Generalidades de los lípidos

• Los lípidos son sustancias biológicas solubles en solventes orgánicos, pero escasamente solubles en el agua (a 

temperatura ambiente). 

• Pertenecen a este grupo moléculas tan diversas como las grasas, los aceites, 

algunas vitaminas y hormonas, así como todos los componentes no proteicos de las 

membrana.

• En general, toda biomolécula que no sea soluble en agua se dice que es lípido. 

Clasificación

• Los lípidos pueden clasificarse en dos grandes grupos:• Lípidos saponificables. Se llaman así pues se

hidrolizan en soluciones alcalinas, produciendoésteres de ácidos grasos.

• Aquí se incluyen los acilgliceroles, losfosfoacilgliceroles, los esfingolípidos y las ceras.

• Lípidos no saponificables: no sufren hidrólisisalcalina generando sales sódicas.

• Aquí se clasifican los terpenos, los esteroides y lasprostaglandinas, así como los compuestos derivadoscon éstos.

Saponificables o

complejos

No Saponificables

o simples

Acilgliceroles

Esfingolípidos

Fosfogliceroles

Ceras

c/ácido graso saturado

c/ácido graso insaturadoCis (más probables)

trans

Esfingomielina

Glucoesfingolípidos

Galactocerebrósidos

Lactocerebrósidos

Glucocerebrósidos

Gangliosidos

Estereoides

Prostanoides (eicosanoides) Prostaciclinas

Prostaglandinas

Tromboxanos

Leucotrienos

PGE

PGA

PGD

PGH

La principal fuente de reserva de energía de animales.Al quedar esterificados se comportan como grasas neutras.

Componentes estructurales de lasmembranas plasmáticas.

Estructuras cobertoras

Hormonas y derivados prostanoides (PG).

Isoprenoides y derivados de terpenos

Pigmentos accesorios (VitA trans-retinol) y antioxidantes (Tocoferol (E).

Hormonas y sales biliares

Casi 50 % de la energía que consume el corazón, elhígado, los riñones y los músculos viene de ladegradación de la grasa corporal.

En animales en ayuno y en casos de diabetes notratada, las grasas son la principal o la únicafuente de energía de las células musculares.Los animales que hibernan y las aves migratoriasno se alimentan por largos periodos, perosubsisten gracias a las grasas que almacenanvolando aún durante 60 horas.

Los depósitos grasos también son la principalfuente de energía para la germinación de lassemillas de muchas plantas.

La importancia fisiológica de las grasas

Los ácidos grasos más importantes

• Los ácidos grasos biológicamente importantesson ácidos monocarboxílicos con cadenasalifáticas de 4 a 36 carbonos, generalmente tienenun número par de átomos de carbono, quepueden ser saturados o insaturados.

• Los lípidos insaturados naturales son isómerosgeométricos cis; pueden ser monoinsaturados opoliinsaturados y son líquidos a temperaturaambiente.

• Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) no sonsintetizados en el organismo por lo que son

esenciales.• Ac. Grasos poli‐insaturados: Linoléico= PUFA n‐6

Δ9, 12 (ω6); Linolenico = PUFA n‐3 Δ9, 12, 15(ω3).Ambos son esenciales pues los mamíferos nopueden formar instaturaciones cerca del COO‐.

Los ácidos grasos saturadosNo. de carbonos:

Nombre común: Nombre sistemático:

Símbolo abreviado:

Estructura:

2 Ácido acético Ácido etanoico 2:0 CH3COOH

4 Ácido butírico Ácido butanoico 4:0 CH3(CH2)2COOH

6 Ácido caprílico Ácido hexanoico 6:0 CH3(CH2)4COOH

8 Ácido caproico Ácido octanoico 8:0 CH3(CH2)6COOH

10 Ácido cáprico Ácido decanoico 10:0 CH3(CH2)8COOH

12 Ácido láurico Ácido-n-dodecanoico

12:0 CH3(CH2)10COOH

14 Ácido mirístico Ácido-n-tetradecanoico

14:0 CH3(CH2)12COOH

16 Ácido palmítico Ácido-n-hexadecanoico

16:0 CH3(CH2)14COOH

18 Ácido esteárico Ácido-n-octadecanoico

18:0 CH3(CH2)16COOH

20 Ácido araquídico Ácido-n-eicosanoico

20:0 CH3(CH2)18COOH

24 Ácido lignocérico Ácido-n-tetracosanoico

24:0 CH3(CH2)22COOH

PrecursorPrecursor

Los insaturados importantesNo. de carbonos:

Nombre común: Nombre sistemático: Símbolo abreviado:

Estructura:

16 Ácido palmitoleico

Ácido‐cis‐9‐n‐hexadecenoico

16:1Δ9 CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7COOH

18 Ácidooleico

Ácido‐cis‐9,‐n‐octadecenoico

18:1Δ9 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH

18 (ω6) Ácido linoleico

Ácido‐cis,cis‐n‐octadecadienoico

18:2Δ9,12 CH3(CH2)4CH=CH‐CH2CH=CH(CH2)7COOH

18 (ω3) Ácidolinolénico

Ácido cis,cis,cis‐n‐octadecatrienoico

18:3Δ9,12,15 CH3‐CH2‐CH=CH‐CH2‐CH=CH‐CH2CH=CH(CH2)7COOH

20 Ácido araquidónico Ácido cis,cis,cis,cis‐5,8,11,14‐n‐icosatetranoico

20:3Δ5,8,11,14 CH3‐(CH2)4‐CH=CH‐CH2‐CH=CH‐CH2‐CH=CH‐CH2CH=CH(CH2)3COOH

Los ácidos grasos insaturados predominan sobre los saturados particularmente en los órganos florales de lasplantas y en los animales que habitan en lugares de temperaturas bajas.

Tienen puntos de fusión más bajos que los saturados de la misma longitud de cadena.

Ac. Grasoesencial

Ac. Grasoesencial

Lípidos de la dieta

Fosfoglicéridos

Los ácidos grasos con 16‐18 carbonos son los que más predominan.

Existe una preferencia por que se localicen ácidos grasos saturados en la posición 1 einsaturados en la posición 2.

El tercer grupo hidroxilo del glicerol se encuentra esterificado con el ácido fosfórico.

Fosfatidato + H = ácido fosfatídico

Formación de acilgliceroles

La base es la misma

1

2

3

4

Fosfatidato

Plasmalógeno: La posición 1 del glicerol fosfato está combinado con un alcohol de cadena larga mediante una unión tipo éter (colina, serina, etanolamina…)

FosfatidilcolinaLecitina y dipalmitoil lecitina

Fosfatidiletanolamina

Fosfatidilglicerol

Fosfatidilinositol

Fosfatidilserina

Radical Fosfatidil

CardiolipinaDifosfatidilglicerol

Los esfingolípidos• Esta clase de lípidos está representada

por tres subclases:

• Las ceramidas,• Las esfingomielinas y• Glucoesfingolípidos.

• La molécula fundamental es un aminoalcohol que contiene una cadena largade 18 carbonos llamada esfingosina, enlugar del glicerol.

• La esfingosina tiene dos gruposfuncionales (amino e hidroxilo) quepueden ser modificados para formardiversos esfingolípidos.

La esfingosina se distingue químicamente del fosfatidato por:

los OH de 1 y 3 y el NH3 del C2.

La esfingosina se sintetiza a partir de la condensación de palmitoil‐CoA y serina, que originadeshidroesfingosina.

La deshidroesfingosina es posteriormente reducida por el NADPH a dihidroesfingosina, y finalmenteoxidada por el FAD a esfingosina.

Los eicosanoides

Son sustancias semejantes a reguladores autocrinos (actúan localmente)Tienen diversas funciones asociadas:

a) reproducción (contracción del músculo liso), b) inflamación, c) fiebre,d) percepción del dolor, e) regulación del flujo sanguíneo y en la formación de

coágulos, f) secreción del jugo gástrico.

Todos los eicosanoides son derivados del ácido araquidónico(20:4∆5,8,11,14).

En respuesta a un impulso hormonal la fosfolípasa A2 rompe los fosfolípidos de membrana que contienen ácidoaraquidónico (araquidonato, pH 7).

PLC

Los tres tipos de eicosanoides1) prostaglandinas, 2) tromboxanos, 3) leucotrienos

En las prostaglandinas (PGE1), el C8 y el C12 del araquidonato seunen para formar un anillo de 5 lados característico.En los tromboxanos, el C8 y el C12 se unen con un éter cíclicopara formar un anillo de 6 lados.En los leucotrienos no se forma enlace interno ni anillo alguno.

Regulan síntesis de AMPc Formación de coágulos yReducción flujo sanguíneo

Contracción muscular en pulmón

Ciclo oxigenasa vs lipo oxigenasas

Las prostaglandinas

• Constituidas por ácidos grasos de 20 C. Abundante en líquido seminal y sangremenstrual.

Funciones:– PGI2 en sistema reproductor: acción vasodilatadora y estimulante de la

musculatura lisa.– PGs en sistema endócrino: estimula o inhibe la producción de hormonas.– PGE2 en sistema cardiovascular: vasodilatador.

Leucotrienos

• Los LT son derivados delmetabolismo oxidativo delácido araquidónico por la víade la 5‐lipooxigenasa.

• Se producen en los leucocitos.

• Contienen tres enlaces doblesconjugados.

• Son constrictores sumamentepoderosos del músculo liso.

Resumen

El colesterol

Destinos del colesterolEl colesterol da origen a los cincotipos de hormonas esteroideasquímicamente distintas:–glucocorticoides–mineralocorticoides–andrógenos–estrógenos–progestagenosLas hormonas esteroideas son hidrofóbicas, setransportan unidas a proteínas por la sangre yactúan a nivel intracelular.Allí, se unen a receptores nucleares o citoplásmicos,se unen al ADN y regulan la transcripción de genes.

La síntesis de hormonas esteroideasrequiere enzimas con citocromoP450 (20,202 desmolasa,CYP11A1).

Hormonas

esteroideas

Los tres tipos de hormonas sonproducidos en la corteza suprarenal.La insuficiencia adrenal también seconoce como la enfermedad deAddison y en la ausencia de una terapiade reemplazo de hormonas esteroidespuede resultar en una muerte rápida (en1- 2 semanas).

Testosterona

Progesterona

Cortisol

Taurocolato

Aldosterona

Estradiol

Colecalciferol

Prednisona

La hormona de la juventud

colesterol

Las sales biliares• Son derivados estructurales del

colano (de 24 C), que se caracterizapor tener en el C17 una cadenaalifática ramificada de 5 átomos decarbono.

• Son muy abundantes en la bilis,ayudan a la solubilización delcolesterol de la dieta..

• Los más característicos son el ácidocólico, el desoxicólico y el litocólico.

• Con gran frecuencia aparecenconjugados a los aminoácidosglicina y taurina formando las salestaurocólato y glicocólato.

• Su liberación es provocada por laCCK secretada por la mucosaintestinal.

Principales hormonas esteroideasHormona Clase Estructura Lugar de síntesis Acción biológica

Pregnenolona Progestágeno

Todos los órganos esteroidogénicos:

Corteza suprarrenal, gónadas,  placenta

Es el metabolito madre de las hormonas sexuales (estrógeno, testosterona), las hormonas del estrés (cortisona, cortisol). Se considera la “hormona de la juventud”.

Estradiol Estrógeno

Cuerpo lúteo del ovario antesde la ovulación y estimula el 

engrosamiento del endometrio

 Desarrollo y mantenimiento de las características sexuales femeninas.

Progesterona Estrogeno Cuerpo lúteo, placenta

Prepara al útero para la implantación. 

Suprime la ovulación durante el embarazo

Testosterona Andrógeno Testículo

Desarrollo y mantenimiento de las características sexuales masculinas

Aldosterona MineralocorticoideZona glomerulosa de la corteza suprarrenal

Favorece la absorción de Na+ y K+ en los túbulos renales (eq. Hidroeléctrico. Es reducida en la Enfermedad de Addisone incrementada en el Síndrome de Conn.

Cortisol Glucocorticoide Corteza suprarrenal

Favorece la gluconeogénesis. Tiene efecto mineralocoritoide y glucocorticoide. Es el esteroide más abundante en sangre. Suprime la respuesta inflamatoria.

La vitamina D (precursora de D3)

La forma más abundante de esta vitamina es la forma D3, ocolecalciferol.Más que vitamina es una hormona derivada del metabolismo delcolesterol implicada en la captación de Calcio y fósforo.Esta presente en la leche y los aceites de hígado de pescado. También sesintetiza en la piel de los animales.La vitamina D3 es normalmente formada en la piel del 7-deshidrocolesterol a través fotólisis por la luz del sol.La vitamina D3 es activada por enzimas en el hígado y el riñón en1,25-dihidroxivitamina D3 que regula la captura de calcio en elintestino y los niveles de calcio en el riñón, los huesos y losdientes.La vitamina D3 controla el metabolismo óseo mediante laabsorción intestinal de calcio.La deficiencia de vitamina D ocasiona defectos en la formación delhueso y la enfermedad del raquitismo (los huesos se vuelven blandos yelásticos).

Formación de la vitamina A a partir del 2-caroteno

La deficiencia de vitamina A ocasiona sequedad de la piel, ojos y mucosas; retarda el crecimiento y desarrollo; y ceguera nocturna.

La Vitamina E - α-tocoferol

Es necesaria para la reproducción de los animales. Se hadenominado vitamina antiesterilidad o factor de la fecundación.La vitamina E es un nombre colectivo para un grupo de lípidoscercanamente relacionados llamados tocoferoles, los cuales tienenun anillo aromático sustituido y una cadena lateral larga isoprenoide.La forma más activa es el α-tocoferol.

La Vitamina K filoquinonaTiene dos formas: K1 (filoquinona) y K2 (menadiona), ambas de origen vegetal.Son esenciales para la carboxilación del glutamato para generar carboxiglutamato.Esta modificación permite a muchas proteínas unir calcio, lo que es esencial para los eventos de coagulación sanguínea y el transporte del catión en sangre.La participación de la vitamina K en la coagulación sanguínea esta relacionada conla síntesis de protrombina (favorece la coagulación).La warfarina, es un compuesto sintético que inhibe la formación de laprotrombina activa. Así, es una droga anticoagulante para el tratamiento depacientes con trombosis coronaria.

La ubiquinona y la plastoquinona son isoprenoides que funcionan comoacarreadores de electrones lipofilicos en las reacciones de oxido-reducción para la síntesis de ATP en las mitocondrias y cloroplastos,respectivamente.

Las quinonas

Las ceras

Grasa en la dieta

• En la grasa que se consume como alimentoel 90% son triacilgliceroles (TAGS).

• El 10 % restante corresponde a ésteres decolesterol, fosfolípidos y ácidos grasos.

La dificultad para digerir la grasa esdeterminada por su casi nula solubilidad enagua.

• Esto ocasiona que se aglomere la grasa y queforme vacuolas, lo que impide que seaatacada fácilmente por las enzimasdigestivas.

Digestión de Triglicéridos(fases)

I. Fase bucalRuptura mecánica del alimento (formación del bolo) y acción de la lipasa lingual.

Secreción de colecistocinina (CCK) por el intestino delgado Secreción de HCO3- y contracción de la vesícula biliar.

II. Fase GástricaEmulsificación (solubilización)Lipólisis enzimática por lipasa gástrica (también llamada lipasapancreática, alcalina, requiere Ca+2 y una interfase agua-aceite para funcionar) y otras lipasas A1, A2, C y D.

III. Fase Intestinal:Eventos Luminales: digestión (lipasa pancreática, lipasa activada por Sales Biliares), solubilización micelar, difusión.Eventos Mucosos: captación, resíntesis lipídica (golgi y RE), formación de quilomicromes, secreción linfática.

Fase intestinal

La lipasa Pancreática

Principal enzima en la digestión de triglicéridos, la cuál está principalmente en elyeyuno proximalSe secreta en forma activa (no como proenzima) y funciona a un pH óptimo 6-7 enpresencia de colipasaActúa rápidamente en interfase hidrofóbica/hidrofílica de la emulsión de grasaSe estabiliza en interfase aceite-agua por acción de la colipasa y ácidos grasoslibres

Se secreta en exceso y sólo una reducción a < 10% de nivel normal puede causarmala absorción (esteatorrea)

Captación intestinal de Colesterol

DIETAÉsteres de colesterol

QUILOMICRONES

BILIS

ColesterolLipasa

Activable x SB

Colesterol

Colesterol

ENTEROCITO

HECES

LINFAABCs

ABC (ATP-binding cassette), ABC1, ABCG5 y ABCG8.

LPL

Digestión de lípidos

Colecistocinina  (CCK)

Contracción

Duodeno:sales biliares  ylecitina (fosfatidil C)

LIPASA PANCREATICA

FosfolipasaA2Hidrolasa de esteres de colesterol

Fuentes primarias delas grasas:

1) Dieta (exógena),2) Hígado (síntesis de novo),3) Adipocito (reserva)

Los 5 transportadores de grasa en plasma

Componentes de las lipoproteínas

Hipercolesterolemia familiar

A-beta-lipoproteinemia

Activa a LPL y LCAT

Activa a LPL

LIPOPROTEÍNA TRANSPORTA ORIGEN FUNCIÓN CARACTERÍSTICA Apo:

Quilomicrón TG y colesterol exógenos.

Intestino delgado

Lleva los TG del intestino a circulación en capilares

Mayor tamaño y menor densidad

Apo B‐48, Apo A1 y A2. MADURACIÓN:apo CII y Apo E (donados por HDL).

VLDL TG y colesterol. Hígado Lleva TG y colesterol hepático a otros tejidos

Son las lipoprot de menor tamaño. Sus remanentes son captados por el hígado y forma los LDL

Apo B‐100. Apo C‐I, II y III y 

MADURACIÓN:apo CII y Apo E (donados por HDL).

LDL Colesterol y ésteres de colesterol

Catabolismoplasmáticode las VLDL

Lleva colesterol a tejidos extrahepáticos (malo).

Libera colesterol e inhibe la HMG‐CoA reductasa.

Apo B‐100MADURACIÓN:apo CII y Apo E (donados por HDL).

HDL Colesterol hacia el hígado.

Hígado e intestino delgado

Transporte inverso de colesterol (bueno)

LCAT esterifica el colesterol.

Apo B‐100,Apo A‐I, C‐I y C

Metabolismo de quilomicrones

• Las lipoproteinas de muy bajadensidad VLDL, sirven paratransportar a los triacilglicerolesa otros tejidos, como el tejidoadiposo.

• Las VLDL pueden ser degradasa lipoproteínas de bajadensidad LDL que tienen de 20a 25 mm de diámetro.

Formación plasmática de LDL• La función de las LDL consiste en

transportar al colesterol yfosfolípidos para la síntesis demembranas.

• Las LDL y HDL regulan elequilibrio de colesterolsanguíneo.

• La abundancia de colesterol enlas LDL es un signo de alertamédica.

Colesterol-LDL deseable menos de 100 mg /dl

•Formación y metabolismo de VLDL LDL

Formación y metabolismo de HDL

Colesterol-HDL deseable más de 40 mg /dl

La acumulación de colesterol forma placas ateroscleróticas (depósitos grasos que recubren las arterias coronarias).

LDL elevadas en sangreCuando LDL se acumulan en sangre, pueden ser modificadas.La oxidación de los fosfolípidos o las modificaciones sobre Apo B-100, impiden que los receptores de las LDL las reconozcan. Sin embargo los macrofagos son capaces de expresar receptores que reconocen a las LDL modificadas y las consumen casi sin limitación, hasta convertirse en células llenas de LDL, células espumosas.Las células espumosas pueden proliferar, liberan citocinas, ahesinas, factores de crecimiento, etc.Las nuevas condiciones conducen a la proliferación del musculo liso debajo del endotelio, provocando la obstrucción del capilar.

Los ésteres de colesterol se sintetizan en elplasma a partir de colesterol y fosfatidilcolinapor la LCAT (lecitina:colesterol acil-transferasa) secretada por el hígado.

LCAT (PLASMA) VS ACAT (INTRACELULAR RE)

El funcionamiento de las ACATs son importantespara prevenir la acumulación tóxica del colesterolabsorbido en la dieta.En el hígado, el esterification ACAT-mediado delcolesterol está implicado en la producción ygeneración de lipoproteínas apoB-que contienenColesterol.

Hipercolesterolemias

• En las hipercolesterolemias familiares,los receptores celulares para lipoproteínasde baja densidad (LDL) son deficientes.

• Por lo tanto las LDL no pueden ser captadaspor las células y degradadas por las enzimaslisosomales.

• El incremento de LDL en sangre se asocia conxantomas (depósitos de lípidos,frecuentemente encontrados bajo la piel) yenfermedades de arterias coronarias. Generalmente los xantomas son eruptivos y

asintomáticos

Hipertriacilgliceridemias

• En las hipertriacilgliceridemias se encuentranbajos niveles de lipoproteína lipasa (LPL) o apoCII (el activador de LPL) y TAG aumentados.

• Estas deficiencias de la LPL se asocian conxantomas característicos e intolerancia acomidas ricas en grasas.

• El tratamiento involucra dietas bajas en ácidosgrasos saturados y colesterol y el uso de agenteshipolipemiantes como las resinassecuestradoras de ácidos biliares, la niacina y losinhibidores de la 3‐hidroxi‐3 metilglutaril‐ CoA(HMG‐CoA) reductasa.

Otras lipoproteínas Lp(A)

• La lipoproteína (a) [Lp(a)], tiene unacomposición lipídica muy similar a la LDL,posee apoB‐100 y una glucoproteína llamadaapo(a).

• La apo(a) es polimórfica (de longitud ysecuencia) y tiene una gran semejanza con elplasminógeno.

• Esta semejanza es importante porque la Lp(a) seasocia con el bloqueo de la activación delplasminógeno y la lisis de los coágulos defibrina, y la estimula la proliferación de célulasmusculares lisas, procesos que pueden estar enel origen de lesiones ateroscleróticas.

Lp(A)

• La apo(a) dificulta el catabolismo mediado por el receptor de LDL al que se fija einterfiere negativamente el metabolismo y transporte del colesterol.

• La concentración de Lp(a) en sujetos normales es de ~5 mg/dl.• Las cifras >30 mg/dl constituyen otro valor de predicción de un alto riesgo de

aterosclerosis y trombosis.Aunque ya lo dijimos remarquemos:

• No es lo mismo hipercolesterolemia que hiperlipidemia que aterosclerosis que placade ateroma que hipertensión.

La movilidad de grasas

• Las condiciones fisiológicas y metabólicas que determinan la movilización de grasasdel tejido adiposo pueden ser alteradas por cambios en el sistema hipotálamo‐hipófisis:

• Situaciones de estrés (dolor, fiebre, infecciones, miedo, hemorragia, hipoglucemia)en las que se estimula la adenohipófisis, que secreta la hormonaadrenocorticotrópica (ACTH), e induce la secreción de glucocorticoides.

La ACTH y los glucocorticoides aceleran la hidrólisis de los TAG.

El control del apetito y la ortorexia

• El apetito se regula por la presencia de compuestos anti‐anoréxicos cuya síntesis esmodulada por la leptina (una hormona proteica de 167 residuos de aminoácidos liberadadel tejido adiposo como señal de saciedad).

• La ausencia de esta proteína o de su receptor en las células del hipotálamo que secretanel neuropeptido Y (NPY) que es un factor orexigénico que promueve la hiperfagia. Laausencia de leptina, su nulo reconocimiento o la sobre expresión de NPY se asocia con laaparición de obesidad mamíferos.

• La síntesis y la secreción de leptina está directamente relacionada con la cantidad degrasa corporal y el tamaño del adipocito marrón. Aunque factores como la edad, el sexo,el índice de masa corporal, la actividad física, el fumar, la hipertensión, el colesterol enHDL, la concentración plasmática en ayuno de TAGS, de glucosa y de insulina tambiénanulan la secreción de leptina.

NPY

Se presenta hiperfagia,aumento en la secreción deinsulina mayor respuesta ala insulina en tejidoadiposo aumento depeso

Leptina

NPY

Hipofagia,incremento engasto energético,pérdida de peso

Leptina

EL APETITO ES REGULADO POR FACTORES ANOREXIGÉNICOS Y OREXIGÉNICOS

El apetito comprende hambre,alimentación y saciedad.

Este sistema se controla porderivados péptidos y derivadospeptídicos:

Anorexigénicos:cocaína-amfetamina (CArT) lapro-opiomelanocortina (POMC)

Orexigénicos:NPY (el más potente regulador)La proteína r-Agouti (AgrP).

Factores periféricos

LeptinaGrelina: (28 residuos de aa)secretados en el estómago.Colecistocinina: secretada porcélulas duodenales

La concentración de la leptina aumenta después de la ingesta de alimento y disminuye durante el ayuno y ladiabetes.La insulina y los glucocorticoides aumentan la síntesis de leptina, mientras que las catecolaminas, losandrógenos y los ácidos grasos de cadena larga la inhiben.

El “hígado graso” derivado de cetonemia

• En condiciones de estrés metabólico, lacapacidad para secretar VLDL no es suficientepara la síntesis aumentada de TAG.

• Esto ocasiona que el depósito de AG y TAG enel tejido hepático se vuelva excesivoestableciéndose una condición tóxica.

• Sin embargo, el hígado graso ocurreespecialmente en condiciones tóxicas graves,cuando la síntesis de las apolipoproteínas,requeridas para la formación de VLDL, esinferior a la disponibilidad de ácidos grasos,ocasionando su acumulación (y posteriordegradación a cuerpos cetónicos quedeslocalizan protones y …).

El “hígado graso” provocado por cirrosis

• Esta situación se observa frecuentementeen las personas que ingierenconstantemente grandes cantidades deetanol y una dieta hipoproteica.

• La oxidación del etanol proporciona laenergía necesaria para mantener lasfunciones celulares, pero también favorecela síntesis de ácidos grasos debido a unaumento en la disponibilidad de NADH y alaumento en la actividad de la fosfatidatofosfohidrolasa.

Catabolismo de las grasas:Vía: Característica: Concepto secundario:

Lipólisis Ocurre en citoplasma. Está sujeta a control hormonal.Tres enzimas son requeridas:1) triacilglicérido lipasa 2) diacilglicérido lipasa y 3)monoacilglicérido lipasa.

Estimulada a nivel de la triacilglicérido lipasaen una acción mediada a través de AMPcíclico por epinefrina, glucagon,glucocorticoides, tiroxina, ACTH.

β‐oxidación Ocurre dentro de la mitocondria, requiere carnitinapara el transporte y activación a acetil‐CoA.Secuencia de reacción:AcilCoa→EnoilCoA→HidroxiacilCoA‐→CetoacilCoA→AcilCoA + AcetilCoA.

Se control por la abundancia de carnitina, FAD, NAD+,y la entrada (modulada) por Malonil CoA

Genera por par de carbonos (acetilo) retirado:NADH, FADH2 1Ac‐CoA (consume CoASH).

Formación decuerposcetónicos:(cetogénensis)

Comienza con la acumulación de Ac CoA dentro de lamitocondria.Secuencia de reacciones:

Ace lCoA→Acetoace lCoA→βhidroxiβmetilglutarilCoA*(colest)→Acetoacetato→ i) acetona (sin enzima) +ii) βhidroxibutirato

Se activa en hígado, durante dietas bajas englucosa que provocan acumulación deacetilCoA mitocondrial.

En músculo cardiaco y cerebro también sonactivas (acetoacetilCoA).

El colesterol es excretado en las heces en forma de sales biliares (formadas en el hígado) cuando no es readsorbido en el intestino.

Lipasa regulada por AMPc (adipocito)

Hormonas activan lipolisis:-Adrenalina-Noradrenalina-Glucagon- ACTHHormonas que inhiben lipolisis:- Insulina

Lipolisis: hidrólisis de los triacilgliceroles por las lipasas internas del adipocito

Ac. grasos-albúmina(transporte a tejidos)

Movilización de triacilgliceroles almacenados

La oxidación de los ácidos grasos ocurre dentro de la mitocondria

Según la longitud de lacadena es el tipo detransporte.

Activación de un ácido graso y traslocación de acil-CoA por la carnitina.Rojo: acil-CoA, Verde: carnitina, Rojo+verde: acilcarnitina, CoASH: coenzima A, CPTI: carnitina palmitoiltransferasa I, CPTII: carnitina palmitoiltransferasa II,

1: acil-CoA sintetasa, 2: translocasa, A: membrana mitocondrial externa,B: espacio intermembranal, C: membrana mitocondrial interna, D: matriz mitocondrial

El punto de control de la β-oxidaciónestá en la CPTI y II (disponibilidadde sustrato).

La β‐oxidación de los ac. grasos

• Los cambios preparan al acilo paraquedar nuevamente activado y éstosson realizados por:

a) Una FADdeshidrogenasa quetransforma al grupo acilo en enoilo(entre el carbono alfa y beta);

b) Una hidratasa que elimina la dobleligadura y deja un hidroxilo en elcarbono beta. Esta molécula se llamaβ‐hidroxiacil‐CoA;

c) Una NADdeshidrogenasa específica,que transforma el grupo hidroxilo dela posición beta en un grupo ceto;

La β‐oxidación de los ac. grasos

• d) Una tiolasa que requiere de unacoenzima A (HSCoA) sin gasto deATP para unirla al carbono que tienela nueva función cetona y romperentre el carbono beta y alfa paraproducir una molécula de acetil‐CoA.

• Estas cuatro enzimas siguentrabajando con el acil CoA que encada vuelta pierde dos carbonoscomo acetil CoA.

• Existen varios destinos o rutasmetabólicas para la A‐CoA como sonlos cuerpos cetónicos.

ATPs que se producen:

Número de carbonos ÷ 2 = número acetil-CoANúmero de FADH2 y de NADH = número de acetil-CoA – 1

Ejemplo: ácido palmítico (16C)

8 acetil-CoA = 3 NADH + FADH2 / Acetil CoA7 FADH27 NADH

Hay que restar: Se utiliza energía equivalente a dos ATP en la activación del ácido graso.

Cetogénesis

En el hígado, el exceso de acetil CoAse transforma en cuerpos cetónicos.

2 moles de acetil-CoA se invierten porla tiolasa para dar aceto-acetil CoAque incorpora otro acetil-CoA ygenera HMG-CoA.

La conversión a acetil-CoA falla en elhígado y no puede utilizar cuerposcetónicos por falta de tiolasa(tioforasa).

La reperfusión en hígado de β-hidroxibutirato reduce al NAD yacelera la glucoenogénesis a partir delactato y alanina.

Control del catabolismo lipídicoAgente regulador:

Lipasa sensible a hormonas:(movilización de TAGS)

Hormonas lipolíticas (adrenalina, glucagon, ACTH): estimulación mediante fosfoliración mediada por AMPcde enzimas inactivas.Insulina: InhibiciónProstaglandinas: Inhibición

Lipoprotein lipasa:(movilización de TAGS)

Apolipoproteína C-II: Activación.Insulina: Activación.

Fosfatidado fosfatasa:(Síntesis de TG)

Hormonas esteroideas: Estimulación por mayor síntesis de enzima.

El problema de la oxidación de los enlacesdobles se soluciona con tres enzimasadicionales.En el 3er ciclo el enoil‐CoA con un enlace doblecis‐no es substrato para la enoil‐CoA hidratasa.

1. La enoil‐CoA isomerasa convierte el enlace doblecis‐3 en la forma más estable trans2.Este es sustrato para la enoil‐CoA hidratasa y laoxidación continúa.El siguiente problema aparece en el ciclo 5.La presencia de un enlace doble par produce2,4‐ dienoil‐CoA, que es un substrato muy pobrepara la enoil‐CoA hidratasa.

2. La 2,4‐dienoil‐ CoA reductasa dependiente deNADPH reduce el enlace doble en C4.

3. La enzima de mamíferos produce trans‐3‐enoil‐CoA, que se debe de isomerizar a trans‐2‐enoil‐CoA mediante la 3,2‐enoil‐CoA isomerasa.

ac. grasos insaturados

Ac. grasos imparesEl producto final de laoxidación de estos ácidosgrasos dan lugar apropionil‐CoA que seconvierte en succinil‐CoApara su entrada en el TCA.El propionato o propionil‐CoA también se forma en laoxidación de losaminoácidos Ile, Val y Met.

Anabolismo lipídicoVía: Característica: Concepto secundario:

β‐reducción Ocurre en citoplasma a partir de la acetil CoA, ATP y NADPH.Secuencia de reacción: acetilCoA→citrato→malonilCoA+ace lCoA→ hidroxiacilos, enoilos y acilo saturados.

La enzima que controla la vía es la malonil CoA sintetasa(acetil‐CoA carboxilasa) cuyo producto inhibe la β‐oxidación.

Genera por par de carbonos condensados:2 CoASH, 2 NADPH, 1 CO2, 2 NADP+.

Ocurre en el complejomultienzimático de la sintetasa deácidos grasos colocada alrededor dela proteína transportadora de acilos(PTA O ACP).Inhibida hormonalmente porepinefrina, glucagon y palmitoil CoA.

Lipogénesis

(síntesis deTAGS)

Secuencia de reacciones estimuladas por insulina:1) Fosfolípidos:2 ác. grasos activados como acil CoA reaccionan con glicerol‐1‐fosfato→ácido fosfatídico .2) Acilgliceroles:Ac. Fosfatídico→hidrolisis del fosfato→diacilglicerol + acilCoA→triacilglicérido.

Fosfatidilinositol:ácido fosfatídico + CTP→CDP‐diacilglicerol +inositol o glicerol).Tromboxanos, prostaglandinas yleucotrienos:Fosfatidilinositol + PO4→fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato→(fosfolipasaC *IP3 y DAG) ácidoaraquidónico→prostaglandinas,tromboxanos y leucotrienos.

Síntesis deColesterol

Ocurre en el citosol luego que sale el citrato de la mitocondria.La HGMCoA reductasa es la enzima que controla esta vía, seinhibe como análogos estructurales (derivados de ESTATINAS),la farnesil Ppi sintetasa se puede inhibir por bisfosfonatos.

La “maduración” del colesterol aPregnenolona ocurre en el citocromoP450.Los andrógenos tienen: 19 CLos estrógenos tienen: 18 C

La β‐reducción• En los mamíferos la β‐reducción ocurre

predominantemente hígado.• Inicia con la salida de la acetil‐CoA de la

mitocondria en forma de citrato(formada por la citrato sintasa yexportada por tricarboxilatotranslocasa).

• Descompuesto en OAA y AcCoA, elgrupo acetilo se transforma en malonilCoA con fijación de HCO3

‐ por unasintetasa dependiente de biotina, queutiliza ATP (Acil‐CoA carboxilasa).

• Tanto la acetil CoA como la malonil‐CoAse unen al complejo multienzimático dela sintetasa de los ácidos grasos.

La acil-CoA carboxilasa (sinónimo de malonil CoA sintetasa) es el principal punto enzimático de control de la β-reducción.

A nivel de la Acil CoA carboxilasa ocurre regulación alostérica porcitrato, feedback con palmitato, además de control hormonal porglucagón, epinefrina a través de cinasas e insulina fosfatasas.

Aunque la síntesis de ácidos grasos comienza con la síntesis demalonil-CoA, el crecimiento del ácido graso esta anclado a la proteínaacarreadora de acilos (ACP).

La β‐reducción

El malonil CoA impide el transporte deácidos grasos hacia la mitocondria (β-oxidación).

La β‐reducción• El complejo de la sintetasa de los ácidos

grasos está formado por enzimas dispuestasalrededor de la proteína transportadora deacilos (PTA O ACP).

• Este complejo tiene múltiples componentescon actividades distintas:

Por cada 2 carbonos cargados se invierten:

1 ATP, 2 NADPH

Por cada 2 carbonos cargados se generan:

2 CoASH, 2 HCO3

‐,2 NADP+1 ADP.

1

Explica la figura:

Todo anótalo a lasíntesis de ácidosgrasos.

1.- Hormonal. La insulinaincrementa el ingreso de glucosa ysimultáneamente activa al complejode la piruvato deshidrogenasa (PDH),esto acumula acetil-CoA y deviene ensíntesis de ac. grasos principalmente.

2.- Catalítico. El principal punto deregulación de la síntesis de los ac.Grasos está en la acetil-CoAcarboxilasa.

3.- A nivel de transporte de lasunidades acetilo hacia el citosol.

4.- Disponibilidad de NADPH (60% del NADPH proviene de la ruta delfosfogluconato).

Niveles de regulaciónde la β-reducción:

Control del anabolismo lipídico:Enzima Agente regulador

Acil-CoA carboxilasa

Corto plazo: Citrato: Activación alostéricaAcil CoAs de C16-C18: Inhibición alostéricaInsulina: Estimulación Glucagon: Inhibición,Fosfoliración a través de AMPc y AMP: InhibiciónDesfosforilación. Estimulación.Largo plazo: Dieta con alto contenido glucídico: Estimulación de su síntesis.Dieta libre de grasa: Estimulación de su síntesis.Dieta con alto contenido en grasa-PUFA: Inhibición de su síntesis.Ayuno: Inhibición de su síntesis.Glucagon: Inhibición de su síntesis.

Ácido graso sintasa:

Azúcares fosforilados: activación alostérica.Dieta con alto contenido glucídico: Estimulación de su síntesis.Dieta sin grasa: Inhibición de su síntesis.Dieta con alto contenido en grasa-PUFA: Inhibición de su síntesis.Ayuno: Inhibición de su síntesis.Glucagon: Inhibición de su síntesis.

Enzima Agente regulador

Ácido graso sintasa

Alta relación metilmalonilCoA / malonil CoA: síntesis incrementada de ácidos grasos metilada.Cofactor de tioesterasa: finalización de la síntesis con un producto de cadena corta.

Estearil coA desaturasa

Diversas hormonas: Estimulación de la síntesis de ácidos grasos insaturados por aumento de la síntesis de la enzima.

Ácidos grasos poli-insaturados (PUFA): Actividad disminuída.

HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS

Clase Causa Anormalidad en lipoproteínas

Resultados

I. Hiperquilomicronemia familiar LP Lipoprotein-Lipasa defectuosa

>Quilomicrones +++Triglicéridos

IIa. Hipercolesterolemia familiar LDL receptor defectuosa >LDL +Colesterol

IIb. Hiperlipidemia familiar combinada

Alta sintesis de Apo B + Apo E defectuosa

>LDL y VLDL +Colesterol y triglicéridos

III. Dis-β-lipoproteinemia familiar Metabolismo anormal de IDL

>LDL +Colesterol y triglicéridos

IV. Hipertrigliceridemia Metabolismo anormal de VLDL

>VLDL +Triglicéridos, colesterol normal o ligeramente -

V. Hipertrigliceridemia mixta familiar

Metabolismo anormal de VLDL & Chylom

>VLDL, quilomicrones presentes

+++Colesterol y triglicéridos

COLESTEROGÉNESIS Y METABOLISMO DEL NITROGENO

La síntesis de colesterol (27 C)

• El colesterol (ciclopentano hidroxifenantreno) es una molécula muy importantepor su interés clínico y el gran número decompuestos que a partir de él se sintetizan,como las hormonas esteroidales, las salesbiliares y la vitamina D.

• La síntesis del colesterol (colesterogénesis) esuna vía citoplásmica‐microsomal que se iniciaa partir de la unión de tres moléculas deacetil CoA, que forman el ß‐hidroxi‐ß‐metilglutaril‐CoA (HGM‐CoA citosólica),precursor delmevalonato (6C).

El control de la colesterogénesisPunto principal de regulación de lasíntesis de colesterol es catalizado por lapor la HMG-CoA reductasa que generamevalonato.

• Enzima de retículo endoplásmico con ocho dominiostrans-membrana y una porción amino terminalcitoplasmática, que contiene la actividad enzimática.

El colesterol actúa retroinhibiendo supropia síntesis.La síntesis hepática puede ser suprimidasi son censados quilomicrones ricos encolesterol en sangre.

La reducción de colesterol total puedeser promovida por:Alta movilidad en las HDL por acción de laLCAT.Esterificación del colesterol por ACAT,Utilización del colesterol para síntesis deesteroides y sales biliares.

LovastatinaSin, Par,

Comp

¿En donde comienzan losisoprenos activados?

Casi la mitad del colesteroldel organismo se genera desu síntesis (500 mg),mayoritariamente hepática(50 %), intestino (15%),piel 15-25%) y el restanteproviene de la dieta.

La HMGCoA puede ser fosforilada-defosforilada dependiente de AMPc (Insulina-glucagon)

La hipercolesterolemia generalmente está asociada a defectos genéticos hereditarios en los genes que codifican para lasproteínas HDL, LDL y VLDL.En la hipercolesterolemia familiar puede acumularse hasta 700 mg/dl de colesterol, que se depositan en placas de ateroma queendurecen las arterias (aterosclerosis) y dificultan el transporte sanguíneo.

Las mujeres tienden a acumular menos colesterol sanguíneo, sus niveles de HDL son más altos y tienen menos incidencia asufrir enfermedades cardiovasculares.

El metabolismo del nitrógeno• En el adulto saludable el recambio normal

proteico es de 1 a 2 % de la proteína total.• El recambio es consecuencia de la

degradación de la proteína muscularprincipalmente.

• Entre un 70-80 % de los aminoácidosliberados son reutilizados para la síntesis deproteína nueva y el restante es metabolizadoa nitrógeno de desecho, glucosa, cetonas y/oCO2.

• La pérdida neta de proteína asciende a 30-100 g/día. Cómo el 16 % de la masa atómicade los aminoácidos es nitrógeno, se pierdenrealmente entre 5 a 7 g de N diariamenteen forma de urea, amonio, ácido úrico ycreatinina.

La calidad proteica de los alimentos

• Esta pérdida debe ser compensada con una dieta rica y variada en todos losaminoácidos.

• La calidad de la fuente de nitrógeno de los alimentos es importante.• Calidad: “concentración de aminoácidos esenciales por gramo de alimento

consumido”.• Aminoácidos esenciales: «aquellos que no se pueden generar en nuestro cuerpo, o

si se forman, no son suficientes para cubrir la demanda del cuerpo».• La tasa de ingreso y salida de nitrógeno establecen un equilibrio (Edo. Estacionario)

en nuestro cuerpo.

• Cuando se rompe este equilibrio pueden devenir patologías

Los equilibrios desviados de N• Equilibrio negativo: Se excreta más nitrógeno del que se consume.• Inanición. Los esqueletos de carbono se utilizan para la gluconeogénesis

mientras el nitrógeno es excretado excesivamente en forma de urea.• Déficit de algún aminoácido esencial. Al ser degradadas las proteínas para

satisfacer la demanda del aminoácido faltante, se liberan los 19 residuos de a.arestantes.

• Neoplasias, fiebre severa, traumatismos, quemaduras, senectud, infecciones…

• Equilibrio positivo: Hay mayor entrada de nitrógeno que salida.

• Etapas juveniles (lactantes, infantes, adolescentes),

• El embarazo y lactancia,

• Realimentación después de inanición.

t½ de proteína en mamíferos:Prot celular: Ornitina descarboxilasa, PKC, insulinaProt muscular 24‐30 días.Prot hepática 35 días.Prot de plasma 15‐21 díasHb 45‐60 días.Histonas: dos o tres meses.Colágena > 300 días.Prot del cristallino: Toda la vida 

• Una alimentación pobre en proteínas es la causa más frecuente de desnutrición.

• Los cuadros más serios de malnutrición proteica son el kwashiorkor (niños con dietas pobres enproteínas de buen valor biológico y dietas ricas en carbohidratos, caracterizado por retardo delcrecimiento, abdomen globoso, disminución de albúmina en plasma, anemia y hepatomegalia).

• También es característico elmarasmo, producido por déficit crónico de proteínas y calorías en ladieta, con perdida del tejido graso y gran parte de la masa muscular en un proceso deconsumición severo.

La ausencia de proteína en la dieta es peligrosa

El exceso de aminoácidos

• Dos de los derivados de los a.a. son el amoniaco NH3 y el ión amonio NH4+.

• El amoníaco es transformado en el hígado en urea, que se expulsa por la orina.

• Cuando el riñón no filtra toda la urea formada, esta se acumula en sangre, dando unestado urémico.

• Frecuentemente personas que consumen mucha carne tienen síntomas característicos deun aumento de amoníaco: jaquecas, irritabilidad, mala concentración, nauseas, diarrea,confusión, etc.

• En los atletas un aumento del nivel de urea por un exceso de proteínas previo a unacompetencia les puede acarrear fatiga muscular, por intoxicación urémica.

• Se ha asociado el exceso de proteínas en la dieta a insuficiencia renal por mayor exigencia eneliminar más nitrógeno, y riesgo de formación cálculos en el riñón y ureter (urolitiasis) producto dela resorción del calcio (secuestrado por iones SO4

‐2).

• En las poblaciones que comen carne regularmente hay mayor incidencia de osteoporosis, fracturasde cadera y tambiénmayor frecuencia de cáncer de colon.

• Los aminoácidos se pueden acumular en las membranas basales de los capilares y al dificultar eltránsito de nutrientes dañán los tejidos.

• La proteína animal suele ir acompañada de grasas, en su mayor parte saturadas.

La carne aumenta la adrenalina y reduce la serotonina cerebral, lo cualaumenta la ansiedad, el estrés, la angustia y el insomnio

Zimógenos

Para tu depa distingue lasfunciones principales:

1) Estómago: liberación depepsina (activación porácido).

2) Páncreas: liberación de loszimógenos y subsecuenteactivación por cortes.

3) Intestino: absorción de di ytri péptidos, más aminoácidoslibres.

Digestión de lasproteínas

La ingesta deproteínaGeneración de polipéptidos porEndopeptidasas:Pepsina: FYW (activación por ácido)Quimiotripsina: FYWTripsina: KR

Generación de péptidos libres porExopeptidasas:Carboxipeptidasa pancreática : C-terAminopeptidasa intestinal: N-Ter

Digestión final:Di y tripeptidasas de los bordes en cepillo.

Protección por mucina (mocogástrico). Amortiguador e inhibidor depepsina.

Niños:Renina (coagulación de la leche)

La degradación de aminoácidos

La internalización de los a.a

• En el intestino delgado hay cotransportecon Na+, dependiente de la Na+/K+ ATPasapara aa neutros (aromáticos, alifáticos,fenilalanina, metionina y prolina) yaminoácidos ácidos.

• Los di- y tripeptidos son transportadospor sistemas que dependen del gradientequímico del Na+, una vez dentro son rotosa aa libres por peptidasas intracelulares.

• Un grupo menor de aminoácidos básicosy neutros hidrófobos ingresan a la célulapor difusión facilitada.

• Los aminoácidos pasan luego alintersticio y a los capilares sanguíneospor difusión facilitada.

Trastornos del transporte de los a.a.

• Normalmente solo llegan a la sangre aminoácidos libres pero en situacionesfisiológicas y patológicas existe la absorción de proteínas enteras o trozosmoleculares de gran tamaño.

• Esto se denomina enfermedad celíaca: un defecto hereditario de la mucosa queposibilita la absorción de polipéptidos (gliadina) resultantes de la digestión delgluten (la principal proteína del trigo, avena, centeno y cebada). El gluten lesionala mucosa intestinal al no procesarse y produce intolerancia al glutengenerándose un cuadro clínico muy severo.

El destino de los átomos de  los a.a

Una vez en el torrente sanguíneo portal, los aminoácidos ramificados son deportados preferentemente al músculo mientras que los no ramificados se dirigen al hígado 

Funciones de los compuestos nitrogenados

Los aminoácidos participan en la síntesis de numerosos compuestos nitrogenados que no son proteínas, porejemplo:

Oligopéptidos glutatión y carnosina;Bases nitrogenadas de los ácidos nucleicos y los fosfolípidos;Catecolaminas derivadas de aminoácidos como la epinefrina, tiroxina y

serotonina;Hormonas peptídicas como el glucagón, la ACTH y la oxitocina;Neurotransmisores como la dopamina y el aminobutirato gamma;Neuropéptidos como las endorfinas y los factores liberadores;Porfirinas como el grupo hemo;Pigmentos como la melanina;Aminas como la histamina y varios compuestos más.

El destino final de los esqueletos de N y C de los a.a.

Desde la poza, los aminoácidos sonllamados hacia sus diferentesdestinos metabólicos:

1. Participar en el proceso de la nutriciónpor medio de la síntesis de nuevasproteínas.

2. La síntesis de compuestosnitrogenados no proteicos (purinas,pirimidinas, porfirinas, péptidos yhormonas).

1. Su entrada a la gluconeogénesispara sintetizar glucosa (intermediariosglucolíticos y del ciclo de Krebs).

4. Su degradación oxidativa para laproducción de energía a partir deAcetil-CoA.

Primero se degradan las proteínas

El catabolismo de los a.a

• Cada aminoácido tiene una rutadegradativa particular, empero, lagran mayoría de las reaccionescatabólicas son semejantes:

1.- Todas las vías catabólicas de los aacomienzan con la transaminacióndel grupo NH3 hacia un α-cetoácido (principalmente α-cetoglutarato).

• Esta reacción implica un grupo de fosfatode piridoxal como grupo prostético(piridoxina o vitamina B6).

2.- El esqueleto de carbonado detodos los aminoácidos se oxida yse integra en el ciclo de Krebs oglicólisis.

Cetogénicos: LIT y LKIWY

1 Desaminación

2 Oxidación = catabolismo

Pasos comunes al catabolismo 1

A partir de E puede formarse Q y llegar al hígado y ahí desaminarse

No. Transaminación con α‐cetoglutarato

Degradación de la mayoría de los Aminoácidos 1 etapa: Transaminación

Determinación de lesiones Hepáticas y cardíacas:

ALT/GPT-AST/GOT

Una vez formado el Glu ocurre la desaminación oxidativa mitocondrial

Funciona la desaminación oxidativa por la Glu Desh de la matriz mitocondrial

La obtención de NADH + H+ en la desaminación oxidativa del Glu es útil para la generación de energía en la cadena respiratoria.

Transaminación vs desaminación

Transdesaminación oxidativa:

Transaminación

Desaminación oxidativa

Una vez que ocurrió el reciclaje de los NH2, el glu se desamina oxidándose

Transdesaminaciones vs desaminaciones…

Glucogénicos vs cetogénicos

• Los aminoácidos glucogénicosgeneran intermediarios de laglucólisis y del C. Krebs:

• Piruvato,• 3-fosfoglicerato,• α-cetoglutarato,• Oxaloacetato,• Fumarato,• Succinil-CoA

• Sólo L y K no son glucogénicos.

Glucogénicos vs cetogénicos

• Los aminoácidos cetogénicosproducen:

• Acetoacetato y• Acetil-CoA

• Varias patologías implicadas enla degradación de los aminoácidosson la enfermedad de la orina“jarabe de maple”, laalcaptonuria y la fenilcetonuria.

LKIWY

F e Y son precursores depigmentos como lasmelaninas.

Las melanoproteínaspueden ser abundantes enlos sarcomas en pacientescon melanuria.

La ausencia de melaninaproduce albinismo.

La fenilcetonuria (PKU)

• En la PKU no ocurre la transformación a tirosina por trastornos de la fenilalaninahidroxilasa (generalmente de origen genético) y se acumula fenilpiruvato.

• La acumulación anómala de fenilpiruvato afecta gravemente al cerebro durante elcrecimiento y el desarrollo ocurre oligofrenia fenilpirúvica, caracterizada por uncociente intelectual inferior a 20.

La alcaptonuria de A. Garrod

• Cuando falla la enzima homogentisato oxidasa toda la tirosina se orina, se auto oxida y tomauna coloración café muy notable.

• La orina en el pañal de un bebé se puede oscurecer y tornarse casi negra después de variashoras.

• El homogentisato puede acumularse en los huesos, tejido conjuntivo y otros órganosgenerando una ocronosis profunda que puede devenir en una artritis típica.

El albinismo vs el vitiligo y leucodermias generadas por estrés

• En los individuos no‐albinos, los melanocitos transforman la tirosina en la melanina.• La melanina se distribuye por todo el cuerpo dando color y protección a la piel, el cabello y el

iris del ojo.• Cuando el cuerpo es incapaz de producir esta sustancia o de distribuirla se produce la

hipopigmentación, conocida como albinismo si es un defecto congénito o vitiligo si esprovocado en el individuo sano.

El albinismo• Los albinos tienen su enzima tirosinasa con muy poca o nula actividad y por consecuencia nula melanina.• Existen diferentes tipos de albinismo y algunos pueden ser rubios (albinismo óculo‐cutáneo) o tan solo presentar

ojos claros (albinimos ocular) pero no tener pelo rubio.• El albinismo es recesivo y se presenta en cualquier raza o grupo en una relación de 1/20000 nacimientos.• Hay dos tipos de melanina:• la melanina oscura (negruzca‐marronácea), denominada eumelanina, y• la melanina más clara (pardo‐amarillante‐rojiza), llamada feomelanina.• Los pelirojos solamente producen feomelanina,• Los colores de los ojos son producto también de la diferente proporción de ambas melaninas y de la distribución de

las células pigmentarias en el iris.

El vitiligo vs leucodermias transitorias

• Eventos estresantes (robo, muerte de unfamiliar, secuestro…) aunados a un déficitalimenticio en cromo, selenio y colecalciferoldurante la infancia pueden devenir endespigmentaciones localizadas o generalizadas.

• Estas leucodermias disparadas por estrésimplican no una falla genética en la generaciónde melanina, sino en la muerte o autofagia delmelanocito.

• El tratamiento inadecuado puede devenir en lahipopigmentación total del paciente.

La homocistinuria

• Se incluye aquí un conjunto de errorescongénitos del metabolismo de lahomocisteína (derivado de a.asulfurados), caracterizados por unaelevada concentración de homocistinaen plasma y orina, comoconsecuencia de la acumulación deeste aminoácido en tejidos.

• Esta acumulación se produce a causadel defecto de actividad de alguna delas enzimas implicadas en elmetabolismo de la homocisteína, laenzima más implicada en estaenfermedad es la cisteína-b-sintasa(CBS) o en la asimilación decobalamina.

Enfermedades asociadas con a.a.

SuccCoA + Gly Porfirinas.Porfirias: error en degradación de grupo hemo. Asociado a Ictericia (acumulación de bilirrubina en piel y ojos).La bilirrubina sérica puede cristalizar y generar sordera, retraso mental y daño neural en bebés (detección con luz fluorescente).Otras enfermedades: Síndrome de mala absorción de metionina en el intestino / Homocistinurias (1-4) y Cistinurias

El sistema Gln-Glu hepático• El N incorporado en Glu posteriormente llega

al hígado en forma de Gln y Arg.• En el hígado existen la glutaminasa y la

glutamina sintetasa. Ahí ocurre el “ciclointercelular de la glutamina”.

• Las dos enzimas se localizan en diferentessegmentos del hígado:

• La región periportal (parénquima en contactocon sangre que proviene del músculoesquelético) contiene glutaminasa y todas lasenzimas del ciclo de la urea. Incorporación.

• La región del área perivenosa (parénquimaen contacto con sangre que fluye hacia elriñón) contiene glutamina sintasa. Excreción.

La formación y toxicidad del amonio

• Los NH3 de los aa pueden ser liberados del glutamatopor la glutamato deshidrogenasa generando un iónamonio (NH4

+) tóxico para las células en altasconcentraciones.

• Efecto cuádruple derivado del NH4(glutamina):• 1) La glutamina baja glutamato e inhibe la lanzadera

mal-asp, lactato pH, aniquila Krebs…• 2) Se acumula en el SNC (no atraviesa la barrera

hematoencefálica) y provoca edema (incrementa laosmolaridad presión intra craneal hipoxia).

• 3) Consume ATP en las glu-deshidrogenasas, e• 4) Incrementa el cociente NADH/NAD+ citosólico

(más act de la PFK-1).• Uno de los primeros signos es la muerte neuronal

El ciclo de la Urea• Representa el mecanismo de eliminación del nitrógeno por excelencia en

los mamíferos terrestres.

Características del ciclo de la urea

• Los dos grupos amino de la molécula de laurea provienen de dos fuentes, el amoniacolibre y el grupo amino del aspartato.

• El ciclo inicia y finaliza en la ornitina.

• Los carbonos de la orinitina final son losmismos que poseía la molécula inicialmente.

• Junto con el ciclo de Krebs forman el corazónmetabólico celular.

El resumen del ciclo de la urea

Permite mantener una muy baja concentración de amonio libre.

0. Inicia con la síntesis del carbamil fosfato a partir del amonio y el CO2

con ungasto de 2 ATP. La carbamil fosfato sintetasa 1 (mitocondrial) es el puntode control.

El carbamil fosfato se condensa con la ornitina que actúa como portadora degrupos en las cuatro reacciones del ciclo:

1. Transferencia del carbamino a la ornitina para formar citrulina: ornitinatranscarbamilasa.

2. Condensación de la citrulina con el aspartato para formar arginino-succinatocon gasto de 2 enlaces de alta energía: arginino-succinato sintetasa.

3. Ruptura del arginino-succinato. Se desprende fumarato y se producearginina: arginino-succinato liasa.

4. Hidrólisis de la arginina para regenerar a la ornitina y liberar urea: arginasa.

El ión amonio es convertido casi inmediatamente en carbamilfosfato al condensarse con el CO2producido en la respiración celular en la matriz mitocondrial. La enzima carbamilfosfato sintetasa 1 produce el intermediario carbamilfosfato.Es el punto central de control de la vía metabólica. Tiene una dependencia de N-acetilglutamato para su actividad.Por lo tanto la N-acetil glutamato sintetasa (que es activada por arginina) controla la vía.

Entrada al ciclo de la urea

1 2

Reacciones del ciclo de la Urea Arginina

Citrulina

Argininsuccinato

Aspartato

Fumarato

UREA

Ornitina

H2O

CarbamilfosfatoHCO3

- + 2ATP

ATPAMP + PPI2

ENTRADA de A. A.

Hay consumo de 4 enlaces de “alta energía”. Pero.. fumarato-malato (NADH)

Del músculo llega al hígado Gln, Arg, Asp, Ala…

El ciclo de la urea y el ciclo de Krebs

La estequiometría de la síntesis de urea

CO2 + NH4+ + 3* ATP + Aspartato + 2 H20

Urea + 2 ADP + 2 Pi + AMP + PPi* + Fumarato

OII

H2N-C-NH2

Control metabólico:Alostería: Arg, N-acetil glutamatoA nivel de sustrato:A) Disponibilidad de ATP.B) Disponibilidad de Asp.• Incorporación de NH2 en la carbamil fosfato sintetasa I.

La creatina y la creatininaSintetizado a partir de glicina, arginina y

metionina (formación endógena en hígado,riñón y páncreas).

La creatinina derivada de la ceratina se filtrada porel riñón pero pequeñas cantidades sonsecretadas.Si el filtrado del riñón es deficiente, los niveles enla sangre se elevan. Es usado como indicador dela función renal anómala.Una creatinina y un BUN (nivel de nitrógenoureico en sangre) más altos de lo normal puedenser indicativos de deshidratación.Los hombres tienden a tener niveles más altos decreatinina porque tienen músculos esqueléticosmás grandes que los de las mujeres.Se obtiene de alimentos (exógeno): carne roja,

pescados.La cocción de los alimentos desnaturaliza parte dela creatina.

En ausencia de creatina el pool de ATP celular disminuye y sobreviene más rápido la fatiga. La creatina actúa:1) mejorando el reciclamiento de ATP. 2) como buffer intracelular parael lactato.3) mejora la potencia anaeróbica. Suplemento post-ejercicio.

El anabolismo de los a. a.• Cada uno de los 20 α-aminoácidos estándar tiene

su propia ruta de biosíntesis, empero, existen variascaracterísticas comunes en estas reacciones:

1.- Existen 6 familias biosintéticas de aminoácidosque se basan en precursores comunes.

2.- Todos los aminoácidos obtienen su esqueleto decarbono de un intermediario de la glucólisis, elciclo de Krebs o de la ruta de las pentosas defosfato.

3.- El grupo amino de cada aminoácido casisiempre proviene del glutamato.

4.- La velocidad de las rutas de síntesis es controladapor retroinhibición.

Las 6 familias biosintéticas

α-ceto: DIQTKMOAA: PENR

RIB-5-P: H3-PG: SGCTPEP: FYWPyr: VAL

Algunas funciones de los compuestos nitrogenados

Los aminoácidos participan en la síntesis denumerosos compuestos nitrogenados que no sonproteínas:

Oligopéptidos glutatión y carnosina;Bases nitrogenadas de los ácidos nucleicos y

los fosfolípidos;Catecolaminas derivadas de aminoácidos

como la epinefrina, tiroxina y serotonina;Hormonas peptídicas como el glucagón, la

ACTH y la oxitocina;Neurotransmisores como la dopamina y el

aminobutirato gamma;Neuropéptidos como las endorfinas y los

factores liberadores;Porfirinas como el grupo hemo;Pigmentos como la melanina;Aminas como la histamina y más.

Los Nucleótidos participan en casi todos los procesos bioquímicos:

• Son precursores activados del DNA y del RNA.

• Forman entidades energéticas. El ATP es unnucleótido de adenina.

• Los nucleótidos de adenina son loscomponentes de las coenzimas NAD+, FAD yCoA.

• Funcionan como transportadores deelectrones.

• Son reguladores metabólicos (ATP, AMPc).

• Segundos mensajeros,

• Neurotransmisores

Síntesis de purinas:La síntesis de purinas se lleva a cabo en el citoplasma y comprende las

siguientes tres fases:1. Activación de la ribosa 5 fosfato. Adquiere dos moléculas de fosfato en el

C1; esta reacción es llevada a cabo por la fosforribosil pirofosfato sintetasa(PRPP), la cual es una de las enzimas reguladoras de la síntesis de purinas y depirimidinas. (cambio en sus parámetros son asociados a gota recesivo ligado aX)

2. Formación de los anillos heterocíclicos. Aquí varias enzimas intervienenañadiendo los diferentes átomos que componen al anillo purínico hasta formarinosina monofosfato (IMP).

La primera reacción, catalizada por la enzima fosforribosilglicinamidasintetasa, es reguladora de la síntesis de purinas y su velocidad depende de lasconcentraciones de sus sustratos.

3. Síntesis de GMP y AMP. la guanosina monofosfato y la adenosinamonofosfato se obtienen por dos vías metabólicas que se regulan mutuamente.

Las altas concentraciones de GTP estimulan la síntesis de AMP y las altasconcentraciones de ATP estimulan la síntesis de GMP.

ENZIMAS CLAVE EN LA BIOSÍNTESIS DE PURINAS

Donador de ribosa

Azaserina y acivicina análogo de Hipoxantina (Hx) .: inhibe a la glutamina aminotransferasa

Las bases púricaspueden reciclarsemediante reaccionesde recuperación queutilizan PRPP.

Permite reutilizar lasbases libres o queprovienen de la dietapara sintetizarnucleótidos púricos deforma más sencilla ymenos costosa que lasvías de síntesis de novo.

La vía de salvamento

CATABOLISMO DE PURINAS

Pasos en la degradación sinreciclaje:

1) Desfosforilación2) Desribosilación3) Desaminación4) Formación de xantina5) Derivación en ácido úrico.

La ribosa-1-P se isomeriza en ribosa-5-P.En el humano las purinas sedegradan hasta ácido úrico (0.5g/día) que se excreta como tal enla orina.

Alopurinol

Mutaciones en la PRPP sintetasa devienen en sobreproducción depurinas (enfermedad gotosa).Si cambia la HGPRTasa (Hipoxantina-guanin-fosforribosil-transferasa)deviene el síndrome de Lesch-Nyahn (parálisis cerebral yautomutilación).

Excreción de ácido úrico y gota

(Xantina oxidasa)

Donadores de grupos metilo y sulfato

Para formar derivados de piridina se necesitadonadores como: S‐adenosilmetionina (SAM) y la3’‐fosfoaenosina‐5´‐fosfosulfonato (PAPS).SAM es un donador de metilos en reacciones demetilación de las bases y los residuos glucídicos delRNA y el DNA, así como en la formación decompuestos como la fosfatidil‐colina a partir de lafosfatidil‐etanolamina y la carnitina a partir de lisina.SAM también proporciona grupos aminopropílicosnecesarios para la síntesis de espermidina a partirde la ornitina.PAPS es el donador de sulfatos para generarbiomoléculas sulfatadas como los proteoglucanos ylos sulfátidos.Ambos gran toman relevancia para la síntesis depropilamina (síntesis de poli‐aminas).

El anabolismo de pirimidinas:

El ciclo de la urea tiene cierto parecido con la síntesis de pirimidinas y ciertasdiferencias con la síntesis de las purinas.

Lo que debemos tener claro es:La síntesis de pirimidinas también se lleva a cabo en el citoplasma y se inicia con:1) Síntesis de carbamilfosfato a partir de glutamina, CO

2y ATP.

La reacción es catalizada por la enzima carbamilfosfato sintetasa 2 citoplasmáticaque es una reacción parecida a la que ocurre en la mitocondria para la biosíntesisde la urea.2) Se adiciona aspártato para producir orotato (primer nucleótido púrico). Al cualse une una molécula de fosforribosilpirofosfato y se descarboxila para dar la uridinamonofosfato (UMP).3) A partir de UMP se sintetizan la citidina monofosfato y la timidina monofosfato.

Bioíntesis del anillo de pirimidina

Formación del orotato

EC

En la regulación metabólica

Los sustratos importan

x

El catabolismo de pirimidinas

El catabolismo de las pirimidinas se lleva a cabo por una serie dereacciones cuyos productos finales son la malonil-CoA y lametilmalonil CoA.Estos dos productos se catabolizan hasta CO

2y agua.

El exceso en el catabolismo de purinas genera una sobreproducción deácido úrico que tiende a acumularse en las articulaciones distales, loque produce el síndrome de gota.Esto se debe a que el ácido úrico es insoluble en ambientes con un pH menor a 6.0, lo que hace queno se pueda eliminar por la orina.Este síndrome se produce cuando las concentraciones de purinas son altas, ya sea por aporteelevado o por exceso en el catabolismo de las mismas.

DEGRADACIÓN DE PIRIMIDINAS

BIOSÍNTESIS DE DESOXIRIBONUCLEÓTIDOS

Actividad de la ribonucleótido reductasa

x

El dador de los últimos e- es el NADPH.Los electrones son transferidos vía tioredoxina o glutaredoxina.La síntesis culmina con la fosforilaciónde los dNDPs a dNTPs.

Generación de los dNTPs

metotrexato y 5-fluorouracilo anticancerígeno

Uso de análogos de nucleótidos

Los análogos de los nucleótidos se han utilizado como inhibidores dealgunas enzimas.La azaserina y la acivicina son análogos de la glutamina, se usancomo inhibidores de la enzima glutamina amino transferasa queinterviene en la síntesis de purinas.El metotrexato y el 5-fluorouracilo se usan como inhibidores de lasíntesis de dTMP. La aplicación de estos inhibidores en pacientes conprocesos neoplásicos da como resultado la disminución de la síntesisdel DNA y del crecimiento celular.El alopurinol se usa en el tratamiento del síndrome de gota porquees un análogo de la hipoxantina y actúa como inhibidor de la enzimaxantina oxidasa y de la producción de ácido úrico.

Análogos de bases e inhibidores

metotrexato

Cordicepina Actinomicina D

Alopurinol

Degradación de los ácidos nucleicos

Vía Enzima de control Sustratos Productos Fisiopatología Ocurre en:

Lipólisis LCAT Fosfolipasas A1, A2, C y D. Lipasa sensible a hormonas.

TAG, ATP. DAG, MAG, MPG, DPG.Acilos (ac. grasos)

Esteatorrea(grasa en las heces)

Citosol,Estómago,Músculo cardiáco y esquelético.

β‐oxidación Transporte:CPTI y ausencia de malonil CoA

Ácidos grasos, CoA,ATP, carnitina, NAD+, FAD,H2O.

Ac CoA, NADH, FADH2 Mitocondria,Hígado,Adiposito,

Lipogénesis Disponibilidad de sustrato

Ácidos grasos activados con CoA,Glicerol‐3‐P

TAG Xantomas y lipomas Citosol.Adiposito,Enterocito

β‐reducción PTA (ACP) y control hormonal (epinefrina, glucagon y palmitoilCoA.)

ATP, 2 NADPH,2Ac CoA (malonil coA),

Palimitato (precursor universal)

Mitocondria,  citosol, Adiposito.

Cetogénesis HMGCoAliasa. Controlada por disponibilidad de sustrato

2 Acetil CoA,NADH

β‐hidroxibutirato,Acetoacetato,Acetona

Diabetes mellitus I. Hígado

Degradación de colesterol

Solubilización por sales biliares

Colesterol,Taurocolato,

Excreción en heces. Hipercolesterolemia, Aterosclerosis, hipertensión arterial, Placa de Ateroma.

Hígado y vesícula biliar

Colesterogénesis HMG‐CoA reductasa(estatinas)Farnesil‐P y PPi‐sintasa(bifosfonatos)

Ac Co A. FarnesilPP,Lanosterol,Colesterol.

Ausencia repercute en disminución de hormonas esteroideas (cortisol,aldosterona, calcitriol…)

Citosol, Hígado, glándulas, adiposito.

Araquidonato Ciclooxogenasa y lipo‐oxigenasa (inhibido por aspirina)

Ac Co A. Prostglandinas,Tromboxanos,Leucotrienos,.

Citosol, Hígado

Fosforiladaspor la PKA

Material elaborado por Genaro Matus Ortega. Prof. de Asignatura de la Fac de Medicina UNAM y Asesor del Grupo GUTE S.C (56-58-43-41)

Vía Enzima de control

Sustratos Productos Fisiopatología Ocurre en:

Biogénesis de aminoácidos

Retro inhibición 3PG (S,C, G), PEP (FIW), Pir (VAL), α‐cetoglut (E, Q), OAA (D, N).

Aminoácidos (6 familias)

Kwashiorkor Hígado(*), todos los tejidos.

Degradación de aminoácidos

Zimógenos,Glutamatotransaminasa (ADP y GDP)

Aminoácidos libres, PLP NH4+, α‐cetoácidos.

Ac CoA,Acetoacetato

Hiperamonemia,Asociado a Tyr:Fenilcetonuria,alcaptonuria, albinismo.Degradación de VILJarabe de Maple.

Citosol, Mitocontria

Ciclo de la Urea Carbamil‐3‐P sintetasa 1. (N‐acetilglutamatosintasa dep de Gln)

NH4+, HCO3

‐,3 ATP, aspartato

Urea, fumarato Deficiencia en  Carbamil‐3‐P sint1Hiperamonemia

Citosol, Mitocondria

Síntesis de Purinas

Glutamin PRPP sint.Adenilo succinatoliasa

Ribosa, glicina, 2 glutamina, aspartato.(Azaser y acivicina ‐Gln)

IMP (hipoxantina) A y G (alopurinol –Hx)

Gota Hígado

Catabolismo de Purinas

Ninguna A y G Salvamento, Ac. úrico, urea, NH4

+Hiperamonemia,Gota

Síntesis de Pirimidinas

Aspartatotranscarbamilasa

HCO3‐,  NADH, Asp, ribosa. OMP (orotato)

U, T y C.Hígado

Catabolismo de Pirimidinas

Ninguna T, U y C. Salvamento, MalonilCoA y Metil malonilCoA

Hiperamonemia.

Desoxiribonucleótidos

Ribonucleótidoreductasa.

NADPH en forma de glutation, tioredoxina, glutaredoxina…

H2O, dNTPs, NADP Arresto del crecimiento celular.

Hígado, glándula mamaria (citosol.)