fibrilina-2 homloga fibrilina-1 2, porm a regio rica em

prolina do FBN1 substituda por uma seqncia rica em glicina na FBN-2.40 Ela tambm

um componente das microfibrilas, entretanto com preferncia pelas microfibrilas associadas

elastina.2

Tendo em vista a preponderncia do motifcbEGF, fica evidente que ele deve

desempenhar um papel muito importante na protena. Na verdade, na ausncia de clcio a

morfologia das microfibrilas torna-se difusa e indefinida.40 interessante notar que a regio

do motif cbEGF com maior afinidade para as interaes com o clcio a cbEGF13, que est

localizada na parte da FBN1 onde as mutaes causam a forma mais severa da Sndrome de

Marfan, a sndrome neonatal .40

Tabela 6.1 Estrutura da protena

Domnios da Profibrilina-1 Caractersticas

A - Exon 1; stio de clivagem.B - Exons 2-10.

C - Exon 10; rico em prolina.

D -Exons11-63; maior domnio; 2240 aminocidos.

E - Exons 64-65;muito semelhante fibrilina-2


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7 ETIOLOGIA

H mais de 60 anos, levantou-se a hiptese de que a sndrome de Marfan era o

resultado de uma desordem generalizada do mesnquima. Era considerada como um conjunto

de condies que faziam parte da doena classificada como desordem hereditria do tecido

conjuntivo.2

Considervel progresso vem sendo alcanado nos ltimos anos na tentativa de

definir os defeitos bsicos da doena em termos de gene e seus produtos.2

Kainulainen et al. no demonstraram ligao entre sndrome de Marfan a 5

genes do brao curto do cromossomo 2, que codificam componentes do tecido conjuntivo

como: fibronectina, COL6A3, elastina, COL3A1 e COL5A2.2

Atravs de anlises com marcadores polimrficos do genoma humano, em

1990, Peltonen e colegas mapearam defeitos genticos no cromossomo 15 em 5 famlias com

sndrome de Marfan. A ligao mais forte dentre os marcadores ocorreu com o D15S45, que

se localizava na banda 15q22.1. Posteriormente, diversos estudos acabaram por confirmar

esse locus.45


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45

Pesquisas demonstraram amostras imunohistoqumicas anormais na pele e em

culturas de fibroblastos de pacientes com sndrome de Marfan.46 Anlises de Milewicz et al.

demonstraram amostras anormais de sntese, secreo e formao de matriz extracelular da

fibrilina-1 na vasta maioria das culturas de fibroblastos provenientes de pacientes com

sndrome de Marfan.47

Maegenis et al. e Lee et al. mapearam o gene da fibrilina no cromossomo

15q21.1 atravs da tcnica de hibridizao in situ. Posteriormente, estudos de ligao

utilizando marcadores polimrficos no locus correspondente a fibrilina (locus FBN1)

demonstraram forte correlao entre o fentipo da sndrome de Marfan e esse gene.44,48 Dietz

et al. relataram a primeira mutao do locus FBN1 em um paciente com sndrome de Marfan,

desse modo comprovando a relao causa-efeito entre a mutao no locus 15q21.1 e essa

doena.49

Um estudo colaborativo internacional demonstrou que no h evidncias de

heterogeneidade gentica na sndrome de Marfan, mas essa possibilidade no pode ser

excluda. Foi comprovado que em determinados casos no houve correlao entre a doena e

o gene FBN1 no cromossomo 15 ou gene da fibrilina no cromossomo 5.50

Collod et al. demonstraram a ligao de marcadores no locus 3p25-p24.2,

sugerindo uma segunda forma de sndrome de Marfan localizada nessa regio.51


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46

Figura 7.1 Grande parte das mutaes do FBN1 publicadas, que causam a SMF


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8 PATOGNESE MOLECULAR

A patognese da sndrome de Marfan pode ser considerada em nveis

progressivamente mais complexos, desde molculas teciduais at o organismo por inteiro.

Este o mais importante desafio encarado pelos investigadores, j que somente a real

compreenso de como surgem os fentipos pleomrficos permitir que tratamentos mais

efetivos sejam desenvolvidos.2

Apesar de a estrutura das microfibrilas ainda no estar totalmente esclarecida,

sabe-se que elas so agregados de mltiplas protenas estruturais, sendo que a mais importante

a fibrilina. Teoricamente, o fentipo da sndrome de Marfan poderia ser o resultado de um

defeito em qualquer um dos componentes das microfibrilas, no processamento ps-

traducional ou na construo final da estrutura molecular.2

At o momento, no h evidncia gentica ou molecular de que outra

molcula, alm da fibrilina-1, ou outro efeito, alm de mutaes estruturais, sejam a causa da

SMF.2

Desde 1991, uma ampla variedade de mutaes que causa a sndrome de

Marfan foi encontrada no locus FBN1.21 Mais de 300 mutaes no FBN1 que causam essa


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48

sndrome e outros fentipos relacionados j foram descritos. Deste modo, h uma extensiva

heterogeneidade intragnica desse gene, e improvvel que uma mutao comum,

universal possa emergir.2

A partir dos dados analisados sobre as mutaes, podem ser feitas algumas

consideraes:

- no foram encontradas extensas delees;

- no hHot Spots (locais mais freqentes de mutao) ao longo do gene;

- a mutao mais comum foi a missense, afetando os calcium-binding EGF-like

(epidermal growth factor like) principalmente (Figura 7.2);

Figura 8.1 Algumas mutaes identificadas nosEGF-likemotifs do DNA de pacientes com SMF


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- uma freqente classe de mutaes se refere substituio de resduos de

cistena dosEGF-like.

Obs. Os EGF-like motifs so resduos de aproximadamente 45 aminocidos e

contm 6 resduos de cistena conservados. Esses so pareados para formar ligaes

dissulfdicas de um modo caracterstico. Ligaes com clcio protegem a fibrilina-1 contra

degradao proteoltica, enfatizando a importncia deste na integridade estrutural dessa

molcula.

O impacto das mutaes no locus FBN1 foi primeiramente caracterizadas em

culturas de fibroblastos da derme pelo (a):

- tamanho do monmero mutante;

- quantidade de sntese dos monmeros mutantes;

- quantidade de secreo;

- deposio da fibrilina na matriz extracelular;

- ultraestrutura das microfibrilas.

As mutaes no FBN1, em aproximadamente 70% dos pacientes, so da

variedade missense (substituio de um nico nucleotdeo, resultando em uma mudana do

cdon e no aminocido correspondente) e por essa razo no reduzem o tamanho do

monmero de fibrilina.2


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50

A maioria das mutaes resulta em deposio de menos de 35% da quantidade

de fibrilina esperada na matriz extracelular. Esse resultado e o fentipo extremamente severo

encontrado em alguns pacientes que possuem apenas uma mutao missense em um dos

alelos do FBN1 conduzem a um modelo dominante negativo que explique a patognese

molecular em muitos casos. De acordo com esse esquema, um monmero da fibrilina-1

mutante deve interagir com monmeros no mutantes; isso potencialmente retarda ou previne

a secreo de ambos, mas certamente interfere na formao de agregados microfibrilares e

deposio da fibrilina na matriz extracelular. 52 Portanto, os fatos indicam que os defeitos da

fibrilina per se a nvel protico no so especficos da sndrome de Marfan, no entanto, a

reduo drstica da deposio da glicoprotena normal, causado por um efeito dominante

negativo, de prognstico e possivelmente de diagnstico significante.2

O efeito dominante negativo encaminha a uma questo fundamental de por que

razo a heterozigosidase em mutaes da fibrilina devem ser to severas quando 50% de seu

complemento normal de monmeros esto sendo sintetizados. Estudos esto sendo realizados

na tentativa de elucidar essa dvida.53

A sndrome de Marfan tambm pode ser causada por mutaes que reduzam a

expresso do alelo mutante, como surgimento de cdons prematuros de terminao

(nonsense). Conseqentemente, a maioria dos monmeros presentes so normais, as

microfibrilas so pouco afetadas e o fentipo atenuado. Deste modo, a haploinsuficincia

(quantidade do produto feito por um nico alelo normal no suficiente para evitar um

fentipo clnico) deve tambm contribuir para a patognese da doena.3

Uma mutao que resulte na incapacidade de produzir fibrilina de um alelo

FBN1 (null mutation) deve produzir um fentipo extremamente brando. H evidncias

conflitantes sobre esse ponto, j que pacientes sem nenhuma mutao detectvel da protena


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51

FBN1 apresentam um quadro severo da sndrome de Marfan. Durante a procura por respostas,

uma importante considerao deve ser feita sobre a possibilidade de que peptdeos ou RNAm

mutantes possam interferir no trfego ou processamento intracelular de monmeros ou

RNAm normais. O efeito dominante negativo resultaria em um fentipo severo, mas os

produtos do atual mutante no seriam detectados e seriam chamados de fentipos nulos.2

Mutaes do tipo exon-skipping, associado principalmente a defeitos que

afetam as seqncias de splicing, so relativamente comuns (aproximadamente 13%).

Pacientes que sofrem esse tipo de mutao tendem a ter um fentipo muito severo.1

Um grupo cada vez maior de pesquisadores vem se empenhando na tentativa

de melhor compreender os enigmas da sndrome de Marfan e outras microfibrilopatias

relacionadas.2

Palz et al. analisaram 7 exons terminais (exons 59-65) do gene FBN1 em 124

pacientes com sndrome de Marfan e identificaram 5 novas mutaes. O estudo sugeriu que a

posio do segmento afetado, e talvez a natureza do resduo substitudo so de grande

importncia.54

J Tiecke et al. analisaram os exons 24-40 do gene FBN1 e identificaram 12

provveis mutaes causadoras da doena, 10 delas eram novas. Os pesquisadores concluram

que no h meios de prever se as mutaes nos exons 24-32 estariam associadas aos tipos

clssico, severo atpico ou neonatal da sndrome de Marfan.4

Reinhardt et al. descreveram conseqncias estruturais e funcionais em 2

mutaes tpicas nos mdulos cbEGF da fibrilina-1 que resultam na sndrome de Marfan:

N548I e E1073K. Polipeptdeos mutados foram significantemente mais suscetveis


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degradao proteoltica por uma variedade de proteases quando comparados com seu modelo

selvagem. Tambm sugeriram que a degradao proteoltica das fibrilinas-1 mutadas devem

empenhar um importante papel na patognese da doena.55

Robinson et al. declarou que pelo menos 337 mutaes principais no gene

FBN1 j foram relacionadas sndrome de Marfan at o momento.1


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9 PADRO DE HERANA, PENETRNCIA E EXPRESSIVIDADE

Na grande maioria das famlias relatadas, segregao de sndrome de Marfan

compatvel com Herana Autossmica Dominante. 2 Portanto esta sndrome deve afetar todas

as geraes em uma famlia, ocorrer com a mesma freqncia em homens e mulheres, o

indivduo afetado pode ser homo ou heterozigoto (mais comum), tendo geralmente um dos

pais afetados, e a chance de recorrncia de 50 %.56

A SMF mostra pleiotropismo impreciso. Pleiotropismo a produo, por um

nico gene mutante, de mltiplos efeitos aparentemente no relacionados ao fentipo.3

A penetrncia na SMF, que a probabilidade de um gene ter qualquer

expresso fenotpica, praticamente 100%, significando que todo o indivduo que herdar o

gene mutante apresentar a doena. Portanto a chance de pacientes no mostrarem qualquer

anormalidade clnica em pelo menos um dos trs sistemas tipicamente afetados (msculo-

esqueltico, ocular e cardiovascular) praticamente inexistente.56

Apesar disso, a SMF tem uma ampla variao de intensidade clnica,

apresentando uma expressividade varivel, que pode estar associada a fatores ambientais e

epigenticos. A expressividade o grau de apresentao do fentipo.56 O nmero, idade de


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54

incio e a constelao de manifestaes variam enormemente entre os indivduos afetados,

mesmo dentro da mesma famlia.4 As mutaes na FBN1 esto associadas com uma variao

fenotpica alta, abrangendo desde manifestaes isoladas de SMF apresentao neonatal de

doena severa e rapidamente progressiva em mltiplos rgos.3

Relatos de mltiplos parentes afetados com parentes aparentemente normais so raros,

e nenhum caso teve ambos os pais examinados com detalhes suficientes para excluir que

sejam afetados. Consanginidade no tem sido relatada nessas famlias. Mosaicismo

germinativo permanece como uma possibilidade, mas no tem sido examinado em estudos

moleculares.2

A variabilidade interfamiliar extrema no fentipo da SMF reflete largamente a

heterogeneidade gentica extensiva nas mutaes de FBN1. Contudo, variabilidade

intrafamiliar pode ser marcada; isto indubitavelmente explica as concesses de penetrncia

incompleta ou formas frustras que aparece na literatura antiga. A base biolgica da

variabilidade intrafamiliar na SMF no est clara e provavelmente multifatorial. 2

Estudos formais da freqncia de casos espordicos ou de encaixe gentico de

SMF no tm sido publicados. McKusick (1972) estimou que 15% dos pacientes tinham pais

no afetados e mais comumente desenvolviam a sndrome atravs de mutao de novo numa

clula germinativa parental.2

Expresso varivel na SMF a regra, mas penetrncia incompleta tem sido

definitivamente documentada. Cerca de 25% dos indivduos afetados surgem como novas

mutaes. Um efeito da idade dos pais est presente, em mdia, em casos espordicos.57 A

idade mdia dos pais de casos espordicos excede em cerca de 7 anos aquela dos pais da

populao geral. A idade mdia das mes de casos espordicos no superior mdia da


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55

populao.2

Capotorti et al. (1959) descreveu um parentesco italiano no qual 16 membros

de 3 geraes apresentaram SMF. Continha um exemplo de casamento entre primos de

primeiro grau afetados. Dos seus 9 filhos, 4 eram afetados, 1 era normal, 3 morreram na

infncia e 1 era recm-nascida. Duas das quatro crianas que nasceram afetadas apresentaram

manifestaes mais severas que qualquer outro afetado da famlia. Alguns membros desta

famlia podem ter sido homozigoto para o gene da sndrome.57

Figura 9.1 Genealogia na Sndrome de Marfan 2


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10 CORRELAO GENTIPO-FENTIPO

Embora alguns estudos de ligao usando marcadores polimrficos dentro do

lcus da fibrilina tenham demonstrado uma ligao estreita entre o fentipo de sndrome de

Marfan e o gene da fibrilina57, h poucas correlaes gentipo-fentipo nessa sndrome e

essas no so definitivas.3 A grande variabilidade de desordens associadas com mutaes no

gene FBN1, assim como a variabilidade clnica entre os pacientes com SMF clssica, tm

tornado a investigao da correlao gentipo-fentipo difcil.4

A chamada regio neonatal no exon 24-32 da poro central do gene FBN1

compreende uma das poucas correlaes gentipo-fentipo descritas geralmente aceitas.4 Os

pacientes com a SMF neonatal apresentam manifestaes clnicas atipicamente severas e

rapidamente progressivas, sendo caracterizados por comprometimento cardiovascular, que

requer cirurgia na infncia, assim como por face e orelhas anormais, com ou sem contraturas

congnitas.5

Tiecke et al. (2001) analisaram exons 24-40 do gene FBN1 por eletroforese em

124 pacientes com SMF e identificaram 12 provveis mutaes causadoras de doena, dez das

quais eram novas.57 Mutaes novas so novos alelos que surgem por mutao e so mantidos

ou removidos por seleo.56 Uma mutao recorrente no exon 24 foi encontrada em 2


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pacientes com manifestaes clnicas atipicamente severas. Os resultados mostraram 12 a 14

mutaes missense em pacientes com SMF atipicamente severa agrupadas no exon 24-32,

sugerindo um papel funcional crtico para essa regio.57

Tambm interessante notar que a regio do motif cbEGF com maior

afinidade para as interaes com o clcio a cbEGF13, que est localizada na parte da FBN1

onde as mutaes causam a SMF neonatal.40

Embora todas as mutaes missense relatadas associadas com SMF neonatal e

a maioria das mutaes pontuais associadas com apresentaes atipicamente severas tenham

sido encontradas no exon 24-32, mutaes associadas com SMF clssica tambm ocorrem

nessa regio. No possvel predizer se uma dada mutao no exon 24-32 ser associada com

apresentao clssica, atipicamente severa ou SMF neonatal. 4 Alm disso, deve-se ressaltar

que alguns pacientes com esta apresentao severa no tm mutaes identificveis nesta

regio.3

Como uma regra geral, mutaes causando perda ou ganho de estrutura na

seqncia codificadora central, atravs de delees, inseres ou erros de splicing, so

associadas com doena mais severa.3

Substituio de aminocidos com significncia funcional intuitiva, como

cistenas que participam de ligaes intramoleculares e resduos que ditam a afinidade de

ligao do clcio ao EGF, tende a causar doena de severidade varivel3, desde uma

apresentao clssica e moderada doena severa.5

Mutaes nonsense, que criam um cdon de terminao prematuro durante a

translao do RNAm e resultam em rpida degradao de produtos de transcrio mutantes,3


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58

esto associadas com reduo da quantidade de alelo mutante transcrito e produzem uma

variedade de severidade fenotpica. Paciente com quantidade mais baixa de mutante transcrito

tem um fentipo extremamente brando, que no satisfaz os critrios diagnsticos da

sndrome.5

Para correlacionar gentipo com fentipo e definir o subtipo de fibrilinopatia

causada por mutao que origina cdon de terminao prematuro, Schrijver et al (2002)

integraram informaes genotpicas e nveis de expresso do RNAm com fentipos clnicos e

bioqumicos. O grupo com cdon de terminao prematuro mostrou diferena

estatisticamente significativa na freqncia de sinais individuais, especialmente nas

manifestaes oculares, quando comparados com o grupo previamente relatado com

substituio de cistena do FBN1. Hipermobilidade de grandes articulaes era mais comum

no grupo com cdon de terminao prematuro, enquanto o deslocamento do cristalino e o

destacamento retiniano foram menos freqentes. Concluram que mutao no cdon de

terminao tem impacto maior na patognese de fibrilinopatias tipo 1 e transfere um perfil

bioqumico distinto, clnico e prognstico.5

Indivduos que abrigam uma mutao que evita o processamento do pr-

peptdeo C-terminal geralmente tm apenas manifestaes esquelticas.3


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viso. 3 Com os progressos na cirurgia ocular, a remoo do cristalino para indicaes vlidas

muito menos perigosa.58 Esse procedimento considerado seguro quando executado em

centros especializados, mas complicaes maiores, incluindo destacamento retiniano, podem

ocorrer.3

Crescimento sseo e afrouxamento ligamentar podem levar a problemas

severos, incluindo escoliose progressiva.3 Escoliose tende a ter uma maior progresso durante

o crescimento do indivduo, especialmente no incio da adolescncia. Se esse crescimento

acelerado puder ser diminudo, a escoliose pode no progredir rapidamente. Um segundo

benefcio desta diminuio do tempo de alongamento dos ossos uma reduo na altura do

adulto.2 Essa condio deve ser acompanhada e manejada por um ortopedista e pode requerer

estabilizao cirrgica da coluna.3

Poucas medidas podem ser tomadas para modificar o crescimento, embora as

meninas que atingiro uma estatura excepcionalmente alta possam ser controladas, durante a

puberdade, por meio de administrao de estrognio e progesterona, reduzindo, assim, a altura

do adulto. 58 Meninas podem ser tratadas antes da menarca com estrgeno dirio, para induzir

puberdade e fechamento epifisrio. Progesterona adicionada cinco dias a cada ciclo para

prevenir sangramento menstrual disfuncional.2

A triagem para escoliose nos pacientes com SMF deve comear nos primeiros

anos de vida.58 Todas as crianas com qualquer evidncia de escoliose e todos os adultos com

uma deformidade progressiva devem ser avaliados por um ortopedista semestralmente.2 As

curvas maiores do que cerca de 40 exigem estabilizao cirrgica.58

Peito escavado pode ser severo, mas h raras circunstncias nas quais

interveno cirrgica medicamente (em vez de esteticamente) indicada.3 Pode-se proceder


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ao reparo cirrgico do peito escavado grave, para melhorar a mecnica respiratria e permitir

ao cirurgio cardiovascular um melhor acesso ao corao e aorta.58 Acetbulo protuso pode

estar associado com dor e limitao funcional.3

A mortalidade precoce na SMF resulta primariamente de complicaes

associadas com dilatao da aorta. Essa dilatao progressiva ao longo da vida e

geralmente detectvel na infncia.57

A ecocardiografia essencial no controle das manifestaes cardiovasculares.

Com essa tcnica, possvel acompanhar o tamanho da raiz da aorta. 58 A freqncia de

avaliao cardiolgica depende da severidade das manifestaes.2 Exame anual suficiente

nos casos de dimenses articas relativamente pequenas e baixos ndices de crescimento

artico. Exames mais freqentes so indicados quando a raiz da aorta excede cerca de 4,5 cm

nos adultos, com ndices de crescimento artico que excedem cerca de 0,5 cm por ano, e com

incio de regurgitao artica significante.3

A ecocardiografia tambm utilizada para quantificar a funo cardaca e

valvular, assim como avaliar os efeitos da terapia, sendo que a mais efetiva consiste na

prescrio precoce de um bloqueador -adrenrgicos. A inteno reduzir tanto o

inotropismo quanto o cronotropismo, para diminuir o estresse hemodinmico sobre a aorta e

retardar ou prevenir a dilatao e disseco.58

Foi sugerido no comeo da dcada de 70 que bloqueadores -adrenrgicos

poderiam reduzir o risco de disseco artica em pacientes com SMF. Shores et al. (1994)

relataram um ensaio randomizado com propranolol em 70 pacientes adolescentes e adultos

com SMF clssica. O grupo tratado recebeu altas doses individualizadas de propranolol para

garantir um efeito inotrpico negativo. Quando comparado com o grupo controle, o grupo


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tratado teve um ndice significativamente mais baixo de dilatao da raiz da aorta. Tambm

teve uma melhora da sobrevida, com menor nmero de pacientes tratados alcanando um

ponto clnico final (morte, insuficincia cardaca congestiva, regurgitao artica, disseco

artica ou cirurgia cardiovascular). Shores et al. (1994) ressaltaram que os resultados

forneceram uma base para considerar a instituio de bloqueadores -adrenrgicos em idade

precoce. Tambm ressaltaram que os mais novos agentes -seletivos de ao mais longa tm

vantagens potenciais sobre os efeitos no seletivos do propranolol.57

Reparo cirrgico da aorta indicado uma vez que sua medida mxima exceda

5 cm em adultos ou crianas maiores, com um ndice de crescimento que se aproxima de 1 cm

por ano, ou com regurgitao artica progressiva.3 Gott et al. (1999) concluram que, devido

ao fato de aproximadamente metade dos pacientes adultos com disseco artica ter sua raiz

com dimetro de 6,5 cm ou menos na hora da operao, pode ser prudente realizar reparo

profiltico de aneurismas da aorta em pacientes com a sndrome, mesmo quando o dimetro

da aorta estiver abaixo deste tamanho.57 As respostas a longo prazo a essa abordagem tm

sido gratificantes, com um aumento da expectativa de vida, no decorrer das ltimas trs

dcadas, da metade da quinta dcada para o final da stima dcada de vida.58 Uma terapia

mais agressiva pode ser indicada quando houver uma histria familiar de disseco artica

precoce.3

Uma aorta dilatada suscetvel ruptura ou disseco, tanto espontaneamente

quanto devido a trauma leve. Um aumento na fora de ejeo ventricular parece ser decisivo

na disseco e dilatao. Por essa razo, algumas restries nas atividades dos pacientes

devem ser feitas. Eles no devem participar de esportes de contato, atividades que requerem

esforo mximo ou exerccios isomtricos. A maioria das crianas pr-puberais no requerem

restries rigorosas. Contudo, seus interesses devem ser canalizados para atividades

competitivas.2


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11.1 Manejo Gentico

No provvel que terapia gnica para pacientes com sndrome de Marfan

torne-se realidade em um futuro prximo.1 Existe um considervel nmero de evidncias de

que muitos alelos mutantes FBN1 levam a SMF, atravs de um efeito dominante negativo.

Acredita-se que a reduo da quantidade de mutante FBN1 possa ser uma abordagem

teraputica vlida para tratar essa sndrome.5

A partir disso, Kilpatrick et al. (1996) projetaram e sintetizaram uma trans-

acting hammerhead ribozyme, tendo como alvo a extremidade 5-prime do RNAm do gene

FBN1 humano. Eles observaram que a potencial hammerhead ribozyme, que possui um

domnio cataltico e uma seqncia complementar ao RNAm da fibrilina, pode clivar a

molcula de RNAm alvo no trans de uma seqncia 3-base. Kilpatrick et al. (1996)

distriburam a ribozima dentro de culturas de fibroblastos drmicos por endocitose mediada

por receptor de um complexo ribozima-transferrina-polilisina. Eles notaram que uma

distribuio da ribozima com sucesso reduzia o RNAm FBN1 celular e a deposio de

fibrilina na matriz extracelular. Concluram que a sensibilidade das hammerhead ribozimes

para a m combinao entre ribozima e seqncia alvo apiam a viabilidade de ribozimas

projetadas para alelos FBN1 mutantes alvos.5


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12 ACONSELHAMENTO GENTICO

O aconselhamento gentico o processo que fornece informaes para

indivduos e famlias sobre natureza, herana e implicaes das desordens genticas a fim de

ajud-los nas decises mdicas e pessoais. Aproximadamente 75% dos indivduos

diagnosticados com a sndrome de Marfan tm um dos pais afetados, e os outros 25% tm o

defeito como resultado de uma nova mutao gentica. Isso faz com que seja importante

avaliar ambos os pais, a fim de buscar manifestaes da SMF atravs de um abrangente

exame fsico e um ecocardiograma.3

O risco dos parentes de uma criana com a doena virem a apresent-la

depende principalmente do status dos pais. Se um dos pais afetado, o risco de nascer uma

criana com a sndrome de 50%. No entanto, se uma criana afetada nasce de pais

clinicamente no afetados, isso se considera como se a criana tivesse uma nova mutao na

famlia e o risco dos parentes apresentarem a patologia muito menor do que 50%, mas

acima daquele para a populao de risco em face dos casos reportados (mas raros) como

casos de mosaicismo somtico e de clulas germinativas. No h como investigar

mosaicismo germinativo, e devido a isso no podemos afirmar com certeza que a famlia que

apresenta um filho com essa doena por uma nova mutao, o que nos permitiria

tranqiliz-los para uma nova gestao atribuindo a esse casal o mesmo risco que tem a


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populao em geral de ter um filho com a patologia em questo.3

A criana nascida de um pai afetado tem 50% de risco de herdar o alelo

mutante e a enfermidade. J o risco de outros membros da famlia depende do status dos pais

para a doena. Se um pai afetado, os membros de sua famlia se encontram sob risco.3

Mulheres afetadas com a Sndrome de marfan que planejam engravidar devem

ser alertadas para dois fatores: apresentam 50% de chance de que seus filhos venham a herdar

a doena e possuem riscos de desenvolverem determinados problemas cardiovasculares que

podem evoluir com graus variados de gravidade.2 Desse modo importante elucidar que o

risco de mortalidade materna na gestao decorre do comprometimento da parede da raiz da

aorta, que pode resultar em formao de aneurisma, ruptura ou disseco. Cerca de 63% das

pacientes com sndrome de Marfan apresentam insuficincia mitral ou artica.59

Alguns autores acreditam que a gestao est contra-indicada em qualquer

portadora da sndrome de Marfan, outros relacionam o prognstico determinao

ecocardiogrfica do dimetro da raiz artica e da dilatao ps valvar. De qualquer maneira a

gravidez contra indicada quando h insuficincia cardaca prvia e dilatao da aorta com

dimetro maior que 40 mm, medida pela ecocardiografia, por aumentar o risco de disseco.

As mulheres portadoras de valva artica anormal ou dilatao artica podem apresentar at

50% de mortalidade associada gestao. As que no apresentam essas alteraes e que

tenham um dimetro da raiz artica menor que 40 mm tm uma mortalidade inferior a 5%.

Entretanto, mesmo em pacientes que preencham esses critrios ecocardiogrficos, deve ser

dada ateno especial aos sinais e sintomas de disseco artica. Como recomendaes para

assistncia pr-natal, usa-se em casos de manifestao clnica importante de doena

cardiovascular e dimetro de raiz da aorta maior que 40 mm indicar a interrupo da

gestao.59


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12.1 Testes Pr-natais

Testes pr-natais para a sndrome de Marfan so possveis usando a anlise de

ligao e o screening mutacional em gravidez de risco quando a mutao causador

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Sindrome Marfan