Vnculos entre los corticoides y la esquizofreniaLinks between Corticoids and Schizophrenia

ResumenLos glucocorticoides (GCs) modulan respuestas adaptativasal estrs. Actan sobre mltiples rganos, incluyendo el cere-bro. Sus efectos sobre el Sistema Nervioso Central varansegn la especie, las concentraciones de la hormona, sucronologa y la duracin de la exposicin. Los GCs ejercenefectos en el despertar, el comportamiento, la cognicin, lamemoria y el humor. Los GCs aumentan por el estrs; ingre-san al cerebro y se unen a los receptores mineralcorticoideoscon alta afinidad y a los glucocorticoideos con baja afinidad;dichos receptores difieren en la distribucin en cerebro y ensu patrn funcional. Despus del estrs, los GCs aumentan laexcitabilidad celular del hipocampo; estos efectos son rpi-dos y mediados por una va no genmica. Simultneamente,los GCs inician procesos lentos, a travs de acciones genmi-cas, que atenan posteriormente el flujo de informacin exci-tatoria. Los efectos adaptativos de los GCs pueden ser pocoadaptativos cuando el estrs es repetitivo: la normalizacinde la actividad neuronal es menos eficiente, la induccin dela potenciacin de largo plazo est reducida y se atenan lasrespuestas a la serotonina. Esto contribuira a generartrastornos relacionados con el estrs, como depresin,ansiedad y esquizofrenia. Adems, existen interaccionespotenciales entre diferentes drogas y el eje hipotlamo-hipofiso-adrenal. Los antipsicticos, por ejemplo, puedendisminuir el hipercortisolismo inducido previamente por laesquizofrenia. Ms an, algunas drogas antiglucocorticoideashan resultado efectivas en el tratamiento de ciertas condi-ciones psiquitricas.

Palabras claveGlucocorticoides, esquizofrenia, hipocampo, eje HHA,antipsicticos.

AbstractGlucocorticoids (GCs) modulate adaptive responses to stress.They act on multiple organs, including the brain. Theireffects on the Central Nervous System vary depending on thespecies, hormone concentrations, their chronology, and onthe exposure duration. GCs have an effect on waking up,behavior, cognition, memory and mood. GCs increase understress conditions; they enter the brain and bind with high-affinity mineralocorticoid receptors and with low-affinityglucocorticoids; such receptors differ in cerebral distributionand functional pattern. Besides from stress, GCs increasehippocampal cellular excitability; these effects are rapid andare mediated via non-genomic pathway.Simultaneously, GCs initiate slow processes through genomicactions that subsequently attenuate the influx of excitatoryinformation. The adaptive effects of GCs may turn out to befairly adaptive when stress is repetitive: the normalization ofneural activity is less efficient, long-term potentiation inductionis decreased, and responses to serotonin attenuate. Thiswould contribute to generate stress-related disorders, such asdepression, anxiety and schizophrenia. Additionally, there arealso potential interactions between different drugs and thehypothalamic-hypophysial-adrenal axis. Antipsychotics, for instance, can reduce hypercortisolismpreviously induced by schizophrenia. What is more, someantiglucocorticoid drugs have turned out to be effective forthe treatment of certain psychiatric conditions.

Key wordsGlucocorticoids, schizophrenia, hippoccampus, HHA axis,antipsychotics.

Fecha de recepcin: 27 de mayo de 2008 // Fecha de aceptacin: 01 de agosto de 2008

Dra. Paula AntnezMdica especialista en Endocrinologa y en Medicina Interna. Docente Ia de 1 Ctedra de Farmacologa, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA). Coordinadora delMdulo de Farmacologa Endocrinolgica de la Carrera de Mdico Especialista en Farmacologa, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA). Miembro de la SociedadArgentina de Endocrinologa, de la Sociedad Argentina de Osteopo-rosis y de la Sociedad Americana de Endocrinologa.

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Dra. Paula Antnez

IntroduccinEl sistema o eje hipotlamo-hipfiso-adrenal (eje HHA) es un sis-tema neurohormonal que media, junto con otros mediadores (cate-colaminas y citoquinas, entre otras) respuestas biolgicas alestrs. Las disfunciones del eje lmbico-HHA estn ligadas a variaspatologas psiquitricas, incluyendo depresin, ansiedad yesquizofrenia, de manera etiopatognica o como epifenmeno(1). Los vnculos entre depresin, ansiedad y corticoides se cono-cen desde hace tiempo, pero la relacin con la esquizofrenia seha dilucidado recientemente. En esta revisin analizaremos el rolfisiopatognico del eje HHA en la esquizofrenia, sus implican-cias y aspectos farmacolgicos relacionados.

Acciones del sistema hipotlamo-hipofiso-adrenal en el SistemaNervioso Central (SNC)El eje HHA se organiza de la manera que se ilustra en figura 1: enrespuesta a estresores, el ncleo periventricular del hipotlamosecreta la hormona liberadora de corticotrofina (corticotrophin-releasing hormone, CRH), que estimula la liberacin desde la hipfi-sis de corticotrofina (adenocorticotropic hormone, ACTH), quepromueve la secrecin de glucocorticoides (GCs) por parte de lasglndulas suprarrenales. Existe un mecanismo de retroali-mentacin negativa de stos sobre los niveles centrales del eje(2). Los GCs (cortisol en primates) ejercen efectos permisivos envarios sistemas, incluyendo la modulacin de las funciones car-diovascular, inmunolgica, cerebral, metablica y del manejocorporal de fluidos. En los primates, el cortisol interacta conotros integrantes de la respuesta a estresores y, de manera sin-crnica, regulan la excitabilidad de diversas redes neuronales. Existe un ritmo circadiano en la secrecin de GC, con un picomatutino, posterior declinacin diurna, y un segundo pico, demenor magnitud, temprano por la tarde, hasta llegar a un nivelmnimo al momento de iniciar el sueo, para volver a elevarsepaulatinamente durante el mismo. Existen notables diferencias interindividuales en las caractersti-cas de este ritmo circadiano, debido a factores genticos yambientales. Asimismo, ocurren variaciones en las caractersti-cas del ritmo circadiano, as como en otros aspectos del ejeHHA, en diversas patologas psiquitricas.Los GCs ejercen sus acciones unindose a dos tipos de recep-tores: glucocorticoideos (GRs) y mineralocorticoideos (MRs), quese encuentran dentro de mltiples tipos celulares, incluyendoneuronas. Estos receptores pueden causar cambios genmicoslentos y no-genmicos rpidos sobre las funciones e incluso sobre

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FIGURA 1

Eje hipotlamo-hipfiso-adrenal

Modificado de Walker, E.,Mittal, V., Tessner,K. Stress and the Hypothalamic Pituitary Adrenal Axisin the Developmental Course of Schizophrenia. Annu. Rev. Clin. Psychol. 2008; 4:189-216.

la estructura de ciertas neuronas (3, 4).Llamativamente, los MRs tienen afinidad diez veces mayor porlos GCs que los GRs. Es por eso que en condiciones basales, losGCs se ligan primariamente a MRs, pero cuando existen nivelescirculantes ms elevados de GCs, como en situaciones de estrs,se incrementa la unin a GRs, y de esta manera aumenta laexposicin neuronal a la accin de los GCs. Como resultado dela unin de GCs a GRs, se observan efectos rpidos (en minutos)y lentos (en horas). En general, las elevaciones iniciales en losniveles de GCs estimulan los centros de alerta cortical y facilitanlas funciones cognitivas y de obtencin de energa, mientras quelos efectos tardos conducen a la atenuacin de la excitacinneuronal, que revierte el estmulo inicial (2).La actividad, as como la pulsatilidad caracterstica del eje HHA,estn determinadas por una interaccin dinmica entre los nive-les oscilantes de cortisol y las diferentes cinticas de activacinde los receptores GC y MC. Los receptores GC tienen un patrnbifsico de respuesta regulado en parte por una rpida y espec-fica regulacin descendente mediada por proteosomas interac-tuando con receptores GC activados, que interrumpen la secre-cin de GC, determinando la pulsatilidad de su secrecin (5). A travs del receptor MC, los GC mantienen el nivel basal deactividad del eje HHA, mientras que a travs del receptor GC, selogra la activacin del eje ante el estrs, as como la retroali-mentacin negativa del mismo (6). Los dos subtipos de receptores, GRs y MRs, difieren en su patrnde expresin en diferentes regiones cerebrales: el receptor GC seexpresa ampliamente en prcticamente todo el cerebro, mientrasque el MC se concentra en el sistema lmbico (hipocampo, amg-dala y ncleo septal lateral) y en algunas reas corticales (7).Ambos tipos de receptores estn presentes en el hipotlamo eintervienen en la modulacin del eje HHA (8), que es necesariapara la adaptacin a las demandas ambientales.

Acciones de los GC en el hipocampoUna de las maneras en que las hormonas mediadoras del estrsactan sobre el cerebro es cambiando la funcin y/o la estructurade neuronas. Entre estos ltimos mecanismos de plasticidadneuronal cabe mencionar el reemplazo de neuronas y la remodelacinde dendritas. El hipocampo es una de las regiones del cerebroms maleables, e interviene en funciones cognitivas, y de ah secomprende que sea un rgano blanco de las acciones de los GC.Los efectos de los GC sobre el hipocampo involucran su interac-cin con otros sistemas neuroqumicos, incluyendo la serotoni-na, el GABA y el glutamato (10).Los efectos de los GC en algunas regiones del hipocampo sonbifsicas, en otras monofsicas. Esto depende del nivel circu-lante de GCs, del tiempo de exposicin y de la presencia o no deambas clases de receptores: donde existen de una sola clase, seobservar un solo efecto, en donde se encuentran tanto recep-tores MC como GC, ms de una accin, siendo a veces accionesantagnicas. El receptor MR se distribuye por todo el hipocam-po, mientras que el GR lo hace de manera ms selectiva, con-centrndose en el giro dentado y en las subregiones CA1 y CA2 (3, 11). Es por la presencia de ambos tipos de receptores, y porque estosmedian efectos genmicos y no genmicos diferentes, ademsde poseer diferente afinidad por los GCs (3), que el hipocampoes sensible a diversos efectos de los GC, por ejemplo el efectoopuesto sobre las funciones mentales que tiene el estrs agudorespecto al crnico, y la retroalimentacin del eje HHA. En este

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FIGURA 2

Representacin esquemtica de la excitabilidad del hipocampo frente alestrs. En reposo, la excitabilidad lmbica es relativamente baja. LTP esinducida de manera eficiente, y los factores que lo tornan vulnerable, como lacarga de calcio, estn restringidos. Predomina la actividad de receptores MC.A poco tiempo de la exposicin al estrs, la excitabilidad hipocmpica aumen-ta, as como LTP; esta fase involucra efectos rpidos no genmicos, sealesactivadas por (nor) adrenalina, pptidos y cortisol, y persisten mientras losniveles hormonales estn elevados. Posteriormente, se vuelven evidentes efec-tos lentos genmicos que se haban iniciado al momento del estrs. Estos efec-tos, son mediados por receptores GC, frente a un nivel previo elevado de acti-vacin de receptores MC, y conducen a la normalizacin de las actividad esque estuvieron elevadaa en la fase inicial del estrs, y a preservar la informa-cin adquirida en ese momento, para que el organismo est preparado para unestresor similar en el futuro (13).

sentido, el hipocampo tendra una accin ms relevante en modularla secrecin de cortisol estimulada que la basal (12), y la retroali-mentacin negativa reactiva es mediada por el hipocampo, no asla basal (2). Ante un estrs agudo, ocurre un aumento rpido dela secrecin de GCs, que ingresan al hipocampo y, por mecanis-mos rpidos no genmicos, mediados fundamentalmente porreceptores MC, estimulan la actividad del mismo (13). Por ejem-plo, los GCs aumentan la secrecin de glutamato, por medio deuna via presinptica que involucra una seal extracelular regula-da por kinasa1/2 y aumentan la potenciacin prolongada (longterm potentiation, LTP) en el rea CA1 del hipocampo, procesoque facilita el aprendizaje y la memoria (13, 14). En esta etapa,los GCs tambin facilitan los efectos de los agonistas beta-adrenrgicos sobre la LTP en el giro dentado (15). Al mismotiempo, los GCs inician otros efectos lentos y genmicos, que sevuelven aparentes a las horas de ocurrido el estrs, y que conducena la atenuacin de la excitacin en el rea CA1, y al mismo tiem-po se reduce la induccin de la LTP. De esta manera, se nor-maliza la actividad del hipocampo algunas horas despus delevento estresante, y se conserva informacin codificada delevento. Los efectos tardos de los GCs en giro dentado son menosevidentes, y en amgdala son opuestos: levemente excitatorios enlugar de inhibitorios (13). La sobreexposicin crnica a GCs conduce a acciones diferentes,a veces opuestas a la exposicin aguda, en la actividad delhipocampo. Por ejemplo, el flujo de calcio incrementado en elrea CA1 del hipocampo durante el estrs agudo efecto media-do por receptores MC, se reduce durante el estrs crnico, atravs de la activacin de receptores GC; esto torna al hipocam-po ms vulnerable a situaciones adversas. De todos modos, enesta etapa persiste la actividad mediada por receptores MC endeterminadas situaciones, por ejemplo en el reposo, y represen-ta un aspecto negativo, pues causa menor eficiencia en la trans-

ferencia de la informacin y puede contribuir a deficiencias cog-nitivas. Tambin durante el estrs crnico se produce una atenuacinde las respuestas serotonrgicas, tornando al sujeto ms suscep-tible a alteraciones del humor. Los efectos del estrs crnico/GCen el giro dentado son mnimos, y son opuestos en la amgdala,observndose en esta regin una mayor frecuencia de descarganeuronal en animales previamente expuestos a estrs (13). Dado que el hipocampo participa en el proceso de memoria,niveles persistentemente elevados de secrecin de GC perjudi-caran esta funcin cognitiva debido a la reduccin del volumen delhipocampo (16).Un modelo de la accin de los GC en hipocampo se propone enla figura 2 (13). Las acciones de los GC sobre la plasticidad neu-ronal son mltiples. Niveles elevados de GC, en una exposicinaguda, ya sea en un medio enriquecido o durante la actividadfsica, se asocian con neurognesis y/o supervivencia celularaumentadas en el giro dentado, existiendo una posible interac-cin con el glutamato (10). Tambin existen otras situaciones enlas cuales ocurre lo contrario, es decir que los GC suprimen laneurognesis (17). Por el contrario, la elevacin crnica de losGC durante el estrs reduce la proliferacin neuronal en el girodentado (18). Esto explica el efecto facilitador de ciertas fun-ciones cerebrales durante el estrs agudo, y su disminucincuando el estrs se cronifica. La elevacin crnica de los GCtambin causa retraccin de dendritas en el rea CA3 delhipocampo, efecto en el cual tambin estara implicado el glu-tamato (10). Esto explica, al menos en parte, el efecto negativodel estrs en las funciones del hipocampo; estos efectos serandependientes de la dosis de GC o del grado de estrs: cuantomayor sea la dosis y/o ms prolongada sea su administracin, secompromete un mayor nmero de funciones del hipocampo, opor lo menos las ms complejas (10). No obstante, en diferentesmodelos, o usando diferentes dosis de GC, pueden observarseefectos diferentes, incluso opuestos, a los antedichos (19). Elestrs repetido tambin afecta la corteza prefrontal y la amg-dala: causa acortamiento dendrtico en la corteza prefrontalmedial (20, 21), pero produce crecimiento dendrtico en neu-ronas de la amgdala (22) y de la corteza orbitofrontal (23). Lasconsecuencias de estos cambios y el rol exacto de los GC en losmismos an no han sido dilucidados (8).La respuesta cerebral a los GC depende tambin de la historiaprevia del organismo. Los antecedentes de estrs en etapa pre-coces, como la falta de cuidados maternos postnatales en ani-males (24) as como la historia de abuso infantil en humanos(25), predisponen a deficiencias cognitivas y trastornospsiquitricos; el mecanismo parecera estar relacionado con lageneracin de alteraciones funcionales en el rea CA1, menoresrespuestas a serotonina y reduccin de la LTP, generadosdurante dichas situaciones de estrs crnico en etapas precocesde la vida (13). Asimismo, los niveles de GC elevados de manera persistente sonneurotxicos, siendo el hipocampo particularmente sensible aestos efectos. Estudios en animales han mostrado que el excesode GC puede inducir una regresin de las dendritas e inhibir laneurognesis en el giro dentado, y contribuir a la apoptosis neu-ronal (8). Tambin se ha demostrado una relacin inversa entrelos niveles de GC y volumen del hipocampo, en estudios en ani-males (26) y en neuroimgenes en humanos (8). Esta relacininversa reflejara la funcin del hipocampo en modular la secre-cin de GC, as como los efectos de stos en el hipocampo.

Dra. Paula Antnez

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Joels M, en su revisin del ao 2008 de las acciones funcionalesde los GC en el hipocampo, las resume brillantemente. Luego deun estrs, se secretan grandes cantidades de GCs, que ingresanal cerebro y se ligan a receptores MC con alta afinidad particu-larmente abundantes en regiones lmbicas, y a receptores GCms ubicuos en sistema nervioso con menor afinidad. Pocotiempo despus del evento estresante, los GCs en interaccincon ciertas monoaminas y neuropptidos, tienen el potencial deaumentar la excitabilidad celular en subcampos del hipocampo,como el rea CA1. Estas acciones se inician rpidamente y seproducen por efectos no genmicos. Al mismo tiempo, los GCsdesencadenan otras respuestas lentas y mediadas por efectosgenmicos. Esto provoca la atenuacin del flujo de informacinexcitatoria en el rea CA1, y al mismo tiempo se reduce la induc-cin de la LTP. De esta manera, se normaliza la actividad delhipocampo algunas horas despus del evento estresante, y seconserva la informacin codificada del evento. Estos efectosadaptativos se tornan maladaptivos si el estrs ocurre repetitiva-mente, de manera impredecible. En este caso, i) la normalizacinde la actividad del hipocampo resulta menos eficiente (particu-larmente cuando otras reas lmbicas, como la amgdala, se acti-varon durante el estrs), ii) la induccin de LTP resulta persis-tentemente reducida, y iii) las respuestas mediadas por sero-tonina se atenan. Las antedichas alteraciones contribuiran a lapatogenia de trastornos relacionados con el estrs, como ladepresin mayor y otros (figura 2) (13).

CRHOtro componente del sistema HHA con acciones directas sobreel sistema nervioso, e implicado en la fisiopatogenia de ciertasenfermedades psiquitricas, es la hormona liberadora de corti-cotrofina (CRH). Este pptido tiene una distribucin heterogneaen el SNC: abunda en ncleo paraventricular hipotalmico, neo-corteza, estria terminalis, locus coerulus y ncleo del rafe.Tambin vara la distribucin central de sus dos tipos de recep-tores, CRF 1 y 2, y existen otros agonistas endgenos de los mis-mos, por ejemplo la urocortina. La CRH, adems de su rol en eleje HHA, interviene en mltiples acciones fisiolgicas, desdefunciones conductuales y cognitivas hasta autonmicas, entreotras (27). La propia CRH puede inducir LTP o potenciar la mag-nitud de LTP inducida por otros medios; estas acciones sonmediadas por receptores CRH1 (28). Estos efectos pueden tenerimplicancias en los procesos de aprendizaje y memoria duranteel estrs (13). Se han descripto alteraciones en la secrecin,actividad y regulacin de la CRH como mecanismosfisiopatognicos contribuyentes a la gnesis de la ansiedad y ladepresin (tablas 1 y 2) (27).Al igual que en otros aspectos del eje HHA, existen, en respues-ta al estrs y en la fisiopatogenia de enfermedades psiquitricas,interacciones entre CRH y sistema glutamatrgico y dopaminrgico.

Las acciones excitatorias glutamatrgicas son moduladas porCRH y por un pptido endgeno relacionado con CRH, la uro-cortina I (Ucn I), en reas del sistema lmbico con alta concen-tracin de receptores CRF1 y CRF2 (29). La seal excitatoria dela amgdala basolateral hacia la corteza prefrontal medial esafectada por dopamina, CRH, y su combinacin: la dopamina viareceptores D1 deprime la neurotransmisin glutamatrgica de laamgdala a la corteza prefrontal y esta accin es potenciada porCRH (28).

Mediadores genticos de los efectos estructurales y funcionales delos GC en el SNC- GC y neurotransmisin Se conocen varios receptores de neurotransmisores y hormonasen el SNC sobre los cuales influyen los GCs 5-HT1A, adenosinaA1, vasopresina V1a y ocitocina, aunque no se ha podido pre-cisar exactamente el significado preciso de estas interacciones,debido a las limitaciones de los modelos experimentales.Por otra parte, los GC ejerceran regulacin descendente del gende la enzima MAO, reduciendo el catabolismo de ciertos neuro-transmisores (serotonina, dopamina, noradrenalina), y aumen-tando por ende la biodisponibilidad de los mismos.- GC y estructura neuronalExisten numerosos genes vinculados a la estructura neuronal, asu crecimiento externo o a su citosqueleto regulados por los GC:beta-tubulina (TUBB2), polipptido liviano de neurofilamentos,quimerina 1 (CHN1), glicoprotena M6A (GPM6A), protena aso-ciada a microtubulos 1B (MAP1B). Estos efectos mediaran lasmodificaciones en ms o en menos que pueden producir los GCsobre las dendritas.- GC y dinmica vesicularExisten numerosos genes vinculados a la dinmica exocitosis yendocitosis de las vesculas neuronales cuya transcripcinpuede ser modificada por los GC, que en general resultan enmayor actividad del ciclo vesicular.- GC y adhesin celularLos GC reduciran la expresin de varios genes que regulan pro-tenas de adhesin celular, entre ellas las de hipocampo, expli-cando al menos en parte la menor adhesin neuronal en elhipocampo que se observa bajo estrs crnico. - GC y factores neurotrficosLos GC modificaran la expresin de varios factores neurotrfi-cos, principalmente el factor neurotrfico cerebral (BDNF), quecontribuiran a la reduccin de volumen de diversas estructurasnerviosas observada en situaciones de hipercortisolismo crnicoy sustentaran la hiptesis neurotrfica de la depresin. Sinembargo, en numerosos estudios experimentales no se pudodemostrar un efecto significativo de los GC sobre factores neu-rotrficos ni una relacin causal con cambios estructurales en elSNC (30).

TABLA 1

CRH aumentado en LCR en pacientes deprimidos no medicados,que se normalizan con tratamiento antidepresivo exitoso. Disminucin de receptores CRH en corteza prefrontal depacientes deprimidos suicidas. Hiperactividad del eje HHA en deprimidos. CRH y su ARNm elevados en ncleo hipotalmico PVN enpacientes deprimidos. CRH aumentado en LCR en primates adultos expuestos a estrstemprano, que se asocia a riesgo de depresin en humanos.

CRH y depresin (27) TABLA 2

Administracin central de CRH a animales de laboratorio pro-duce ansiedad. Este efecto puede ser bloqueado con antagonistas CRH. CRH incrementa la actividad de sistemas noradrenrgicos cere-brales, implicados en la fisiopatogenia de la ansiedad. CRH aumentado en LCR en ratas expuestas a estrs temprano,que se asocia a riesgo de ansiedad en humanos. Benzodiazepinas reducen CRH en LCR.

CRH y ansiedad

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EJE HHA y esquizofreniaCambios en la actividad basal del eje HHALos pacientes con esquizofrenia y psicosis afectiva, especial-mente si no estn medicados, presentan niveles de secrecinbasal de cortisol elevada (31). En el debut de la esquizofrenia,los pacientes presentan niveles de ACTH y cortisol ms altosincluso que en etapas posteriores de la evolucin de su enfer-medad (32). Tambin presentan elevado cortisol basal pacientesmedicados (33) y con esquizofrenia crnica (34). Existen diferencias en el patrn de hipercortisolismo, y por endeen el tipo de disfuncin del eje HHA, en las diversas enfer-medades psiquitricas. Posener y col compararon en este senti-do pacientes con depresin mayor que presentan sntomaspsicticos (PMD), y los que no los presentan (NPMD). En lospacientes con NPMD, la amplitud de la secrecin de cortisol en24 horas estuvo significativamente (p=0,02) reducida en com-paracin con controles normales, y no hubo diferencias en losndices de ACTH. En los pacientes con PMD, la secrecinintegrada de ACTH en 24 horas result significativamente(p=0,03) aumentada en comparacin con controles normales, yno hubo diferencias con los controles en los niveles de cortisol(35). Belanoff y col realizaron una evaluacin similar, repro-duciendo los resultados, excepto que sus pacientes con PMDmostraron, respecto a NPMD y controles, mayores niveles de cor-tisol circulante por la tarde (36). El mecanismo por el cual los pacientes esquizofrnicos presen-tan desenfreno del eje HHA sera una reduccin en la densidadde receptores GR, lo cual reduce la retroalimentacin negativade los corticoides. Datos postmortem en cerebros de estospacientes, obtenidos en autopsias, muestran reduccin del nivelde receptores GR y su ARNm en amgdala e hipocampo (37), ascomo de los MR en corteza prefrontal (38).

Cambios en la respuesta del eje HHA a frmacosLa respuesta del cortisol a estmulos farmacolgicos es mayor enesquizofrnicos que en controles normales (31). El porcentaje de pacientes que no suprimen el cortisol matutinocon dexametasona es mayor entre los esquizofrnicos, tantomedicados como no medicados, que en controles (39), aunqueun reporte no confirm que esto ocurriera en los medicados (40).El estmulo farmacolgico del eje con CPP, un agonista sero-tonrgico, se encuentra amplificado en los pacientes conesquizofrenia, y esto es bloqueado por olanzapina (41).

Anormalidades en el hipocampoNumerosos estudios han demostrado que el volumen delhipocampo se encuentra reducido y es la regin nerviosa msretrada tanto en el primer episodio como en la esquizofreniacrnica, en comparacin con voluntarios sanos (42, 43). Elgrado de reduccin de volumen del hipocampo se correlacionacon una mayor deficiencia cognitiva, en varios parmetros: veloci-dad y certeza de respuestas, memoria, funcin ejecutiva, expre-sin verbal y abstraccin (44). Se desconoce la causa de lareduccin de volumen del hipocampo; se piensa que contribuyenfactores genticos y ambientales, particularmente estos ltimos (45).Ganguli y col administraron hidrocortisona a pacientesesquizofrnicos y a controles: la actividad en hipocampo aumen-t en esquizofrnicos, mientras que en los controles se redujo;en otras regiones cerebrales, los cambios en su actividad eran detipo similar en ambos grupos, pero de menor magnitud en los

pacientes con esquizofrenia (46).

Correlatos funcionales de cambios en el eje HHA y caractersticasclnicas y evolutivas en pacientes psicticosAlgunos estudios han mostrado una relacin positiva entre la severi-dad de los sntomas negativos de la esquizofrenia y los nivelesde ACTH y/o cortisol (47). En cambio, Walder y col, en pacientesesquizofrnicos medicados, encontraron que los niveles de corti-sol se correlacionaron con la severidad global y de los sntomaspositivos, pero no con los negativos (48). En otro estudio, larelacin cortisol/dehidroepiandrosterona elevada en pacientesesquizofrnicos se correlacion con puntuaciones altas enescalas de ansiedad, enojo, depresin, y hostilidad (49). Variosreportes hallaron relaciones inversas entre niveles de cortisol yrendimiento cognitivo (50).

Etiopatogenia de las alteraciones del eje HHA en la esquizofreniaVarios factores prenatales considerados factores de riesgo de psi-cosis tambin tienen el potencial de alterar la funcin HHA y/odaar el hipocampo: exposicin prenatal a estrs materno (51,52) o administracin de GC, uso de drogas (canabis, anfetami-nas, ketamina) o alcohol (2), y diversas complicaciones pre yperinatales (53). Se piensa que existira una sensibilizacin delcerebro fetal a la accin de los GC y otros secretagogos del ejeHHA, y a los neurotransmisores afectados por ellos (2).El eje HHA sufre intensos cambios en la adolescencia (ocurre laadrenarca, y aumenta la respuesta del cortisol al estrs), etapade la vida en la cual muchas veces debuta la esquizofrenia, o almenos aparecen sntomas premrbidos de esta enfermedad.Adolescentes con trastorno de personalidad esquizotpico, pre-sentan niveles mayores y progresivamente crecientes de cortisolque los adolescentes normales (2). Esto sugiere que en personasen riesgo de desarrollar psicosis, los incrementos del nivel deactividad del eje HHA se asocian a progresin de la psicopa-tologa. Elevaciones suprafisiolgicas de la actividad del eje HHAdurante la adolescencia pueden contribuir a una mayor sensibili-dad al estrs (54).

Interacciones entre eje HHA y actividad dopaminrgicaEs sabido que existen alteraciones de la neurotransmisindopaminrgica en la esquizofrenia. El uso de agonistas dopaminr-gicos puede inducir y/o exacerbar sntomas psicticos, por locual se piensa que el aumento de cortisol en estos pacientes puede resultar del agonismo dopaminrgico (55). Existe un sinergis-mo entre GC y DA: los GC aumentan la actividad dopaminrgicaen ciertas regiones cerebrales, especialmente en sistemamesolmbico (2).En un estudio utilizando PET en sujetos sanos, se observ que laexposicin a un estresor psicosocial caus una signicativa liberacinde dopamina en el estriado, y la magnitud de la respuesta delcortisol se correlacion positivamente con la liberacin de DA(r=0.78), sugiriendo un efecto facilitador del cortisol sobre neu-ronas dopaminrgicas (56). De manera similar, estudios deinvestigacin en animales mostraron que agentes que suprimenla secrecin de GC reducen la neurotransmisin dopaminrgicacerebral (57). Drogas que aumentan la actividad dopaminrgicaestimulan la del eje HHA, con aumento del cortisol, en humanos(58). Un estudio experimental con bupropion, inhibidor de larecaptacin de DA, mostr que ste incrementa la liberacin decortisol en voluntarios sanos (59).

Dra. Paula Antnez

Psicofrmacos y eje HHAMuchas drogas, particularmente los psicofrmacos que afectansistemas de neurotransmisores, interfieren con la actividadbasal o estimulada del eje HHA. En algunos casos, estos efectosdependen de la dosis administrada o existen diferencias si seadministran a pacientes con una enfermedad psiquitrica o acontroles. Es importante tener presentes estos aspectos parareconocer probables acciones farmacolgicas adicionales de lospsicofrmacos, as como para adecuar la interpretacin de unaeventual evolucin funcional del eje HHA en un paciente medica-do con psicofrmacos.

Agonistas y antagonistas dopaminrgicos. AntipsicoticosLa revisin de Walker & Diforio (31) mostr que varios antipsicticos,tanto tpicos como atpicos, reducen la secrecin de cortisol.Estudios posteriores tambin han demostrado que los AP atpi-cos reducen los niveles de ACTH y cortisol tanto en esquizofrni-cos (60, 61) como en controles (62). En estudios con drogas enparticular, se vio que el haloperidol en sujetos sanos no afect laactividad del eje HHA, mientras que la olanzapina y la quetiapina,que antagonizan receptores de serotonina, dopamina e histami-na, redujeron la actividad del eje HHA, tambin en sujetos sanos(62). La discontinuacin del uso de AP atpicos se asocia aaumentos de los niveles de cortisol, que se correlacionan con lossntomas negativos (61). Los pacientes ms respondedores a losAP atpicos son los que presentan niveles basales ms elevadosde cortisol (63). Estas evidencias sugieren que la regulacin deleje HHA sera un mecanismo de accin antipsictica adicionalque, en algunos pacientes, sera la supresin del eje HHA (2).La medicin diagnstica de cortisol salival de las 23 h, utilizadaen el diagnstico de sndrome de Cushing, puede estar aumen-tada en usuarios de olanzapina, lo que constituye un falso posi-tivo (60).Por otra parte, tambin se ha descripto que, tanto los agonistasdopaminrgicos, como apomorfina y lergotrile, como los antago-nistas, como metoclopramida y flufenazina, pueden aumentar lasconcentraciones plasmticas de ACTH y cortisol en sujetos nor-males o con diversas patologas. La cocana, que inhibe larecaptacin de dopamina, puede aumentar los niveles de corti-sol en voluntarios sanos (64).De manera sorprendente, y tal vez paradojal, algunos agonistasdopaminrgicos como la bromocriptina y la cabergolina, puedenreducir la secrecin de ACTH/cortisol en pacientes con enfer-medad de Cushing (64).

Agonistas y antagonistas serotonrgicos. AntidepresivosLos agonistas de receptores serotonrgicos, empleados comoanorexgenos, ansiolticos y antidepresivos, mayormente estimu-lan al eje HHA, como se ha descripto con fenfluramina, aza-pironas, y varios ISRSs (64). Algunos antidepresivos alteran elcortisol, aunque con efectos variables (65), debido a diferenciasen algunos de los mecanismos de accin y efectos adicionales demuchos de ellos. El citalopram eleva la secrecin de cortisol tantoen sujetos sanos como deprimidos (66, 67). Estos efectos, almenos para algunos frmacos, seran dosis-dependientes, como seha visto con citalopram (66, 68) y podran sufrir taquifilaxia (69).Esto no se ha encontrado en relacin a otros ISRSs (70, 71), peros reducciones del cortisol con el uso de antidepresivos (72).Algunos antidepresivos tricclicos, como la desimipramina, laimipramina y la clorimipramina, aumentan la liberacin de ACTH

y cortisol de manera dosis-dependiente. La mirtazapina, queantagoniza los receptores de serotonina, histamina y alfa 2adrenrgicos, reduce los niveles de cortisol en sujetos sanos y enpacientes con anorexia o depresin (64).Se ha demostrado que la mayora de los antidepresivos aumentanlos niveles cerebrales de receptores GC, tornando al eje HHAms sensible a la retroalimentacin negativa, y por endereduciendo los niveles de cortisol circulantes (1).En estudios en animales se demostr que antidepresivos como lafluoxetina y la venlafaxina pueden reducir la respuesta de CRHal estrs, pero no la respuesta basal. Esto podra contribuir a lareduccin del cortisol elevado en pacientes deprimidos (73).Varias drogas con acciones serotonrgicas pueden conducir a fal-sos positivos en el test de supresin con dexametasona (bus-pirona, citalopram y tricclicos), o en la medicin de cortisol sali-val de las 23 horas (mirtazapina, clomipramina, desimiprami-na, fluvoxamina), durante la evaluacin diagnstica del sndromede Cushing. La prueba de estimulacin con ACTH, utilizada paraevaluar la reserva adrenocortical, puede estar anormalmentereducida en pacientes en tratamiento con paroxetina y sertralina (64).En cuanto a los antagonistas serotonrgicos, los antidepresivosatpicos trazodone (74) y etoperidone (75) inhiben el eje HHA envoluntarios normales.Por otra parte, se describi que la persistencia bajo tratamientocon antidepresivos de la hiperactividad del eje HHA en lospacientes deprimidos, predice un mayor riesgo de recadas (2).Asimismo, la activacin mediada por serotonina del eje HHA esdefectiva en el sndrome de fatiga crnica (76).

Otros psicofrmacosLa reboxetina, un inhibidor selectivo de la recaptacin de nora-drenalina estimula la actividad del eje HHA, con efectos mspronunciados en los hombres respecto a las mujeres. La anfeta-mina, simpaticomimtico central, induce una breve elevacinen el nivel de cortisol en sujetos normales, mientras que se puedeobservar una supresin paradojal en pacientes deprimidos (64).Entre los opiceos, se ha descripto que la herona suprime losniveles basales de cortisol (77).El cido valproico, un agonista GABArgico, no afecta la secre-cin a corto plazo de ACTH/cortisol, pero la reduce durante laadministracin prolongada a pacientes epilpticos. El sistemaGABArgico central estara involucrado en el efecto supresor del ejeHHA observado con algunas benzodiazepinas, como el temazepamy el alprazolam (64). De esta manera, con el uso prolongado deGCs hasta podra desarrollarse insuficiencia adrenal secundaria,como fue reportado con el flunitrazepam (78). Se ha descriptouna reduccin de los niveles de cortisol libre urinario en laevaluacin diagnstica del sndrome de Cushing en usuarioscrnicos de GCs (64).El anticolinestersico fisostigmina se asocia con aumentos en losniveles de ACTH y cortisol en sujetos sanos y en pacientes conenfermedad de Alzheimer o depresin mayor. Los sujetos aososy los hombres seran ms sensibles a este efecto (64).

Efectos sobre sntomas psicticos de frmacos utilizados para tratarla enfermedad de CushingExisten sntomas cognitivos, depresivos y psicticos en muchospacientes con sndrome de Cushing de cualquier etiologa, quepueden corregirse con el tratamiento del hipercortisolismo. Laasociacin entre hipercortisolismo y sntomas neuropsiquitricos

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se conoce desde hace dcadas; la prevalencia estimada de dis-funcin psiquitrica en pacientes con sndrome de Cushingendgeno es mayor al 40% (79). La psicosis y el deterioro cog-nitivo se han descripto menos frecuentemente que la depresin,pero esto podra obedecer a tcnicas diagnsticas inadecuadas(80). Se ha observado una reduccin del volumen del hipocam-po en pacientes con sndrome de Cushing de larga evolucin(10), implicando un efecto negativo de los GC sobre estructurasdel SNC en la fisiopatogenia de los sntomas neurolgicos delCushing, adems de efectos funcionales directos de los GC. El uso crnico de dosis altas de GC tambin puede producirmanifestaciones neuropsiquitricas, aunque ms de tipo hipo-mana que de tipo depresin, diferencia que se debera a la presen-cia de la enfermedad de base en que se utiliza y a las carac-tersticas farmacolgicas de los GC sintticos, como su diferentepotencia GC y MC.Cabe recordar que tanto el tratamiento de la enfermedad deCushing (adenoma hipofisario benigno) como el del hipercorti-solismo producido por adenomas funcionantes adrenales, sonquirrgicos. Ocasionalmente, el sndrome de Cushing de estasetiologas es recidivante, o es de etiologa que no amerita ciruga(carcinoma adrenal, sndrome de ACTH ectpico paraneoplsi-co); en estos casos se utiliza el tratamiento mdico, con drogasque modulan la liberacin de CRH o ACTH, as como los efectosperifricos de los GC. Entre estas drogas, y con efectos favorablesdocumentados en los sntomas psiquitricos del sndrome deCushing, las ms evaluadas han sido el ketoconazol y, msrecientemente, el mifepristone, antagonista de receptores GC yde progesterona (81, 82). Una publicacin reciente reflej en un cuadro severo de enfer-medad de Cushing la eficacia del mifepristone sobre los sntomaspsiquitricos. Un paciente con enfermedad de Cushing causada porun macroadenoma hipofisario recurrido luego de ciruga yradioterapia, severamente comprometido, complicado con car-diomiopata terminal, depresin severa con sntomas psicticos,y mltiples alteraciones metablicas, fue tratado con altas dosisde mifepristona (25 mg/kg/d). En su evaluacin psiquitrica basal,el paciente se encontraba severamente deprimido, con una pun-tuacin en la escala de Hamilton de depresin de 21-tems de 27(normal,

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Dra. Paula Antnez

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