Post antibiotic effect 2

POST ANTIBIOTIC POST ANTIBIOTIC EFFECTEFFECT

PROGRAM PENDIDIKANPROGRAM PENDIDIKANSPESIALIS FARMASI RUMAH SAKITSPESIALIS FARMASI RUMAH SAKIT

FAKULTAS FARMASIFAKULTAS FARMASIUNIVERSITAS AIRLANGGA SURABAYAUNIVERSITAS AIRLANGGA SURABAYA

DEFINISI PAEDEFINISI PAE Waktu yang dibutuhkan untuk melihat Waktu yang dibutuhkan untuk melihat

tumbuhnya kembali kehidupan tumbuhnya kembali kehidupan organisme setelah pemberian organisme setelah pemberian antibiotik sampai dengan hilangnya antibiotik sampai dengan hilangnya pengaruh antibiotik.pengaruh antibiotik.

Svensson,E. Antimicrobial Agents Jan 1997.p107-111

Post-Antibiotic Effect (PAE)Post-Antibiotic Effect (PAE)

1

10

100

1000

10000

0 1 2 3 4 5 6

Time (hours)

Removal of Antibiotic

Via

ble

Cou

nt (c

fu/m

l)

Control

1.6 hours to increase 1 log10

1 log10 increase

3.1 hours to increase 1 log10

Antibiotic Induced death

PAE = 3.1 - 1.6 = 1.5 hours Due to antibiotic effect only Nicolau et al. Antimicrob Agents

Chemother 1995;39:650–655

Quantification of Post-Antibiotic Quantification of Post-Antibiotic Effect (PAE)Effect (PAE)

Persamaan umum untuk PAE adalah :Persamaan umum untuk PAE adalah :PAE (jam) = T - CPAE (jam) = T - C

T = waktu yang diperlukan oleh CFU untuk bertambah T = waktu yang diperlukan oleh CFU untuk bertambah jumlahnya sebesar 1 logjumlahnya sebesar 1 log1010 (10-fold) diatas jumlah yang (10-fold) diatas jumlah yang terlihat segera setelah pemberian obatterlihat segera setelah pemberian obat

C = waktu yang dibutuhkan untuk mencapai peningkatan C = waktu yang dibutuhkan untuk mencapai peningkatan jumlah hitung sebesar 1 logjumlah hitung sebesar 1 log1010 dalam kultur kontrol tanpa dalam kultur kontrol tanpa perlakuanperlakuan

PAE menyatakan waktu untuk mencapai pertumbuhan PAE menyatakan waktu untuk mencapai pertumbuhan logaritmik normallogaritmik normal

Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650–655

PAE dari Beberapa PAE dari Beberapa AntibiotikAntibiotik

PAE merupakan waktu dari recovery seluler setelah PAE merupakan waktu dari recovery seluler setelah terjadi pengembalian, kerusakan atau upaya dari terjadi pengembalian, kerusakan atau upaya dari mikroba mencapai tempat kerjamikroba mencapai tempat kerja

Beta Lactam : waktu interaksi ikatan kovalen antara Beta Lactam : waktu interaksi ikatan kovalen antara beta laktam dan PBP untuk terjadi penggabungan.beta laktam dan PBP untuk terjadi penggabungan.

Aminoglikosida: waktu yang diperlukan untuk Aminoglikosida: waktu yang diperlukan untuk membuat ribosom baru.membuat ribosom baru.

Makrolide, tetracycline, chloramfenicol: waktu yang Makrolide, tetracycline, chloramfenicol: waktu yang diperlukan untuk berdisosiasi dari antimikroba diperlukan untuk berdisosiasi dari antimikroba /komplek ribosom./komplek ribosom.

Fluoroquinolon: waktu yang dibutuhkan untuk Fluoroquinolon: waktu yang dibutuhkan untuk berdisosiasi Fluoroquinolon dengan DNA/ komplek berdisosiasi Fluoroquinolon dengan DNA/ komplek gyrase DNA.gyrase DNA.

Zhaenal GG., Pharmacokinetics Contributions to post antibiotik effect,1994

Faktor yang Faktor yang mempengaruhi PAE:mempengaruhi PAE:

Tipe Organisme; Cth: Strep.Faecalis dg Fluoroquinolon Tipe Organisme; Cth: Strep.Faecalis dg Fluoroquinolon PAEnya ant.1,5-3 jam sedangkan dg aminoglikosida tdk PAEnya ant.1,5-3 jam sedangkan dg aminoglikosida tdk mempyi PAEmempyi PAE

Tipe Antibiotik; Aminoglik thp P.Aeroginosa PAEnya > Tipe Antibiotik; Aminoglik thp P.Aeroginosa PAEnya > 3jam, sedangkan thp enterobacter cloase PAEnya 3jam, sedangkan thp enterobacter cloase PAEnya hanya 2 jam.hanya 2 jam.

Konsentrasi Antimikroba, ada 3 kategori:Konsentrasi Antimikroba, ada 3 kategori:- Dgn conc.dependent kecil sdh bersifat bacterisid Dgn conc.dependent kecil sdh bersifat bacterisid

(aminoglikosida, beta-lactam)(aminoglikosida, beta-lactam)- Dgn Conc. Dependent agak bsr : mis.Aminoglikosida dg Dgn Conc. Dependent agak bsr : mis.Aminoglikosida dg

E.coli : 1mg/L dan Aminoglikosida dg P. aeruginosa :64 E.coli : 1mg/L dan Aminoglikosida dg P. aeruginosa :64 mg/lmg/l

- Konsentrasi bacteriostatik: adalah konsentrasi yang Konsentrasi bacteriostatik: adalah konsentrasi yang diberikan 5-10 kali MICdiberikan 5-10 kali MIC


Lamanya terpapar antibiotik : Lamanya terpapar antibiotik : digambarkan dg AUC yang menyatakan digambarkan dg AUC yang menyatakan hubungan antara konsentrasi dg waktu.hubungan antara konsentrasi dg waktu.

Kombinasi AntimikrobaKombinasi Antimikroba Inokulm (CFU/ml)Inokulm (CFU/ml) MediumMedium Efek leukosit (Pale :Post Antibiotik Efek leukosit (Pale :Post Antibiotik

Leucosit Effect) : stlh PAE terjadi Leucosit Effect) : stlh PAE terjadi peningkatan leukosit berkaitan dengan peningkatan leukosit berkaitan dengan peningkatan fagisotosis dan peningkatan fagisotosis dan pembunuhan bakteri intraseluler selama pembunuhan bakteri intraseluler selama tidak ada pengaruh antimikroba.tidak ada pengaruh antimikroba.


Farmakokinetik dan FarmakodinamikFarmakokinetik dan Farmakodinamik

Farmakokinetik (PK) berhubungan Farmakokinetik (PK) berhubungan dengan seberapa lama suatu dengan seberapa lama suatu antibiotika berada dalam tubuh, antibiotika berada dalam tubuh, sedangkan Farmakodiamik (PD) sedangkan Farmakodiamik (PD) menjelaskan hubungan antara menjelaskan hubungan antara konsentrasi antibiotik dengan efek konsentrasi antibiotik dengan efek antimikrobanyaantimikrobanya

Bauer, LA, Applied Clin PharmacokineticsBauer, LA, Applied Clin Pharmacokinetics

Parameter PK menyatakan besaran kadar Parameter PK menyatakan besaran kadar antibiotik dalam serum darah. 3 Parameter PK antibiotik dalam serum darah. 3 Parameter PK yang utama adalah :yang utama adalah :

- kons serum puncak (Cmax)- kons serum puncak (Cmax) - Conc.Minimum (Cmin)- Conc.Minimum (Cmin) - Luas Area dibawah kurva (AUC)- Luas Area dibawah kurva (AUC)

Parameter tersebut memberikan gambaran Parameter tersebut memberikan gambaran besaran kadar obat dalam serum, tetapi tidak bisa besaran kadar obat dalam serum, tetapi tidak bisa menggambarkan gambaran aktivitas antimikroba menggambarkan gambaran aktivitas antimikroba dari antibiotikdari antibiotik

Penggabungan parameter PK dengan MIC Penggabungan parameter PK dengan MIC menghasilkan 3 parameter PK/PD, yang dapat menghasilkan 3 parameter PK/PD, yang dapat memberikan gambaran besaran aktivitas suatu memberikan gambaran besaran aktivitas suatu antibiotik.antibiotik.

Bauer, LA, Applied Clin Bauer, LA, Applied Clin PharmacokineticsPharmacokinetics

3 Parameter tersebut adalah :3 Parameter tersebut adalah : - Rasio Peak/MIC - Rasio Peak/MIC - T>MIC- T>MIC - rasio 24h-AUC/MIC- rasio 24h-AUC/MIC Rasio Peak/MIC didapat dengan Rasio Peak/MIC didapat dengan

membagi Cpmax dengan MIC. T>MIC membagi Cpmax dengan MIC. T>MIC (time above MIC) adalah persentase dari (time above MIC) adalah persentase dari suatu interval dosis yang kadar serum suatu interval dosis yang kadar serum obatnya melampaui MIC. Rasio 24h-obatnya melampaui MIC. Rasio 24h-AUC/MIC ditentukan dengan membagi AUC/MIC ditentukan dengan membagi AUC selama 24 jam dengan MIC.AUC selama 24 jam dengan MIC.

Bauer, LA, Applied Clin Bauer, LA, Applied Clin PharmacokineticsPharmacokinetics

Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy ReviewTherapy Review

Tiga sifat Farmakodinamik antibiotik yang dapat Tiga sifat Farmakodinamik antibiotik yang dapat memberikan gambaran aktivitas antimikroba memberikan gambaran aktivitas antimikroba antibiotik adalah : antibiotik adalah :

- time-dependence- time-dependence - concentration-dependence- concentration-dependence - dan persistent effects. - dan persistent effects. Kecepatan aktivitas membunuh mikroba Kecepatan aktivitas membunuh mikroba

ditentukan baik oleh waktu yang diperlukan ditentukan baik oleh waktu yang diperlukan untuk membunuh mikroba (time-dependent), untuk membunuh mikroba (time-dependent), atau pengaruh dari peningkatan konsentrasi atau pengaruh dari peningkatan konsentrasi (concentration-dependent).(concentration-dependent).

Persistent effects terdiri dari Post-Antibiotic Persistent effects terdiri dari Post-Antibiotic Effect (PAE). PAE adalah hambatan Effect (PAE). PAE adalah hambatan pertumbuhan bakteri yang persisten setelah pertumbuhan bakteri yang persisten setelah paparan antibiotikpaparan antibiotik

Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy ReviewPharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy Review

Dengan parameter tersebut, antibiotik dapat Dengan parameter tersebut, antibiotik dapat dibagi dalam 3 katagori :dibagi dalam 3 katagori :

Pola Aktifitas Antibiotik Tujuan Terapi Parameter PK/PD

Type I Aminoglikosida Maximize conc. 24 jam AUC/MIC peak/MIC

Conc.dependent killing Daptomycin

and prolonged persistent Fluoroquinolon

effect Ketolides

Type II Carbapenems Maximizes duration T> MIC

Time dependent killing and Cephalosporin of Exposures

minimal persistent effecf Erythromycin

Linezolid

Penicillins

Type III Azithromycin Maximizes amount 24 jam AUC/MIC

Time dependent killing and Clndamycin of drug

Moderate to prolonged Oxazolidinones

persistent effect Tetracycline

Vancomycin


Type I Antibiotik Type I Antibiotik ((Aminoglikosida, Daptomycin, Fluoroquinolon)Aminoglikosida, Daptomycin, Fluoroquinolon)

pemberian dosis yang ideal adl pemberian dosis yang ideal adl conc.max krn semakin tinggi conc. conc.max krn semakin tinggi conc. Semakin luas dan semakin cepat Semakin luas dan semakin cepat derajat pembunuhannya. Sehingga derajat pembunuhannya. Sehingga ratio 24 jam AUC/MIC dan Ratio ratio 24 jam AUC/MIC dan Ratio Puncak/MIC : penentu yg utama dari Puncak/MIC : penentu yg utama dari efikasi antibiotik. efikasi antibiotik.


Untuk Aminoglikosida yang plg baik Untuk Aminoglikosida yang plg baik jika rasio puncak/MIC sekitar 8-10 jika rasio puncak/MIC sekitar 8-10 untuk mencegah resistensi.untuk mencegah resistensi.

Floroquinolone vs bakteri gr -, optimal Floroquinolone vs bakteri gr -, optimal rasio AUC/MIC selama 24 jam sekitar rasio AUC/MIC selama 24 jam sekitar 125. Vs gr +, sepertinya 40 lbh 125. Vs gr +, sepertinya 40 lbh optimal. Bgmpun jg, rasio AUC/MIC optimal. Bgmpun jg, rasio AUC/MIC selama 24 jam utk floroquinolones selama 24 jam utk floroquinolones bervariasi di berbagai literatur.bervariasi di berbagai literatur.


Antibiotik tipe 2(-lactams, clindamycin, erythromycin &

linezoid) Menunjukkan yg berlawanan. Dosis regimen

yang ideal adalah memaksimalkan durasi dari paparan.T> MIC merupakan parameter yg berhubungan dg efikasi. Untuk beta lactam dan eritromycin, Conc. Max kllling terlihat ketika diatas MIC yaitu sekitar 70% dari interval dosis.


Antibiotik tipe 3 Vancomycin, tetracyclin, Azitromycin dan Dalfopristyn-

quinopristynAntibotik ini berupa campuran, mempunyai time

dependent killing dan efek persistent yang sedang. Dosis regimen yang ideal adalah memaksimalkan jumlah obat yang diterima. Sehingga rasio AUC/MIC selama 24 jam merupakan parameter yang berhubungan dg efikasi. Untuk vancomycin ratio AUC/MIC sekitar 125.



Drusano & Craig. J Chemother 1997;9:38–44 Drusano et al. Clin Microbiol Infect 1998;4 (Suppl. 2):S27–S41

Vesga et al. 37th ICAAC 1997

Parameter Parameter correlatingcorrelatingwith efficacywith efficacy T>MICT>MICAUC:MICAUC:MICCCmaxmax:MIC:MIC

ContohContoh CarbapenemsCarbapenemsCephalosporinsCephalosporinsMacrolidesMacrolidesPenicillinsPenicillins

AzithromycinAzithromycinFluoroquinolonesFluoroquinolonesKetolidesKetolides

AminoglycosidesAminoglycosidesFluoroquinolonesFluoroquinolones

Organism killOrganism kill Time-dependentTime-dependentConcentration-Concentration-dependentdependent

Concentration-Concentration-dependentdependent

TherapeuticTherapeuticgoalgoal

Optimise durationOptimise durationof exposureof exposure

MaximiseMaximiseexposureexposure

MaximiseMaximiseexposureexposure

Pharmacodynamic Pharmacodynamic parameters predictive of parameters predictive of

outcomeoutcome

0

Cmax:MIC

Concentration

Time (hours)

MIC

Cmax = Maximum plasma concentration

CCmaxmax:MIC:MIC


Moore et al. J Infect Dis 1987;155:93–99

Respon klinik (%)

Cmax :MIC

0

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 12

5565

70

8389 92

Aminoglycosida : hubungan Aminoglycosida : hubungan antara rasio Cantara rasio Cmaxmax:MIC dan :MIC dan

respon klinikrespon klinik

Kashuba et al. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623–629

Probability of resolution (%)

First Cmax:MIC 10 gives 90% probability of WBC and temperature resolution

Probability of temperature resolution by Day 7

Probability of white blood cell (WBC) count resolutionby Day 7

00

20

40

60

80

100

5 10 25 3015 20First Cmax:MIC

Optimising aminoglycoside Optimising aminoglycoside therapy for nosocomial therapy for nosocomial

pneumoniapneumonia

Once-daily regimenConventional (three-times daily regimen)


Concentration (mg/L)

0

8

14

4

6

10

12

Time (hours)0 12 24204 8 16

2

Once-daily vs conventional Once-daily vs conventional three-times daily three-times daily

aminoglycoside regimensaminoglycoside regimens

Parameter PK berhubungan Parameter PK berhubungan dg klinikdg klinik

Beta lactam PAEnya berkurang terutama Beta lactam PAEnya berkurang terutama terhadap basil gram negatif sehingga terhadap basil gram negatif sehingga dianjurkan pemberian dosis regimen dianjurkan pemberian dosis regimen dengan interval beberapa kali sehari dengan interval beberapa kali sehari multiple dose daily (MDD)multiple dose daily (MDD)

Aminoglikosida, quinolon : PAEnya panjang Aminoglikosida, quinolon : PAEnya panjang dan mengikuti kinetika dosis dependent, hal dan mengikuti kinetika dosis dependent, hal ini dianjurkan menggunakan dalam dosis ini dianjurkan menggunakan dalam dosis besar dengan interval pemberian yang besar dengan interval pemberian yang diperpanjang / single dose daily (SDD).diperpanjang / single dose daily (SDD).


Setelah I jam paparan, rata-rata PAE Setelah I jam paparan, rata-rata PAE adalah 1.5 ± 0.1 jam untuk adalah 1.5 ± 0.1 jam untuk tobramycin dan 3.0 ± 0.1 jam untuk tobramycin dan 3.0 ± 0.1 jam untuk rifampicinrifampicin

Li, RC. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 54, 904–908

PAE untuk E. coli ATCC 25922 adalah sbb: PAE untuk E. coli ATCC 25922 adalah sbb: (pd kons 8 kali MIC): aztreonam, 0.52 jam; (pd kons 8 kali MIC): aztreonam, 0.52 jam; ceftazidime, 0.61 jam; cefuroxime, 0.9 jam; ceftazidime, 0.61 jam; cefuroxime, 0.9 jam; imipenem, 2.0 jam; dan piperacillin, 0.75 imipenem, 2.0 jam; dan piperacillin, 0.75 jam.jam.

Pada kons 32 kali MIC, besaran PAE adalah Pada kons 32 kali MIC, besaran PAE adalah sbb: aztreonam,0.64 jam; ceftazidime, 1.2 sbb: aztreonam,0.64 jam; ceftazidime, 1.2 jam; cefuroxime, 2.6 jam; imipenem, 4.5 jam; cefuroxime, 2.6 jam; imipenem, 4.5 jam; dan piperacillin, 0.78 jam.jam; dan piperacillin, 0.78 jam.

Hanberger, H. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Jan. 1990, p. 102-106

Berdasarkan hasil dari penelitian dg judul Increased Berdasarkan hasil dari penelitian dg judul Increased Amikacin dosage requirements in burn patients receiving Amikacin dosage requirements in burn patients receiving a once-daily regimen., International journal of a once-daily regimen., International journal of antimicrobial agents 28 (2006)226-230:antimicrobial agents 28 (2006)226-230:

Pada Pasien Luka bakar terjadi perubahan Pada Pasien Luka bakar terjadi perubahan farmakokinetik ,dosis 15 mg/KgBB tidak farmakokinetik ,dosis 15 mg/KgBB tidak menghasilkan Cmaks, sehingga Cmaks:MIC 6-8 menghasilkan Cmaks, sehingga Cmaks:MIC 6-8 tidak tercapai. Pemberian 20mg/KgBB rata-rata tidak tercapai. Pemberian 20mg/KgBB rata-rata Cmax 48,3±10,8mg/l dan ratio Cmaks/MIC Cmax 48,3±10,8mg/l dan ratio Cmaks/MIC 6±1,35. Pasien dg luka bakar 15% dan 6±1,35. Pasien dg luka bakar 15% dan Clearence Cr 120ml/mnt membutuhkan dosis Clearence Cr 120ml/mnt membutuhkan dosis lebih dari 20mg/KgBB untuk mencapai Cmakslebih dari 20mg/KgBB untuk mencapai Cmaks

Penelitian meta-analysis Penelitian meta-analysis menunjukkan bahwa terapi dgn menunjukkan bahwa terapi dgn dosis tunggal aminoglikosida lebih dosis tunggal aminoglikosida lebih efektif, kurang nefrotoksis dan efektif, kurang nefrotoksis dan ototoksik daripada dosis ganda.ototoksik daripada dosis ganda.

Am J Health-Syst Pharm. 1996; 53:1141-50.Am J Health-Syst Pharm. 1996; 53:1141-50.

DAFTAR PUSTAKADAFTAR PUSTAKA Rybak, MJ,Ebert S.C Antimicrobial pharmacodynamics. In Carter B L, Rybak, MJ,Ebert S.C Antimicrobial pharmacodynamics. In Carter B L,

Pharmacotherapy self Program, 2 nd Ed, Modul 3 Infecton Disease : Pharmacotherapy self Program, 2 nd Ed, Modul 3 Infecton Disease : American College Of Clinical Pharmacy, 1995:1-13American College Of Clinical Pharmacy, 1995:1-13

Zhanel GG.craig W.A Pharmacokinetics Contributions To post Antibiotic Zhanel GG.craig W.A Pharmacokinetics Contributions To post Antibiotic Effects. Clin.Pharmacokinetic 1994; 27 (5):377-92Effects. Clin.Pharmacokinetic 1994; 27 (5):377-92

Reese Re, Betts RF., Handbook Of Reese Re, Betts RF., Handbook Of Antibiotics Rd. Little Brown and Rd. Little Brown and Company 1993: 226-50Company 1993: 226-50

Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy ReviewReview

David P.Nicolau., Presentation Pharmacokinetic/Pharmacodynamic and David P.Nicolau., Presentation Pharmacokinetic/Pharmacodynamic and clinical implications, Antimicrobial agents chemotherapy, 1995 clinical implications, Antimicrobial agents chemotherapy, 1995

J.M. Konil, et al., Increased Amikacin dosage requirements in burn J.M. Konil, et al., Increased Amikacin dosage requirements in burn patients receiving a once daily regimen., International journal of patients receiving a once daily regimen., International journal of antimicrobial agents 28 (2006)226-230antimicrobial agents 28 (2006)226-230

Ferriols-Lisart, Rafael; Alos-Alminana, Manuel. Effectiveness and safety Ferriols-Lisart, Rafael; Alos-Alminana, Manuel. Effectiveness and safety of once-daily aminoglycosides: A meta-analysis. Am J Health-Syst Pharm. of once-daily aminoglycosides: A meta-analysis. Am J Health-Syst Pharm. 1996; 53:1141-501996; 53:1141-50

Hanberger, H, et al. Postantibiotic Effect of ,3-Lactam Antibiotics on Postantibiotic Effect of ,3-Lactam Antibiotics on Escherichia coli Evaluated by Bioluminescence Assay of Bacterial ATP. Escherichia coli Evaluated by Bioluminescence Assay of Bacterial ATP. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Jan. 1990, p. 102-106

Li, RC. Post-antibiotic effect induced by an antibiotic combination:influence of mode, sequence and interval of exposure Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 54, 904–908

mailto:Antibiotics.@nd

Health & Medicine

Post antibiotic effect 2