Silostazol, İloprost ve Gen Tedavisi - Periferik Arter Hastalıklarında “Diğerleri”

Prof.Dr.Haşim ÜSTÜNSOYGaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Kalp Damar Cerrahisi Anabilim Dalı

Antalya, Ekim 2011

PAH

İntermitantKlodikasyon

Kronik Kritik Bacak İskemisi

Akut KritikBacak İskemisi

İntermitant Kladikasyon Tedavi Stretajisi*

*TASC II Inter-Society Consensus on Peripheral Arterial Disease

İntermitant Kladikasyon Tedavi

1.Yaşam Tarzı DeğişikliğiSigaranın bırakılması

K.Ş regülasyonu

Kan Basıncı regülasyonu

Düzenli Egzersiz

2. Medikal Tedavi

Antikoagülan Ajanlar

Antipletalet Ajanlar

Statinler

3. Cerrahi Tedavi

Klasik Cerrahi Teknikler

Endovasküler Cerrahi Teknikler

İntermittan Klodikasyon Egzersiz Terapisi

İntermittan klodikasyoda egzersiz terapisi tüm hastalar icin, gerekli.Başlangıç tedavisinde kontrollu egzersiz programları tedavinin bir parçası haline getirilmelidir.

En etkili programlar klodikasyon oluşturabilecek treadmil veya yoğun yürüyüş programlarıdır.Bu programlarda Klodikasyonları - egzersizlerin takip ettiği 30-60 dakikalık seanslar olmalıdır.

Egzersiz seansları haftada 3 kez 3 ay boyunca yapılmalıdır

*İntermitant Kladikasyon

Medikal Tedavi

Klinik kullanım için etkinliği kanıtlı

olan ilaçlar

Klinik kullanımı destekleyici

kanıtlar olan ilaçlar

Klinik kullanımı konusunda kanıtların

yetersiz olduğu ilaçlar

•Silostazol•Naftidrofuril

•Karnitine•Statinler

•Pentoksifilin•Vasodilatörler

•Antitrombotik ajanlar

* TASC II 2007 ve ACC/AHA 2006

İntermitant Kladikasyon Medikal Tedavi

Silostazol, vazodilator, metabolik ve antiplatelet aktivitesi olan bir fosfodiesteraz III inhibitorudur. 100 mg 2x1 uygulanır.

Naftidrofuril, 5-hidroksitriptamin tip 2 antagonistidir ve kas metabolizmasını iyileştirir, eritrosit ve platelet agregasyonunu azaltır. 600 mg/gün uygulanır.

L-karnitin ve propiyonil-L-karnitin, iskelet kası oksidatif metabolizması ile etkileşir ve bu ilaçlar treadmil performansında artışa neden olurlar. Bu ilaçların klodikasyondaki genel etkinliği ve klinik faydaları için geniş populasyonlu çalışmalara ihtiyaç vardır.

Statinlerin egzersiz performansı üzerine olan etkilerini değerlendiren birkaç ümit verici çalışma bulunmaktadır ve geniş populasyonlu çalışmalara ihtiyaç vardır

İntermittan Klodikasyon Farmakoterapisi (TASC II, 2007) Klodikasyon semptomlarının giderilmesinde 3-6 aylık silostazol tedavisi

ilk seçilecek ilaç olmalıdır. Deliller hem treadmil egzersiz performansında hem de yaşam kalitesinde artış sağladıgını göstermiştir.

Naftidrofuril de klodikasyon semptomlarının tedavisinde düşünülebilir.

İntermittan Klodikasyon Farmakoterapisi (ACC/AHA, 2006) Silostazol (100 mg 2x1 p.o) alt ekstremite periferik arter hastalığı ve

intermittan klodikasyonu olan hastalarda semptomları iyileştirmek ve yürüme mesafesini artırmak (kalp yetmezliği yokluğunda) için etkili bir ilaçtır (Kanıt düzeyi A)

Yasamı kısıtlayıcı klodikasyonu olan tum hastalarda (kalp yetmezliği yokluğunda) silostazol tedavisi düşünülmelidir.

Kronik Kritik Bacak İskemisi

Kronik Kritik Bacak İskemisi

Kronik Kritik Bacak İskemisi Tedavi İlk tedavi ağrının kesilmesidir. (NSAİİ, asetaminofen, Narkotik analjezikler,

epidural kateter takılması)

Ülserli hastalarda lokal yara bakımı

Ülserli ve enfekte hastalarda enfeksiyonun önlenmesi

Revaskülarizasyon

Gerekli hastalarda primer ve erken amputasyon

Revaskülarizasyonun mümkün olmadığı hastalarda medikal tedavi (Prostanoidler, silastazol, vasodilatörler, antipletelat ajanlar, antikoagülan ajanlar)

Medikal tedaviye destek yöntemler (Hiperbarik oksijen tedavisi, Ozon tedavisi)

Kronik Kritik Bacak İskemisi Medikal Tedavi Prostanoidler(PGE1, PGI2 analoğu) platelet ve lökosit aktivasyonunu

önler ve damar endotelini korur. Klinik uygulamada İloprostun(PGI2 analoğu) revaskularizasyon uygulanamayan hastaların %40’nda faydalı olduğu görülmüştür. İloprost 28 gün süre ile günde 6 saat perfüzyon olarak önerilmektedir. Ancak kliniklerde gözlenen yer sıkıntıları nedeniyle son zamanlarda tedaviye 18 saat iloprost perfuzyonu ile baslanıp 1 hafta sonra silostazol ile tedavinin sürdürülmesi etkin bir yaklaşım olarak görülmektedir.

Vazodilatorler, doğrudan etkili vazodilatorler primer olarak iskemik olmayan alanlara kan akımını artırdığı için tedavide hiçbir değeri yoktur.

Kronik Kritik Bacak İskemisi Medikal Tedavi Antiplatelet İlaçlar(asetil salisilik asit, klopidogrel), PAH’lı tüm hastalarda

antiplatelet ilaçlar sistemik vaskuler olay riskini azaltır.

Kritik bacak iskemisinin tedavisinde parenteral pentoksifilin uygulaması endike değildir (Kanıt düzeyi B).

Parenteral PGE-1 veya İloprost iskemik ağrı ve ülser iyilesmesini azaltmak icin kronik bacak iskemili hastalarda 7-28 gun kullanım için düşünülmelidir. Ancak etkinliği bir grup hasta ile sınırlıdır(Kanıt düzeyi A)*.

* (ACC/AHA 2006 )

İloprost’un Farmakolojik Özellikleri

İloprost trombositlere selektivite gösteren sentetik bir prostasiklin (PGI2) analoğudur

Farmakolojik etkime prensibi: Trombosit agregasyonunun inhibisyonu Lökosit migrasyonu ve aktivasyonunu blokajı Vazodilatasyon Profibrinolitik etki

Sistemik arteriyel yatağa etki ettiği gibi pulmoner vasküler yatakta da vazodilatatör etkisi olan iloprost, bu etkisinden ötürü kronik bacak iskemisinin yanısıra pulmoner hipertansiyon tedavisinde de kullanılmaktadır

Sekonder Raynoud 5 review, 19 RCT Oral ya da iv Ca++ blokeri – Iloprost efektif Atorvastatin için sınırlı miktarda delil

Huisstede BM et al. Effectiveness of interventions for secondary Raynaud's phenomenon: a systematic review.

Arch Phys Med Rehabil. 2011 Jul;92(7):1166-80.

643 hasta → 7 RCT 254 placebo → 1 RCT

Better response PGE1 → % 47,8 Placebo → % 25,2

Major Amputasyon PGE1 → % 22 Placebo → % 36,2

Ülser iyileşmesi ve ağrı azalması PGE1 → % 60 Placebo → % 25 İloprost → % 53,6

PGE1 yan etki insidansı açısından daha tolerabl.

Creutzig A et al. Meta-analysis of randomised controlled prostaglandin E1 studies in peripheral arterial occlusive disease stages III and IV.

Vasa. 2004 Aug;33(3):137-44.

Ülser iyileşmesi

Ağrı azalması

532 atıf (111 çalışma Kalite ve bilgi içeriği yönünden

dışlananlardan sonra kalan: 20 çalışma)

RR (Risk Ratio) CI (Confidence Interval)

İstirahat ağrısında iyileşme 1,3 %95

Ülser iyileşmesi 1,5 %95

İloprost 0,69 %95

Uzun dönem efektivite ve güvenlik Problem

Ruffolo AJ et al. Prostanoids for critical limb ischaemia.Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1)

Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Medline, EMBASE, LILACS

Pain free walking distance (PFWD) Maximum walking distance (MWD)

9 çalışma PGE1 (n:344) 4 çalışma İloprost, beraprost (n:402)

PGE1 > İloprost

Klaus Amendt. PGE1 and Other Prostaglandins in the Treatment of Intermittent Claudication: A Meta-analysis.

Angiology 56:409–415, 2005

PDE inhibitörleri ve prostanoidler Ca++ blokerlerinin yanına eklenebilir

Terri L Levien. Advances in the treatment of Raynaud’s phenomenon. Vascular Health and Risk Management 2010:6 167–177

Oral iloprost (50/100/150 mg 2x1)

↓

Etkili değil

Mark A Creager, A randomized trial of iloprost in patients with intermittent claudication.

Vasc Med 2008 13: 5-13

Silostazol’ün Farmakolojik Özellikleri

Birçok hücrede olduğu gibi trombositlerde de intraselüler cAMP artışını sağlayan bir PDE inhibitörüdür

Trombosit agregasyonunu inhibe eder ve vazodilatasyon sağlar

CYP3A4 üzerinden metabolize olur Silaztozolun direkt olarak kalp yetmezlikli hastalarda

mortaliteyi arttırdığına ilişkin net bir veri olmasa da; kendisi gibi PDE3 inhibitörü olan ve pozitif inotropik ajan olarak kullanılan milrinonun ani kardiak ölümle ilişkisi bildirilmektedir. Bu sebeple kalp yetmezlikli hastalarda kullanımı kontrendikedir

Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, s:841-842; 2006

8 RCT, 2500 hasta, 6 ay

Treadmill walking distance and QoL iyileşme

T.E. Rowlands. Medical Therapy for Intermittent Claudication. REVIEWEur J Vasc Endovasc Surg 34, 314e321 (2007).

Silostazol pentoksifilinden en az iki kat daha etkin

Jeffrey W. Olin. Peripheral Artery Disease: Current Insight Into the Disease and Its Diagnosis and ManagementSymposium on Cardiovascular Diseases. July 2010;85(7):678-692

PAD may be safely managed by Aspirin or Clopidogrel plus Cilostazol without increasing risk of

adverse effects

Anthony J. Comerota. Effect on platelet function of cilostazol, clopidogrel, and aspirin, each alone or in combination. Atherosclerosis Supplements 6 (2006) 13–19

Diyabetik Grupta İloprost tedavi sonuçları (n=58)

VertikalYara çapı

Transvers Yara çapı

ABI Ağrı skoru

Tedavi öncesi 21,42 mm 22,54 mm 0,60 8,3

Tedavi sonrası

4,2 mm 4,94 mm 1.Ayda:0.856.Ayda:0,90

0,56

Non Diabetik Grupta İloprost Tedavi Sonuçları (n=47)

VertikalYara çapı

Transvers Yara çapı

ABI Ağrı skoru

Tedavi öncesi

16,5 mm 11,22 mm 0,45 9,0

Tedavi sonrası

4,2 mm 4,84 mm 1.Ayda:0.626.Ayda:0,75

1,75

Silastazol Çalışma Grubu Hastalıklara Göre Dağılımı

Ekim 2007 ve Ocak 2011

136 hasta Diabetik ateroskleroz (%43,58)

106 hasta Nondiabetik ateroskleroz(%33,97)

70 hasta Buerger (%22,43)

Diabetik

Buerger

Non diabetik

Diabetic

Atherosclerosis (n=136)

Nondiabetic Atherosclerosis

(n=106)Buerger’s Disease

(n=70) p

49.36±14,00 59,23±15.30 25,22±7,45

aAge (year) 0,001*

bGender n (%) n (%) n (%)

Male 83 (% 61,1) 67 (% 63,2) 61 (% 86,7) 0,010*

Female 53 (% 38,9) 39 (% 36,8) 9 (% 12,3)

Hypertension 90 (% 66,2) 77 (% 72,6) 17 (% 24,3) 0,004*

Dyslipidemia 59 (% 43,4) 42 (% 39,6) 16 (% 22,8) 0,013*

CRF 26 (%19,1) 16 (%15,1) 2 (%2,9) 0.006*

SVD 9 (% 6,6) 14 (% 13,2) - 0,04*

CAD 37 (% 27,2) 17 (% 16,1) - 0,002*

Previous MI 33 (% 24,3) 11 (% 10,4) - 0,002*

Previous CABG 28 (% 20,6) 10 (% 9,43) - 0,002*

Previous Peripheral bypass

42 (%30,9) 24 (%22,6) 4(%5,7) 0,001*

Application of peripheral stend

18 (% 13,2) 7 (% 6,6) 5 (% 7,1) 0,001*

Smoking 54 (% 39,7) 41 (% 38,7) 62 (% 89) 0,002*

Cigarette pack. (year) 50±32 49±31 55±34 0,010*

Ağrısız yürüme mesafesiOrta dönem sonuçlar

Pain-Free Walking Distance

24th Week WD

52th Week

WD

104th

Week WD

p - value

Diabetic Atherosclerosis

175± 21 243± 42 294± 44 *p<0.05

NonDiabetic Atherosclerosis

142± 33 165± 21 191± 43 *p<0.05

Buerger Disease275± 37 350± 45 450± 39 **p<0.001

Oneway ANOVA test *p<0.05 **p<0,001

050

100150200250300350400450500

24 52 104

Pain-Free Walking Distance

Buerger

Non DM

DM

*‡°*‡°

*‡°

Week on Treatment

Max

ima

l Wa

lking

Dis

tance

(meter)

Fig. 1. Effects on the Pain-Free Walking Distance of 200 mg/day Cilostazol and 100 mg/day ASA. Diabetic atherosclerosis (, n:131), NonDiabetic atherosclerosis (, n: 104) and Buerger (, n: 69). *p<0,05 vs DM; ‡p<0,05 vs Non DM and °p<0,001 vs Buerger.

Vaskuler ağrı skoruOrta dönem sonuçlar

Vasculer Pain Score

24th Week

WD

52th Week

WD

104th Week

WD

p - value

Diabetic Atherosclerosis

3,7± 0,2 2,8± 0,6 2,4± 0,4 *p<0.05

NonDiabetic Atherosclerosis

5± 0,3 4,3± 0,5 3,7± 0,3 *p<0.05

Buerger Disease 1,5± 0,4 1± 0,2 0,5± 0,1 *p<0.05

Oneway ANOVA test *p<0.05

0

1

2

3

4

5

6

24 52 104

Vasculer Pain score

Buerger

Non DM

DM

*‡°*‡°

*‡°

Week on Treatment

Fig. 2. Effects on the Vasculer Pain Score of 200 mg/day Cilostazol and 100 mg/day ASA. Diabetic atherosclerosis (, n:131), Non

Diabetic atherosclerosis (, n: 104) and Buerger (, n: 69). *p<0,05 vs DM; ‡p<0,05 vs Non DM and °p<0,05vs Buerger.

Ankle-Brachial Index Orta dönem sonuçlar

Ankle-Brachial Index 24th

Week WD

52th Week

WD

104th Week

WD

p - value

Diabetic Atherosclerosis

0,75± 0,03 0,79± 0,2 0,83± 0,3 *p<0.05

NonDiabetic Atherosclerosis

0,71± 0,07 0,73± 0,4 0,75± 0,4*p<0.05

Buerger Disease 0,87± 0,3 0,93± 0,1 0,97± 0,2 *p<0.05

Oneway ANOVA test *p<0.05

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

24 52 104

ABI (Ankle Brachial Index)

AB

I

Buerger

Non DM

DM

*‡°*‡°

*‡°

Week on Treatment

Fig .3. Effects on the ABI (Ankle Brachial Index) of 200 mg/day Cilostazol and 100 mg/day ASA. Diabetic atherosclerosis (, n:131), Non Diabetic atherosclerosis (, n: 104) and Buerger (, n: 69). *p<0,05 vs DM; ‡p<0,05 vs Non DM and °p<0,05

vs Buerger.

Treadmill (Mets) Orta dönem sonuçlar

Treadmill 24th Week WD

52th Week WD

104th Week WD

p - value

Diabetic Atherosclerosis 6± 0,2

6,5 ± 0,7 7± 0,4*p<0.05

NonDiabetic Atherosclerosis 5± 0,5 5,5± 0,5 5,9± 0,2 *p<0.05

Buerger Disease 8± 0,7 9± 0,2 9,5± 0,2 *p<0.05

0

2

4

6

8

10

24 52 104

Treadmill

Mets

Buerger

Non DM

DM

*‡°

*‡°*‡°

Week on Treatmen

Fig .4. Effects on the Treadmill of 200 mg/day Cilostazol and 100 mg/day ASA. Diabetic atherosclerosis (, n:131), Non Diabetic atherosclerosis (, n: 104) and Buerger (, n: 69). *p<0,05 vs DM; ‡p<0,05 vs Non DM and °p<0,05 vs Buerger.

Oneway ANOVA test *p<0.05

NON DİABETİK (TEDAVİ ÖNCESİ)

NON DİABETİK (12 HFT.-TEDAVİ SONRASI)

DİABETİK (12 HFT.-TEDAVİ ÖNCESİ)

DİABETİK (12 HFT.-TEDAVİ SONRASI)

BUERGER (TEDAVİ ÖNCESİ)

BUERGER (12 HFT.-TEDAVİ SONRASI)

Gen Tedavisi Nedir ?

Genetik defektlerin düzeltilmesi amacıyla somatik hücrelere nükleotid dizilerinin aktarımı olarak tanımlanmaktadır (etik açıdan germ hücrelerine genetik madde aktarılması halen tartışmalı bir konudur)

Bu tanıma göre gen tedavisi eksik genlerin yerine konması, yanlış veya fazla çalışan genlerin susturulması ve bazı genlerin işlevlerinin değiştirilmesini kapsar

Genlerin gelişmiş somatik hücrelere transferinde iki amaç vardır :

Bunlardan birincisi bir hastalığın oluşmasına neden olan hatalı geni düzeltmektir. Kalıtsal hastalıklarda hatalı genden bütün hücrelerde vardır. Buna rağmen sadece hastalığı gösteren hücrelere bu müdahale yapılır

Gen naklinin ikinci hedefi genlere yeni özellikler katmaktır. Edinilmiş hastalıklara kullanılan bir yöntemdir

Modifikasyonun etkisine ve modifiye hücrelerin tiplerine göre :

1. Germline gen tedavisia. Gamet/zigot/erken embriyo’ya yapılan genetik

modifikasyonlardır

2. Somatik gen tedavisia. Hastalığa yol açan doku veya spesifik hücrelerdeki

genetik sorunun düzeltilmesidir

b. İnsandaki tüm çalışmalar somatik hücrelerdeki genetik bozukluğun düzeltilmesine yöneliktir

c. Somatik hücreler çeşitli yollar ile modifiye edilebilir; Gen artışı/eklenmesi Gen değiştirme Hedeflenmiş gen ekspresyonunun baskılanması Hedeflenmiş spesifik hücrelerin öldürülmesi

Somatik Gen Tedavi Stratejileri

Ex vivo gen tedavisi

In vivo gen tedavisi

ex vivo Gen Tedavisi

Hastanın kendi hücreleri kullanılır (otolog) İmmun reaksiyon gözlenmez Pahalıdır

Transfeksiyon mümkün olduğu kadar verimli olmalı

Transgenin devamlı ekpresyonuna ihtiyaç vardır

in vivo Gen Tedavisi Hastanın vücudundaki hücrelere genetik

manipulasyon yapılır

in vivo Gen Transferi nasıl yapılır ?

Viral vektörler

Non-Viral vektörler

in vivo Gen Transferi Non-Viral

• Plasmidler

Antisense and decay RNA, decay oligonucleotide and siRNA

• Liposomlar

• Viral

•Adenoviral vektörler

•Adeno-Associeated

vektörler (Less immünogenic

uzamış gene expression)

•Retro vektörler

•Lentivirüsler (Herpes

ve Vaksiniya virüs)Baculovirus ( ilgi gittikçe artmakta)

Naked Plasmid DNA: Has low transduction efficientThis may be increased by helping it to penetrate cell membranes by electroporation or US.

Transgenes Antiproliferative (Tumor suppresor p53) Antimigrating (Metalloproteinase inh.3[TIMP-3]) Antifibrotik (Hepatocyte GF) Antioksidatif (SOD) Antiapoptotik (NFκB dependent gene) Antiarrythmic (Cardiac K+ channel mission

mutation) Angiogenic (VEGF, vs.)

Terapötik Anjiogenesis

Vaskülogenesis Embriyonik gelişim esnasında yeni damarlanmaların

oluşumundan sorumlu primer süreçtir Arteriogenesis

Tamamen gelişmiş bir tunika medya tabakasına sahip olan yetişkin damarlarda görülen yeni ve geniş arterlerin oluştuğu süreçtir

Anjiogenesis Yetişkin dokularda yeni kapiler damarların geliştiği süreçtir

Fizyolojik:Yara iyileşmesi, endometrial genişleme Patolojik: Retinal neovaskülarizasyon, Romatoid Artrit, Malignite

34 yıl önce başlayan, 15-16 yıl boyunca test edilip ancak son 15-16 yıldır hayvan çalışmaları ve randomize, placebo-controlled, double-blind klinik çalışmalar yapılabildi. Ancak sonuçlar çok da net değil.

Özellikle terapötik anjogeneziste klinik çalışmalar uygulandı.

Ancak aterogenezisin önlenmesi hiperlipidemi kontrolü, kalp yetmezliği tedavisi, hipertansiyon, poststenting ve bypass restenozunun önlenmesi gibi çalışmalar oldukça yavaş ilerliyor.

Faz I Çalışmalar AdHIF’in efektif olduğunu göstermekte ancak yetersiz

Faz II-III Klinik sonuçların çogunluğu negatif yada net değil

Hayvan çalışmaları göstermiştir ki; klinik çalışmaların sonuçlarındaki yetersizliğin nedeni gen konsantrasyonundaki yetersizlik ve uzun süre varlığını devam ettirememesidir. Kısa yarı ömür, az miktarda gen, düşük doz Adenovirüs ve verilme yolu temel sorunlar olarak görülmektedir

Rutherford, Vascular Surgery, 2005, s:189

Optimal kardiyovasküler gen terapisi Terapötik protein biyolojik olarak çok güçlü olduğunda Ürünün düzenli olarak sekresyonu sağlandığında Gen transferi fiziksel yolla kolayca gerçekleştirildiğinde (cerrahi

yada kateter) Gen transferi vektörü etkin ve gen ekspresyon süresi yeteri kadar

uzun olduğundaSonuçlar daha olumlu olacaktır

Naked plasmid DNA iyi değil Adenovirus da belki uygun vektör değil Transfer protein hedef dokuda gösterilebilmeli Büyük hayvan modelleri (rat, mice yerine) tercih edilmeli

Bu anjiogenik proteinlerin hedef doku haricindeki yerlerde de (retina, eklem yerleri,vb.) neovaskülarizasyonu stimüle edebilicekleri; ve bundan dolayı retinopati, eklem rahatsızlıkları, diabet gelişimi gibi komplikasyonlara neden olabilecekleri unutulmamalıdır

Tümörlerin büyümesinin anjiogenesisle birebir ilişkisinin olmasından dolayı, latent tümörlerin bu tedaviyle progresyon gösterebilecekleri de akılda tutulmalıdır

Gen Transfer Yöntemleri Gen vektörünün vücut sıvılarıyla kontağı mümkün olduğunca engellenmeli.

Böylece dilüe olmasının ve efektivitesindeki azalmanın önüne geçilirEncapsule gene with nanotechnologies

Myokard İğne Perikardiyal kese Kateter ve koroner dağılım Endokardiyal (Intrakardiyak kateter)

Perifer Kateter (Double balon yöntemi dahil) Perivasküler dağılım

Pluronic® F-127 gel Fibrin glue Kollajen wrap IM enjeksiyon

Stent Gene-eluting stent Magnetic nanoparticle for targeting delivery stent (Polybisphosphonate kaplı)

Anjiogenesisin başlaması için elzem olan iki faktör vardır: VEGF FGF

Bu sürecin tamamlanması için gerekli olan diğer faktörler ise: HIF-1 TNF-α PDGF HGF EGF Angiopoietin 1 ve 2

VEGF anjiogenesisin en potent düzenleyicisidir

İki adet transmembran tirozin kinaz reseptörüne bağlanarak endotelyal hücre proliferasyonunu stimüle eder; düz kas hücrelerine doğrudan etkisi yoktur

VEGF ekspresyonu için en potent uyaran HİPOKSİ’dir

FGF de VEGF gibi anjiogenesisi ve kollateral damar gelişimini uyarır

Ancak FGF, intimal kalınlaşmaya ve damar oklüzyonuna neden olabilecek düz kas proliferasyonunu direk olarak uyarır

PDGF kardiyak fibrosis ve kalp yetmezliği için risk faktörüdür. PDGF ve VEGF birlikte kullanıldığında mature vaskuler yapı oluşturmakta daha effektif olarak tanımlanmışlardır

Angiopoietin 1 ve 2 vasküler yapının maturasyonunu motive eder

Baumgartner ve arkadaşları(*) 1997 yılında kritik bacak iskemisi olan 9 hastanın iskemik bacaklarına, VEGF kodlanmış çıplak DNA plasmidini intramuskuler olarak 4 hafta arayla 2 kez uygulamışlar

6 ay boyunca takip edilen hastaların ortalama ABI’si 0,33’ten 0,48’e yükseldiğini gözlemlemişler

7 hastanın anjiografisinde artmış kollateral akım; 8’inde ise MR’da distal kan akımında iyileşme gözlemlemişler

Takip sürecinde 3 hastada amputasyon gerekmiş

* Baumgartner, I, Pieczek, A, Manor, O, et al. Constitutive expression of phVEGF165 following intramuscular gene transfer promotes collateral vessel development in patients with critical limb ischemia. Circulation 1998; 97: 1114–1123.

Makinen ve arkadaşları(*) 2001 yılında 45 hastalık serilerinde 15 hastaya plasmid, 15 hastaya adenovirüs yoluyla intraarteryel VEGF uygularken; 15 hastalık placebo grubuna kıyasla 3 aylık takipte plasmid/adenovirüs grubundaki hastalarda kontrol anjiografide distal damarlanmanın anlamlı olarak arttığını gözlemlemişlerdir

Ancak bu 3 grup hastanın klinik sonuçları arasında anlamlı bir farklılık saptanmamış

* Makinen, K, Manninen, H, Hedman, M, et al. Increased vascularity detected by digital subtraction angiography after VEGF gene transfer to human lower limb artery: a randomized, placebo-controlled, double-blinded phase II study. Mol Ther 2002; 6: 127–133.

RAVE (2003) RDPBC study:

Tek enjeksiyon, çift doz

Sonuç anlamsız

-- 4x1010

-- 4x109

Muona ve arkadaşları(*) periferik arter hastalığı olan hastalarda, VEGF ile yapılan gen tedavisinin 10 yıllık takibinde, bu tedavi modalitesinin güvenilir bir yöntem olduğuna; takip sürecinde kontrol ve çalışma grupları arasında kanser, diabet ve retinopati gelişimi açısından anlamlı bir farklılık olmadığına dikkat çekmişlerdir

* Muona K, Mäkinen K, Hedman M, Manninen H, Ylä-Herttuala S. 10-year safety follow-up in patients with local VEGF gene transfer to ischemic lower limb. Gene Ther. 2011 Jul 21. doi: 10.1038/gt.2011.109.

Lazoraus(*) ve Comerata’nın(**) ABI<0.80 olan kladikasyolu hastalarında FGF ile yaptıkları çalışmalar benzer sonuçlar ortaya koymuştur

Her iki grup da hastalarının ABI oranlarının yükseldiğini ve istirahat ağrılarında anlamlı bir iyileşme saptadıklarını rapor etmişlerdir

* Lazarus JE, Hegde A, Andrade AC, Nilsson O, Baron J. Fibroblast growth factor expression in the postnatal growth plate. Bone. 2007 Mar;40(3):577-86. Epub 2006 Dec 13.** Comerota AJ, Throm RC, Miller KA, Henry T, Chronos N, Laird J,. Naked plasmid DNA encoding fibroblast growth factor type 1 for the treatment of end-stage unreconstructible lower extremity ischemia: preliminary results of a phase I trial. J Vasc Surg. 2002 May;35(5):930-6

Periferik Aterosklerozda Gen Tedavisi Wang ve arkadaşları Retinoic Inducible Gen I

(RIG-I) geninin aterosklerotik inflamasyon sürecinde rol oynadığını ve aterosklerozun tedavisinde bu genin üzerine gidilmesi gerektiğini ileri sürmekteler

Wang F, Xia W, Liu F, Li J, Wang G, Gu J.. Interferon regulator factor 1/ Retinoic inducible gene I (IRF1/RIG-I) axis mediates 25-hydroxycholesterol-induced interleukin-8 production in atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2011 Oct 6.

Periferik Aterosklerozda Gen Tedavisi Yamashita ve arkadaşları Apolipoprotein E

(apo E)’den arındırılmış farelerde xenogenic makrofaj immünizasyonunun atroskleroz gelişimine karşı koruyuculuğunun olduğunu bildirmişlerdir

Xenogenic makrofaj immünizasyonunun plazma lipid düzeylerinde değişikliğe neden olmaksızın; aort kökündeki aterosklerotik lezyonun %50’nin üzerinde gerileme kaydettiğini gözlemlemişlerdir

Yamashita T, Kawashima S, Hirase T, Shinohara M, Takaya T, Sasaki N, Takeda M, Tawa H, Inoue N, Hirata K, Yokoyama M. Xenogenic macrophage immunization reduces atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice. Am J Physiol Cell Physiol. 2007 Sep;293(3):C865-73. Epub 2007 Jun 6.

Periferik Aterosklerozda Gen Tedavisi Erbel ve arkadaşları da yine apoE eksikliği

oluşturulan farelerde, IL-17A inhibisyonunun aterosklerotik lezyon gelişimini azalttığına değinmişlerdir

Erbel C, Chen L, Bea F, Wangler S, Celik S, Lasitschka F, Wang Y, Böckler D, Katus HA, Dengler TJ. Inhibition of IL-17A attenuates atherosclerotic lesion development in apoE-deficient mice. J Immunol. 2009 Dec 15;183(12):8167-75.

Periferik Aterosklerozda Gen Tedavisi Aterosklerozda inflamasyonun, özellikle de

Th1 (T helper type 1 lymphocyte) yanıtının önemli rolü olduğu yolundan yola çıkan Namiki ve arkadaşları, Th1 yanıtını baskılayan IL-10’un intramuskuler transferinin, oluşturulan fare modelinde aterosklerotik lezyon oluşumunu baskıladığını göstermişlerdir

Namiki M, Kawashima S, Yamashita T, Ozaki M, Sakoda T, Inoue N, Hirata K, Morishita R, Kaneda Y, Yokoyama M.Intramuscular gene transfer of interleukin-10 cDNA reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice. Atherosclerosis. 2004 Jan;172(1):21-9.00

Periferik Aterosklerozda Gen Tedavisi Son yıllarda aterosklerozu geriletmek ve plak

stabilizasyonunu sağlamak amacıyla gen tedavisinde çok çeşitli alternatifler ortaya çıkmıştır

Hu ve arkadaşları da PPARgamma1’in (Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma1) fare modelinde aterosklerotik lezyon gelişimini gerilettiğini ve plak stabilizasyonu sağladığını göstermişlerdir

Hu Q, Zhang XJ, Zhang C, Zhao YX, He H, Liu CX, Feng JB, Jiang H, Yang FL, Zhang CX, Zhang Y.Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma1 gene therapy attenuates atherosclerosis and stabilizes plaques in apolipoprotein E-deficient mice. Hum Gene Ther. 2008 Mar;19(3):287-299.

Yeni genler: Endotelial NO synthetase (eNOS) Heme oxygenase (HO)-1

VEGF ve diğerleri ile kombine edilmeli

Jozef Dulak et al

New Strategies for Cardiovascular Gene TherapyCell Biochem Biophys 2006.i44(1):31-42

AAV serotipi, AAV2’den daha az immünojenik ve daha uzun kalım süresine sahip

A. Jazwa et al

New Vectors and Strategies for Cardiovascular Gene TherapyCurr Gene Ther 2007 Feb;7(1)7-23)

(

Stem cell and gene therapy have regenerative and atheroprotective potential by contributing to new blood vessel formation and reendothelialization in the adult

C Kalka, Iris Baumgartner

Gene and stem cell therapy in peripheral arterial occlusive diseaseVascular Medicine 2008; 13: 157–172

SABRINIZ VE DİKKATİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM

GENLERİMİZİN İYİ VE DOĞRU AKTARIMI DİLEĞİYLE