CARCINOGENESIS

Dra. Ma. Gloria Pinto L.

Patóloga Buco Máxilo Facial

Neoplasia Benigna N. Maligna

Alteración local

Rara vez ocurre la muerte

Crecimiento lento, expansivo

Tumores redondeados, a veces

capsulados y bien delimitados

Extirpación quirurgica

Cel. Tipicas del tejido en que se

encuentran

Mitosis escasas o ausentes

Destrucción local, de sitios alejados y

trastornos metabólicos generales

Provocan muerte si no son tratadas

adecuadamente (Chile 2ª).

Crecimiento rápido

Necrosis, por crecimiento discordante

entre parénquima y estroma.

Crecimiento infiltrativo e invasor,

destructor, mal delimitados, irregulares .

Puede haber mitosis abundantes.

Macroscopía

BENIGNOS MALIGNOS

CRECIMIENTO LENTO RAPIDO

INFILTRACION ESCASA ABUNDANTE

DELIMITACION BUENA POBRE

TAMAÑO VARIABLE VARIABLE

FORMA REDONDEADA ESTRELLADO

POLIMORFOS

PSEUDOCAPSULA PRESENTE AUSENTE

BORDES COMPRESIVOS INFILTRATIVO

MICROSCOPIA

Anaplasia: Falta de diferenciación

“formación hacia atrás”

Diferenciación y

anaplasia

Tasa de

crecimiento

Invasión local

Metástasis

.

Elementos que asocian a un tumor

y su probable comportamiento

MICROSCOPIA

BENIGNOS MALIGNOS

• DIFERENCIACION BUENA MODERADA

ESCASA • ANAPLASIA ESCASA IMPORTANTE • MITOSIS ESCASAS VARIABLE AUSENTES ATIPICAS • ATIPIA LEVE MODERADA

INTENSA

CLASIFICACION TUMORES EPITELIALES MALIGNOS

Clasificación de Broders

grado 1: 25% de células indiferenciadas

grado 2: 50% de células indiferenciadas

grado 3: 75% de células indiferenciadas

grado 4: 100% de células indiferenciadas

CLASIFICACION TUMORES EPITELIALES

MALIGNOS (histológicamente).

Clasificación OMS (impresión global del

tejido neoplásico observado según su parecido a su equivalente normal).

Bien diferenciado

Medianamente diferenciado*

Pobremente diferenciado*

•Estroma insuficiente y superado por proliferación neoplásica que produce áreas

de necrosis en áreas centrales de neoplasia.

COMPLICACIONES

BENIGNOS MALIGNOS

• RECIDIVAS OCASIONAL • FRECUENTE • NECROSIS RARA FRECUENTE • HEMORRAGIA OCASIONAL FRECUENTE • ULCERACION OCASIONAL FRECUENTE • CAVITACIÓN RARA FRECUENTE • FISTULA OCASIONAL FRECUENTE • ABSCEDACION INFRECUENTE FRECUENTE • METASTASIS

FRECUENTE NUNCA •

Ritmo de crecimiento • Tiempo de duplicación. • Fracción de células tumorales que integran la

masa replicante. • Velocidad a la que estas células se desprenden y se

pierden de la lesión en crecimiento. *crecimiento tumoral no se asocia con

acortamiento del tiempo del ciclo celular . * etapas de detención y regresión. * la mayoría de las células dentro de los cánceres

permanecen en fase Go o G1. * velocidad de proliferación debe exceder la de la

apoptosis y se correlaciona con su nivel de diferenciación.

* velocidad de crecimiento no constante siendo afectado por estímulos hormonales, aporte sanguineo,etc.

BASES MOLECULARES DEL CANCER

• “ CARCINOGENESIS es el proceso por el cual células normales se transforman en cancerosas” (Pfeifer , 1997 ).

Conceptos relacionados a carcinogénesis.

1.- Agente iniciador o carcinógeno : Cualquier agente físico, químico o biológico capaz de cambiar de forma permanente, directa e irreversible la estructura molecular del ADN. Pueden ser virales, ambientales o del estilo de vida, genéticos. Son agentes mutagenicos por naturaleza .

Conceptos relacionadas a carcinogénesis

2.- Agente promotor o co-carcinógeno : Agentes que alteran la expresión de la información genética de la célula, intensificando la transformación celular. No son mutagenicos por sí mismos sino que actúan como agentes iniciadores promoviendo cambios neoplásicos. De efectos temporales y reversibles . Derivados de plantas y medicamentos.

Conceptos relacionadas a carcinogénesis

3.- Carcinógeno completo : Con propiedades iniciadoras y promotoras. Capaz de inducir cáncer por sí mismo : Radiación. 4.- Agente restitutorio : inhibe los efectos de los

promotores: medicamentos, enzimas, vitaminas. 5.- Avance : cambio de un tumor en estado pre

neoplásico a un tumor virulento de crecimiento rápido.

Patogénesis del cáncer oral

• Se origina por la acumulación de un número de eventos genéticos discretos que conducen a un cáncer invasivo.

• Estos cambios ocurren en genes que

codifican para proteínas que controlan: ciclo celular movilidad celular angiogénesis

CARCINOGENESIS

EN

MULTIPLES ETAPAS

NORMAL

INICIACION PROMOCION

PERSISTENCIA

CANCER

METASTASIS

AGENTES EXOGENOS

FACTORES GENETICOS

+

PROLIFERACION

CELULAR

SIN ALTERACION

MICROSCOPICA

AGENTES PROMOTORES

PROLIFERACION

PROLIFERACION

PROLIFERACION

Desarrollo del cáncer

en múltiples etapas.

Iniciación.

Promoción.

Progresión.

Desarrollo del Cáncer.

Desarrollo de una única célula alterada que prolifera anormalmente CLONES.

No cuenta con todas las características de célula cancerosa PROCESO MULTIETAPA (etapas tardías de la vida ) .

Mutaciones adicionales ,acumuladas por años, llevan a la selección de células con mayor capacidad de :

Proliferación. Supervivencia. Invasión. Metástasis.

Etapas

INICIACION alteración genética que provoca la PROLIFERACION anormal de única célula : POBLACION CLONAL.

PROGRESION del tumor a medida que se producen mutaciones adicionales en las células confiriendo ventaja selectiva SELECCIÓN CLONAL TUMOR CRECE MAS RAPIDO Y MAS MALIGNO.

Iniciación del tumor...

• Causa: alteración genética que produce la proliferación anormal de una única célula.

• Iniciación en los tejidos: 1.Afecta a células troncales . 2.No presentan cambios fenotípicos que permitan

identificarlas. 3.No poseen autonomía de crecimiento. *No se les considera como células neoplásicas

malignas. Carcinógeno produce daño permanente,

irreversible y no letal en la célula , específicamente en ADN.

Proliferación...

Da lugar a una población clonal de células tumorales.

Los agentes promotores corresponden a sustancias mitógenas que actúan estimulando la proliferación.

Promotores Tumorales

Son de acción gradual.

Requieren de múltiples exposiciones para establecer el foco inicial de células transformadas.

No dañan el DNA.

Inducen cambios en la expresión génica de las células alteradas por el iniciador.

PROMOCION Promotores determinan

proliferación y expansión clonal de células iniciadas ( o dañadas de la etapa previa ).

Son susceptibles a la acción de promotores que al estimular su proliferación conducen a la formación de una neoplasia maligna.

Promotores...

Promotores: permiten que el/los genes alterados por el iniciador, se expresen en un tipo de célula.

Ejemplos: Esteres del Forbol Fenol Hormonas Algunas drogas (fenobarbital)

Efectos de los promotores...

fosforila residuos de

serina - treonina

En diversa proteínas

Parecen estar mediados por la

proteína quinasa C

PROGRESION

Adquisición de mutaciones adicionales, inestabilidad génica y creación de subclones con variables características fenotípicas (capacidad de metástasis), adquiridas de forma escalonada, donde es el resultado de acumulación de lesiones genéticas que está favorecida por defectos en la reparación del ADN.

* Además de metástasis, la invasividad es

la característica más fiable que diferencia a los tumores malignos de los benignos.

Progresión del tumor

Se produce a medida que se presentan mutaciones adicionales en la células de la población del tumor.

Algunas de estas mutaciones confieren una ventajas selectiva a la célula como:

1.Crecimiento más rápido. 2.Los descendientes de las células que portan dicha mutación dominarán en la

población tumoral.

Progresión...

Se inicia una activa proliferación de las células transformadas que inicialmente es exponencial para luego hacerse más lenta.

En esta etapa el tumor se hace clínicamente detectable .

Progreso del cáncer oral

Pérdida de : control del ciclo celular: proliferación apoptosis motilidad de las céls tumorales: Conduciendo a invasión metástasis

Son el resultado de activación de oncogenes e

inactivación de genes supresores .

Progreso del cáncer...

Las células epiteliales neoplásicas:

Penetran la membrana basal.

Invaden los tejidos subyacentes.

Eventualmente alcanzan los nódulos linfáticos regionales.

Progresión del tumor

Las células promovidas Secretan factores angiogenicos

Estimulan proliferación de vasos que las irrigan .

LESION PRECANCEROSA

Lesión Precancerosa según la OMS: Es un tejido morfológicamente alterado en que el

cáncer oral puede aparecer más fácilmente que en el tejido equivalente de apariencia normal.

“Aquella alteración morfológica en la que existe una mayor probabilidad de transformación cancerosa respecto a su contrapartida normal”.

Condición Precancerosa según la OMS:

Es un estado generalizado del organismo asociado

con un incremento significativo del riesgo de desarrollo del cáncer oral.

• Según la OMS, 1997, las lesiones cancerizables de la mucosa oral se pueden clasificar en:

Lesiones Precancerosas (Clasificación clínica):

• Leucoplasia • Eritroplasia • Queratosis del paladar asociada con fumar al revés Lesiones Precancerosas (Clasificación histológica):

• Displasia epitelial • Carcinoma espinocelular in situ • Queratosis solar

CONDICIONES PRECANCEROSAS.

• Disfagia sideropénica

• Liquen plano

• Fibrosis submucosa oral

• Sífilis

• Lupus eritematoso discoídeo

• Xeroderma pigmentoso • Epidermolisis bulosa

LEUCOPLASIA ORAL

• Definida por la Organización Mundial de la Salud como :

“una lesión blanca que no puede ser caracterizada clínicamente o patológicamente como ninguna otra enfermedad”

Define la presencia de una placa blanca que se localiza en la superficie de una membrana mucosa, de no menos de 0.5 cm, que no desprende al raspado, que no puede ser diagnosticada clínicamente como cualquier otra alteración reconocida y que no está asociada a ningún agente físico o químico excepto el uso del tabaco .

ETIOLOGIA

Tabaco

Alcohol

Radiación UV

Microorganismos

VPH

Trauma

Sanguinaria

Características clínicas

Prevalencia 0.2% al 17%

♂ : ♀ 2 : 1

Edad entre los 40 y 70 años

Mayor agente etiológico tabaco; también el etanol; bebidas y alimentos ácidos, condimentados, fríos,

calientes; colutorios alcohólicos; traumatismos por oclusión; dientes o prótesis con bordes afilados; radiación actínica; sífilis; presencia de C. albicans; presencia de virus.

Son asintomáticas Localización : mucosa mejilla , encía, lengua, labio, piso de

boca, y paladar.

leucoplasia

Eritroleucoplasia

(leucoplasia erosiva):

• Superficie irregular

• Presenta áreas rojas y blancas.

ERITROPLASIA Lesión bien definida de la

mucosa bucal, de color rojo intenso, aterciopelada o granulosa, que por lo general presenta contornos irregulares. Se localizan comúnmente en los mejillas y en el paladar blando.

Tienen un mayor potencial de malignización que las leucoplasias.

Histológicamente muestran cambios que van desde una displasia moderada –Ca in situ a un carcinoma invasivo de células escamosas.

Clínica

Afecta más a hombres entre los 65 a 74 años .

Localización: piso de boca, lengua ,paladar blando.

Se puede presentar con múltiples lesiones .

La mucosa alterada presenta una mácula o placa eritematosa, brillante, bien demarcada con una textura suave, aterciopelada.

Usualmente asintomática Puede estar asociada con una leucoplasia.

• Eritroplasia moteada: la lesión de la comisura derecha que muestra placas blancas dispersas contra un fondo eritematoso constituye una presentación común de displasia o CAEC precoz.

Displasia intraepitelial Trastorno de diferenciación celular, parte del espesor

del epitelio es reemplazado por células con diversos grados de atipias. No excede límites de la membrana basal.

Se encuentra en un 5% a 25% de casos, si todos

los sitios orales son considerados.

• Estos cambios comienzan en la porción basal del epitelio.

• Los cambios epiteliales pueden involucrar todo el grosor del epitelio.

Alteraciones histopatológicas de displasia epitelial : Estratificación epitelial irregular • Hiperplasia de la capa basal • Papilas en forma de gota • Aumento del número de mitosis • Pérdida de polaridad de células basales • Aumento de relación núcleo/citoplasma • Pleomorfismo nuclear y celular • Nucleolos grandes • Hipercromatismo nuclear • Queratinización de células, aisladas o en grupos

en estratos intermedios • Pérdida de la adherencia intercelular *** indemnidad de la membrana basal

Displasia epitelial leve

• Las alteraciones están limitadas a la capa basal y parabasal.

Displasia epitelial moderada

• Involucra desde la capa basal

hasta la porción media del estrato espinoso.

Displasia epitelial severa

• Las alteraciones se extienden desde la capa basal hasta más arriba de la mitad del epitelio.

Carcinoma In Situ (CA intraepitelial)

Células epiteliales displásicas que se extienden desde el estrato basal a la superficie de la mucosa.

Lesiones que histológicamente muestran grados severos de displasia sin sobrepasar los límites de membrana basal.

Puede o no tener una delgada capa de queratina sobre la superficie.

El epitelio puede ser hiperplásico o atrófico.

Es rara la presencia de

perlas de queratinas

• Carcinoma in situ : Las alteraciones microscópicas del epitelio son

intensas. Las áreas de epitelio engrosado adyacentes a áreas atróficas muestran tejido conjuntivo inflamado que contiene grandes espacios vasculares y son responsables del aspecto clínico observado en eritroplasia.

Esquema del área intraoral en forma de herradura que es más propensa al desarrollo de CAEC. Está constituida por parte anterior de piso de boca, bordes laterales de lengua, pilares del paladar y parte lateral de paladar blando