BAB I

PENDAHULUAN

Latar Belakang

Marfan syndrome (MFS) adalah gangguan spektrum disebabkan oleh cacat

genetik diwariskan dari jaringan ikat yang memiliki mode dominan autosomal

transmisi cacat itu sendiri telah diisolasi dengan gen FBN1 pada kromosom 15.

yang kode untuk protein jaringan ikat fibrillin. Kelainan pada protein ini

menyebabkan segudang masalah klinis yang berbeda, dimana masalah sistem

muskuloskeletal, jantung, dan mata mendominasi. Kerangka pasien dengan MFS

biasanya menampilkan cacat multiple termasuk arachnodactyly (yaitu, normal

panjang dan angka tipis), dolichostenomelia (yaitu, kaki panjang relatif terhadap

panjang batang), kelainan bentuk pectus (yaitu, pectus excavatum dan pectus

carinatum), dan scoliosis torakolumbalis.

Dalam sistem kardiovaskular dapat terjadi gangguan dilatasi aorta, regurgitasi

aorta, dan aneurisma yang merupakan gangguan paling mengkhawatirkan.  Katup

mitral prolaps yang membutuhkan penggantian katup dapat juga terjadi. Temuan

gangguan mata dapat terjadi termasuk miopia, katarak, ablasi retina, dan dislokasi

lensa utama.

Kejadian Sindrom Marfan diperkirakan berkisar dari 1 dalam 5.000 sampai 2-

3 dalam 10.000 orang. Sindrom Marfan mempengaruhi pria, wanita, dan anak-

anak, dan telah ditemukan di antara orang-orang dari semua ras dan latar belakang

etnis. Mutasi pada gen fibrillin menyebabkan efek pleiotropic. Dengan demikian,

berbagai fitur fenotipik yang berasal dari mutasi gen tunggal. Beberapa penyakit

lain memiliki presentasi yang mirip dengan MFS, sehingga sangat sulit untuk

menentukan kejadian tepat.

Bernard Marfan seorang dokter anak penemu sindrom ini lahir di

Castelnaudary, Aude, Prancis pada 23 Juni 1858. Pada 1892, ia diangkat sebagai

asisten profesor pediatri di fakultas Paris. Marfan menggambarkan penyakit yang

masih menyandang namanya pada pertemuan Society Kedokteran Paris pada

1

1896. Ia memaparkan kasus seorang gadis 5-tahun bernama Gabrielle, yang

memiliki anggota badan tidak proporsional panjang. Dalam studi kemudian,

anomali lanjut didokumentasikan, termasuk arachnodactyly (digit), kelainan

kardiovaskular, dan dislokasi dari lensa okular. Sebuah komplikasi umum dan

sering mematikan MFS adalah diseksi aorta, dan warisan genetik yang sekarang

dikenal sebagai autosomal. Marfan memperoleh reputasi internasional dan secara

luas diakui sebagai pelopor kedokteran anak di Perancis. Ini sangat banyak terjadi

di Inggris, juga, di mana dia menerima beasiswa kehormatan dari Royal Society

of Medicine tahun 1934. 1,2,3

2

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

II.1 Definisi

Sindrom Marfan adalah penyakit genetik autosomal dominant pada

jaringan ikat yang ditandai dengan adanya disproporsi tungkai, jari-jari

tampak lebih panjang dan kurus, serta perawakan tubuh yang tinggi.2

Penyakit ini merupakan salah satu faktor predisposisi terjadinya kelainan

kardiovaskular, terutama yang mempengaruhi katup jantung dan aorta. Selain

itu, penyakit ini juga mempengaruhi struktur dan organ lain seperti paru-paru,

mata, saccus duralis yang mengelilingi tulang belakang dan palatum durum. 2,4

Gambar1. Autosom Dominan

II.2 Insiden

Sindrom marfan dapat terjadi pada pria maupun wanita dengan

presentase yang sama.2 Semua gen yang diterima dari orang tua masing-

masing satu dari ayah dan ibu hanya satu gen saja dari sepasang gen itu yang

terkena sindrom Marfan maka kemungkinannya 50% dari anak-anaknya akan

terwarisi sindrom yang sama. Kemungkinan ini dapat dijelaskan dari fakta

bahwa gen dalam hal ini merupakan faktor dominan. Sindrom Marfan cukup

sering terjadi karena diidap satu di antara 5.000 populasi sampai 1:10.000.

Menurut dr. Agus Harianto SpA, salah satu anggota Tim Tumbuh Kembang

Anak dan Remaja RSUD dr. Soetomo, penyakit kelainan genetik yang

bersifat autosomal dominan ini kejadiannya memang sangat langka, hanya

satu di antara 60.000 populasi. Penderita sindrom Marfan diperkirakan

sekitar 200.000 di Amerika, sedangkan di Indonesia belum diketahui berapa

banyak penderita sindrom Marfan. Tak ada kecenderungan sindrom Marfan

3

diderita oleh satu suku atau gender tertentu, yang berarti pula setiap orang di

muka bumi ini berpeluang mengalaminya. Kendati penyakit tersebut bersifat

menurun, pengidap sindrom Marfan dapat berasal dari orang tua yang sehat

dan normal. Hal itu dapat terjadi karena terjadinya mutasi pada sperma

maupun sel telur yang termanifestasi pada anaknya. Kemungkinan terjadinya

peristiwa seperti ini menurut hitungan statistik sebesar 15%. Sindrom marfan

dapat didiagnosa pada masa prenatal, saat lahir atau pada usia dewasa.

Manifestasi klinik sindrom marfan umumnya akan lebih berat jika

didapatkan pada masa neonatus.2,3,4

Gambar 2. Pewarisan sindrom Marfan

II.3 Etiologi

Mutasi nonsense menghasilkan stop kodon dan terkadang menyebabkan

pergeseran kerangka baca. Sindrom Marfan terungkap setelah ditemukannya

abnormalitas genetik pada penderita sindrom Marfan, yaitu pada gene fibrillin

satu (FBN1) yang teletak pada khromosom 151 pada lengan panjang (q)

15q21.1 dan fibrillin dua (FBN2) yang berlokasi pada khromosom 5.

Protein FBN1 yang dihasilkan oleh penderita tidak normal atau kurang

dari jumlah yang seharusnya berkaitan dengan kelainan kardiovaskuler,

sedangkan FBN2 menyangkut masalah arachnodactyly dan masalah lensa

mata. Fibrillin adalah salah satu elemen dari matriks ekstra-seluler dan

ditemukan diberbagai jaringan seperti: periosteum di tulang, stroma kornea

mata, glomerulus di ginjal, bronchioli pada paru-paru, ligamentum serta

lapisan tunika media dari aorta.

4

Lebih dari 500 mutasi gen fibrilin telah teridentifikasi. Hampir semua

dari mutasi gen ini sangat khas didapatkan pada individu atau keluarga

dengan sindrom marfan, namun sekitar 30%, merupakan mutasi

genetic denovo. 2,4

II.4 Patofisiologi

Sindrom marfan terjadi oleh karena adanya mutasi pada gen FBN 1 pada

kromosom 15 yang berperan dalam mengkode glikoprotein fibrillin-1,

komponen matriks ekstraseluler. Protein fibrillin-1 berperan penting dalam

memperbaiki pembentukan matriks ekstraseluler, meliputi biogenesis dan

pertumbuhan serabut-serabut elastin.  Matriks ekstraseluler tidak hanya

berperan dalam struktural integritas jaringan ikat tetapi juga sebagai reservoir

untuk faktor pertumbuhan. Serabut-serabut elastin dapat ditemukan pada

seluruh tubuh, namun serabut ini akan lebih banyak ditemukan pada aorta,

ligamen, dan zonula siliaris pada mata.

Peneliti telah mengidentifikasi lebih dari 600 mutasi FBN1 yang

menyebabkan sindrom Marfan Lebih dari 60% mutasi tersebut merubah satu

dari sekian banyak protein asam amino dalam pementukan fibrilin-1. FBN1

yang termutasi menghasilkan abnormal fibrillin-1 yang tidak dapat

menjalankan fungsi seharusnya.mutasi FBNI mengurangi jumlah fibrilin yang

dihasilkan oleh sel. Alhasil, jumlah fibrilliin-1 yang tersedia tidak cukup

untuk membentuk mikrofibril. Menurunnya produksi mikrofibril akan

melemahkan elastisitasitas dan menyebabkan aktivasi berlebih dari faktor

TGF-beta. Hal itu akan menjadi penyebab dan gejala sindrom Marfan. 2

II.5 Manifestasi Klinis

Meskipun manifestasi klinis pada sindrom marfan tidak terlalu khas,

namun adanya disporporsional pada tungkai, dislokasi pada lensa mata, dan

dilatasi aorta cukup untuk menegakkan diagnosis sindrom marfan. Tercatat

ada lebih dari 30 manifestasi klinis lainnya pada sindrom ini yang sebagian

besar melibatkan kulit, rangka, dan sendi.

5

1. Kelainan pembuluh darah dan jantung

Kelemahan pada dinding aorta bisa menyebabkan pelebaran

sehingga terbentuk aneurisma. Darah juga dapat menyusup diantara

lapisan-lapisan dinding pembuluh darah (diseksi aorta) atau terjadi

robekan pada aneurisma.

2. Kelainan kardiovaskuler pada sindrom Marfan adalah yang terberat

dan ditemukan pada 90% penderita sindrom Marfan yang pada

akhirnya menyebabkan kematian pada usia rata-rata 32 tahun.

Kelainan jantung dapat berupa kelainan yang dibawa sejak lahir atau

kongenital seperti : Tetralogy of Fallot (TF),  Atrial-septal defect

(ASD), dan katup aorta yang berdaun dua alias bicuspid. Persentase

kelainan jantung bawaan pada penderita sindrom Marfan jauh lebih

tinggi dibandingkan populasi umum. Jantung pada penderita sindrom

Marfan dapat terdesak sehingga terjadi kebocoran. Gejalanya antara

lain sering sesak, lelah, dan berdebar-debar. Jika pembuluh darah

tersebut keluar dari jantung dan pecah, maka kematian mendadak tak

dapat dihindarkan.

Gambar 3. Kelainan jantung pada sindrom Marfan

3. Kelainan kerangka tubuh

Bentuk kaki yang panjang dan tangannya melebihi tinggi

tubuhnya. Jari-jarinya sedemikian panjang sehingga jika dilingkarkan

6

pada pergelangan tangan jari-jarinya akan melebihi ibu jarinya. Jari-

jemari sangat panjang seperti jari laba-laba yang disebut

‘arachnodactyly’ dan disertai langit-langit didalam rongga mulut yang

melengkung tinggi. Wajah lonjong tetapi sempit, gigi bertumpuk-

tumpuk, atap rongga mulut melengkung dan tinggi, dan tulang

dadanya menonjol. Selain itu kedua kakinya ceper, lensa matanya

anjlok, dan tulang punggungnya skoliosis atau bengkok. Normalnya,

tulang punggung membengkok sedikit ke arah dalam dan keluar,

namun dari belakang tampak seperti garis lurus hingga ke leher dan

tulang tengkorak. Tulang rusuk melengkung dan menyebabkan

"kebengkokan" di punggung, tidak heran bila dapat menyebabkan

nyeri punggung yang hebat –tergantung berapa derajat kecenderungan

pembengkokannya.

Gambar 4. Kelainan bentuk tangan penderita sindrom Marfan

7

Gambar 5. Kelainan tulang belakang penderita sindrom Marfan

4. Kelainan Mata

Lensa matanya terlepas karena urat mata terus memanjang

(Dislokasi lensa mata), miopi, ablasio retina.

Pada mata, lebih dari setengah individu dengan sindrom marfan akan di

dapatkan dislokasi pada salah satu atau kedua lensa. Dislokasi lensa

sendiri dapat terjadi minimal atau bahkan terlihat sangat jelas. Selain

dislokasi lensa, kelainan pada mata lainnya

yang dapat terjadi pada sindrom marfan adalah katarak, glaucoma, miopia,

serta retinal detachment

5. Abnormalitas jaringan ikat (kolagen)

Menurut penelitian, penyebab abnormalitas adalah pada kolagen –

zat utama yang membuat jaringan berserat yang dibentuk dari zat kimia

esensial. Fungsi utama kolagen adalah untuk menahan tubuh bersama-

sama dan menyediakan arahan bagi pertumbuhan dan perkembangan.

Jaringan ikat terdiri dari serabut, sel-sel, dan cairan ekstraseluler. Cairan

ekstraseluler dan serabut disebut matriks. Dalam sindrom Marfan,

jaringan ikat mengalami kerusakan dan tidak bertindak sesuai fungsinya.

Karena jaringan penghubung ditemukan di seluruh tubuh maka sindrom

8

Marfan dapat mempengaruhi banyak sistem tubuh, termasuk kerangka,

mata, jantung, pembuluh darah, sistem saraf, kulit, dan paru-paru.

Keadaan ini mirip dengan penyakit lain yang disebut Ehlers Danlos

Syndrome yang disebabkan oleh abnormalitas pada jaringan elastis. Hal

itu mengakibatkan kulit sering kendor (pada lengan, pantat, bahu, dan

punggung), membran otak melebar (dural ectasia), sehingga sering

muncul kekebalan pada bagian tubuh seperti kaki atau tangan. 2,4,5

Gambar 7. Kelainan jaringan ikat

II.6 Diagnosis

Seseorang dapat didiagnosa mengidap sindrom Marfan setelah

melakukan beberapa tes, seperti mengisi sejarah detail tentang riwayat

kesehatan keluarga, menyelesaikan tes fisik, mengecek jantung dengan

elektrokardiogram dan tulang, melakukan slip-lamp eye examination,

Diagnosis mudah ditegakkan apabila pasien dan anggota keluarga

lainnya mengalami dislokasi lensa, dilatasi aorta, dan extremitas yang

panjang dan tipis disertai kifoskoliosis atau deformitas dada lainnya.

Diagnosis sering ditegakkan jika dijumpai ektopia lentis dan aneurisma aorta

asendens tanpa habitus Marfan atau riwayat penyakit pada keluarga. Semua

pasien yang dicurigai mengidap kelainan harus diperiksa dengan slit lamp dan

ekokardiogram.

Homosistinuria juga harus disingkirkan dengan uji sianida nitroprusid

untuk disulfida urin yang negatif. Beberapa pasien dengan Sindroma Ehlers D

9

anlos (SED) tipe I, II, dan III menderita ektopia lentis tetapi tidak

memperlihatkan habitus Marfan namun penderita kelainan kulit yang tidak

dijumpai pada sindrom marfan. Pasien dengan aneurisma aorta familial

cenderung mengalami aneurisma di dasar aorta abdomen. Namun, letak

aneurisma bervariasi, dan tingginya insidensi aneurisma (1:100)

menyebabkan diagnosa banding sulit ditegakkan kecuali apabila jelas

dijumpai gambaran sindrom marfan lainnya. Beberapa keluarga dengan

aneurisma aorta familial mengalami mutasi di gen untuk prokolagen tipe III. 1,5,6

II.7 Penatalaksanaan

Tidak ada obat khusus untuk penderita sindrom Marfan. Namun

demikian, berbagai pilihan pengobatan dapat meminimalisir dan mencegah

komplikasi. Spesialis yang sesuai akan mengembangkan program

pengobatan perorangan; pendekatan dokter tergantung pada sistem yang telah

terpengaruh. Pengobatan-pengobatan tersebut meliputi:

Skeletal - evaluasi tahunan sangat penting untuk mendeteksi setiap

perubahan dalam tulang belakang atau tulang dada. Hal tersebut penting

dalam masa pertumbuhan cepat, seperti masa remaja. Cacat yang serius

dapat mencegah jantung dan paru-paru dari berfungsi dengan baik.

Dalam beberapa kasus, operasi ortopedi mungkin disarankan untuk

mengobati kelainan pada tulang tersebut.

Mata - pemeriksaan mata teratur merupakan kunci untuk menangkap dan

memperbaiki setiap masalah penglihatan yang berkaitan dengan

sindrom Marfan. Dalam kebanyakan kasus, kacamata atau lensa kontak

dapat memperbaiki masalah ini, meskipun operasi mungkin diperlukan

dalam beberapa kasus.

Jantung dan pembuluh darah – pemeriksaan yang rutin dengan

menggunakan echocardiograms membantu dokter mengevaluasi ukuran

dan cara aorta jantung bekerja. Beberapa masalah katup jantung dapat

10

dikelola dengan obat-obatan seperti beta-blocker, yang dapat membantu

mengurangi tekanan pada aorta. Dalam beberapa kasus, operasi untuk

mengganti katup atau perbaikan aorta mungkin diperlukan.

Pembedahan harus dilakukan sebelum aorta mencapai ukuran yang

dikatakan berisiko tinggi untuk robek atau pecah.

Sistem saraf - Jika dural ektasia (pembengkakan selubung saraf tulang

belakang) mengembang, obat-obatan dapat membantu mengurangi rasa

sakit yang terkait.

Paru-paru – Penderita sindrom Marfan diharapkan tidak merokok, karena

dapat mengalami peningkatan risiko untuk kerusakan paru-paru dan

hubungi dokter terdekat.

Kehamilan: Genetic konseling harus dilakukan sebelum kehamilan pada

wanita penderita sindrom Marfan, karena sindrom marfan adalah suatu

penyakit keturunan. Wanita hamil dengan sindrom Marfan dianggap

kasus yang memiliki risiko tinggi.. Selama kehamilan, tekanan darah

harus sering dicek bulanan dengan menggunakan echocardiograms. Jika

ada pembesaran cepat atau regurgitasi aorta, istirahat atau pembedahan

mungkin diperlukan( American Heart association.2009:1).

Obat

Obat-obatan tidak digunakan untuk mengobati sindrom Marfan, namun

mereka dapat digunakan untuk mencegah atau mengendalikan komplikasi.

Pengobatan dapat meliputi:

Beta-bloker meningkatkan kemampuan jantung untuk rileks, mengurangi

forcefulness denyut jantung dan tekanan dalam arteri, sehingga mencegah

atau memperlambat pembesaran aorta. Beta-blocker terapi harus dimulai

pada usia dini. Pada orang yang tidak mampu mengambil beta-blocker

karena asma atau efek samping, sebuah saluran kalsium, seperti verapamil,

dianjurkan.

11

Angiotensin reseptor bloker (ARB) adalah jenis obat yang bekerja pada

jalur kimia dalam tubuh. Agen ini sering digunakan dalam pengobatan

tekanan darah tinggi serta gagal jantung.

Pembedahan

Pembedahan untuk sindrom Marfan ditujukan untuk mencegah diseksi

aorta atau pecah dalam memperlakukan masalah katup. Ketika diameter aorta

lebih dari 4,7 cm (cm) sampai 5,0 cm (tergantung pada tinggi), atau jika

aortanya berkecepatan tinggi, pembedahan dianjurkan. Kardiolog juga bisa

dapat membantu penderita sindrom marfan untuk menghitung diameter aorta

yang berasio tinggi, karena hal tersebut juga dapat memberikan informasi

terhadap para penderita sindrom marfan untuk melakukan operasi atau tidak.

Rekomendasi untuk operasi berdasarkan pada ukuran aorta, ukuran

normal dari aorta, laju pertumbuhan aorta, usia, tinggi badan, jenis kelamin

dan sejarah keluarga yang mengalami diseksi aorta. Pembedahan

mengkhususkan penggantian pada bagian pelebaran aorta dengan cara

pencangkokan.

Operasi mungkin akan diperlukan untuk Perbaikan atau penggantian

katup jika penderita sindrom Marfan memiliki katup aorta yang bocor atau

mitral (regurgitasi) sehingga menyebabkan perubahan dalam ventrikel kiri

(kiri majelis rendah hati) atau gagal jantung (Medicinenet. 1996: 1). 7,8

II.8 Deteksi dini

EVALUASI GENETIK

Pada masa lalu, banyak dokter mempunyai sikap "malas" terhadap

kelainan genetik karena "tidak ada yang dapat dilakukan dengan gen anda".

Namun, penting sekali untuk mendeteksi kelainan genetik sehingga pasien

mendapat penyuluhan yang adekuat terhadap kondisinya dan resiko terhadap

keturunannya. Untuk keadaan yang parah, pasien sering kali tertarik pada

diagnosis prenatal, sehingga mereka dapat mempertimbangkan pengakhiran

12

kehamilan atau mempersiapkan kelhairan anak yang tidak terkena penyakit.

Kegagalan untuk menyiapkan konseling yang adekuat dan tepat waktu akan

membuat ini menjadi perkara hukum. Diagnosa genetik bahkan menjadi lebih

kritis sebagaimana banyak pilihan pengobatan yang tersedia untuk anak

dengan kelainan genetik.

Alasan utama suatu pasangan dianjurkan untuk diagnosis prenatal adalah

umur. Wanita yang umurnya lebih dari 34 tahun menghadapi peningkatan

resiko untuk melahirkan anak dengan kelainan kromosom. Indikasi utama

yang lain untuk diagnosis prenatal mencakup:

1. Riwayat cacat lahir sebelumnya pada anak atau keluarga,

keterbelakangan mental, kelainan kromosom atau kelainan genetik yang

dikenal.

2. Kematian janin berulang.

3. Bayi yang telah mati dalam periode neonatal.

4. Keadaan ibu yang menyebabkan predisposisi janin pada kelainan

bawaan.

KONSELING GENETIKA

a. Indikasi dan manfaat

Konseling genetik harus dibedakan dari pemeriksaan genetik dan skrining,

meskipun konselor genetik sering dilibatkan dalam hal pemeriksaan (testing)

genetik. Konseling genetik merujuk kepada proses komunikasi yang berkenaan

dengan masalah-masalah manusia yang dihubungkan dengan terjadinya kelainan

genetik

Konseling genetik merupakan proses komunikasi yang berhubungan

dengan kejadian atau resiko kejadian kelainan genetik pada keluarga. Dengan

meningkatnya pengetahuan tentang janin, banyak pasangan menunjukkan adanya

indikasi untuk mendapat diagnosa genetik prenatal. Meskipun setiap ahli

13

kebidanan mempunyai peran dalam memberikan konseling genetik, banyak klinisi

mendapatkan bahwa konselor genetik – seseorang yang lebih tinggi tingkatannya

dan mereka yang terlatih dalam aspek pendidikan, psikologis dan administrative

dari genetik akan sangat membantu. Konselor genetik berpengalaman dapat

memperoleh dan menafsirkan riwayat keluarga, sering kali mereka terlibat dalam

menegakkan diagnosa. Bila hadir dalam kunjungan prenatal, mereka dapat

menafsirkan kehamilan kini, menjelaskan resiko bagi janin, dan mendiskusikan

pilihan yang tersedia.

Kompleksitas dari konseling genetik dan luasnya cakupan penyakit genetik

mengarah pada perkembangan spesialisasi berbagai displin ilmu yang didesain

untuk memberikan dukungan medis yang luas bagi mereka dan keluarganya yang

beresiko dengan kelainan ini. Pendekatan konseling genetik memiliki implikasi

etik, sosial, dan finansial yang penting. Filosofi yang berhubungan dengan

konseling genetik bervariasi luas menurut negara dan pusat-pusat pelayanan.

Pada center-center di Amerika utara, konsultasi dilaksanakan dengan cara tidak

langsung dimana pasien belajar memahami betapa bernilainya peran dirinya

dalam membuat keputusan medis tertentu.

Pasien dengan resiko penyakit genetik harus memahami prinsip-prinsip dasar

dari genetika medis dan terminologi yang relevan dengan situasi ini. Ini

mencakup konsep tentang gen, bagaimana gen dihantarkan, dan menimbulkan

resiko penyakit turunan. Pemahaman yang adekuat tentang pola-pola pewarisan

sifat atau penyakit akan membuat pasien memahami kemungkinan resiko penyakit

bagi diri dan keluarganya. Penting juga menanamkan konsep-konsep penetrasi

penyakit dan ekspresinya kepada pasien.7,8

BAB III

KESIMPULAN

14

Sindrom marfan disebabkan karena adanya mutasi pada kromosom

15q21.1.

Sindrom marfan menyerang organ-organ tubuh yang berhubungan dengan

jaringan ikat.

Pengobatan atau terapi yang dilakukan bukan untuk menyembuhkan

melainkan hanya untuk mengurangi efek atau dampak dari sindrom

tersebut.

DAFTAR PUSTAKA

1. Ammash NM, Sundt TM, Connolly HM. Marfan syndrome-diagnosis and

management.Curr Probl Cardiol. Jan 2008;33(1):7-39.

15

2. Chen, Harold. Marfan

Syndrome. Available at: http://www.emedicine.comLast update: Juny 4,

2007. Accessed: April 15, 2013

3. Yetman, AT. Marfan Syndrome and sudden death. Available

at:http://www.J Am Coll .com. Accessed: April 15, 2013

4. Anonim . Marfan Syndrome. Available at: http://www.AHA.com Last

update:January, 2008. Accessed: April 15, 2013

5. Judge DP, Dietz HC Division of Cardiology, Department of Medicine,

Johns Hopkins University, Baltimore, MD 21205, USA.Published 5

December 2005 in Lancet, 366(9501): 1965-76.

www.Humangeneticdisoreder.com

6. Channell K, Washington ER. eMedicine Journal [serial online]. 2004.

Available at: http://www.emedicine.com/orthoped/topic414.htm.

7. American Heart association . 2009.

www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=4672 - 46k -: 1 hlm.

Accessed: April 15, 2013

8. Medicinenet. 1996. www.medicinenet.com: 1 hlm. Accessed:April 15,

2013

16