Unidad 8 Carcinogenesis

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Patología Celular

Respuesta Adaptativa a la lesión es que si se elimina el

estímulo toda alteración del crecimiento celular vuelve a lo

normal. Respuestas Adaptativas Reversibles : atrofia,

hipertrofia, hiperplasia, metaplasia.

Ciertos estímulos producen cambios en el material genético

que origina una alteración permanente del patrón de

crecimiento celular normal.

Las células así alteradas no responden normalmente a las

señales que controlan el crecimiento celular, proliferan

excesivamente de un modo irregular hasta formar un bulto

o masa tisular denominada NEOPLASIA.

NEOPLASIA: Literalmente significa“nuevo crecimiento”; es

el crecimiento celular producido por el desequilibrio entre

producción celular y la perdida. Es autónomo o casi, persiste

después de eliminado el estímulo ; tiene un índice proliferativo

aumentado y acción deletérea.

Es una enfermedad intracelular, se inician nuevas clases de

células que conservan sus características anormales a través de

sucesivas generaciones.

ONCOLOGIA: del griego “oncos” tumor. Estudio de clínico

de los tumores o neoplasias.

TUMOR debe ser diferenciado de TUMEFACCIÓN

CANCER: designa a las neoplasias malignas. Probablemente

deriva de “Kankros” cangrejo, porque el tumor se adhiere a

todo lo que agarra con la misma obstinación que un cangrejo.

CARCINOMA: neoplasia maligna de origen epitelial.

SARCOMA: del griego “Sarco” (carnoso, pulposo).

Similar a la carne de pescado, de escaso estroma y de

consistencia blanda. Excrecencia carnosa. Neoplasia

maligna origen mesenquimático (Conectivo: sangre,

hueso, cartílago y músculo).

CORISTOMA o HETEROTOPIA: resto ectópico de

tejido normal. Ej. Gránulos de Fordyce.

HAMARTOMA: nódulo semejante a un tumor compuesto

por tejidos entremezclados propios o no del órgano en que

asientan, tienen rasgos que lo asemejan a una neoplasia

sin serlo. Ej. Odontomas Complejo

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DEFINICIÓN

• Es una masa anormal de tejido, cuyo

crecimiento supera al de los tejidos

normales, no esta coordinado con él;

y persiste despues de la interrupción del

estímulo que desencadenó el cambio.

Willis. Robins 6ta Ed.

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Enfermedad del Ciclo Celular = Cáncer • Actualmente se contempla al Cáncer como enfermedad del

ciclo celular.

• La célula, organismo vivo en evolución y en equilibrio a veces inestable, depende de múltiples factores.

• La célula puede encontrarse en estado de reposo o quiescencia, de proliferación, de diferenciación, de senescencia o de muerte celular.

• El equilibrio entre los mitógenos y los nutrientes, es el que determina que una célula capaz de entrar en ciclo celular (premitótica) esté en un estado de reposo o quiescencia (conocida como fase G0) o entre en una fase del ciclo conocida como G1 y atraviese el punto a partir del cual está inevitablemente conducida a la multiplicación.

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Enfermedad del Ciclo Celular = Cáncer

• Existen fuerzas contrapuestas que se oponen a la entrada de la célula en el ciclo: sustancias antimitóticas, factores de diferenciación y la inhibición por contacto celular.

• Por tanto, dependiendo del equilibrio de estos factores, la célula puede encontrarse en un estado de quiescencia, proliferación o de diferenciación terminal (lo que conocemos como célula postmitótica irreversible).

• En estado de diferenciación terminal, es totalmente madura y apta para sus funciones, pero ha perdido la facultad de división.

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Enfermedad del Ciclo Celular = Cáncer

• Existen fuerzas contrapuestas que se oponen a la entrada de la célula en el ciclo: sustancias antimitóticas, factores de diferenciación y la inhibición por contacto celular.

• Por tanto, dependiendo del equilibrio de estos factores, la célula puede encontrarse en un estado de quiescencia, proliferación o de diferenciación terminal (lo que conocemos como célula postmitótica irreversible).

• En estado de diferenciación terminal, es totalmente madura y apta para sus funciones, pero ha perdido la facultad de división.

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Enfermedad del Ciclo Celular = Cáncer

• Deben existir mecanismos para mantener la población en

condiciones estrictas de funcionalidad, es decir, debe

existir un mecanismo de muerte celular.

• Para detectar daños en el material genético que pueden

resultar dañinos. El daño irreversible en la secuencia de

DNA son situaciones que detecta la proteína p53 y que

conducen a muerte celular por apoptosis.

• Reloj biológico que detecta un subgrupo célular que

tuvieron excesivo número de duplicaciones del material

genético y pueden tenerlo dañado.

• Este reloj biológico es la longitud telomérica.

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Enfermedad del Ciclo Celular = Cáncer

• Sólo cuando el telómero alcanza una longitud crítica, la célula entrará en el programa de muerte celular programada, a no ser que reactive la enzima telomerasa.

• Cuando se producen mutaciones que bloquean los mecanismos de senescencia, las células continúan dividiéndose y la erosión de los telómeros persiste.

• Este fenómeno da lugar en último término a la activación de la enzima telomerasa, la cual es responsable del crecimiento sostenido de la mayoría de los tumores humanos.

• De hecho, más del 90% de las neoplasias en humanos presentan activación de dicha enzima.

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Ciclo de la Célula

G1 M

G2 S

G0

Síntesis del DNA

Células descansando

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• La base del cancer es celular, sí una célula decide

detenerse en el crecimiento NO es significativo, pero si una

célula decide continuar creciendo en forma incontrolada el

efecto ES serio y puede ser fatal.

• Las celulas tumorales tienen similares características

genéticas y bioquímicas; o el mismo tipo de estructura.

• Los tumores son generalmente considerados de originarse

de una célula y por lo tanto MONOCLONAL. Pero tienen

heterogenicidad (poblaciones celulares diferentes)

• Generalmente el Cancer presenta sintomas tardíos en

relación a la historia biológica del tumor, va creciendo y hasta

da metastasis pero no tiene tamaño para dar síntomas.

• Hay un rango de cambio neoplásico con características

benignas en un extremo y malignas en el otro.

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Presentan cambios en el material

genético • Proliferación controlada por genes específicos que

la regulan.

• Además, mensajeros químicos-citoquinas relacionadas en la comunicación célula-célula, factores de crecimiento y hormonas.

• Una alteración permanente del patrón de crecimiento

• No responden a los controles normales del crecimiento celular.

• Se comportan como parásitos.

• Tienen cierto grado de autonomía.

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Carcinogénesis

• Es una serie de acontecimientos biológicos

que acompañan el desarrollo de una

neoplasia.

• El cáncer es causado por mutaciones

genéticas que provocan un descontrol del

crecimiento.

• Esta lesión genética ocurre en fases e inter-

actúa con otros procesos durante años.

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Carcinogénesis Experimental • Los modelos experimentales de carcinogénesis y

sistemas de cultivo tisular han aportado mucha

información.

• Desde exposición a Carcinógenos hay un

periodo de latencia antes de que aparezca la

neoplasia.

• Se cree que las células quedan predeterminadas,

y requieren 2da circunstancia para que cambios

genéticos-moleculares se expresen como

Neoplasia.

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Carcinogénesis Experimental

• Fases:

• Iniciación: acontecimiento que altera el genoma.

• Promoción: acontecimiento que causa proliferación de la célula transformada y da lugar a la neoplasia.

• Progresión: nuevas mutaciones genéticas, con aparición de subclones de células neoplásicas

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Agentes Asociados con Neoplasias

• Ca de Pulmón y tabaco

• Ca de Vejiga y trabajo en industria del caucho

• Ca de Hígado y virus de la hepatitis B

• Ca de Tiroides y exposición de radiaciones ionizantes

• Ca de Cérvix de útero y HPV

• La identificación de estos factores de riesgos ha permitido llevar a cabo experimentos sobre la transformación neoplásica

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Carcinógenos Químicos

• Hidrocarburos policíclicos en alquitranes en humo de tabaco causa Ca de pulmón.

• Aminas aromáticas (industria caucho o colorante) se activan en hígado y secretan por orina. Afectan urotelio generan Cáncer.

• Nitrosaminas (nitritos y nitratos) en dieta se transforman en nitrosaminas por bacterias intestinales. Se cree producen Ca de estómago y del tracto gastrointestinal.

• Agentes alquilantes (ej:ciclofosfamida- antineoplásico) se unen a ADN y son mutágenos directos. Son inmunosupresores. En quimioterapia de Ca pueden curar un tumor pero predisponen a desarrollar otro.

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Carcinógenos Físicos • Radiaciones Ionizantes (radioisotopos del aire, aparatos de

radiología, explosiones atómicas) generá lesiones de ADN y mutaciónes.

• Exposición Material radiactivo:

Inhalación de polvo o gas radiactivo.

Ej: radón Ca de pulmón.

Ingestión de Yodo radiactivo. Ej: Ca de tiroides

Metales radiactivos en Hueso: Tumores óseos y médula

• Exposición repetida a rayos X. Riesgo Tumor de médula ósea y piel.

• Rayos UV de luz solar. Riesgo de melanoma

• Asbesto (amianto) riesgo de Mesotelioma Maligno Pleura o peritoneo

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Carcinógenos Virales • Virus responsables neoplasias experimentales,

inferimos que virus similares estarían implicados en

humanos.

• Sin embargo son pocos los virus hasta hoy relacionados

• Epstein-Barr Linfoma de Burkitt,

• Ca Nasofaríngeo, Linfomas de

Células B y Enf. de Hodking

• Hepatitis B Ca Hepatocelular

• Papilomavirus

Humano Ca de cervix, Ca cutáneo

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Agentes Biológicos • A veces hormonas son causas o favorecen el

crecimiento tumoral

• Estrógenos estimulan proliferación del tejido mamario y endometrial, predisponen a Ca.

• Dependen de ella para su crecimiento.

• Ca de mama expresan receptores estrogénicos pueden tratarse con fármacos antiestrogénicos provocan regresión.

• Ca de próstata se trata eliminando testosterona por orquidectomía o fármacos estrogénicos.

• Las hijas de madres tratadas durante el embarazo con estrógeno sintético ( dietilestilbestrol) desarrollan Ca de vagina

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Carcinogénesis Experimental

• Fases:

• Iniciación: acontecimiento que altera el genoma.

• Promoción: acontecimiento que causa proliferación de

la célula transformada y da lugar a la neoplasia.

• Progresión: nuevas mutaciones genéticas, con

aparición de subclones de células neoplásicas

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Mecanismos Genéticos • La anomalía de los genes que regulan la proliferación

celular intervienen en la transformación neoplásica.

• Se cree en tres mecanismos

• 1. Expresión de genes que producen Cancer se llaman

Oncogenes y derivan de protooncogenes. Estos genes

estimulan el crecimiento en circunstancias normales.

Actuan de modo dominante.

• 2. Pérdida de actividad de productos genéticos que en

circunstancias normales, inhibirian el crecimiento. Estos

genes se llaman supresores tumorales o antioncogenes.

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Mecanismos Genéticos

• Pueden actuar de forma dominante formando

tumores benignos; o recesiva formando tumores

malignos.

• 3. Expresión de genes que producen una

sobrexpresión de productos que impide la

muerte celular normal con continuo crecimiento

tumoral.

Activación de Oncogenes

La razón genética para la activación es variable.

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A. Mutaciones puntuales del oncogén que hacen que se genere un producto con funcionamiento anormal.

B. Amplificación de genes que provoca una producción excesiva de la proteína oncogénica

C. Recombinaciones cromosómicas por las cuales un oncogén es activado inadecuadamente por otra región promotora.

• Se demostró que los tumores presentan varios oncogenes aberrantes, cuya suma produce la transformación neoplásica.

• Un tumor puede desarrollar acciones oncogénicas con el tiempo y adquirir un patrón má agresivo.

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Acción de Oncogenes en la

transformación neoplásica

A. Aumento de producción de un factor de crecimiento

segregado.

B. Aumento de expresión de receptores de factores de

crecimiento.

C. Mutación en un gen de proteína Transductora

D. Producción de un factor de transcripción mutante

E. Superproducción de un factor que previene la muerte celular.

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A. Aumento de producción de un factor

de crecimiento segregado.

1. Activación oncogén que codifica

un factor de crecimiento.

2. Producción de cantidad anormal

de factor de crecimiento.

3. Receptor Inactivo incapaz de

unirse al trasductor de señal.

4. Receptor activado unido al

trasductor de señal.

5. Hiperestimulación del crecimiento

celular por aumento del factor de

crecimiento.

Gráficos del Texto Anatomía Patológica. Steven Lowe

Modificados por Dra Liliana Missana

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B. Aumento de expresión de receptores

de factores de crecimiento. 1. Amplificación del oncogén

que codifica el receptor de un factor de crecimiento .

2. Producción anormalmente

elevada de receptor del factor de crecimiento.

3. Los receptores activados se

unen al trasductor de señal 4. Hiperestimulación del

crecimiento celular por aumento de disponibilidad de receptores activados Gráficos del Texto Anatomía Patológica. Steven Lowe

Modificados por Dra Liliana Missana

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C. Mutación en un gen de proteína

Transductora 1. Mutación del oncogén de

la proteína trasductora de señal.

2. Producción de proteína trasductora de señal mutante.

3. El trasductor mutante permanece activo tras liberar al factor de crecimiento.

4. Hiperestimulación del crecimiento celular por activación continua del trasductor de señal.

Gráficos del Texto Anatomía Patológica. Steven Lowe

Modificados por Dra Liliana Missana

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D. Producción de un factor de

transcripción mutante 1. Mutación del oncogén que

codifica el activador de la transcripción.

2. Producción de proteína

activadora de transcripción mutante.

3. La proteína activadora de la transcripción entra al núcleo y

se une al ADN. 4. Hiperestimulación de

crecimiento celular por activación de la trasncripción.

Gráficos del Texto Anatomía Patológica. Steven Lowe

Modificados por Dra Liliana Missana

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E. Superproducción de un factor que

previene la muerte celular. 1. Activación de oncogén que codifica el factor (bcl-2) que previene la muerte celular. 2. Producción elevada del factor bcl-2 localizado en mitocondrias. 3. Bloqueo de señales causantes de la muerte celular programada. Mecanismo desconocido. 4. Longevidad celular inadecuada.

Señales causantes

de Apoptosis

Gráficos del Texto Anatomía Patológica. Steven Lowe

Modificados por Dra Liliana Missana

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Epidemiología de las Neoplasias

• El Cáncer es la 2da causa de muerte , 23 % de la mortalidad total, en países desarrollados ( tras la cardiopatía isquémica).

• En número de Neoplasias registrados aumenta a partir de los 50 años. Con incidencia creciente de las variedades Neoplasias Epiteliales.

• Existe un pequeño número de tumores infantiles, diferentes de los adultos, por ser principalmente de tejidos embrionarios (blastomas) y leucemias.

• En adultos jovenes, son raros, siendo los tumores más frecuentes óseos, de células germinales y linfomas.

• Estas lesiones, podrian ser resultados de respuestas anormales al crecimiento normal y estímulos endocrinos.

El fenómeno de cancerización de campo y

su papel en la carcinogénesis de la vía

aéreodigestiva superior

• Cancerización de campo sugiere que mucosas del

tracto aerodigestivo superior de un paciente, ante

similar acción agentes cancerígenos habituales,

tienen mayor riesgo de desarrollar nuevos

carcinomas.

• Término se emplea para describir múltiples terrenos

de enfermedad premaligna, con una prevalencia

mayor de aparición de múltiples tumores 1º o 2º

locales y la presencia de tumores distantes

sincrónicos. LM

Cancerización de Campo

• Los estudios de Slaughter de 1953 y 1954

señalaban que carcinomas bucales presentan

mayor tendencia a expansión superficial, en

comparación con penetración en

profundidad.

• Y en epitelios adyacentes a carcinomas

bucales pueden surgir focos independientes

de carcinoma in situ o carcinoma invasor.

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Cancerización de Campo

• Algunas técnicas moleculares: análisis del

cariotipo, análisis de microsatélites,

• screening de la mutación del p53 y estudios de

• inactivación del cromosoma X han permitido

profundizar en el conocimiento de la relación

entre estas lesiones.

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Cancerización de Campo

• Existen diferencias, según técnicas usadas

para identificar los orígenes clonales de

estas lesiones, estos estudios parecen

indicar que es frecuente la extensión clonal

lateral de la enfermedad premaligna o

maligna.

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Bibliografía • • Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell R. Robbins, Patologia

humana. 8ª ed.

• Madrid: Editorial Elsevier España; 2008.

• • Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins & Contran. Patologia

estructural y funcional. 7ª ed. Madrid: Editorial Elsevier; 2005.

• • Rubin E, Gorstein F, Rubin R, Schwarling R, Strayer D. Rubin:

Patología estructural. Fundamentos clinicopatológicos en

medicina. 4ª ed. Editorial Mc Graw-Hill-Interamericana; 2006.

• • Steven A, Lowe J. Anatomía patológica. 2a ed. Madrid: Editorial

Elsevier; 2001

• Direcciones web relacionadas

• • http://library.med.utah.edu/WebPath/GENERAL.html

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