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第二十九章 脂类的合成. 脂肪的合成 ( 1 )甘油的活化 ( 2 )脂肪酸的活化 ( 3 )磷脂酸的形成 ( 4 )甘油二酯的形成 ( 5 )脂肪的形成. mobilizing glycerol. 脂肪酸的合成代谢. 除了植物在质体内,其它生物合成的场所均为细胞液; 从头合成需要乙酰 -CoA 作为引物; 丙二酸单酰 -CoA 作为活化的“二碳单位”供体; 丙二酸单酰 -CoA 的脱羧反应和 NADPH 作为驱动碳链延伸的动力; 软脂酸通常是反应的终产物; 软脂酸以外的脂肪酸通过修饰、延伸等反应形成。. 脂肪酸分解与合成的比较. - PowerPoint PPT Presentation
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第二十九章 脂类的合成
•脂肪的合成( 1)甘油的活化( 2)脂肪酸的活化( 3)磷脂酸的形成( 4)甘油二酯的形成( 5)脂肪的形成
mobilizing glycerol
脂肪酸的合成代谢 • 除了植物在质体内,其它生物合成的场所均为细
胞液;• 从头合成需要乙酰 -CoA 作为引物;• 丙二酸单酰 -CoA 作为活化的“二碳单位”供体
;• 丙二酸单酰 -CoA 的脱羧反应和 NADPH 作为驱
动碳链延伸的动力;• 软脂酸通常是反应的终产物;• 软脂酸以外的脂肪酸通过修饰、延伸等反应形成
。
脂肪酸分解与合成的比较
挑战:细胞液中的乙酰 CoA从何而来?
氨基酸降解在细胞液产生乙酰 CoA脂肪酸氧化在线粒体产生乙酰 CoA糖酵解产生的丙酮酸进入线粒体基质转
变成乙酰 CoA柠檬酸 - 丙酮酸穿梭系统提供细胞液中
的乙酰 CoA 和 NADPH
柠檬酸 -丙酮酸跨膜穿梭系统
The citrate-malate-pyruvate shuttle
乙酰 -CoA的活化
乙酰 -CoA 的活化是在乙酰 -CoA 羧化酶的催化下完成的,其反应的机理类似于糖异生途径中丙酮酸的羧化反应。
是脂肪酸合成的限速反应。 原核细胞的乙酰 -CoA 羧化酶由三个亚基组
成,分别具有生物素载体、生物素羧化酶和转羧基酶的功能;真核细胞的乙酰 -CoA羧化酶是一个多功能酶,一条多肽链同时具有三种功能。
Acetyl-CoA carboxylase -biotin transfers carboxyl groups
乙酰 -CoA的羧化反应
Acetyl-CoA Carboxylase ACC forms long, active filamentous polymers
from inactive protomers
• As a committed step, ACC is carefully regulated
• Palmitoyl-CoA (product) favors monomers
• Citrate favors the active polymeric form
• Phosphorylation modulates citrate activation and palmitoyl-CoA inhibition
脂酰基载体蛋白( ACP) ACP 在脂肪酸合成中的功能是作为脂酰
基的载体,其负责接受脂酰基部分的结构与乙酰 -CoA 十分相似,由磷酸泛酰巯基乙胺与它的一个 Ser 残基的羟基以磷酸酯键相连,因此,在功能上, ACP可视为放大的 CoA 。
CoA 和 ACP的结构比较
脂肪酸合酶的结构与功能• 细菌和植物体内的脂肪酸合酶以多酶复合体形式
存在,不同的酶活性由不同的蛋白质承担;而酵母细胞的脂肪酸合酶有 6 个 α 亚基和 6 个 β 亚基( α6β6 )组成,其中 α 亚基具有 ACP 、 KS 和KR 的活性, β 亚基具有 AT 、 MT 、 DH 、 ER和 TE 的活性;哺乳动物的脂肪酸合酶是一种多功能酶,由两个相同的亚基头尾相连,每一个亚基的大小为 250kDa ,包含三个结构域,同时具有 ACP 的功能和 7 个酶活性。
不同生物来源的脂肪酸合酶的结构
哺乳动物脂肪酸合酶的结构模型
脂肪酸合成的反应历程① 引发反应② 活化的“二碳单位”的装载 ③ 缩合④ 还原⑤ 脱水⑥ 再还原⑦ 循环⑧ 软脂酸的释放⑨ 脂肪酸的修饰——碳链的延伸和去饱和
Pant-SH HS-Cys
Cys-SH HS-Pant
Fatty Acid Synthase dimer
Pant
SH
Cys
SH
Pant
SH
Cys
S
C
CH3
O
Pant
S
Cys
S
C
CH3
OC
CH2
COO
O
Pant
S
Cys
SH
C
CH2
C
O
CH3
O
acetyl-S-CoA HS-CoA malonyl-S-CoA HS-CoA CO2
1 2 3
1 Transacylase 2 Malonyl-CoA-ACP Transacylase 3 Condensing Enzyme.
Pan t
S
C y s
SH
C
C H 2
C
O
C H 3
O
Pan t
S
C y s
SH
C
C H 2
HC
O
C H 3
Pan t
S
C y s
SH
Pan t
S
C y s
SH
N A D P H N A D P +N A D P H N A D P +
C
C H
HC
O
C H 3
C
C H 2
C H 2
O
C H 3
O H
H 2 O
4 5 6
4 -K e to a c y l -A C P R e d u c ta s e
5 -H y d ro x y a c y l -A C P D e h y d ra ta s e 6 E n o y l -A C P R e d u c ta s e
Pan t
S
C ys
SH
C
C H 2
C H 2
O
C H 3
Pan t
SH
C ys
S
C
C H 2
O
C H 2
C H 3
Pan t
S
C ys
S
C
C H 2
O
C H 2
C H 3
C
C H 2
C O O
O
M a lonyl-S -C oA H S -C o A
7 2
7 In te r-subun it transfer 2 M alonyl-C oA -A C P T ransacylase (repea t o f earlie r s tep ).
脂肪酸合酶催化的脂肪酸合成反应
合成一分子软脂酸的总反应式
Fatty Acid Modification
Elongation, beyond the 16-C length of palmitate, occurs in mitochondria. Endoplasmic reticulum enzymes also yield longer fatty acids.
Fatty acid elongation within mitochondria occurs via -oxidation running in reverse, except that NADPH serves as electron donor for the final reduction step.
Desaturation: Mammalian cells have limited ability to introduce double bonds in fatty acids. Some unsaturated fatty acids are dietary essentials, e.g., linoleic acid, 18:2 cis 9,12. Mammalian cells cannot create double bonds at certain locations (e.g., 12).
脂肪酸的延伸反应
脂肪酸的去饱和反应
Now what…?
Elongation
Desaturation
植物和动物体内的去饱和反应
哺乳动物细胞的去饱和能力有限,它不能在大于 9号位 C原子的位置引入双键,但植物细胞没有此限制。
脂肪酸代谢的调控一、脂肪酸分解代谢的调控 脂肪酸分解代谢的受到调节的限速酶是 CPT I ,丙二酸
单酰 -CoA 能够抑制该酶的活性,而丙二酸单酰 -CoA本身是脂肪酸合成的前体,其浓度是由乙酰 -CoA 羧化酶控制的调控。
二、脂肪酸合成代谢的调控( 1 )脂肪酸合成的限速酶为乙酰 -CoA 羧化酶,哺乳动
物的乙酰 -CoA 羧化酶的调节方式有两种:一种由别构调节引起的单体和多聚体形式的互变,单体无活性的,多聚体由 7 个~ 14 个单体聚合而成,具有活性。柠檬酸促进单体转变为多聚体。相反,软脂酰 -CoA 以负反馈的形式促使多聚体向单体的转变。
( 2 )另外一种方式是“可逆的蛋白质磷酸化”。乙酰 -CoA 羧化酶具有磷酸化形式和去磷酸化形式,其中磷酸化形式为无活性的形式,去磷酸化为有活性的形式。
哺乳动物乙酰 -CoA羧化酶的活性调节
addingacyl groups
phosphatidic acida phospholipid
more phospholipidsor glycerides…
脂肪合成的序列反应
磷脂代谢• 磷脂的分解( 1 )甘油磷脂的分解( 2 )鞘磷脂的分解 (发生在溶酶体)
不同磷脂酶的性质比较
鞘磷脂的水解
•磷脂的合成( 1)骨架分子即甘油或神经鞘氨醇的合成;( 2)脂酰 -CoA 上的脂酰基转移到骨架分子上,以酯键或酰胺键相连;( 3)亲水的头部基团的加入,以磷酸酯键相连;( 4)在某些情况下,头部基团发生修饰反应或者进行基团交换以形成最后的磷脂分子。•糖脂的合成
甘油磷脂的合成途径 I
Eukaryotic cellsuse both strategies(occurring on sER andinner membrane of mitochondria)
Bacteria mainly usethis strategy
磷脂酰肌醇的合成
甘油磷脂合成途径 II
PE 和 PC的补救合成
鞘磷脂的合成
缩醛磷脂的合成
糖脂的分解
鞘糖酯的合成
What? We are done with lipids?
胆固醇代谢胆固醇代谢
我们需要胆固醇的四大理由我们需要胆固醇的四大理由 膜的组分——控制膜的流动性
胆汁酸 /盐的前体
固醇类激素的前体
维生素 D 的前体
Sterols galore!Sterols galore!
胆固醇的结构胆固醇的结构
胆固醇酯化的位点
胆固醇的生物合成胆固醇的生物合成 合成前体——乙酰 CoA 需要 NADPH 和 ATP 受到高度调控 发生在细胞质
– 内质网– 细胞液
胆固醇合成的四个阶段反应
3 个乙酰 -CoA→甲羟戊酸• 共有 3步反应,其中前 2步反应与发生
在肝细胞线粒体内合成酮体的前 2步反应相同,只是反应的场所不一样。而最后一步反应由 HMG-CoA 还原酶催化,反应发生在细胞液, NADPH 为电子供体,主要产物为甲羟戊酸。
胆固醇合成的第一个阶段的反应
HMG-CoA reductaseHMG-CoA reductase
integral membrane protein in the ER different from mitochondrial HMG-CoA
reductase, which plays a role in ketosis carries out an irreversible reaction is an important regulatory enzyme in
cholesterol synthesis
甲羟戊酸→活化的异戊二烯• 此阶段由 4步反应组成,前两步分别由甲羟戊酸激酶和磷酸甲羟戊酸激酶催化,各消耗 1 分子 ATP ,甲羟戊酸经磷酸甲羟戊酸转变为 5-焦磷酸甲羟戊酸。紧接着是一步依赖于 ATP 的脱羧反应,由焦磷酸甲羟戊酸脱羧酶催化,当焦磷酸甲羟戊酸失去羧基以后,活化的异戊二烯单位—异戊二烯焦磷酸随之产生。
胆固醇合成的第二个阶段的反应
6 个活化的异戊二烯单位→鲨烯
• 此阶段主要包括三步反应,首先在二甲烯丙基转移酶的催化下,一个二甲烯丙基与一个异戊二烯焦磷酸头尾缩合成牻牛儿焦磷酸;随后在牻牛儿转移酶催化下,牻牛儿焦磷酸与另一个异戊二烯焦磷酸头尾缩合成法尼焦磷酸;最后,在法尼转移酶或鲨烯合酶催化下,两个法尼焦磷酸头头缩合并被 NADPH 还原为含有 30 个碳的碳氢化合物—鲨烯。
胆固醇合成的第三个阶段的反应
Isoprenoids galore!!Isoprenoids galore!!
其它异戊二烯类化合物的形成
鲨烯→胆固醇• 当鲨烯合成以后,由于它不溶于水,需
要细胞液中的固醇载体蛋白将其运输到内质网膜上开始最后一个阶段的反应。
• 共有 22步反应组成: 鲨烯→ 2,3- 环氧鲨烯→羊毛固醇→ 7- 脱氢胆固醇→胆固醇。
胆固醇合成的第四个阶段的反应
胆固醇的运输• 机体内存在三条运输胆固醇的路线分别负责将食物中获取的胆固醇运输到肝细胞、将肝细胞中的胆固醇运输到肝外细胞和将肝外细胞多余的胆固醇运回肝细胞,其中最后一条路线被称为胆固醇的逆向运输。然而,胆固醇与其它脂一样,其溶解性质不允许它直接在水溶性环境中进行运输,只能和其它脂一起与脱辅基脂蛋白组装成脂蛋白以后才能进行转运
血浆脂蛋白血浆脂蛋白= 脂 + 脱辅基脂蛋白
乳糜微粒 -CM (小肠 ) 极低密度脂蛋白 -VLDL ( 肝 ) 中间密度脂蛋白 -IDL 低密度脂蛋白 -LDL 高密度脂蛋白 -HDL VLDL IDL LDL
Apolipoprotein functionsApolipoprotein functions
Apolipo- protein
Lipoprotein association
Function (if known) Disease association
ApoA-I HDL Activates LCAT, interacts with ABC transporter
ApoA-II HDLApoA-IV HDL,
chylomicrons
ApoB-48 chylomicrons
ApoB-100 VLDL, LDL binds to LDL receptorApoC-I VLDL, HDL activates lipoprotein lipase
ApoC-II VLDL, HDL, chylomicrons
inhibits lipoprotein lipase
ApoC-III VLDL, HDL, chylomicrons
ApoD HDLApoE VLDL, HDL,
chylomicronstriggers clearence of VLDL and chylomicron remnants
Alzheimer's disease
五种血浆脂蛋白的结构与功能
种类密度
(kg/L)直径(nm)
来源 主要成分
主要载脂蛋白
主要功能
CM <0.95 75 ~1200
小肠 脂肪 A,B-48, C-I,II,III, E
运输食物中的脂肪和胆固醇
VLDL
0.95 ~1.006
30 ~ 80 肝 脂肪 B-100, C-I,II,III, E
运输内源的脂肪
IDL 1.006 ~1.019
25 ~ 35 VLDL部分降解
脂肪,胆固醇
B-100, E 一部分被肝吸收,一部分转变为 LDL
LDL 1.019 ~1.063
18 ~ 25 IDL 部分降解
胆固醇 B-100 将胆固醇转运到外周组织
HDL 1.063 ~1.210
5 ~ 12 肝 蛋白质 A, C-I,II,III, D, E
胆固醇的逆向运输,向 CM 和 VLDL 提供脂蛋白
四种血浆脂蛋白的显微结构
脱辅基脂蛋白脱辅基脂蛋白
“apo” =无脂的蛋白质形式特殊的脂 /胆固醇载体蛋白 与特定的受体作用和 / 或调节特定的酶活性人类至少已发现 9 种不同的脱辅基脂蛋白
胆固醇的转运
脱辅基脂蛋白的功能脱辅基脂蛋白的功能
LDLLDL 衍生于 VLDL (失去脂肪以后) 富于胆固醇和胆固醇酯(坏胆固醇) 将胆固醇和胆固醇酯运输到肝外组织 apoB-100 受体介导吸收 相关联的脱辅基脂蛋白主要是 apoB-100
: (
LDL的结构模型
受体介导的 LDL内吞
HDLHDL 合成与肝细胞和小肠 含有卵磷脂 -胆固醇脂酰基转移酶( LCAT ) 的激活剂
参与胆固醇的逆向运输 (好胆固醇) 通过受体介导的内吞被肝细胞吸收
: )
胆固醇代谢的调节• 胆固醇合成的限速酶是 HMG-CoA 还原
酶• 调节的方式包括 ( 1 )“蛋白质的可逆磷酸化” ( 2 )酶的降解 ( 3 )酶基因的表达调控
“蛋白质的可逆磷酸化”调节 HMG-CoA还原酶的活性
Regulationof cholesterol metabolismRegulationof cholesterol metabolismboth uptake and synthesis are involvedboth uptake and synthesis are involved
SREBP cleavageactivating protein
Site 1 and site 2 proteaseSite 1 and site 2 protease -
HMG-CoA还原酶基因表达的调节机制
胆固醇的代谢转变
• 胆固醇的酯化• 胆固醇→胆汁酸• 7- 脱氢胆固醇→维生素 D
•胆固醇→固醇类激素
胆固醇的降解胆固醇的降解☺ 环结构不能代谢☺ 体内胆固醇的清除是将其转变成胆汁
酸,在分泌到小肠以后,部分随粪便排出。
Cholesterol and heart diseaseCholesterol and heart disease♥ Heart disease is the #1 killer in the USA♥ Excess cholesterol (LDL) in the blood results in
atherosclerosis, (clogging of blood vessels)♥ Inheritable hypercholesterolemia causes severe
atherosclerosis in childhood (LDL is high, HDL is low)
Therapy:☺ HMG-CoA reductase is the regulatory enzyme in the
cholesterol synthesis pathway☺ Lovastatin and compactin inhibit HMG-CoA
reductase