Warfarin dan Aspirin Pada Pasien Gagal Jantung dengan Ritme Sinus

Homma S, Thompson JLP, Pullicino PM, Levin B, Freudenberger RS, Teerlink JR, et all.The New England Journal of Medicine. 366; 20. 2012.Dibacakan oleh Gupita Dharma

PendahuluanBelum terdapat data mengenai penggunaan warfarin atau aspirin yang lebih superior sebagai terapi pasien gagal jantung dengan ritme sinus.

MetodePenelitian ini dilakukan untuk menentukan warfarin (target INR (International Normalized Ratio) sebesar 2,0 3,5) atau aspirin (dosis 325 mg/hari) yang lebih baik untuk mengobati penderita penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) dengan ritme sinus. Peneliti mengamati 2305 pasien selama 6 tahun (rata-rata 3,5 1,8 tahun). Hasil akhir primer ialah waktu yang diperlukan untuk terjadinya kejadian gabungan antara stroke iskemia, perdarahan intraserebral, atau kematian karena penyebab apapun.

HasilRasio hasil akhir primer adalah 7,47 kejadian per 100 pasien pada kelompok warfarin dan 7,93 pada kelompok aspirin (rasio hazard pada warfarin sebesar 0,93 (0,79-1,10); interval kepercayaan sebesar 95%; P=0,40). Jadi, tidak terdapat perbedaan yang signifikan diantara kedua kelompok terapi. Berdasarkan analisa waktu, rasio hazard berubah seiring waktu, setelah 4 tahun warfarin sedikit lebih unggul dibanding aspirin, namun perbedaan ini hanya sedikit signifikan (P=0,046). Warfarin, dibandingkan dengan aspirin, mengurangi rasio terjadinya stroke iskemia yang signifikan selama periode pengamatan (0,72 kejadian per 100 pasien dibandingkan 1,36 per 100 pasien; rasio hazard 0,52; interval kepercayaan 95%; P = 0,005). Rasio terjadinya perdarahan mayor adalah 1,78 kejadian per 100 pasien pada kelompok warfarin dibandingkan 0,87 pada kelompok aspirin (P < 0,001). Rasio perdarahan intraserebral dan intrakranial tidak berbeda signifikan antara kedua kelompok tersebut (0,27 kejadian per 100 pasien pada warfarin dibandingkan 0,22 pada aspirin, P = 0,82).

KesimpulanPada pasien penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) dengan ritme sinus, secara umum tidak terdapat perbedaan hasil primer yang signifikan antara kelompok warfarin dengan kelompok aspirin. Berkurangnya risiko stroke iskemia pada kelompok warfarin diimbangi oleh peningkatan risiko yang ditimbulkannya akibat perdarahan mayor. Pilihan penggunaan warfarin dan aspirin sebaiknya disesuaikan dengan kebutuhan tiap individu. (Penelitian ini didanai oleh National Institute of Neurological Disorders and Stroke; WARCEF ClinicalTrial.gov number, NCT00041938).

Gagal jantung kronis merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas. Gagal jantung berhubungan dengan keadaan hiperkoagulasi, pembentukan thrombus ventrikel kiri, dan emboli serebral. Ini juga berhubungan dengan kematian mendadak dan kematian akibat penyakit gagal jantung yang makin memberat karena adanya aterotrombosis yang tidak dikenali. Hal ini yang membuat penggunaan anti koagulan merupakan hal yang rasional untuk pengobatan pasien gagal jantung kronis dengan ritme sinus. Namun, belum terdapat penelitian yang jelas mengenai penggunaan obat anti koagulan dibandingkan dengan aspirin pada pasien gagal jantung kronis. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa obat anti koagulan menurunkan rasio kejadian emboli dan kematian, namun banyak pasien pada percobaan ini yang memiliki fibrilasi atrium dan penyakit katup jantung yang signifikan yang membuat interpretasi hasil penelitian ini menjadi sulit. Analisa retrospektif data penelitian besar yang melibatkan pasien dengan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) menunjukkan hasil yang bertentangan. Namun, hasil ini pun hanya dapat digunakan secara terbatas karena obat anti koagulan pada penelitian ini tidak diberikan secara acak atau terkontrol, data didapatkan secara retrospektif, tujuan akhir tidak distandarisasi, dan pasien dengan fibrilasi atrium dimasukkan dalam penelitian ini.Beberapa penelitian prospektif lain mengenai perbandingan penggunaan obat anti koagulan dengan aspirin terlalu kecil untuk dapat menghasilkan bukti mengenai superioritas antara kedua agen ini. Pada penelitian Heart Failure Long-Term Antithrombotic Study (HELAS), 197 pasien diberikan warfarin, aspirin, atau placebo secara acak dan tidak terdapat perbedaan yang signifikan terhadap kejadian emboli. Pada penelitian Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure (WASH), 279 pasien diberikan warfarin, aspirin, atau placebo secara acak yang menghasilkan perbedaan yang tidak signifikan antara ketiga grup mengenai angka kejadian kematian, stroke, atau infark miokardium, walaupun didapatkan rasio rawat inap rumah sakit paling tinggi pada pengguna aspirin. Penelitian Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure Trial (WATCH) merupakan penelitian terbaru dan terbesar menggunakan 1587 pasien yang diberikan warfarin, apirin, atau clopidogrel secara acak dan diikuti rata-rata selama 1,9 tahun. Hasil penelitian yang dihentikan lebih cepat akibat kesulitan mencari sampel ini menunjukkan bahwa terdapat pengurangan rasio stroke iskemia dengan penggunaan warfarin dibandingkan aspirin dan peningkatan rawat inap rumah sakit akibat gagal jantung pada kelompok aspirin. Penelitian Warfarin versus Aspirin in Reduced Cardiac Ejection Fraction (WARCEF) dirancang untuk membandingkan efisasi dan keamanan penggunaan warfarin dibandingkan aspirin menggunakan pasien yang lebih banyak secara acak dan tertutup ganda.

MetodeDesain penelitian Penelitian ini dilakukan pada 168 tempat di 11 negara secara tertutup ganda, didanai oleh National Institutes of Health (NIH) secara mandiri. Warfarin dan placebo warfarin disediakan oleh Taro Pharmaceuticals U.S.A., dan aspirin dan placebo aspirin oleh Bayer HealthCare. Tidak satu pun perusahaan ini yang ikut campur dalam desain studi, data koleksi atau analisis, penulisan hasil penelitian, serta publikasi. Target International Normalized Ratio (INR) sebesar 2,75, dengan rentang normal sebesar 2,0 3,5. Pengukuran kadar INR darah subjek dilakukan pada laboratorium tertentu untuk meminimalisasi variasi proses darah. Dua orang petugas dari laboratorium ekokardiografi di St Louis dan New York yang tidak mengetahui proses terapi bertugas mengkonfirmasi ketepatan pengukuran fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF). Persetujuan tindakan medis tertulis ditandatangani oleh tiap pasien. Pemanggilan subjek dilakukan mulai Oktober 2002 dan berakhir Januari 2010. Waktu pengukuran maksimal selama 6 tahun, dan minimal 1 tahun.

Desain Pasien Pasien yang memenuhi syarat adalah berusia minimal 18 tahun dengan ritme sinus normal, tidak memiliki kontraindikasi terhadap terapi warfarin, dan fraksi ejeksi ventrikel kiri 35% yang dinilai dengan menggunakan ekokardiografi kuantitatif (atau indeks wall-motion sebesar 1,2) atau ventrikulografi radionuklida atau kontras selama 3 bulan sebelum pemberian terapi secara acak. Pasien yang memiliki indikasi klinis jelas terhadap warfarin atau aspirin tidak memenuhi syarat penelitian ini. Pasien dengan kelas fungsional New York Heart Association (NYHA) apapun memenuhi syarat, namun pasien dengan NYHA kelas I jumlahnya tidak boleh lebih dari 20% dari total pasien yang mengikuti penelitian ini. Kriteria lain yang boleh mengikuti penelitian ini adalah pasien yang memiliki skor Rankin yang dimodifikasi sejumlah 4 (skala 0-6, skor yang lebih tinggi berarti disabilitas yang lebih berat), dan dalam terapi dengan penghambat reseptor beta, penghambat enzim pengubah angiotensin (ACEI), penghambat reseptor angiotensin (ARB), atau hydralazine dan nitrat. Pasien tidak memenuhi syarat jika memiliki kondisi yang meningkatkan risiko terjadinya emboli jantung, seperti fibrilasi atrium, katup jantung mekanik, endokarditis, atau thrombus intracardium atau bertangkai.

Desain Terapi Pada penelitian tertutup ganda ini, pasien yang dirancang mendapat warfarin aktif akan menerima warfarin dan placebo aspirin, sedangkan pasien yang dirancang akan mendapat aspirin aktif menerima aspirin dan placebo warfarin. Tempat analisa statistik akan mengarang nilai INR yang masuk akal secara klinis untuk pasien dalam kelompok aspirin dan menempatkannya dalam tempat yang sama dengan pasien pada grup warfarin, sehingga semua pasien diperlakukan seolah-olah juga mendapat warfarin aktif.

Desain pengamatanPengamatan dilakukan tiap bulan melalui telepon atau perorangan saat darah diambil untuk mengukur INR dan dilakukan penilaian ketaatan berobat dan pengaturan nilai INR. Penilaian pengamatan perorangan juga dilakukan tiap 3 bulan untuk mengevaluasi keadaan klinis dan tiap tahun untuk pemeriksaan secara detail. Semua data dimasukkan dalam alat penghubung website yang dikembangkan dan diatur oleh tempat analisa statistic khusus.

Penilaian hasil akhir dan kejadian mayor lainHasil akhir primer adalah waktu terjadinya kejadian pertama yang merupakan hasil gabungan peristiwa stroke iskemia, perdarahan intraserebral, atau kematian oleh sebab apapun. Stroke didefinisikan sebagai lesi baru yang terdeteksi pada computed tomography (CT) atau magnetic resonance imaging (MRI) yang berkaitan secara klinis, atau jika tidak terdapat lesi baru terdapat penemuan klinis yang konsisten dengan terjadinya gejala stroke secara klinis, yang bertahan selama lebih dari 24 jam. Hasil akhir sekunder merupakan kejadian pertama yang merupakan gabungan dari hasil akhir primer, infark miokard, atau perawatan rumah sakit karena gagal jantung. Yang tergolong perdarahan mayor antara lain perdarahan intraserebral, epidural, subdural, subarachnoid, intramedula tulang belakang atau retina; perdarahan lain yang menyebabkan penurunan level hemoglobin > 2 g/dL dalam waktu 48 jam; atau perdarahan yang memerlukan transfusi 2 unit darah, rawat inap di rumah sakit, atau intervensi bedah. Perdarahan minor didefinisikan sebagai segala perdarahan yang tidak tergolong perdarahan mayor.

Analisa Statistik Hipotesa awal primernya ialah waktu kejadian pertama yang merupakan gabungan hasil akhir primer (stroke iskemia, perdarahan intraserebral, atau kematian karena penyebab apapun) tidak akan berbeda secara signifikan antara kelompok yang menerima warfarin maupun aspirin. Hipotesa awal sekundernya ialah waktu terjadinya kejadian pertama pada hasil akhir primer, infark miokard, atau rawat inap rumah sakit akibat gagal jantung tidak akan berbeda secara signifikan antara kedua kelompok terapi. Target awalnya ialah 2860 pasien, menyediakan power 89% untuk menguji hipotesis primer awal pada populasi intention-to-treat menggunakan test log-rank dan probabilitas dua sisi dengan kesalahan tipe I sebesar 5%, perkiraan pengurangan rasio hazard sebesar 17,82% pada salah satu kelompok pembanding, setelah penyesuaian penggunaan atau tidak digunakannya penyekat reseptor beta dan adanya penghentian terapi, drop out, atau reaksi silang. Tahun 2009 karena proses seleksi subjek yang lamban, proses seleksi direncanakan berhenti tahun 2010 dengan waktu pengamatan yang diperpanjang dari 5 tahun menjadi 6 tahun, menghasilkan perubahan jumlah subjek menjadi 2303 dan perkiraan power sebesar 65%. Akhirnya, jumlah subjek menjadi sebanyak 2305 orang dengan power sebesar 69% untuk menguji hipotesis awal primer dan 83% untuk hipotesis awal sekunder. Untuk menilai keseluruhan risiko dan keuntungan, peneliti melakukan analisis keamanan post hoc dan menambahkan perdarahan intrakranial pada komponen hasil akhir primer.

HasilDesain pasienSejak Oktober 2002 hingga Januari 2010, 2305 pasien telah mengikuti penelitian ini (1119 di Amerika Serikat dan Kanada serta 1186 di Eropa dan Argentina). Rerata ( SD) waktu pengamatan ialah 3,5 1,8 tahun. Karakteristik klinis dan demografi pasien ditampilkan pada tabel 1. Sebanyak 97% pasien tetap bertahan mengikuti penelitian ini, dengan 34 pasien (1,5%) membatalkan perjanjian tertulis dan 35 orang (1,5%) menghilang saat masa pengamatan (lost to follow up).Tabel 1. Karakteristik dasar peserta penelitian berdasarkan kelompok terapiKarakteristikWarfarin (N=1142)Aspirin (N=1163)

Umur tahun6111,66111,1

Lokasi - %Amerika UtaraEropaArgentina573 (50,2)527 (46,1)42 (3,7)546 (46,9)567 (48,8)50 (4,3)

Peserta laki-laki nomor/total nomor (%)904/1140 (79,3)936/1160 (80,7)

Ras atau grup etnis nomor/total nomor (%)Non-Hispanic whiteNon-Hispanic blackHispanicOther857/1140 (75,2)166/1140 (14,6)85/1140 (7,5)32/1140 (2,8)876/1159 (75,6)166/1159 (14,3)81/1159 (7,0)36, 1159 (3,1)

Tingi badan cm1729,31729,2

Berat badan kg8619,68719,3

Indeks Massa Tubuh (IMT)RerataDistribusi nomor/total nomor (%)< 2525-30> 30295,9

294/1135 (25,9)426/1135 (37,5)415/1135 (36,6)296

265/1149 (23,1)456/1149 (39,7)428/1149 (37,2)

Tekanan darah mmHgSistolikDiastolik12419,37411,612418,47411,3

Denyut nadi denyut/menit7211,47212,5

Hipertensi nomor/total nomor (%)671/1104 (60,8)696/1128 (61,7)

Diabetes mellitus nomor/total nomor (%)371/1138 (32,6)351/1156 (30,4)

Fibrilasi atrium - nomor/total nomor (%)44/1139 (3,9)42/1156 (3,6)

Infark miokardium - nomor/total nomor (%)549/1138 (48,2)563/1156 (48,7)

Kardiomiopati iskemia - nomor/total nomor (%)488/1138 (42,9)503/1155 (43,5)

Emboli paru atau lainnya - nomor/total nomor (%)28/1139 (42,9)24/1155 (2,1)

Merokok - nomor/total nomor (%)Saat ini perokokPerokok duluTidak pernah merokok213/1138 (18,7)581/1138 (51,1)344/1138 (30,2)195/1158 (16,8)599/1158 (51,7)364/1158 (31,4)

Konsumsi alcohol - nomor/total nomor (%)Saat ini konsumsi, > 2 oz/hariSebelumnya konsumsi, > 2 oz/hariTidak pernah

279/1140 (24,5)250/1140 (21,9)611/1140 (53,6)

293/1158 (25,3)256/1158 (22,1)609/1158 (52,6)

Tingkat pendidikan - nomor/total nomor (%)< SMATamat SMA atau pernah kuliahTamat kuliah atau lebih

490/1140 (43,0)487/1140 (42,7)163/1140 (14,3)

502/1155 (43,5)460/1155 (39,8)193/1155 (16,7)

Klasifikasi NYHA - nomor/total nomor (%)IIIIIIIV150/1137 (13,2)621/1137 (54,6)351/1137 (30,9)15/1137 (1,3)165/1153 (14,3)646/1153 (56,0)329/1153 (28,5)13/1153 (1,1)

Fraksi ejeksi - %257,5257,5

Jarak yang mampu ditempuh dengan berjalan selama 6 menit - meter346147,3356152,5

Riwayat stroke atau TIA nomor/total nomor (%)155/1138 (13,6)139/1157 (12,0)

Skor skala Rankin yang termodifikasi nomor/total nomor (%)Seluruh pasien01234Pasien dengan riwayat stroke atau TIA01234

463/1133 (40,9)353/1133 (31,2)262/1133 (23,1)46/1133 (4,1)9/1133 (0,8)

40/154 (26,0)50/154 (32,5)48/154 (31,2)12/154 (7,8)4/154 (2,6)

489/1157 (42,3)359/1157 (31,0)266/1157 (22,0)40/1157 (3,5)3/1157 (0,3)

38/139 (27,3)43/139 (30,9)48/139 (34,5)9/139 (6,5)1/139 (0,7)

Pengobatan nomor/total nomor (%)Aspirin sebelumnyaAnti platelet lain sebelumnyaWarfarin atau anti koagulan oral lain sebelumnyaPenghambat ACE atau ARBPenghambat reseptor betaPenghambat reseptor aldosteronNitratePenghambat reseptor calciumDiuretikStatin611/1047 (58,4)32/428 (7,5)90/1142(7,9)

1118/1136 (98,4)1026/1136 (90,3)406/666 (61,0)284/1135 (25,0)100/1135 (8,8)925/1136 (81,4)690/827 (83,4)632/1071 (59,0)40/461 (8,7)89/1163 (7,7)

1139/1157 (98,4)1036/1158 (89,5)407/679 (59,9)259/1158 (22,4)103/1156 (8,9)930/1158 (80,3)704/851 (82,7)

Penggunaan alat nomor/total nomor (%)PacemakerImplantable cardioverter-defibrillator141/1139 (12,4)212/1139 (18,6)144/1156 (12,5)206/1156 (17,8)

Pengujian laboratoriumRerata fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) untuk seluruh populasi penelitian ini sebesar 24,77,5%, tanpa perbedaan yang signifikan antara kelompok warfarin maupun aspirin. Studi ekokardiografi pada 1854 dari 2305 pasien penelitian (80,4%) dianalisis pada laboratorium ekokardiografi pusat; 1746 (94,2%) dari pasien ini memiliki fraksi ejeksi ventrikel kiri sebesar 35% atau index wall-motion sebesar 1,2. Pemeriksaan dasar angiografi kontras, pemindai radionuklida, atau MRI mengkonfirmasi kelayakan 239 (10,4%) dari 2305 pasien, dan 212 pasien mengikuti penelitian dengan pemeriksaan ekokardiografi local, tanpa pemeriksaan konfirmasi ulang di laboratorium pusat.Setelah masa penyesuaian dosis selama 6 minggu, pasien pada kelompok warfarin memiliki INR dalam batas terapeutik (2,0 3,5), dalam 62,6% waktu pengamatan, dihitung menggunakan metode Rosendaal yang telah dimodifikasi. Nilai INR dibawah 2,0 selama 27,1% waktu terapeutik total dan diatas 3,5 selama 10,3% waktu terapeutik total. Pada kelompok warfarin, rerata INR selama terapi sebesar 2,5 0,95.

Hasil penelitianSecara umum, 622 (27,0%) dari 2305 pasien mengalami hasil akhir primer (531 orang meninggal [85,4%], 84 orang mengalami stroke iskemia [13,5%], dan 7 orang mengalami perdarahan intraserebral [1,1%] (Tabel 2). Rasio hasil akhir primer adalah 7,47 kejadian per 100 pasien pada kelompok warfarin, dan 7,93 per 100 pasien pada kelompok aspirin, tanpa perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok terapi (rasio hazard pada warfarin sebesar 0,93; interval kepercayaan 95%, P = 0,40)(Gambar 1). Analisa variasi waktu menggunakan model Cox menunjukkan warfarin yang sedikit lebih unggul dibanding aspirin. Rasio hazard menurun sebesar 0,89 per tahun (0,80 0,998 dengan interval kepercayaan 95%; P=0,046) dan menjadi sedikit signifikan pada tahun keempat (rasio hazard pada warfarin sebesar 0,76; P = 0,04)(Gambar 2).Pada keseluruhan populasi, terdapat keuntungan yang tetap dan signifikan pada kelompok warfarin dibanding aspirin terhadap kejadian stroke iskemia (rasio hazard sebesar 0,52; 0,33-0,82; interval kepercayaan 95%; P=0,005)(Tabel 2). Kedua kelompok terapi tidak berbeda signifikan terhadap kejadian perdarahan serebral. Memperhatikan hasil utama sekunder (kejadian pertama timbulnya kematian, stroke iskemia, perdarahan intraserebral, infark miokardium, atau rawat inap rumah sakit karena gagal jantung), ternyata tidak didapat perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok terapi (rasio hazard pada warfarin 1,07; interval kepercayaan 95%, sebesar 0,93-1,23; P=0,33). Rasio infark miokardium dan rawat inap rumah sakit karena gagal jantung tidak berbeda signifikan antara kedua kelompok terapi, walaupun terdapat kecenderungan peningkatan episode rawat inap akibat gagal jantung pada kelompok warfarin. (P=0,053)(Tabel 2).Rasio timbulnya perdarahan mayor lebih besar secara signifikan pada kelompok warfarin dibanding aspirin (1,78 kejadian per 100 pasien pada warfarin dibandingkan 0,87 per 100 pasien pada kelompok aspirin; adjusted rate ratio 2,05; interval kepercayaan 95% sebesar 1,36-3,12; P