Warfarin digunakan

Warfarin diresepkan untuk orang-orang dengan kecenderungan peningkatan untuk trombosis atau sebagai sekunder profilaksis (pencegahan episode lebih lanjut) di orang-orang yang sudah dibentuk bekuan darah (thrombus). Warfarin perawatan dapat membantu mencegah pembentukan masa depan gumpalan darah dan membantu mengurangi risiko embolism (migrasi dari thrombus ke tempat di mana blok suplai darah ke vital organ). Indikasi klinis yang umum untuk warfarin digunakan adalah fibrilasi atrium, kehadiran katup jantung buatan dalam vena trombosis pulmonary embolism, Sindrom antibodi antifosfolipid dan, kadang-kadang, setelah serangan jantung (serangan jantung).

Pemberian dosis warfarin adalah rumit oleh fakta bahwa dikenal untuk berinteraksi dengan banyak-digunakan obat-obatan dan bahkan dengan bahan kimia yang mungkin ada dalam makanan tertentu.

Di beberapa negara, coumarins lain digunakan bukannya warfarin, seperti acenocoumarol dan phenprocoumon. Ini memiliki lebih pendek (acenocoumarol) atau lebih lama (phenprocoumon) half-life, dan tidak benar-benar dapat dipertukarkan dengan warfarin. Ximelagatran meminum antikoagulan lisan (nama dagang Exanta) itu diharapkan untuk menggantikan warfarin ke tingkat yang besar ketika diperkenalkan; Namun, laporan hepatotoksisitas (kerusakan hati) mendorong para produsen menariknya dari pengembangan lebih lanjut. Obat lain yang menawarkan kemanjuran warfarin tanpa perlu monitoring, seperti dabigatran dan rivaroxaban, berada di bawah pembangunan.

Warfarin Used

Warfarin is prescribed to people with an increased tendency for thrombosis or as secondary prophylaxis (prevention of further episodes) in those individuals that have already formed a blood clot (thrombus). Warfarin treatment can help prevent formation of future blood clots and help reduce the risk of embolism (migration of a thrombus to a spot where it blocks blood supply to a vital organ). Common clinical indications for warfarin use are atrial fibrillation, the presence of artificial heart valves, deep venous thrombosis, pulmonary embolism, antiphospholipid syndrome and, occasionally, after heart attacks (myocardial infarction).

Dosing of warfarin is complicated by the fact that it is known to interact with many commonly-used medications and even with chemicals that may be present in certain foods.

In some countries, other coumarins are used instead of warfarin, such as acenocoumarol and phenprocoumon. These have a shorter (acenocoumarol) or longer (phenprocoumon) half-life, and are not completely interchangeable with warfarin. The oral anticoagulant ximelagatran (trade name Exanta) was expected to replace warfarin to a large degree when introduced; however, reports of hepatotoxicity (liver damage) prompted its manufacturer to withdraw it from further development. Other drugs offering the efficacy of warfarin without a need for monitoring, such as dabigatran and rivaroxaban, are under development.

Warfarin kontraindikasi

in

Share

Kehamilan

Warfarin merupakan kontraindikasi dalam kehamilan, melewati penghalang plasental dan mungkin menyebabkan pendarahan di janin; warfarin penggunaan selama kehamilan sering dikaitkan dengan aborsi spontan, stillbirth, neonatal kematian, dan kelahiran prematur. Coumarins (seperti warfarin) juga teratogens, yang menimbulkan cacat lahir; insiden cacat lahir di bayi terkena warfarin '' dalam rahim '' tampaknya sekitar 5%, meskipun lebih tinggi angka (hingga 30%) telah dilaporkan di beberapa studi. Tergantung pada ketika eksposur terjadi selama kehamilan, dua kombinasi yang berbeda dari kelainan bawaan dapat timbul.) dan salah satu manfaat perlu lebih besar daripada risiko ini ketika warfarin dianggap sebagai ukuran terapeutik. Risiko pendarahan ditambah jika INR keluar dari jangkauan (karena overdosis disengaja atau disengaja atau karena untuk interaksi), dan dapat menyebabkan hemoptisis (batuk darah), memar berlebihan, perdarahan dari hidung atau gusi, atau darah dalam urin atau bangku.

Risiko pendarahan meningkat ketika warfarin dikombinasikan dengan obat antiplatelet seperti clopidogrel, aspirin, atau obat-obatan anti-inflamasi non lain. Risiko juga akan meningkat dalam pasien tua dan pasien di Hemodialisis.

Warfarin nekrosis

Langka tapi serius komplikasi yang dihasilkan dari pengobatan dengan warfarin adalah warfarin nekrosis, yang terjadi lebih sering tak lama setelah memulai perawatan pada pasien dengan kekurangan protein C. Protein C bawaan antikoagulan itu, seperti procoagulant faktor-faktor yang menghambat warfarin, memerlukan bergantung pada vitamin k carboxylation untuk aktivitas. Karena warfarin awalnya menurun protein c tingkat lebih cepat daripada faktor kaskade, paradoks dapat meningkatkan darah kecenderungan untuk mengentalkan ketika perawatan pertama dimulai (banyak pasien ketika mulai pada warfarin diberikan heparin secara paralel untuk memerangi ini), menuju besar trombosis nekrosis kulit dengan gangren kaki. Rekan alami, purpura fulminans, terjadi pada anak-anak yang homozigot untuk tertentu protein c mutasi.

Osteoporosis

Setelah awal laporan bahwa warfarin dapat mengurangi kepadatan mineral tulang, beberapa studi telah menunjukkan hubungan antara warfarin penggunaan dan berhubungan dengan osteoporosis fraktur. Tahun 1999, studi pada 572 wanita mengambil warfarin untuk dalam vena trombosis, risiko fraktur dan fraktur tulang rusuk meningkat; jenis fraktur tidak terjadi lebih sering. Tahun 2002 studi melihat pilihan yang dipilih secara acak 1523 pasien dengan merupakan fraktur menemukan tidak ada peningkatan paparan antikoagulan dibandingkan untuk kontrol, dan tidak melakukan stratifikasi durasi anticoagulation mengungkapkan kecenderungan fraktur.

2006 Studi retrospektif dari 14,564 Medicare penerima menunjukkan bahwa warfarin digunakan untuk lebih dari satu tahun dikaitkan dengan 60% meningkatkan risiko terkait osteoporosis fraktur pada laki-laki; ada tidak ada Asosiasi pada wanita. Mekanisme dianggap baik mengurangi asupan vitamin K, yang diperlukan untuk kesehatan tulang, atau interaksi oleh warfarin dengan carboxylation protein tulang tertentu.

Ungu kaki sindrom

Kerumitan langka lainnya yang mungkin terjadi awal selama warfarin pengobatan (biasanya dalam waktu 3-8 minggu) adalah '' ungu kaki sindrom ''. Kondisi ini diperkirakan hasil dari deposito kecil kolesterol melanggar longgar dan mengalir ke pembuluh darah di kulit kaki, yang menyebabkan bintik

kecil kebiru ungu warna dan mungkin menyakitkan. Ia biasanya dianggap mempengaruhi jempol kaki, tetapi mempengaruhi bagian-bagian lain dari kaki juga, termasuk bagian bawah kaki (plantar permukaan). Terjadinya ungu kaki sindrom mungkin memerlukan penghentian warfarin.

Warfarin Contraindications

in

Share

Pregnancy

Warfarin is contraindicated in pregnancy, as it passes through the placental barrier and may cause bleeding in the fetus; warfarin use during pregnancy is commonly associated with spontaneous abortion, stillbirth, neonatal death, and preterm birth. Coumarins (such as warfarin) are also teratogens, that is, they cause birth defects; the incidence of birth defects in infants exposed to warfarin ''in utero'' appears to be around 5%, although higher figures (up to 30%) have been reported in some studies. Depending on when exposure occurs during pregnancy, two distinct combinations of congenital abnormalities can arise.) and any benefit needs to outweigh this risk when warfarin is considered as a therapeutic measure. Risk of bleeding is augmented if the INR is out of range (due to accidental or deliberate overdose or due to interactions), and may cause hemoptysis (coughing up blood), excessive bruising, bleeding from nose or gums, or blood in urine or stool.

The risks of bleeding is increased when warfarin is combined with antiplatelet drugs such as clopidogrel, aspirin, or other nonsteroidal anti-inflammatory drugs. The risk may also be increased in elderly patients and in patients on hemodialysis.

Warfarin necrosis

A rare but serious complication resulting from treatment with warfarin is warfarin necrosis, which occurs more frequently shortly after commencing treatment in patients with a deficiency of protein C.

Protein C is an innate anticoagulant that, like the procoagulant factors that warfarin inhibits, requires vitamin K-dependent carboxylation for its activity. Since warfarin initially decreases protein C levels faster than the coagulation factors, it can paradoxically increase the blood's tendency to coagulate when treatment is first begun (many patients when starting on warfarin are given heparin in parallel to combat this), leading to massive thrombosis with skin necrosis and gangrene of limbs. Its natural counterpart, purpura fulminans, occurs in children who are homozygous for certain protein C mutations.

Osteoporosis

After initial reports that warfarin could reduce bone mineral density, several studies have demonstrated a link between warfarin use and osteoporosis-related fracture. A 1999 study in 572 women taking warfarin for deep venous thrombosis, risk of vertebral fracture and rib fracture was increased; other fracture types did not occur more commonly. A 2002 study looking at a randomly selected selection of 1523 patients with osteoporotic fracture found no increased exposure to anticoagulants compared to controls, and neither did stratification of the duration of anticoagulation reveal a trend towards fracture.

A 2006 retrospective study of 14,564 Medicare recipients showed that warfarin use for more than one year was linked with a 60% increased risk of osteoporosis-related fracture in men; there was no association in women. The mechanism was thought to be either reduced intake of vitamin K, which is necessary for bone health, or interaction by warfarin with carboxylation of certain bone proteins.

Purple toe syndrome

Another rare complication that may occur early during warfarin treatment (usually within 3 to 8 weeks) is ''purple toe syndrome''. This condition is thought to result from small deposits of cholesterol breaking loose and flowing into the blood vessels in the skin of the feet, which causes a blueish purple color and may be painful. It is typically thought to affect the big toe, but it affects other parts of the feet as well, including the bottom of the foot (plantar surface). The occurrence of purple toe syndrome may require discontinuation of warfarin.

Warfarin Pharmacology

in

Share

Pharmacokinetics

Warfarin consists of a racemic mixture of two active enantiomers—''R''- and ''S''- forms—each of which is cleared by different pathways. S-warfarin has five times the potency of the R-isomer with respect to vitamin K antagonism. (specifically the VKORC1 subunit), thereby diminishing available vitamin K and vitamin K hydroquinone in the tissues, which inhibits the carboxylation activity of the glutamyl carboxylase. When this occurs, the coagulation factors are no longer carboxylated at certain glutamic acid residues, and are incapable of binding to the endothelial surface of blood vessels, and are thus biologically inactive. As the body's stores of previously-produced active factors degrade (over several days) and are replaced by inactive factors, the anticoagulation effect becomes apparent. The coagulation factors are produced, but have decreased functionality due to undercarboxylation; they are collectively referred to as PIVKAs (proteins induced vitamin K absence/antagonism), and individual coagulation factors as PIVKA-''number'' (e.g. PIVKA-II). The end result of warfarin use, therefore, is to diminish blood clotting in the patient.

The initial effect of warfarin administration is to briefly ''promote'' clot formation. This is because the level of protein S is also dependent on vitamin K activity. Reduced levels of protein S lead to a reduction in activity of protein C (for which it is the co-factor) and therefore reduced degradation of factor Va and factor VIIIa. This then causes the hemostasis system to be temporarily biased towards thrombus formation, leading to a prothrombotic state. This is one of the benefits of co-administering heparin, an anticoagulant that acts upon antithrombin and helps reduce the risk of thrombosis, which is common practice in settings where warfarin is loaded rapidly.

Antagonism

The effects of warfarin can be reversed with vitamin K, or, when rapid reversal is needed (such as in case of severe bleeding), with prothrombin complex concentrate—which contains only the factors inhibited by warfarin—or fresh frozen plasma (depending upon the clinical indication) in addition to intravenous vitamin K.

Details on reversing warfarin are provided in clinical practice guidelines from the American College of Chest Physicians. For patients with an international normalized ratio (INR) between 4.5 and 10.0, a small dose of oral vitamin K is sufficient.

Pharmacogenomics

Warfarin activity is determined partially by genetic factors. The American Food and Drug Administration "highlights the opportunity for healthcare providers to use genetic tests to improve their initial estimate of what is a reasonable warfarin dose for individual patients". Polymorphisms in two genes are particularly important.

VKORC1

VKORC1 polymorphisms explain 30% of the dose variation between patients: particular mutations make VKORC1 less susceptible to suppression by warfarin. ''VKORC1'' polymorphisms explain why African Americans are on average relatively resistant to warfarin (higher proportion of group B haplotypes), while Asian Americans are generally more sensitive (higher proportion of group A haplotypes).

CYP2C9

''CYP2C9'' polymorphisms explain 10% of the dose variation between patients, These ''CYP2C9'' polymorphisms do not influence time to effective INR as opposed to ''VKORC1'', but does shorten the time to INR >4.

The Fennerty 10 mg regimen is for urgent anticoagulation

The Tait 5 mg regimen is for "routine" (low-risk) anticoagulation

From a cohort of orthopedic patients, Millican ''et al.'' derived an 8-value model, including ''CYP29C'' and ''VKORC1'' genotype results, that could predict 79% of the variation in warfarin doses. It is awaiting validation in larger populations and has not been reproduced in those who require warfarin for other indications.

Lenzini ''et al.'' derived and prospectively validated a model including ''CYP29C'' and ''VKORC1'' genotypes. This model could predict 70% of the variation in warfarin doses in a validation cohort (versus 48% without genotype). The pharmacogenetic protocol lead to a reduction in out of range INR values as compared to a historic control.

www.WarfarinDosing.org, is a non-profit website programmed with dosing calculators and other decision support tools for clinicians' use when initiating warfarin therapy.

Adjusting the maintenance dose

Recommendations by many national bodies including the American College of Chest Physicians

Self-testing and home monitoring

Patients are making increasing use of self-testing and home monitoring of oral anticoagulation. International guidelines were published in 2005 to govern home testing, by the International Self-Monitoring Association for Oral Anticoagulation.

The international guidelines study stated: "The consensus agrees that patient self-testing and patient self-management are effective methods of monitoring oral anticoagulation therapy, providing outcomes at least as good as, and possibly better than, those achieved with an anticoagulation clinic. All patients must be appropriately selected and trained. Currently-available self-testing/self-management devices give INR results that are comparable with those obtained in laboratory testing." Apart from the metabolic interactions, highly protein bound drugs can displace warfarin from serum albumin and cause an increase in the INR. This makes finding the correct dosage difficult, and accentuates the need of monitoring; when initiating a medication that is known to interact with warfarin (e.g. simvastatin), INR checks are increased or dosages adjusted until a new ideal dosage is found.

Many commonly-used antibiotics, such as metronidazole or the macrolides, will greatly increase the effect of warfarin by reducing the metabolism of warfarin in the body. Other broad-spectrum antibiotics can reduce the amount of the normal bacterial flora in the bowel, which make significant quantities of vitamin K, thus potentiating the effect of warfarin. In addition, food that contains large quantities of vitamin K will reduce the warfarin effect. hypothyroidism (decreased thyroid function) makes people less responsive to warfarin treatment, while hyperthyroidism (overactive thyroid) boosts the anticoagulant effect. Several mechanisms have been proposed for this effect, including changes in the rate of breakdown of clotting factors and changes in the metabolism of warfarin.

Excessive use of alcohol is also known to affect the metabolism of warfarin and can elevate the INR. Patients are often cautioned against the excessive use of alcohol while taking warfarin.

Warfarin also interacts with many herbs and spices, some used in food (such as ginger and garlic) and others used purely for medicinal purposes (such as ginseng and ''Ginkgo biloba''). All may increase

bleeding and brusing in people taking warfarin; similar effects have been reported with borage (starflower) oil or fish oils. St. John's Wort, sometimes recommended to help with mild to moderate depression, interacts with warfarin; it induces the enzymes that break down warfarin in the body, causing a reduced anticoagulant effect.

Between 2003 and 2004, the UK Committee on Safety of Medicines received several reports of increased INR and risk of hemorrhage in people taking warfarin and cranberry juice. Data establishing a causal relationship is still lacking, and a 2006 review found no cases of this interaction reported to the FDA; The mechanism behind the interaction is still unclear.

The use of warfarin as a rat poison is now declining because many rat populations have developed resistance to it, and poisons of considerably greater potency are now available. Other coumarins used as rodenticides include coumatetralyl and brodifacoum, which is sometimes referred to as "super-warfarin", because it is more potent, longer-acting, and effective even in rat and mouse populations that are resistant to warfarin. Unlike warfarin, which is readily excreted, newer anticoagulant poisons also accumulate in the liver and kidneys after ingestion

armakokinetika

Warfarin terdiri dari campuran rasemat dari dua enantiomer aktif-'' R'' - dan '' S'' - bentuk — masing-masing yang dihapus oleh jalur yang berbeda. S-warfarin memiliki lima kali potensi R-isomer sehubungan dengan vitamin k antagonisme. (khusus VKORC1 subunit), sehingga mengurangi tersedia vitamin k dan vitamin k hydroquinon dalam jaringan, yang menghambat aktivitas carboxylation glutamyl carboxylase. Ketika ini terjadi, faktor-faktor kaskade tidak lagi carboxylated pada residu asam glutamat tertentu, dan tidak mampu mengikat ke permukaan endotel pembuluh darah, dan dengan demikian biologis tidak aktif. Ketika tubuh toko diproduksi sebelumnya aktif faktor menurunkan (selama beberapa hari) dan digantikan oleh faktor-faktor yang tidak aktif, efek anticoagulation menjadi jelas. Faktor-faktor kaskade yang diproduksi, tetapi menurun fungsi berkat undercarboxylation; mereka secara kolektif disebut sebagai PIVKAs (protein disebabkan tidak adanya vitamin K/antagonisme), dan faktor-faktor kaskade individu sebagai PIVKA-'' nomor '' (misalnya PIVKA-II). Hasil akhir dari penggunaan warfarin, oleh karena itu, adalah untuk mengurangi darah pembekuan dalam pasien.

Efek awal pemerintahan warfarin adalah untuk sebentar '' mempromosikan '' pembentukan bekuan. Hal ini karena tingkat protein s juga tergantung pada aktivitas vitamin K. Mengurangi tingkat protein s mengakibatkan penurunan dalam kegiatan c protein (yang tidak co-factor) dan karena itu mengurangi degradasi faktor Va dan faktor VIIIa. Ini kemudian menyebabkan sistem hemostasis untuk sementara menjadi bias terhadap pembentukan thrombus, yang mengarah ke keadaan prothrombotic. Ini adalah salah satu manfaat dari co-administering heparin, antikoagulan yang bertindak berdasarkan antithrombin dan membantu mengurangi risiko trombosis, yang adalah praktek yang umum dalam pengaturan di mana warfarin dimuat dengan cepat.

Antagonisme

Efek warfarin dapat dibalikkan dengan vitamin K, atau ketika cepat pembalikan yang diperlukan (seperti dalam kasus pendarahan parah), dengan prothrombin kompleks berkonsentrasi — yang berisi hanya faktor-faktor yang dihambat oleh warfarin- atau segar plasma yang beku (tergantung pada indikasi klinis) Selain dengan suntikan vitamin K.

Rincian membalikkan warfarin disediakan dalam pedoman praktik klinis dari American College of dada dokter. Untuk pasien dengan rasio dinormalkan internasional (IDR) antara 4,5 dan 10,0, a small dose of oral vitamin k cukup.

Pharmacogenomics

Aktivitas warfarin sebagian ditentukan oleh faktor-faktor genetik. Amerika Food and Drug Administration "menyoroti kesempatan bagi penyedia pelayanan kesehatan menggunakan tes genetik untuk memperbaiki perkiraan awal mereka apakah dosis warfarin wajar untuk setiap pasien". Polymorphisms pada gen dua sangat penting.

VKORC1

VKORC1 polymorphisms menjelaskan 30% dari variasi dosis antara pasien: mutasi tertentu membuat VKORC1 kurang rentan terhadap penindasan oleh warfarin. '' VKORC1'' polymorphisms menjelaskan mengapa Afrika Amerika rata-rata relatif tahan terhadap warfarin (proporsi lebih tinggi dari Grup B haplotypes), sementara Asian Americans umumnya lebih sensitif (proporsi yang lebih tinggi dari Grup A haplotypes).

CYP2C9

'' CYP2C9'' polymorphisms menjelaskan 10% dari variasi dosis antara pasien, polymorphisms '' CYP2C9'' ini tidak mempengaruhi waktu untuk INR efektif sebagai lawan untuk '' VKORC1'', tetapi mempersingkat waktu untuk INR > 4.

Fennerty 10 mg rejimen adalah untuk mendesak anticoagulation

Tait 5 mg rejimen adalah untuk "rutin" (rendah-risiko) anticoagulation

Sekelompok ortopedi pasien, Millican '' et al.'' berasal model 8-nilai, termasuk '' CYP29C'' dan '' VKORC1'' genotipe hasil, yang dapat memprediksi 79% dari variasi dalam dosis warfarin. Ini adalah menunggu validasi pada populasi yang besar dan tidak direproduksi dalam orang-orang yang memerlukan warfarin untuk indikasi lain.

Lenzini '' et al.'' berasal dan prospectively divalidasi model termasuk '' CYP29C'' dan '' VKORC1'' genotipe. Model ini memperkirakan 70% dari variasi warfarin dosis dalam kohort validasi (versus 48% tanpa genotipe). Protokol pharmacogenetic menyebabkan penurunan dalam dari kisaran nilai-nilai INR dibandingkan dengan kontrol yang bersejarah.

www.WarfarinDosing.org, adalah sebuah situs web nirlaba yang diprogram dengan dosis Kalkulator dan alat-alat dukungan keputusan lain untuk dokter digunakan ketika memulai terapi warfarin.

Menyesuaikan dosis pemeliharaan

Rekomendasi oleh banyak badan-badan nasional termasuk College dada dokter Amerika

Pengujian diri dan pemantauan rumah

Pasien membuat meningkatnya penggunaan pengujian diri dan pemantauan rumah anticoagulation lisan. Panduan internasional diterbitkan pada tahun 2005 untuk mengatur pengujian rumah, oleh International Self-Monitoring Association untuk Oral Anticoagulation.

Studi internasional yang menyatakan: "konsensus setuju bahwa pasien self-testing dan pasien diri adalah metode yang efektif pemantauan terapi anticoagulation oral, memberikan hasil setidaknya sama baiknya, dan mungkin lebih baik daripada, dicapai dengan klinik anticoagulation. Semua pasien harus tepat dipilih dan dilatih. Saat ini tersedia self-testing/self-management perangkat memberikan INR hasil yang sebanding dengan orang-orang yang diperoleh dalam laboratorium pengujian."Selain interaksi metabolisme, sangat protein pasti obat dapat menggantikan warfarin dari serum albumin dan menyebabkan peningkatan INR. Hal ini membuat mencari dosis benar sulit, dan menonjolkan kebutuhan pemantauan; Ketika memulai obat yang dikenal untuk berinteraksi dengan warfarin (misalnya simvastatin), INR cek yang meningkat atau dosis disesuaikan sampai dosis ideal yang baru ditemukan.

Banyak-digunakan antibiotik, seperti metronidazole atau Makrolid, akan sangat meningkatkan efek warfarin dengan mengurangi metabolisme warfarin dalam tubuh. Antibiotik lain spektrum yang luas dapat mengurangi jumlah flora bakteri normal di usus, yang membuat vitamin K, jadi potentiating efek warfarin dalam jumlah signifikan. Selain itu, makanan yang mengandung vitamin k dalam jumlah besar akan mengurangi efek warfarin. hypothyroidism (tiroid penurunan fungsi) membuat orang kurang responsif warfarin perawatan, sementara Hipertiroidisme (tiroid terlalu aktif) meningkatkan efek meminum antikoagulan. Beberapa mekanisme telah diajukan untuk efek ini, termasuk perubahan tingkat rincian pembekuan faktor dan perubahan dalam metabolisme warfarin.

Penggunaan berlebihan alkohol juga dikenal untuk mempengaruhi metabolisme warfarin dan dapat meningkatkan INR. Pasien sering memperingatkan terhadap penggunaan berlebihan alkohol saat mengambil warfarin.

Warfarin juga berinteraksi dengan herbal dan rempah-rempah, beberapa digunakan dalam makanan (seperti jahe dan bawang putih) dan orang lain yang digunakan semata-mata untuk keperluan obat (seperti ginseng dan '' Ginkgo biloba''). Semua dapat meningkatkan perdarahan dan brusing di orang-orang yang mengambil warfarin; efek yang sama telah melaporkan dengan minyak borage (starflower) atau minyak ikan. St John's Wort, kadang-kadang dianjurkan untuk membantu dengan ringan sampai depresi moderat, berinteraksi dengan warfarin; itu menginduksi enzim yang memecah warfarin dalam tubuh, menyebabkan efek meminum antikoagulan yang berkurang.

Antara 2003 dan 2004, Komite Inggris keselamatan obat-obatan menerima beberapa laporan peningkatan INR dan risiko pendarahan pada orang-orang yang mengambil warfarin dan jus cranberry. Data yang membangun hubungan sebab-akibat yang masih kurang, dan 2006 review menemukan tidak ada kasus interaksi ini dilaporkan ke FDA; Mekanisme di balik interaksi masih belum jelas.

Penggunaan warfarin sebagai racun tikus sekarang menurun karena banyak tikus populasi telah mengembangkan perlawanan untuk itu, dan racun potensi yang jauh lebih besar sekarang tersedia. Coumarins lainnya yang digunakan sebagai rodenticides termasuk coumatetralyl dan brodifacoum, yang kadang-kadang disebut sebagai "super-warfarin", karena itu lebih kuat, lebih lama-bertindak, dan efektif bahkan pada populasi tikus dan tikus yang tahan terhadap warfarin. Tidak seperti warfarin, yang mudah dikeluarkan, racun meminum antikoagulan yang baru juga mengumpulkan di hati dan ginjal setelah ditelan.

Heparin in Medicine

in

Share

Heparin is a naturally-occurring anticoagulant produced by basophils and mast cells. Heparin acts as an anticoagulant, preventing the formation of clots and extension of existing clots within the blood. While heparin does not break down clots that have already formed (unlike tissue plasminogen activator), it allows the body's natural clot lysis mechanisms to work normally to break down clots that have formed.

Heparin is used for anticoagulation for the following conditions:

Acute coronary syndrome, e.g., NSTEMI

Atrial fibrillation

Deep-vein thrombosis and pulmonary embolism

Cardiopulmonary bypass for heart surgery.

ECMO circuit for extracorporeal life support

Heparin and its derivatives (enoxaparin, dalteparin, tinzaparin) are effective at preventing deep-vein thromboses and pulmonary emboli in patients at risk, but there is no evidence that any one is more effective than the other in preventing mortality.

Heparin binds to the enzyme inhibitor antithrombin III (AT) causing a conformational change that results in its activation through an increase in the flexibility of its reactive site loop. The activated AT then inactivates thrombin and other proteases involved in blood clotting, most notably factor Xa. The rate of inactivation of these proteases by AT can increase by up to 1000-fold due to the binding of heparin.

AT binds to a specific pentasaccharide sulfation sequence contained within the heparin polymer GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)

The conformational change in AT on heparin-binding mediates its inhibition of factor Xa. For thrombin inhibition, however, thrombin must also bind to the heparin polymer at a site proximal to the pentasaccharide. The highly-negative charge density of heparin contributes to its very strong electrostatic interaction with thrombin. In contrast anti factor Xa activity only requires the pentasaccharide binding site.

This size difference has led to the development of low-molecular-weight heparins (LMWHs) and more recently to fondaparinux as pharmaceutical anticoagulants. Low-molecular-weight heparins and fondaparinux target anti-factor Xa activity rather than anti-thrombin (IIa) activity, with the aim of facilitating a more subtle regulation of coagulation and an improved therapeutic index. The chemical structure of fondaparinux is shown to the left. It is a synthetic pentasaccharide, whose chemical structure is almost identical to the AT binding pentasaccharide sequence that can be found within polymeric heparin and heparan sulfate.

With LMWH and fondaparinux, there is a reduced risk of osteoporosis and heparin-induced thrombocytopenia (HIT). Monitoring of the APTT is also not required and indeed does not reflect the anticoagulant effect, as APTT is insensitive to alterations in factor Xa.

Danaparoid, a mixture of heparan sulfate, dermatan sulfate, and chondroitin sulfate, can be used as an anticoagulant in patients that have developed HIT. Because danaparoid does not contain heparin or heparin fragments, cross-reactivity of danaparoid with heparin-induced antibodies is reported as less than 10%.

The effects of heparin are measured in the lab by the partial thromboplastin time (aPTT), (the time it takes the blood plasma to clot).

Administration

Details of administration are available in clinical practice guidelines by the American College of Chest Physicians:

Non-weight-based heparin dose adjustment

Weight-based-heparin dose adjustment

Heparin dose can be effectively managed using techniques like Sonoclot

Heparin is given parenterally, as it is degraded when taken by mouth. It can be injected intravenously or subcutaneously (under the skin). Intramuscular injections (into muscle) are avoided because of the potential for forming hematomas.

Because of its short biologic half-life of approximately one hour, heparin must be given frequently or as a continuous infusion. However, the use of low-molecular-weight heparin (LMWH) has allowed once-daily dosing, thus not requiring a continuous infusion of the drug. If long-term anticoagulation is required, heparin is often used only to commence anticoagulation therapy until the oral anticoagulant warfarin takes effect.

Adverse reactions

A serious side-effect of heparin is heparin-induced thrombocytopenia (HIT). HIT is caused by an immunological reaction that makes platelets a target of immunological response, resulting in the degradation of platelets. This is what causes thrombocytopenia. This condition is usually reversed on discontinuation, and can generally be avoided with the use of synthetic heparins. There is also a benign form of thrombocytopenia associated with early heparin use, which resolves without stopping heparin.

There are two nonhemorrhagic side-effects of heparin treatment. The first is elevation of serum aminotransferase levels, which has been reported in as many as 80% of patients receiving heparin. This abnormality is not associated with liver dysfunction, and it disappears after the drug is discontinued. The other complication is hyperkalemia, which occurs in 5 to 10% of patients receiving heparin, and is the result of heparin-induced aldosterone suppression. The hyperkalemia can appear within a few days after the onset of heparin therapy.

Rarer side-effects include alopecia and osteoporosis with chronic use.

As with many drugs, overdoses of heparin can be fatal. In September 2006, heparin received worldwide publicity when 3 prematurely-born infants died after they were mistakenly given overdoses of heparin at an Indianapolis hospital.

Treatment of overdose

Protamine sulfate (1 mg per 100 Units of Heparin that had been given over 4 hours) has been given to counteract the anticoagulant of heparin.Heparin Kedokteran

Heparin adalah secara alami antikoagulan yang diproduksi oleh mastosit dan basofil. Heparin bertindak sebagai antikoagulan, mencegah pembentukan gumpalan dan perpanjangan gumpalan yang ada dalam darah. Sementara heparin tidak rusak gumpalan yang sudah dibentuk (tidak seperti jaringan plasminogen penggerak), hal ini memungkinkan tubuh alami bekuan Lisis mekanisme untuk bekerja biasanya untuk memecah gumpalan yang telah terbentuk.

Heparin digunakan untuk anticoagulation untuk kondisi berikut:

Sindrom koroner akut, misalnya, NSTEMI

Fibrilasi atrium

Deep vein thrombosis dan pulmonary embolism

Bypass kardiopulmoner untuk operasi jantung.

ECMO sirkuit untuk lima operasi oksigenasi life support

Heparin dan turunannya (enoxaparin, dalteparin, tinzaparin) yang efektif dalam mencegah dalam vena thromboses dan paru-paru emboli pada pasien resiko, tetapi tidak ada bukti bahwa salah satu lebih efektif daripada yang lain dalam mencegah kematian.

Heparin mengikat ke enzim inhibitor antithrombin III (AT) menyebabkan perubahan konformasi yang mengakibatkan yang aktivasi melalui peningkatan fleksibilitas loop situs reaktif. Diaktifkan pada kemudian inactivates trombin dan protease lain yang terlibat dalam pembekuan darah, terutama faktor Xa. Tingkat inaktivasi ini protease oleh AT dapat meningkatkan oleh hingga 1000-fold karena untuk mengikat heparin.

AT mengikat pentasaccharide khusus sulfasi urutan yang terkandung dalam polimer heparin GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)

Perubahan konformasi pada pada heparin-mengikat luka yang inhibisi faktor Xa. Untuk trombin inhibisi, namun, trombin harus juga mengikat polimer heparin di situs proksimal untuk pentasaccharide. Sangat negatif muatan listrik dari heparin memberikan kontribusi untuk interaksi elektrostatik yang sangat kuat dengan trombin. Sebaliknya anti faktor Xa aktivitas hanya membutuhkan tempat mengikat pentasaccharide.

Perbedaan ukuran ini telah menyebabkan pengembangan rendah--berat molekul yang heparins (LMWHs) dan lebih baru-baru ini untuk fondaparinux sebagai antikoagulan farmasi. Rendah--berat molekul yang heparins dan fondaparinux target anti-factor Xa aktivitas daripada kegiatan anti-thrombin (IIa), dengan tujuan untuk memfasilitasi peraturan lebih halus kaskade dan indeks terapeutik ditingkatkan. Struktur kimia fondaparinux ditampilkan ke kiri. Ini adalah pentasaccharide sintetis, struktur kimia yang hampir identik dengan urutan pentasaccharide AT mengikat yang dapat ditemukan dalam polimerik heparin dan heparan sulfat.

Dengan LMWH dan fondaparinux, ada risiko mengurangi osteoporosis dan heparin-induced Trombositopenia (HIT). Pemantauan APTT juga tidak diperlukan dan memang tidak mencerminkan efek meminum antikoagulan, seperti APTT tidak sensitif terhadap perubahan dalam faktor Xa.

Danaparoid, campuran heparan sulfat, menyebut senyawa dermatan sulfat dan kondroitin sulfat, dapat digunakan sebagai antikoagulan pada pasien yang telah mengembangkan HIT. Karena danaparoid tidak berisi heparin atau heparin fragmen, cross-reactivity danaparoid dengan heparin-induced antibodi dilaporkan kurang dari 10%.

Efek heparin diukur di laboratorium saat parsial thromboplastin (aPTT), (waktu yang dibutuhkan plasma darah menggumpal).

Administrasi

Rincian administrasi tersedia dalam pedoman praktik klinis oleh American College of dada dokter:

Non-berat berbasis heparin dosis penyesuaian

Penyesuaian dosis berat-berbasis-heparin

Heparin dosis dapat secara efektif dikelola menggunakan teknik seperti Sonoclot

Heparin diberikan parenterally, seperti itu rusak ketika diambil oleh mulut. Itu dapat disuntikkan intravena atau subcutaneously (di bawah kulit). Suntikan intramuskular (ke otot) dihindari karena dari potensi untuk membentuk hematomas.

Karena dari paruh yang pendek biologis waktu sekitar satu jam, heparin harus diberikan sering atau infus kontinu. Namun, penggunaan rendah--berat molekul yang heparin (LMWH) telah memungkinkan sekali-harian dosis, sehingga tidak memerlukan infus kontinu obat. Apakah anticoagulation jangka panjang diperlukan, heparin sering digunakan hanya untuk memulai terapi anticoagulation sampai warfarin meminum antikoagulan lisan berlaku.

Reaksi merugikan

Serius efek samping dari heparin adalah heparin-induced trombositopenia (HIT). HIT disebabkan oleh reaksi Imunologi yang membuat trombosit target respon imunologikal, yang mengakibatkan berkurangnya trombosit. Ini adalah apa yang menyebabkan trombositopenia. Kondisi ini biasanya dibalik pada penghentian, dan umumnya dapat dihindari dengan menggunakan heparins sintetis. Ada juga bentuk jinak trombositopenia yang terkait dengan penggunaan heparin awal, yang menyelesaikan tanpa berhenti heparin.

Ada dua nonhemorrhagic efek samping dari heparin pengobatan. Yang pertama adalah ketinggian serum aminotransferase tingkat, yang telah dilaporkan di sebanyak 80% dari pasien yang menerima heparin. Kelainan ini bukanlah hal yang dikaitkan dengan disfungsi hati, dan itu menghilang setelah obat dihentikan. Komplikasi lainnya adalah hyperkalemia, yang terjadi pada 5-10% dari pasien yang menerima heparin, dan hasil aldosterone heparin-induced penindasan. Hyperkalemia dapat muncul dalam beberapa hari setelah terjadinya heparin terapi.

Efek samping yang jarang termasuk alopecia dan osteoporosis dengan menggunakan kronis.

Dengan banyak obat-obatan, overdoses dari heparin dapat berakibat fatal. Pada September 2006, heparin menerima publisitas di seluruh dunia ketika bayi lahir prematur 3 meninggal setelah mereka keliru diberi overdoses heparin di rumah-sakit Indianapolis.

Perawatan overdosis

Protamine sulfat (1 mg per 100 unit dari Heparin yang telah diberikan lebih dari 4 jam) telah diberikan untuk melawan antikoagulan heparin.