6/5/2020

1

Osnove kemije prirodnih organskih spojeva

doc. dr. sc. Đani Škalamera

7. Alkaloidi

Strukturne karakteristike. Dolaženje u prirodi. Izolacija i određivanje strukture. Biosinteza. Alkaloidi iz ornitina i lizina. Alkaloidi iz fenilalanina i tirozina. Alakaloidi

iz triptofana. Sinteze alkaloida.

Alkaloidi

Što je zajedničko svim ovim strukturama?

6/5/2020

2

Alkaloidi

• Rane definicije:

•19. st. Maissner – prirodni spojevi bazičnih svojstvara, koji se mogu ekstrahirati iz lužnate vodene otopine

•1982. Pelletier – sekundarni metaboliti, cikličke molekule koje sadrže barem jedan dušikov atom (ovdje ne spadaju jednostavni amini, nitro i nitrozo spojevi)

• Najopćenitije: svi sekundarni metaboliti koji sadrže dušik, a nisu peptidi ni nukleotidi

većina alkaloida ima bazična svojstva zbog dušika kojeg posjeduju, makar postoje i neutralni alkaloidi, u kojima je dušik dio amidne veze

Alkaloidi

• nekoliko klasifikacija (biogenetska, kemijska, farmakološka, taksonomska)

• kemijska klasifikacija – prema veličini prstena: pirolidinski, indolski,izokinolinski, ...)

• mogu sadržavati terpenske, steroidne ili peptidne fragmente

• pojavljuju se ponajviše u biljkama, ali i u manjim količinama i umikroorganizmima i životinjama te u gljivama (npr. psilocibin)

• >27000 poznatih struktura, od čega 21000 iz biljaka

• biljkama i mikroorganizmima služe kao obrana

• obično su gorkog okusa

• izuzetno jaki biološki učinak – otrovi, analgetici, psihoaktivni spojevi

6/5/2020

3

Alkaloidi – biosinteza

• biosinteza iz aminokiselina: ornitina, lizina, nikotinske kiseline, tirozina, triptofana, antranilne kiseline, histidina

• u strukturama alkaloida često su prisutni dijelovi koji potječu iz acetatnog, šikimatnog, metileritritol-fosfatnog sintetskog puta. Nekad je samo dušik iz aminokiseline (transaminacija), a ostatak molekule može biti npr. steroidnog ili terpenoidnog tipa

Solanacea alkaloidi

• rajčica, krumpir, patliđan, beladona

6/5/2020

4

Amino-alkaloidi

• biosinteza iz aminokiseline tirozina

• L-dopa ili levodopa – kod čovjeka, nekih životinja i biljaka• prekursor neurotransmitera dopamina, norepinefrina i epinefrina – zajedničkim se imenom zovu kateholamini

Amino-alkaloidi

• dušik kao amin ili amid (nije dio heterocikličkog sustava)

oksidaza

efedrin – snizuje krvni tlak, primjenjuje se kod astme, kod začepljenog nosa

iz Ephedra sinica

metamfetamin – vrlo jak stimulator CNS, droga

6/5/2020

5

Amino-alkaloidi

Podtipovi kolinergičnih receptora

nikotinskimuskarinski

OH

N

NH

OH

O

HO

N

Amanita muscaria

Vezanje acetilkolina

na receptor

O

HO

N

(+) Muscarine

NO

O

OH

ca. 5Å

(+)-muskarin

(−)-nikotin

Pirolidinski alkaloidi

• u strukturi sadrže pirolidinski prsten• biosinteza iz aminokiseline ornitina

6/5/2020

6

Biosinteza pirolidinskih alkaloida iz ornitina

iz acetata

iz SAM

Biosinteza pirolidinskih alkaloida iz ornitina

6/5/2020

7

Biosinteza pirolidinskih alkaloida iz ornitina

Biosinteza tropinona iz higrina

Robinson, 1917. – kemijska sinteza

6/5/2020

8

Piridinski i piperidinski alkaloidi

• pseudo-peletierin je izoliran iz korjenja šipka (nara)• aktivan je protiv ameba i crva

N NH

Pyridine Piperidine

iz Erythroxylon coca

N

tropane

(8-methyl- 8-azabicyclo[3.2.1]octane)tropan

Biosinteza

Piridinski i piperidinski alkaloidi

N NH

Pyridine Piperidine

iz Erythroxylon coca

N

tropane

(8-methyl- 8-azabicyclo[3.2.1]octane)tropan

N

O

O

OH

(±) Atropin

Base

N

O

O

OHH

til C=O

(-) Hyoscyamin

do C=O

baza

N

O

O

OH

(±) Atropin

Base

N

O

O

OHH

til C=O

(-) Hyoscyamin

Atropa belladonna

• relaksira mišiće (npr. crijeva, oka)

6/5/2020

9

Izokinolinski alkaloidi

Morfin• 1803. morfin izoliran iz opijuma

(Morpheus – grčki bog sna)• vrlo jak utjecaj na centralni živčani

sustav, smanjuje osjećaj boli• nuspojave – smanjena potreba za

disanjem, niski krvni tlak, stvara ovisnost

N

Isoquinoline

Kodein• manje količine u opijumskim

glavama maka, lako se sintetizira iz morfina

• kod boli, kašlja ili diareje• nuspojave – smanjena potreba za

disanjem, niski krvni tlak, stvara ovisnost

Me

kodein

morfin

Benzilizokinolinski alkaloidi iz tirozina

• jedna molekula tirozina gubi NH3, druga CO2

6/5/2020

10

Benzilizokinolinski alkaloidi iz tirozina - papaverin

Benzilizokinolinski alkaloidi iz tirozina - papaverin

6/5/2020

11

Benzilizokinolinski alkaloidi – kemijska sinteza

Složeniji benzilizokinolinski alkaloidi

6/5/2020

12

Složeniji benzilizokinolinski alkaloidi – biosinteza preko radikalskih reakcija

Složeniji benzilizokinolinski alkaloidi – biosinteza preko radikalskih reakcija

6/5/2020

13

Složeniji benzilizokinolinski alkaloidi – biosinteza preko radikalskih reakcija

Kinolinski alkaloidi

Cinhona alkaloidi - kinin

• alkaloid iz kore kininovca• antimalarik• u nekim pićima (tonik, bitter

lemon)

N

Quinoline

N

R

HO NH

R = OMe – kininR = H – kinidin

Cinchona succiruba - kininovac

6/5/2020

14

OR

NH

NHalucinogens from Psilocybe mushroms

R=H: Psilocin

R=PO3H: Psilocybin

Serotoninagonists,

not broken down in the body

strong, continuos nerve impulse

in vivo

Indolski alkaloidi

Halucinogeni iz gljiva Psilocybe

R = H: psilocinR = PO3H: psilocibin

• antagonisti serotonina• ne razgrađuju se u organizmu• jak, kontinuiran živčani impuls

Indole

NH

N H

HN

MelatoninHormone

MeOO

N H

CO2H

NH2

Tryptophan

Essential amino acid

N H

NH2

Serotonin

Neurotransmitter

HO

N H

CO2H

Auxine

Plant growth hormonetriptofanesencaijalna

aminokiselina

serotoninneurotransmiter

melatoninhormon

auksinhormon rasta

kod biljaka

in vivo

Indolski alkaloidi

Indole

NH

N H

N

HO

MeO 2C

MeON

R

N

H OCOMe

CO2MeOH

R=-Me: Vinblastin, Oncovin ®R=-CHO: Vinkristin, Velbe ®

Vinca alkaloids from Vinca roseaAnticancer comp.

Vinka alkaloidi

• iz Vinca rosea• antitumorska svojstva

6/5/2020

15

Kemijske modifikacije alkaloida

N

CO2Me

O

OCocaine

O

O

NNH2

Procaine (1905)

NH

N

Lidocaine/Xylocaine(1946)

O

Acid labile ester

KokainProkain(1905.)

Lidokain / ksilokain(1946.)

ZADATAKSvaki od sljedećih prirodnih spojeva svrstajte u odgovarajuću skupinu (metabolitaminokiselina, alkaloid, terpen, poliketid), a zatim i u specifičniju klasu (npr. tetraketid,seskviterpen).