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Vacunas adyuvadas.Nuevos avances.
Dr. Joan Puig BarberàCentro de Salud Pública de Castellón.Grupo de Vacunas SVMFIC, CAVA.Grupo de Enfermedades Infecciosas semFYCGrupo PAPPS de Enfermedades Transmisibles.
¿Qué es un adyuvante?
Un adyuvante es un agente que aumenta la respuesta a una vacuna (uno o varios antígenos) sin tener a su vez efecto antigénico.
¿Son necesarios los adyuvantes?
Vacuna
Antígeno (s) Adyuvante (s)
Respuesta específicaVivas atenuadasGermen completo inactivadoToxoidesSubunidadesRecombinantes
Administración
Potenciar la respuesta
Un buen adyuvante debería:
Facilitar y aumentar el contacto del antígeno con el sistema inmunitario.Aumentar la respuesta inmunitaria.Prolongar la respuesta inmunitaria.Influir en el tipo de respuesta.Hacer todo esto sin aumentar los efectos secundarios.Tener unas determinadas características fisicoquímicas y farmacológicas.
0,01
0,1
1
10
100
1000
Días tras la inmunización
Med
ia g
eom
étric
a tít
ulo
AC
¿Existen sustancias capaces de potenciar la respuesta del sistema inmune frente a un
antígeno?
0 100 200 300
Recorrido
Una perspectiva histórica, del empirismo a la era e la razón.Los adyuvantes y el sistema inmunitario.Clasificación y mecanismos de acción.Seguridad. Adyuvantes y vacunas adyuvadasConclusiones y avances más relevantes.
Todo empezó… empirismo.
Con la observación que en aquellos animales en los que se producían un proceso inflamatorio local la producción de antitoxinas (anticuerpos) era mucho mayor
Todo empezó… Gaston Ramon
El Profesor Gaston Ramon (1886-1963), hijo de un granjero, vivía rodeado de más de 400 caballos en una anexo del Instituto Pasteur, fabricando cantidades enormes de suero antidiftérico, antitetánico y bubónico, descubrió la forma de fabricar anatoxina, tratando con formaldehído la toxina diftérica y desarrolló el concepto de vacunas combinadas.
¡y funcionó!
Sales de Aluminio
Sales de Aluminio
El arma secreta del vacunólogo
La época alquímica… de la elaboración de vacunas.
Innumerables pruebas de la mezcla de cualquier cosa con todo con tal de convertir un antígeno con poca capacidad inmunógena en una vacuna.
TapiocaHarinaMigas de panJabónExtractos de cortezas de árbolesAceites minerales.Bacterias muertasSales minerales…
Desarrollo de los adyuvantes: la perspectiva histórica, del empirismo a la razón.
1. 1920 a 1940: El período inicial: el desarrollo de los adyuvantes para vacunas a base de toxoides.
2. 1940 a 1980: El uso ampliado del aluminio, de los aceites minerales, derivados de productos bacterianos.
3. 1990 a hoy: Vacunas recombinantes. Diseño racional de adyuvantes agonistas de receptores que activan el sistema inmunitario innato.
Desarrollo de los adyuvantes: la perspectiva histórica, del empirismo a la razón.
1. 1920 a 1940: El período inicial: el desarrollo de los adyuvantes para vacunas a base de toxoides.
2. 1940 a 1980: El uso ampliado del aluminio, de los aceites minerales, derivados de productos bacterianos.
3. 1990 a hoy: Vacunas recombinantes. Diseño racional de adyuvantes agonistas de receptores que activan el sistema inmunitario innato.
¿Cómo funcionan?
Inmunidad Innata
(no adaptativa, no específica)
Inmunidad Innata
(no adaptativa, no específica)
Defensas externas
(barreras)
Defensas externas
(barreras)
Respuesta innata
inmediata
Respuesta innata
inmediata
Respuesta innata
inducida
Respuesta innata
inducida
Físicas: piel, mucosas.Químicas: acidez gástrica.Microbiológicas: flora microbiana normal
ComplementoFagocitosis
InflamaciónRespuesta de fase agudaInterferonesCélulas citotóxicas
Inmunidad Adquirida
(adaptativa, específica)
Inmunidad Adquirida
(adaptativa, específica)
NaturalNatural ArtificialArtificial
Mediada por anticuerpos (inmunidad
humoral)
Mediada por anticuerpos (inmunidad
humoral)
Mediada por células (inmunidad
celular)
Mediada por células (inmunidad
celular)
Linfocitos B Anticuerpos
Linfocitos T
Señal de alarma Activación Respuesta
El diseño racional de las vacunas.
Presentación y captación.Activación de las células dendríticas (CD).
Identificación de la presencia de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) mediante receptores de reconocimiento de patrones (PRR) en la CD:
o Extracelulares (Toll like receptors) TLR.o Intracelulares (Nod like receptors) NLR
Detección indirecta (inespecífica) de la infección por la presencia de citocinas ligadas a procesos inflamatorios.
En respuesta a estos dos mecanismos las CD maduran, migran y se constituyen en estimuladoras eficientes de la respuesta de linfocitos B y T.
CD, PAMPS, PRR, TLR CPA
CD, PAMPS, PRR, TLR CPA
CD, PAMPS, PRR, TLR CPA
CD, PAMPS, PRR, TLR, NLR, NALPS, CPA
Mecanismos de la acción de los adyuvantes para iniciar y regular la respuesta inmunitaria
Teoría del depósito, geográfica (centrada en el antígeno) .
Facilitando la liberación del antígeno durante un período de tiempo suficiente y en un lugar adecuado.
Mecanismos de acción de los adyuvantes: Iniciar y regular la respuesta inmunitaria.
Teoría de la señal de alarma (inhibición de los mecanismos de tolerancia)
Estimulando una señal de “objeto extraño infeccioso”:
o Efecto agonista de los receptores PRR (Pattern-recognition receptors).
Estimulando señales de peligro, por ejemplo debidas (o similares) a muerte celular no programada, con la consiguiente activación de señales de peligro.
o Efecto agonista de los receptores PRR (Pattern-recognition receptors).
Tipos de adyuvantes y modos de acción.
Tipos de adyuvantes y modos de acción
Tipos de adyuvantes y modos de acción.
Modos de acción
Effecto en la liberación y presentación del antígeno
Inducción de citocinas inmunomoduladoras
Efectos sobre las CPA
Clase Adyuvantes
Seles minerales Aluminio (fosfato, hidroxido)Fosfato cácico.
Microbianos Muramil dipéptido (MDP)Exotoxinas (CT, ECLT)Endotoxinas (MPL®)ADN Bacteriano (CpG)
Partículas Liposomas.Complejos inmunoestimulantes. (ISCOMs).
Emulsiones y surfactantes.
Adyuvante incompleto de Freund.Emulsiones microfluidizadas.Saponinas (QS-21).
Sintéticos Derivados del Muramil dipéptidoPolinucluétidos sintéticos.
Citocinas IL-2, IL-12, GM-CSF, IFN-γGenéticos. Moléculos co estimuladoras
administradas como plásmidos de ADNCT, Toxina colérica; ECLT, Escherichia coli-toxina termolábil; GM-CSF, facto estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos; IFN, interferón; IL, interleukinas; MPL, monofosforil lípido A.
Seguridad
Consideraciones generales sobre la seguridad de las vacunas adyuvadas.
En los últimos 80 años muchos adyuvantes no han sido aceptados para su uso en humanos por su toxicidad inmediata (reacciones locales y sistémicas) y el temor a reacciones tardías.Poca traslación a los humanos de lo observado en modelos animales.El efecto más común asociado a las vacunas adyuvadas son las reacciones locales (dolor, edema, induraciones, nódulos).En la mayoría de los casos, cuando finalmente, tras superar todos los estudios de desarrollo clínico, se han administrado, no se han observado efectos graves en humanos.
Reacciones graves atribuidas a los adyuvantes.
Reacciones febriles graves (Muramiltripéptido, QS21).Cáncer (IFA, asociada a vacuna de gripe, 1950-1980).Uveítis anterior (MDP).Lupus (MPL).Miofascitis macrofágica (sales de aluminio).Parálisis facial (enterotoxina termolábil E coli).
Reacciones graves atribuidas a los adyuvantes.
Reacciones febriles graves (Muramiltripéptido, QS21).Cáncer (IFA, asociada a vacuna de gripe, 1950-1980).Uveítis anterior (MDP).Lupus (MPL).Miofascitis macrofágica (sales de aluminio).Parálisis facial (enterotoxina termolábil E coli).
Características de los adyuvantes utilizados en la actualidad y aquellos en fases muy avanzadas de desarrollo clínico.
Sales de aluminio.Emulsiones microfluidizadas(MF59™)Liposomas y virosomas™. Combinaciones (Sistemas adyuvantes)
Las sales de aluminio.
Propiedades generales de las sales de aluminio como adyuvantes.
Las sales de aluminio se han utilizado como adyuvantes durante más de 70 años, con un notable historial de seguridad.
Las sales de aluminio. Mecanismo de acción.
Efecto depósito.Reclutamiento celular.Captación del antígeno, macrófagos, monocitos, CD.Diferenciación de monocitos y macrófagos a CD inflamatorias y migración como CPA a los ganglios linfáticos.Activando receptores de señales de alarma intracelulares. Se comportan como un sistema de entrega del antígeno con actividad inmunoestimuladora.
Las sales de aluminio. Mecanismo de acción.
Efecto directo sobre las células dendríticas, independiente del sistema TLR. La activación del complemento por las sales de aluminio produce la diferenciación de los linfocitos T CD4+ a Th2 y promueve una respuesta humoral.Varios estudios han demostrado que asociadas a adyuvantes TLR dependientes se consiguen mejores respuestas de inmunidad humoral y celular que con la administración separada.
Propiedades generales de las sales de aluminio como adyuvantes.
En la inmunización primaria, Permiten reducir la cantidad de antígeno necesario.Permiten reducir el número de dosis.Aumentan el número de “respondedores”.
Escasa contribución a la respuesta en las dosis de recuerdo.
Propiedades generales de las sales de aluminio como adyuvantes.
Potencian la respuesta inmunitaria frente a antígenos proteicos, pero tienen poco efecto asociadas a péptidos de pequeño tamaño o polisacáridos.Vacunas inactivadas que no contienen sales de aluminio:
Polio inactivada, gripe, rabia, Hib, neumocócica no conjugada, (Pentavac®, Hexavac®, InfanrixHexa®, Infanrix-IPV+Hib, contienen sales de aluminio).
Temas pendientes.
Necesidad de adyuvantes en las dosis de recuerdo.Interacción de los sales de aluminio con el sistema inmunitario.Combinación con otros adyuvantes.
Avances más relevantes
Necesidad de adyuvantes en las dosis de recuerdo.Interacción de los sales de aluminio con el sistema inmunitario.Combinación con otros adyuvantes.
Las emulsiones
Las emulsiones
CFAIFAMF59™Componentes de los sistemas adyuvantes.
¿Qué son?
Inmunmodulador indirecto
Activación CPA
locales
MF59 Fibras musculares
Reclutacmiento y activación CPA
circulantes
Liberación deTNF-α, IL-1β, CCLs
LiberaciónAntígeno
2
Ag3 horas
1–4 días
6 horas1
Migración al gangliolinfático
activación T CD4+
DC
IL-1βTNF-α
MonocitosPrecursores CD
MF59: Efecto dual en el lugar de la inyecciónDepósito y liberación
Seru
m H
I ant
ibod
y tit
ers
0
500
1,000
1,500
2,000
2,500
3,000
post-1 post-20
200
400
600
800
post-1 post-2
MF59AlumNil
0
50
100
150
200
250
300
350
post-1 post-2
Seru
m Ig
G ti
ters
0
20,000
AlumMF59CAPTirosinaPLG
40,000
60,000
80,000
100,000
5.0 Lf
Seru
m Ig
G ti
ters
0
10,000
AlumMF59CAPTirosinaPLG
20,000
30,000
40,000
50,000
5.0 µg
HBsAg
Seru
m Ig
G ti
ters
0
5,000
AlumMF59CAPTirosinaPLG
10,000
15,000
20,000
40,000
SBA
MenC
25,000
30,000
35,000
Bactericidal titers
5,000
10,000
15,000
20,000
25,000
30,000
35,000
TT
H3N2 H1N1 B
MF59, comparado con otros adyuvantes que no actúan vía el sistema TLR.
0
Seroprotección (título IH ≥40 UI)Seroconversión (≥4 título IH, o ≥40 IU en seronegativos)
Marcadores de protección frente a las cepas H3N2 circulantes en 1999, 2003, 2004, y 2005 tras la vacunación con la cepa (A/Wyoming 3/03)
Incremento relativo en GMT (IH), pre- post-vacunación
Rat
e (%
)M
ean fold increase in GM
T
FLUAD (n=25) Non-adjuvanted vaccine (n=25)
0102030405060708090
100
Pan/99 Wyo/03 Cal/04 Wisc/05 Pan/99 Wyo/03 Cal/04 Wisc/0500.51.01.52.02.53.03.54.04.55.0
Protection cruzada frente a cepas consecutivas del virus de la gripe en ancianos.
Reactogenicidad de la vacuna administrada en tres temporadas consecutivas
Mayor incidencia de reacciones localesSin diferencias apreciables a los 3 días
Dolor Eritema Induración Malestar Cefalea Mialgia Fiebre
Año
Suj
etos
con
el A
E (%
)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3
FLUADVacuna gripe no adyuvada
0,5Reacciones locales
0,1Reacciones alérgicas
0,2Neurológicas
0,03Vasculares
0,3Otras
0,5Reacciones generales
Tasa (por 100.000 dosis)
Tipo
Incidencia de efectos secundarios graves similar a la observada (40 millones de dosis administradas) por sistemas de vigilancia basados en la declaración para el resto de vacunas.
En resumen: las vacunas adyuvadas con MF59
Son más reactógenas, cuando se comparan con vacunas no adyuvadas o con vacunas a base de virosomas, sin embargo, esta reactogenicidad es limitada.Son más inmunógenas que las vacunas adyuvadas con sales de aluminio.En el caso del virus de la gripe producen respuestas de protección cruzada.Son efectivas.
Liposomas y Virosomas
Liposomas
Vesícula con una membrana de fosfolípidos (1 ó 2 capas), y un contenido acuoso.Evitan la degradación de los antígenos.Los dirigen a las APCsFuncionan como un sistema de depósito y administración (targeting)
Los virosomas son liposomas con proteínas virales (proteínas de fusión el virus de la gripe) embebidas en su membrana.
Virosomas, mecanismos de acción
Efecto estructural:Tamaño similar al virus natural.Disposición y características de los antígenos.
Efectos asociados a la hemaglutinina:Reconocida por las células del sistema inmune.Actividad de fusión.
Transportar y presentar antígenos (virus inactivados, proteínas recombinadas, péptidos sintéticos y plásmidos)
Vacuna virosomal frente a la hepatitis A.
Resultados comparativos de vacunas fraccionadas, de subunidades, de virosomas y adyuvadas con MF59
0
50
100
150
200
250
300
H3N2 H1N1 B
Mutagrip Infexal V Fluad
0
50
100
150
200
250
300
H3N2 H1N1 B
Inflexal Inflexal V Fluad
0
50
100
150
200
250
300
H3N2 H1N1 B
Fluarix Inflexal V Fluad
Baldo, 2001 Pergliasco, 2001
Ruf, 2004
Respuesta frente a una vacuna virosomal antigripal (H9N2) prepandémica: impacto de distintas combinaciones de adyuvantes.
En resumen, los virosomas.
Transportan y presentan antígenos al sistema inmunitario.Los ensayos clínicos confirman la inmunogenicidad y la eficacia clínica de las vacunas basadas en virosomas.Son compuestos biodegradables con buena tolerabilidad tanto local como sistémica.
Los “sistemas adyuvantes” ó “AS01, AS02, AS03, AS04”
Sistemas adyuvantes.Combinación de adyuvantes clásicos (sales de aluminio, emulsiones aceite/agua, o liposomas) con inmunomoduladores (MPL o QS21).
Cuando se requieren mecanismos que van más allá de la respuesta de anticuerpos.Se persigue obtener protección cruzada.La infección es detectada con dificultad por el sistema inmune.El mismo germen se manifiesta o evoluciona por distintas fases.Inmunodeficiencia/Inmunosenescencia.
Sistemas adyuvantes
Papiloma humano (Cervarix®),Hepatitis B (Fendrix®),
MPL+AlOH o AlPOHAS04
Gripe, prepandémica (Prepandrix®)o/w emulsión: Escualeno+DL-α-tocoferol
AS03
MalariaTBCHepatitis B
MPL+QS21; o/wAS02
MPL+QS21;liposomas
Composición
MalariaTBC
AS01
VacunasDenominación
MPL (3-0-desacil-4’-monofosforil lípido A)
Derivado detoxificado de lipopolisacárido de la cepa Re595 Salmonella minessota. Agonista del receptor TLR4
QS21 (Quillaja saponaria)
La corteza es utilizada desde antaño - los mapuches lo usaban - como detergente, debido a la gran cantidad de saponina que contiene.
Usado con fines medicinales (expectorante) por las poblaciones andinas
Otros usos son como insecticida de polillas, espumante de bebidas, espumas para controlar el fuego y aditivo de películas fotográficas.
MPL/QS21, mecanismos (efectos) de acción.
El efecto agonista sobre TLR4:
Maduración y migración de las CPA.Expresión de moléculas co-estimuladoras (B7 y CD40) y citocinas (interferón-β e IL12).
Actividad lítica importante.Estimula a los linfocitos T citotóxicos.Secreción de citocinas asociadas a una respuesta Th1 (IL12 e interferón-γ) Mejora la respuesta humoral y celular frente a los antígenos.
Resultados obtenidos (AS02)
0
1
2
3
4
5
6
7
(RTS,S) AS04 (RTS,S) AS03 (RTS,S) AS02 ControlGrupo
No
volu
nta
rios
Núm ero Protegidos
Protección tras la exposición experimental de voluntarios sanos previamente vacunados con vacunas candidatas (pauta 0,1, 6) a picaduras de mosquitos infectados con Plasmodium falciparum sensibles a la cloroquina. La cloroquina se administró al declararse la infección.
Resultados obtenidos (AS02), protección frente a la malaria en niños de 1 a 4 años de edad
18 mesesp = 0,03230.5%(4 - 50)
Ingreso por malaria
18 mesesp = 0,0248.6%(12 - 71)Malaria severa
18 mesesp < 0,000135.3%(22 - 47)
Clínica de malaria
6 mesesp < 0,00144.9%(31 - 56)Infección
SeguimientoPEficacia de la
vacuna %(IC 95%)
Resultados obtenidos (AS03)
Resultados obtenidos (AS03); respuesta de protección cruzada a los 21, 42 y 180 días
Resultados obtenidos (AS04)
Resultados obtenidos (AS04)
ConclusionesLos adyuvantes actúan a través de mecanismos inmunológicos multifactoriales complejos que aun, en su mayor parte, son poco conocidos.La seguridad es un aspecto crucial a considerar. El desarrollo de los adyuvantes ha evolucionado desde un diseño empírico a un diseño cada vez más racional.Adyuvantes como agonistas de los receptores de alarma del sistema inmune innato.
Avances más notables
La autorización de nuevos adyuvantes: virosomas, emulsiones de escualeno (MF59 y AS03) y combinaciones de sales de aluminio con MPL (AS04).La constatación del poder adyuvante del MF59™ y de otras emulsiones de escualeno en vacunas antigripales, inter y prepandémicas, con un notable efecto de protección cruzada.La obtención de respuestas mucho más potentes con perfiles de seguridad aceptables con sistemas adyuvantes. Las vacunas adyuvadas en la línea frontal de la lucha frente a la gripe pandémica, la malaria, la tuberculosis, el VIH o la hepatitis C.
Por supuesto, ¡Sabemos cómo funciona!
La era de la razón.
The Economist, 24 de mayo de 2008, página 94.
Muchas gracias por su atención.
