Доцент В.А. Мазурок

Доцент В.А. МазурокДоцент В.А. Мазурок

СВЕРТЫВАНИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИКРОВИ

http://www.indstate.edu/thcme/mwking/blood-coagulation.html

Cпособность организма контролировать текучесть крови при сосудистом повреждении является важнейшим фактором выживания

http://baximg.baxter.com/images/investors/financial/annual_report/1996/fibrinsealant.gif

ФИБРИНОГЕН – волокнистый растворимый протеин, составляет 3% плазмы крови

Ядро реакции включает только ДВЕ молекулы: фибриногенфибриноген и тромбинтромбин

Fibrinogen FibrinThrombin

Тромбин отщепляет 2 А и 2 B пептида, превращая фибриноген в фибрин. Белки фибрина соединяются, благодаря аффинитету a и b посредством «клейких» расщелин, оставшихся после удаления пептидов A и B.

СВЕРТЫВАНИЕ

Система свертывания крови напоминает машину Rube Goldberg

Неизбежная сложность?

Почему каскад?Почему каскад?• Множественные шаги каскада усиливают сигнал

первого стимула;

• Каскад увеличивает эффективность процесса свертывания;

• Благодаря большому количеству активных протеаз вблизи места повреждения, сгусток образуется быстрее, повышая шанс на выживание при кровотечении.

Ken Miller, http://biocrs.biomed.brown.edu/Darwin/DI/clot/Clotting.html

Сосудистая фазаСосудистая фаза

• Локальная вазоконстрикция– Адреналин, норадреналин, серотонин и др.

• Обнажение тканей (коллаген) активирует тканевой фактор и запускает коагуляцию

Tissue Factor

Тромбоцитарная фазаТромбоцитарная фаза• Сосудистый эндотелий предотвращает

прилипание и агрегацию тромбоцитов;

• При повреждении сосуда начинается адгезия и агрегация тромбоцитов;

• Тромбоциты содержат рецепторы для фактора Виллебранда и фибриногена.

• Тромбоциты:Тромбоциты:– Бесклеточные фрагменты мегакариоцитов;

– Секретируют факторы свертывания (реакция высвобождения);

– Способны менять форму и образовывать густую пробку.

ФУНКЦИИ ФУНКЦИИ ТРОМБОЦИТОВТРОМБОЦИТОВ

1. Адгезия к поврежденному эндотелию;

2. Хранение АДФ и белков, выделяемых при их активации;

3. Агрегация с другими тромбоцитами;

4. Обеспечение поверхности (фосфолипидной матрицы) для осуществления коагуляционных реакций.

Адгезия тромбоцитовАдгезия тромбоцитов

Агрегация тромбоцитовАгрегация тромбоцитов

1. Запускается коллагеном и АДФ.2. АДФ усиливает агрегацию

благодаря повышению Ca++ и снижению цAMФ.

3. АДФ вызывает изменение формы тромбоцитов, что позволяет их связывание с фибриногеном.

4. Другие факторы:a. Тромбоксан – усиливает

агрегацию.b. Простациклин – уменьшает

агрегацию.

АГРЕГАЦИЯ АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВТРОМБОЦИТОВ: :

Реакция высвобождения Реакция высвобождения тромбоцитовтромбоцитов

Коагуляционная фазаКоагуляционная фаза• Два главных пути

– Внутренний Внутренний – ВнешнийВнешний

• Оба пути сходятся в одной точке• 13 растворимых факторов вовлечены в процесс

свертывания• Биосинтез этих факторов зависит от витамина

К1 и К2• Большинство факторов – это ферменты • В нормальном состоянии неактивны и способны

к последовательной активации

ВНУТРЕННИЙ ВНУТРЕННИЙ ПУТЬ ПУТЬ

• Все факторы находятся внутри сосудистого русла

• Медленный процесс свертывания

• Лабораторный тест:– АЧТВ (АПТВ)

ВНЕШНИЙ ВНЕШНИЙ ПУТЬПУТЬ

• Запускающий фактор находится вне сосудистого русла – тканевой фактор

• Свертывание быстрое (секунды)

• Лабораторный тест:– Протромбиновое

время (ПВ)

Международная номенклатураМеждународная номенклатураплазменных факторов свертывания кровиплазменных факторов свертывания крови

II Фибриноген

IIII Протромбин

IIIIII Тканевой тромбопластин, тканевой фактор

IVIV Ионы Са++

VV Проакцелерин (лабильный фактор)

VIIVII Проконвертин (стабильный фактор)

VIIIVIII Антигемофильный глобулин А (Гемофилия А)

IXIXПлазменный компонент тромбопластина, ф-р Кристмаса, антигемофильный фактор В (Гемофилия В)

XX Фактор Стюарта-Прауэра, протромбиназа

XIXI Плазменный предшественник тромбопластина, ф-р Розенталя (Гемофилия С)

XIIXII Фактор Хагемана, контактный фактор

XIII Фибринстабилизирующий фактор

Factor F X

F IXaF IX

F XIaF XI

Контакт с чужерод. поверхностью:

коллаген

F XIIaF XII

Внутренний путьВнутренний путь

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Каскад коагуляцииКаскад коагуляции

Factor F X

F VIIF VIIa

F III (Tissue Thromboplastin)

Дефект ткани/ клеток

Внешний путьВнешний путь

Ca2+

Ca2+

FibrinogenFibrinmonomers

Fibrinpolymers

ThrombinProthrombin I

Factor F Xa

Ca2+

Platelet Factor 3

Сшитая фибрин. сеть

F XIIIa F XIII

F VF Va

F VIIIaF VIII

Общий вид коагуляцииОбщий вид коагуляции

Действие тромбинаДействие тромбина

Протеин СПротеин С

ПДФПДФ

DD-димер-димер

Активаторы фибринолизаАктиваторы фибринолиза

F XIIaF XIIa, калликреин,, калликреин,урокиназа, урокиназа, стрептокиназастрептокиназа

Ингибитор фибринолизаИнгибитор фибринолиза

Эффект АТ Эффект АТ III/III/ГепаринаГепарина

FibrinogenFibrinmonomers

Prothrombin I Thrombin

Factor F XaFactor F X Factor F X

F VIIF VIIa

F IXaF IX

F XIaF XI

Surface ContactCollagen

FXII activator

F XIIaF XII

F III (Tissue Thromboplastin)

Tissue/Cell Defect

Intrinsic Pathway Extrinsic Pathway

Platelet Factor 3

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Fibrinpolymers

CrosslinkedFibrin Meshwork

F XIIIa F XIII

F VF Va

F VIIIaF VIII

Ca2+

Тромбиновое времяТромбиновое время (T (TВВ))

FibrinogenFibrinmonomers

Prothrombin I Thrombin

Factor F XaFactor F X Factor F X

F VIIF VIIa

F IXaF IX

F XIaF XI

Surface ContactCollagen

FXII activator

F XIIaF XII

F III (Tissue Thromboplastin)

Tissue/Cell Defect

Intrinsic Pathway Extrinsic Pathway

Platelet Factor 3

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Fibrinpolymers

CrosslinkedFibrin Meshwork

F XIIIa F XIII

F VF Va

F VIIIaF VIII

Ca2+

ПВ поПВ по Quick Quick

FibrinogenFibrinmonomers

Prothrombin I Thrombin

Factor F XaFactor F X Factor F X

F VIIF VIIa

F IXaF IX

F XIaF XI

Surface ContactCollagen

FXII activator

F XIIaF XII

F III (Tissue Thromboplastin)

Tissue/Cell Defect

Intrinsic Pathway Extrinsic Pathway

Platelet Factor 3

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Fibrinpolymers

CrosslinkedFibrin Meshwork

F XIIIa F XIII

F VF Va

F VIIIaF VIII

Ca2+

АЧТВАЧТВ (АПТВ)(АПТВ)

FibrinogenFibrinmonomers

Prothrombin I Thrombin

Factor F XaFactor F X Factor F X

F VIIF VIIa

F IXaF IX

F XIaF XI

Surface ContactCollagen

FXII activator

F XIIaF XII

F III (Tissue Thromboplastin)

Tissue/Cell Defect

Intrinsic Pathway Extrinsic Pathway

Platelet Factor 3

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Fibrinpolymers

CrosslinkedFibrin Meshwork

F XIIIa F XIII

F VF Va

F VIIIaF VIII

Ca2+

КОАГУЛОГРАММАКОАГУЛОГРАММАНаименование теста Пределы нормальных колебаний

Время свертывания венозной крови по Ли–Уайту 5–10 минДлительность кровотечения 2–4 минЧисло тромбоцитов 200–400 109 л–1

Время рекальцификации плазмы 84–122 сАктивированное время рекальцификации плазмы 60–80 сТолерантность плазмы к гепарину (ТПГ) 4–6 минТромботест IV-V степеньАктивированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) 35–45 с

Фактор VIII 60–140%Фактор V 58–190%Фактор VII 83–117%Протромбиновый индекс 92–109%Протромбиновое время (ПВ) 12–14 сФибриноген 2–4 г/лТромбиновое время (ТВ) 28–32 сМНО 1D-димер <400 нг/мл

Этаноловый тест Отрицателен

Фактор-XIII 75–125%Антитромбин-III 85–120%Фибринолитическая активность цельной крови (ФА) 11–19%

Лизис эуглобулиновой фракции (экспресс-метод) 7–12 минРетракция сгустка 40–60%

Тромбоз Тромбоз • Артериальный

– Белый тромб:• Прилипание тромбоцитов к эндотелию артерии;• Инфаркт миокарда, инсульт, ишемия.

• Венозный

– Красный тромб:• Образуется в зонах застойного кровотока;• Тромбоз глубоких вен, застойная сердечная

недостаточность, опухоли, зоны оперативных вмешательств.

КоагулопатияКоагулопатия• Снижение количества факторов свертывания

– Безвозвратная утрата, дилюция;

• Гипотермия (< 350 С)– Снижение активности каскада коагуляции;– Замедление ферментативных процессов;– Усиление фибринолиза;– Нарушение функции тромбоцитов.

• ДВС – синдром;• Наследственные и приобретенные дефекты.

Причина кровоточивости Причина кровоточивости

• Гипокоагуляция

• Острый фибринолиз

• Тромбоцитопения

• Гипотермия

?

Диагностика коагулопатии• Лабораторные данные

– Нет надежного, простого, быстрого теста

• Необходимый минимум:– Количество тромбоцитов

– АЧТВ

– Протромбиновое время (МНО)

– Фибриноген

– D-димерыПо: HardyПо: Hardy JFJF et al. et al. Massive transfusion and coagulopathy: pathophysiology and Massive transfusion and coagulopathy: pathophysiology and

implications for clinical managementimplications for clinical management. . CanCan. . JJ.. of Anesthesia of Anesthesia 51:293-310 (2004) 51:293-310 (2004)

Удлинено АЧТВ Патология внутреннеговнутреннего путиНормальное ПВ (каскада коагуляции)

Нормальное АЧТВ Патология внешнеговнешнего путиУдлинено ПВ

Удлинено АЧТВ Патология общегообщего путиУдлинено ПВ

Диагностика коагулопатии

Коррекция коагулопатииКоррекция коагулопатии

• Согревание

• Эритроциты

• Свежезамороженная плазма

• Факторы свертывания

• Тромбоциты

• Медикаментозные средства

Предотвращение и коррекция гипотермии –

– ключевая задача борьбы

с коагулопатией при ОМК

ЭритроцитыЭритроцитыHardy J-F, Moerloose P, Samama M.Hardy J-F, Moerloose P, Samama M. // // Canadian Journal of AnesthesiaCanadian Journal of Anesthesia 51:293-310 (2004) 51:293-310 (2004)

• Модулируют ответ активированных тромбоцитов

• Содержат АДФ

• Активируют ЦОГ тромбоцитов

• Увеличивают образование тромбоксана А2

• «Вытесняют» тромбоциты к стенке сосуда– 7 кратное увеличение концентрации тромбоцитов в

пристеночном слое (По: Uijttewaal WS et al. Near-wall excess of platelets

induced by lateral migration of erythrocytes in flowing blood. Am J Physiol, 1993.)

Sylvain Bélisle, MD, FRCPC, Montreal Heart Institute

Медикаментозные средства Медикаментозные средства

• Препараты местного действия;

• Лизиновые аналоги– Е-АКК (Amicar);– Транексамовая кислота (Сyclokapron).

• Апротинин;– Контрикал, трасилол, гордокс

• Novoseven (Рекомбинантный VIIа);

• Реместип (Terlipressin).

Прокоагулянты Прокоагулянты • Витамин К (Phytonadione (K1), Mephyton)

– Энтерально: 5 мг, табл

• Плазменные факторы – гемофилия – Фактор VIII (AHF);– Фактор IX комплекс (Konyne HT, Proplex T);– Парентерально во флаконах.

• Из-за риска заражения ВИЧ стали выпускать рекомбинантые препараты– В т.ч. трансгенные козы секретируют факторы

свертывания с молоком