Принципы комплексного лечения метастатического поражения

костей при раке молочной железы

Бондарук О.С.

Частота встречаемости метастатического поражения костей

Миеломная болезнь – 70-95%

РМЖ – 65-75%

РПЖ – 65-75%

Рак легких – 30-40%Лимфомы – 30-40%Другие локализации –

20-60%

CПЖ – 20 мес, 5-летняя выживаемость – 10%

CПЖ – 24 мес, 5-летняя выживаемость – 20%

CПЖ – 40 мес, 5-летняя выживаемость – 25%

CПЖ – менее 6 мес для NSCLC, 5-летняя выживаемость для SCLC – 4,6%

Осложнения, связанные с метастатическим поражением костей или множественной миеломойБолевой синдром (у 75 – 90% больных)Ограничение подвижностиПатологические переломыНарушение функции различных органов

(при ММ – в первую очередь, почек)Компрессия спинного мозга и нервных

корешковГиперкальциемия

Взаимодействия опухолевых клеток с компонентами кости при метастазиро-вании

Типичная рентгенограмма пациентки с литическими метастазами при РМЖ

Традиционно считается, что при РМЖ имеют место остеолитические метастазы, на самом деле всего 48% из них истинно остеолитические, 38% - смешанные, и 13% - чисто остеобластические

Типичная рентгенограмма пациента с бластическими метастазами

Механизмы возникновения литических и бластических метастазов

• Опухолевые клетки продуцируют вещества активирующие остеокласты или остеобласты• Остеокласты разрушают костную ткань• При разрушении кости выделяются вещества, стимулирующие рост опухолевых клеток• Растущая опухоль вырабатывает вещества активирующие остеокласты/остеобласты• Новые костные формации образуются вокруг опухолевых конгломератов, что снижает прочность

кости и может приводить к компрессионным переломам• Активированные остеокласты и остеобласты выделяют вещества, стимулирующие рост опухолевых

клеток• Порочный круг + прямое повреждающее действие клеток опухоли на кость• Порочный круг, разрываемый бисфофонатами

RANKL

Влияние противоопухолевой терапии на состояние костной системы

• Гормонотерапия Ингибиторы ароматазы Антиандрогенная терапия Агонисты гонадотропин-

рилизинг гормона• Химиотерапия• Кортикостероиды• Прямое повреждающее

действие некоторых цитостатиков

• Миелоаблятивная ХТ с трансплантацией костного мозга

Диагностика метастатического поражения костей

Болевой синдромРентгенографияОстеосцинтиграфия

(NB! Чувствительность – 95%, специфичность – 30%; наличие «немых» очагов при литических метастазах)

Компьютерная томографияМагниторезонансная томографияПозитронно-эмиссионная томографияБиохимические маркеры, включая Са++

Неврологический статус

Диагностика гиперкальциемии, встречающейся у четверти больных РМЖ Уровень кальция в сыворотке с учетом уровня альбуминов Уровень сывороточной ЩФ (повышение уровня фермента может

наблюдаться как при гиперпаратиреоидизме, так и при метастатическом поражении костей или печени; нормальный уровень характерен для ГК при ММ)

уровень азота мочевины и креатинина (прямым результатом влияния ГК на почки является азотемия и нарушение реабсорбции первичной мочи, т.е. явления полиурии)

иммунореактивный паратгормон (его уровень повышается при патологии паращитовидных желез и обычно снижается при опухоль-ассоциированной гиперкальциемии)

PTHrP сывороточный 1,25-дигидроксикальциферол у пациентов с

гематологическими заболеваниями концентрацию других электролитов в сыворотке (фосфаты, магний;

отмечается повышение концентрации сывороточного хлорида, хроническая ГК часто осложняется почечным канальцевым ацидозом)

Проблема усугубляется не только отсутствием настороженности у онкологов, но и бесконтрольным, необоснованным назначением препаратов кальция

Биохимические маркеры костного обменаМаркеры костной резорбции• Маркеры, содержащиеся в моче– соотношение кальций/креатинин– соотношение гидроксипролин/креатинин– соотношение N-телопептид/креатинин– соотношение С-телопептид/креатинин– соотношение пиридолин/креатинин– соотношение диоксипиридолин/креатинин• Сывороточные маркеры– N-телопептид– С-телопептид– Костный сиалопротеинМаркеры костной формации– Костная щелочная фосфатаза– Остеокальцин

Bone-TRAP

Изоформа 5b тартрат-резистентной кислой фосфатазы – новый сывороточный маркер костной резорбции

•Продукты деградации костного матрикса путем эндоцитоза поступают в клетку, где сливаются с везикулами, содержащими TRAP. TRAP и продукты деградации транспортируются через остеокласты, в это время TRAP генерирует активные кислородные соединения, разрушающие компоненты матрикса•Конечные продукты разрушения костного матрикса, такие как фрагменты коллагена и активные молекулы TRAP секретируются вместе через домен на базолатеральной мембране•Таким образом количество TRAP в кровотоке отражает уровень резорбции кости

Чувствительность метода определения сывороточной TRAP при различных заболеванияхЗаболевание Чувствительность (%)

Первичный остеопороз позвонков 81Остеопения 52Болезнь Педжета 71Первичный РМЖ без метастазов 0

РМЖ с метастазами в кости 80

Цели терапии• Современное лечение метастатического поражения

костей направлено, в первую очередь, на улучшение качества жизни пациентов

• Паллиативная терапия направлена на уменьшение болевого синдрома, поддержание и восстановление функции, уменьшение размеров локальных опухолевых очагов

• Для максимального эффекта терапии и уменьшения побочных эффектов необходим постоянный контроль за развитием метастатического процесса и его осложнениями

Перекрестные преимущества при воздействии на опухолевые и костные клетки при костных метастазах

Принципы лечения метастатического поражения костей• Системная терапия (гормонотерапия,

химиотерапия, иммунотерапия, бисфосфонаты)• Локальные воздействия (лучевая терапия,

хирургические вмешательства, включая вертебропластику) ? Радионуклидная терапия и полутотальное облучение?

• Симптоматическая и поддерживающая терапия (анальгетики, психологическая и социальная помощь)

Foley K.M., 1993; Solomayer E.F., 2000

Методы лечения метастатического поражения костей

РМЖ ММ РПЖРМЖ ММ РПЖ РЛРЛ ЛечениеЛечение

Лучевая терапияЛучевая терапия

ГормонотерапияГормонотерапия

ХимиотерапияХимиотерапия

ХирургияХирургия

АналгезияАналгезия

БисфосфонатыБисфосфонаты

РЩЖ – 131I-терапия; бисфосфонаты?

КРР

Плоскоклеточный рак – ???

Роль глюкокортикостероидов• Уменьшение компрессии спинного мозга и

выраженности корешкового синдрома при эпидуральном распространении процесса за счет уменьшения перифокального воспаления и отека

• Уменьшение неврологической симптоматики, вызванной интракраниальным распространением опухоли при метастазах в кости черепа

• Потенцирование действия анальгетиков• У больных РМЖ уменьшение болевого

синдрома наблюдается в 10-15% случаев

Роль глюкокортикостероидов• Улучшение общего состояния – повышение аппетита,

стабилизация эмоционального статуса, уменьшение слабости и потоотделения, купирование тошноты и лихорадки, снижение побочных эффектов цитостатической терапии

• Глюкокортикоиды индуцируют апоптоз, возможно обладают противоопухолевым действием

• Блокирование реакции остеокластов на ИЛ, не изменяя его продукции in vitro. Эти данные могут в большей степени пояснить эффект кортикостероидных гормонов при выраженном остеолизе и гиперкальциемии, развившейся при раке молочной железы, миеломе и лимфомах

Роль гормонотерапии• При лечении метастатического РМЖ эффект

определяется рецепторным статусом (экспрессия ER&PR), эффект отмечается у 30-65% больных (используется химическая, хирургическая или лучевая кастрация, прогестины, андрогены, антиэстрогены)

• При лечении метастатического РПЖ эффект достигается у 80% пациентов (химическая или хирургическая кастрация является краеугольным камнем терапии)

NB! Иммуногистохимическое определение рецепторного статуса может производиться как в послеоперационном материале первичной опухоли, так и в материале, полученном при проведении трепан-биопсии метастатических очагов, включая очаги в костях

Гормонотерапия (используемые препараты)• Чистые антиэстрогены (тамоксифен, торемифен)• Прогестины• Ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол,

экзаместан)• Препараты, снижающие активность и приводящие

к деградации эстроген-рецепторов (фулвестрант)• Андрогены• Агонисты рилизинг-фактора гонадотропного

гормона

Бойко ГТ+бисфосф

Роль химиотерапии• При лечении больных РМЖ с поражением только скелета,

использование схемы CAF (5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфан), полная регрессия очагов была достигнута в 7% случаев, частичная – в 52%, стабилизация процесса – в 32%

• Отсутствие нестабильности позвоночника и угрозы переломов• Цитостатическая терапия обладает обезболивающим действием в

тех случаях, когда компрессия нервных корешков или спинного мозга осуществляется за счет мягкотканного компонента (например, прорастание опухоли из прилежащих к позвоночнику анатомических областей или при метастатическом поражении позвонков с распространением опухоли в эпидуральное пространство)

• ХТ показана при быстро прогрессирующем процессе и наличии висцеральных метастазов

• Химиолучевая терапия?

Дзябенко АС+бисфосф

Механизмы действия бисфосфонатов• Разрывают «порочный круг» изменений микроокружения в

костях при их Mts поражении• Обладают высокой аффинностью к кристаллам гидроксиапатита, • Стабилизируют неорганический костный матрикс, замедляют его

резорбцию• Предотвращают адгезию опухолевых клеток на костном матриксе,

предотвращая образование новых литических очагов в скелете • Бисфосфонаты накапливаются преимущественно в зонах активной

перестройки костной ткани, они влияют как непосредственно на зрелые остеокласты, так и модифицируют активность разних ферментов

• Уменьшают количество остеокластов, ингибируя обновление популяции, уменьшают активность остеокластов и активируют их апоптоз

Классы бисфосфонатов

pamidronapamidronatete

zoledronic zoledronic acidacid

1.Thurlimann B. Bisphosphonates in Clinical Oncology: Focus on Pamidronate. 1999.

2.Fleisch H. Endocr Rev. 2008.

HO

HO OHOHOH

O

OP

PCH3

OHOH

OH

OHO

OP

P

Cl

Cl

HO

O

OP

POHOH

OH

OHH2N

OHOH

OHO

ON P

P

OH

HO

CH3

CH3

H2NHO

HO

OHOH

OH

O

OP

PN

NO

O

P

P

HO OHOH

OH

OH

clodronateclodronatealendronatalendronat

ee

ibandronatibandronateeetidronateetidronate

«More potent – is not better!»Fleisch H.

• Золедронат в 20000 раз потенциально более активен, чем клодронат по способности препятствовать адгезии опухолевых клеток на костном матриксе

• Повышение активности сопряжено с увеличением частоты побочных эффектов

• Невозможно подвести эквивалентные дозы• Пероральный прием или внутривенная инфузия?• Непрерывная терапия или периодическое введение?• Различные гистологические типы опухолей

18 рандомизированных исследований, 5600 пациенток,кохрановский систематический обзор и мета-анализ• Для женщин с распространенным РМЖ и клинически

значимым метастатическим поражением костей бисфосфонаты снижают риск развития skeletal-related events (исключая гиперкальциемию) на 15% (95% CI 0.79–0.91, P < 0.00001)

• Бисфосфонаты так же достоверно приводят к отсрочке развития SRE на 3–6 мес

• Однако они не снижают частоту возникновения новых метастатических очагов (hazards ratio [HR] 0.99, 95% CI 0.67–1.47) и не влияют на выживаемость женщин с РМЖ (HR 0.99, 95% CI 0.93–1.05)

• Продемонстрирована эффективность как для перорального, так и для парентерального путей введения, с относительным риском (RR) 0.83 внутривенных бисфосфонатов (95% CI 0.78–0.89) и 0.84 – для пероральных (95% CI 0.74–0.86)

РМЖ, рецидив, поражение печени и позвонковкселода+бондронат+аримидекс

Пероральный ибандронат vs внутривенный золедронат• III фаза рандомизированного исследования • MРМЖ с костынми метастазами, рандомизированы 1:1,

пероральный ибандронат 50 mg ежедневно vs внутривенный золедронат 4 mg ежемесячно (n = 275)

• Изучались биомаркеры – сывороточный перекрестно-связанный концевой C-телопептид коллагена 1 типа

• Оба бисфосфоната достоверно снижали уровень телопептида в сыворотке - 76% при применении ибандроната и 73% - для золедроната

• Сходное снижение других маркеров костного обмена • Значительно меньшее количество побочных реакций при

применении ибандроната, лихорадка (0% vs 16.8%), гриппоподобный синдром (0.7% vs 5.1%), миалгии и артралгии (11% vs 20.4%), головная боль (2.2% versus 11%)

• Не оценивали почечную функцию• Не изучали SRE’s

Zoledronic acid versus oral Ibandronate Comparative Evaluation [ZICE], III фаза рандомизированного исследования• skeletal-related events как первая конечная точка• UK, (январь 2006 – октябрь 2010, 1405 пациенток)• На момент анализа (декабрь, 2012) последний

рандомизированный пациент закончил 96 недель терапии, средняя продолжительность наблюдения составила 18.4 мес, общее количество SREs было 865 (468 в группе I и 397 – в Z)

• Уровень SRE составил 0.543 и 0.444 в I и Z группах соответственно (Hazard ratio, 1.22; 95% CI, 1.04 to 1.45; P = .017).

• Общая выживаемость (прогрессирование заболевания) была почти идентичной в обеих группах, но почечные осложнения встречались чаще при использовании Z, чем I

• соблюдение режима перорального приема составило 82%. • Частота некрозов нижней челюсти была низкой в обеих

группах (0.71%, I; 1.29%, Z; P = 0.28).

Когда начинать и когда прекращать терапию бисфосфонатами?• When to start a bisphosphonate and when to stop? There is controversy in both

areas due to a paucity of data specifically addressing this question. In the exploratory retrospective analysis of the Rosen et al trial of pamidronate versus zoledronic acid, patients who already had one prior skeletal-related event were found to be at significantly higher risk of developing an on-study skeletal-related event than patients with no prior skeletal-related event, with an HR of 2.08.64 This suggests that waiting for a skeletal-related event to occur may be detrimental for patients with bone metastases. As such, both the American Society of Clinical Oncology guidelines and the International Expert Panel guidelines recommend starting bisphosphonates at the first radiographic sign of cancer in bone.65,66 As for the duration of bisphosphonate treatment, there are currently few data on the efficacy and safety of bisphosphonates beyond two years. There are certainly some concerns about prolonged use of bisphosphonates, regarding their overall cost-effectiveness, impact on quality of life (particularly with monthly infusions), and the theoretical concept of “frozen bone”, where prolonged use of high-dose bisphosphonates in animal models has been found to increase microdamage and decrease bone toughness.67 This pathology is thought to be the underlying mechanism of osteonecrosis of the jaw, the risk of which increases with the cumulative dose of bisphosphonate, especially with zoledronic acid and pamidronate.68 Currently, the bone tumor response to therapies is assessed by imaging at the discretion of the treating oncologist every 2–6 months, with changes on bone scan and x-ray seen within 3–6 months, and changes on computed tomography and magnetic resonance imaging seen within two months.69 In the future, new biochemical markers may detect changes earlier, and help to select patients for dose adjustment and continuation beyond two years

Индивидуализация терапии бисфосфонатами

• aEarly studies between oral clodronate and placebo not informative of specific GIT toxicities, and the best data come from the adjuvant trial by Powles et al74 where there is no significant difference in nausea and vomiting

• between clodronate and placebo, but significantly higher rate of diarrhea (16%) in clodronate arm versus placebo arm (7%, P , 0.001). Oesophagitis, renal toxicity or ONJ were not studied in the clodronate trials, metastatic or adjuvant;

• bStudy between PO ibandronate and placebo: esophagitis reported in 2.1% in 50 mg PO ibandronate vs 0.7% in placebo arm, dyspepsia in 7.0% in ibandronate arm vs 4.7% in placebo arm., renal toxicity 5.2% in ibandronate arm versus

• 4.7% in placebo arm (NS);56 cStudy between IV ibandronate and placebo, renal toxicity defined by Cr . 300 mM reported in 2.6% in 6 mg IV ibandronate, 0.7% in 2 mg IV ibandronate and 1.3% in placebo arm (NS);75 dStudy between

• pamidronate and zoledronic acid, renal toxicity rate similar after amendment from 8 mg zoledronic acid to 4 mg, renal impairment is defined by at least twice the baseline value, or $0.5 mg/dL change from baseline for patients with

• baseline Cr # 1.4 mg/dL, or $1.0 mg/dL change from baseline for patients with baseline Cr $ 1.4 mg/dL;60 eThe following recommendations are from the package insert information from MIMS Australia;73 fOsteonecrosis of the jaw is

• rare (,1%). It is associated not only with the specific bisphosphonate, but also the cumulative dose, as well as recent dental surgery, dental pathology, and trauma. Pamidronate and zoledronate is well studied as a trigger for ONJ, but

• there is a paucity of data on ibandronate and ONJ. Dark grey: most effective or preferred; Grey: most harmful or highest risk.

Показания к терапии бисфосфонатами• Наличие повышенного накопления РФП в сочетании с

болевым синдромом, даже без изменений на рентгенограммах• Наличие повышенного накопления РФП без изменений на

рентгенограммах и без болевого синдрома не является основанием для начала терапии бисфосфонатами

• Наличие литических, смешанных или бластических очагов у больных ММ, РМЖ, РПЖ, возможно РЛ и ПКР

• У больных ММ терапия бисфосфонатами может начинаться одновременно с ХТ, независимо от наличия литических очагов

• В отличие от других видов цитостатической терапии, прогрессирование процесса не является основанием для прекращения терапии бисфосфонатами

Роль терапии бисфосфонатами• Быстрое купирование гиперкальциемии• Эффективное купирование болевого

синдрома• Увеличение времени до возникновения

первых осложнений со стороны скелета• Предотвращение возникновения новых

литических очагов в костях

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты бисфосфонатов

Механизмы острых фебрильных реакций вследствие активации Т-клеток30-38% пациентов при исапользовании золедроната и памидроната10-15% - при в/в введении ибандроната и 2-5% - при пероральном

Реакция на первое введение

Нефротоксичность• Лучшая переносимость и меньшая нефротоксичность

ибандроната по сравнению с золедронатом может быть связана с более высоким связыванием первого с белками сыворотки (87-98% и 22-56%, соответственно), а так же с относительно более коротким периодом полувыведения из тканей (25 и 150-200 дней)

• Кумуляция препарата в интраренальных пространствах коррелирует с нефротоксичностью

• Соблюдение режима введения и достаточная гидратация для профилактики нефротоксичности

• При повышении уровня креатинина – отмена бисфофсофнатов или переход не менее нефротоксичные препараты

Гастроинтестинальная токсичность• Клодронат – 3-10%, в плацебо-

контролируемых исследованиях только частота диарреи существенно выше, чем в контрольной группе

• Ибандронат – менее 7%, диспепсия, тошнота, боль в эпигастрии, эзофагит

Остеонекроз нижней челюсти• Любые аминобисфосфонаты могут

вызывать остеонекроз при длительном применении

• Золедронат и памидронат – 8-10% и 3-4%, соответственно

• Ибандронат – 1-2%• Профилактика – санация ротовой

полости• Методики лечения противоречивы

Лучевая терапия• Один из наиболее эффективных методов купирования

болевого синдрома, профилактики и консолидации патологических переломов

• Показана пациентам с единичными метастатическими очагами в костях, в первую очередь при поражении позвонков и основания черепа, включая эпидуральное распространение процесса

• Даже при наличии множественных метастазов, в том числе и висцеральных, ЛТ на «ключевые» области, позволяет значительно снизить потребность в наркотических анальгетиках и существенно улучшить качество жизни

Лучевая терапия• Проведение локальной радиотерапии

позволяет уменьшить выраженность болевого синдрома приблизительно у 80% больных, более 50% пациентов отмечают полное купирование боли в облучаемой области (при отсутствии патпереломов)

• Эффективна при наличии мягкотканного компонента

РМЖ, T3N1M1, gr. IV, Mts в Th9 с мягкотканным компонентом

РМЖ, T3N1M1, gr. IV, Mts в Th9 с мягкотканным компонентом

Режимы лучевой терапииОднократное облучение

• 4 Гр• 6 Гр

• 8 Гр• 10 Гр

Фракционированное облучение

• 20 Гр/4 фракции• 20 Гр/5 фракций• 24 Гр/6 фракций

• 30 Гр/10 фракций• 40 Гр/20 фракций

18 рандомизированных исследований демонстрируют изоэффективность однократного облучения по сравнению с фракционированным

Врачебные предпочтения (Канада)• 64 % респондентов предпочитают использовать

режим 20 Гр за 5 фракций • 17 % – однократное облучение дозой 8 Гр• 10 % – 30 Гр за 10 фракций18 рандомизированных исследований демонстрируют изоэффективность (купирование боли) однократного облучения по сравнению с фракционированным

При однократном облучении несколько чаще возникает необходимость в повторном облучении

Не желательно при наличии мягкотканного компонента

Однократное облучение намного удобнее для пациентов

Радиохирургия при метастатическом поражении костей• 124 исследования, от клинических случаев

до рандомизированных исследований• 31 исследование, 2241 пациент, сравнение

РХ и стандартной ЛТ• Первичная терапия и повторное облучение• 1-3-5 фракций• 14-16-18 Гр за одну фракцию• 21-24-27Гр за три фракции

SBRT при наличии остаточного метаболически активного очага

РМЖ, T3N2M1, gr. IV, Mts в кости, печень. Таксаны, герцептин, в/в бондронат

РМЖ, T3N2M1, gr. IV, Mts в кости, печень. Таксаны, герцептин, в/в бондронат

Радионуклидная терапия• Используются 32Р, 89Sr, 153Sm • Исследуются 186Rh, 187Rh, 117mSn, 177Lu • Являются чистыми -излучателями, за исключением

153Sm, имеющего -составляющую (28%), что облегчает его регистрацию

• 223Ra – -излучатель – новый препарат• Тропны к костям вследствие собственной химической

природы или за счет особенностей хелатных соединений

• Основной опыт накоплен преимущественно при лечении больных РПЖ

Показания к радионуклидной терапии• Множественные очаги в костях,

накапливающие РФП при диагностическом исследовании, с выраженным болевым синдромом

• Преобладание остеобластического компонента

• Целесообразность применения при наличии висцеральных метастазов является спорной

Хирургические вмешательства и их пространственно-временные взаимо-действия с противоопухолевой терапией

• При угрозе или уже имеющемся переломе – лечение начинают со стабилизации

• Ст+ХТ Ст+ЛТ• ХТ+Ст ЛТ+Ст• Бисфосфонаты

Системную терапию начинают, если нет угрозы перелома в ближайшие 3-6 мес

Мониторинг эффективности лечения метастатического поражения костейБолевой синдромРентгенографияОСГКТМРТБиохимические маркеры

6-8 недель и более

Современное состояние лечения костных метастазов

Новые направления в терапии метастатического поражения костей

Таргетная терапия AMG162 – моноклональные антитела,

нейтрализующие RANKL, ингибируют остеокластогенез, деносумаб

Atrasentan – селективный антагонист рецепторов эндотелина А

Bone morphogenic proteins (TGF-)

Новые препараты

Благодарю за внимание!