A L K A L O I D IA L K A L O I D IVinkamin

1

7810

NN

CH3COOOH CH2CH3

H2

313

1417

19

4

N

H

N

COOCH3

C2H5

OH

H C2H5

OHCONH2

OHH

N

CH3

CH3O

N

Vindezin

N

CH3O

CH3

N

H

CH2CH3

OCOCH3COOCH3

OH

Vindolin

N

N

H COOCH3

CH3

Katarantin

N

H

N

COOCH3

C2H5

OH

H C2H5

OCOCH3COOCH3

OHH

N

CH3

CH3O

N

Vinblastin (Vinkaleukoblastin)

N

H

N

COOCH3

C2H5

OH

H C2H5

OCOCH3COOCH3

OHH

N

COH

CH3O

N

Vinkristin (22-Oksovinkaleukoblastin)

ON

NO

H3C34

(3S,4R)-(+)-Pilokarpin

ON

NO

H3C34

Izopilokarpin

Alkaloidi su specifični sastojci biljaka, produkti njihovog sekundarnog metabolizma.

Poseduju jaku i specifičnu farmakološku aktivnost.

Zbog njih se veliki broj droga koristi kao lekovi, ali isto tako uzrok su otrovnosti nekih biljaka.

Struktura alkaloida je poslužila kao model za sintezu određenih grupa lekovitih supstanci (morfin = analgetici, kokain = lokalni anestetici, hinin = antimalarici, tubokurarin = miorelaksansi, kodein = antitusici).

Neki alkaloidi se još primenjuje u doziranim farmaceutskim oblicima.

Biljne droge danas, uglavnom, predstavljaju samo sirovinu za ekstrakciju alkaloida; retko se koriste u obliku galenskih preparata.

UvodUvod

Po prvi put je Derosne izolovao mešavinu narkotina i morfina 1803 Po prvi put je Derosne izolovao mešavinu narkotina i morfina 1803 god., a morfin je prečistio Sertirner 1806 god. god., a morfin je prečistio Sertirner 1806 god.

U periodu od 1817-1820 god., francuski naučnici Peltije i Kaventu U periodu od 1817-1820 god., francuski naučnici Peltije i Kaventu izolovali su čitavu seriju alkaloida (kofein, emetin, hinin, cinhonin, izolovali su čitavu seriju alkaloida (kofein, emetin, hinin, cinhonin, strihnin). strihnin).

Prvi uspesi u određivanju strukture povezani su s koniinom, a to je i Prvi uspesi u određivanju strukture povezani su s koniinom, a to je i prvi alkaloid koji je sintetisan (Šif 1870 god.; Ladeburg 1886 god.). prvi alkaloid koji je sintetisan (Šif 1870 god.; Ladeburg 1886 god.).

Struktura većine drugih alkaloida je određena tek sredinom XX veka.Struktura većine drugih alkaloida je određena tek sredinom XX veka.

Izolacija alkaloida iz biljaka = Izolacija alkaloida iz biljaka =

početak naučne farmacijepočetak naučne farmacije

Naziv alkaloid je izveden iz arapske reči "Naziv alkaloid je izveden iz arapske reči "al kali al kali " " (baza) i grčkog izraza "(baza) i grčkog izraza "ejdos ejdos " (sličan), te u " (sličan), te u jednostavnom prevodu znači "sličan alkalijama". jednostavnom prevodu znači "sličan alkalijama".

Po prvi put ga je upotrebio početkom XIX veka V. Po prvi put ga je upotrebio početkom XIX veka V. Mejsner (da bi označio biljne sastojke, baznih Mejsner (da bi označio biljne sastojke, baznih osobina, otkrivene u semenu sabadile.osobina, otkrivene u semenu sabadile.

Pravi alkaloidiPravi alkaloidi

1- Alkaloidi su prirodni sastojci biljaka (ređe životinja) koji 1- Alkaloidi su prirodni sastojci biljaka (ređe životinja) koji imaju više ili manje kompleksnu strukturu u kojoj dominira imaju više ili manje kompleksnu strukturu u kojoj dominira molekul azota u obliku nekog heterociklusa. molekul azota u obliku nekog heterociklusa.

2- Heterociklični azot vodi poreklo od odgovarajućih 2- Heterociklični azot vodi poreklo od odgovarajućih aminokiselina i odgovoran je za bazne osobine ove grupe aminokiselina i odgovoran je za bazne osobine ove grupe jedinjenja. jedinjenja.

3- Alkaloidi poseduju izrazitu (jaku) i specifičnu 3- Alkaloidi poseduju izrazitu (jaku) i specifičnu farmakološku aktivnost na humani i animalni organizam. farmakološku aktivnost na humani i animalni organizam.

4- Ograničeno su rasprostranjeni u biljkama (životinjama).4- Ograničeno su rasprostranjeni u biljkama (životinjama).

O N

HN N

H

N

Izohinolin

Papaverin

Indol

FizostigminStrihninErgot alkaloidi

Pirolidin

AtropinKokainSkopolamin

Furan

Pilokarpin

N

Hinolin

Hinin

NN

H

-KarbolinJohimbin

Piridin

Nikotin

Heterociklični sistemi koji predstavljaju osnovu skeleta alkaloida

Aminokiseline - osnova za formiranje alkaloida

ornitin, prolin, lizin, fenilalanin, tirozin, triptofan, histidin

PseudoalkaloidiPseudoalkaloidi

Po većini osobina odgovaraju definiciji alkaloida, ali ne nastaju metabolizmom aminokiselina.

Primer za ovu grupu su izoprenski molekuli (terpenski i steroidni alkaloidi), kao i jednostavna jedinjenja (koniin) koji nastaju metabolizmom acetatnih jedinica.

ProtoalkaloidiProtoalkaloidi

Ovim pojmom su obuhvaćeni jednostavni amini kod kojih azot nije Ovim pojmom su obuhvaćeni jednostavni amini kod kojih azot nije deo heterociklusa. deo heterociklusa.

Ovakva jedinjenja poseduju baznost i nastaju metabolizmom Ovakva jedinjenja poseduju baznost i nastaju metabolizmom aminokiselina. aminokiselina.

Primeri za ovakve strukture su meskalin, katin i dr. U ovu grupu bi Primeri za ovakve strukture su meskalin, katin i dr. U ovu grupu bi mogla biti svrstana i neka proteinska jedinjenja (proteinski mogla biti svrstana i neka proteinska jedinjenja (proteinski alkaloidi).alkaloidi).

Gen-alkaloidiGen-alkaloidi

Nekada dolazi do oksidacije azota alkaloida i formiranje N-Nekada dolazi do oksidacije azota alkaloida i formiranje N-oksida alkaloida. oksida alkaloida.

Oni se nazivaju gen-alkaloidi, polarniji su i bolje se Oni se nazivaju gen-alkaloidi, polarniji su i bolje se rastvaraju u vodi od osnovnog alkaloida.rastvaraju u vodi od osnovnog alkaloida.

Fiziološka aktivnost je očuvana, a smanjena je toksičnost. Fiziološka aktivnost je očuvana, a smanjena je toksičnost.

Vrste alkaloida

A: PirolidinskiB: PiperidinskiC: PirolizidinskiD: HinolizidinskiE: TropanskiF: IzohinolinskiG: IndolskiH: ImidazolskiI: HinazolinskiJ: HinolinskiK: Purinski

N

N

OH

Vazicin (I)

N

O

O

OCH3

Kusparin (J)

H3CN

N OO

Pilokarpin (H)

N

O

CH3

Higrin (A)

N

CH3

H

N-Metilkonin (B)

H

N

OO

O

O

OH

Senecifilin (C)

N

NHH

H

O

Matrin (D)

O

OH

OHHN

H3C

Hiosciamin (E)

N

CH3O

CH3O

HO

HCH3

(-)-Armepavin (F)

O

HO

HOH

NCH3

Morfin (F)

H

HOH

CH3O

N

N

H

Hinin (J)

NN

H

Harman (G)

+

Nitidin (F)

O

O

NCH3O

CH3O

CH3

NOH

CO2CH3

N

CH3O

HN

OCOCH3

OHN

H3C

H

CO2CH3H

16'

Leurozidin (G)

CH3O

HO

OCH3

O

OOH

OCOCH3

OH

OCH3

N

CH3O

Akonitin

N

N

N

N

CH3

O

O

CH3

CH3

Kofein

Primeri strukture Primeri strukture razlirazliččitih itih alkaloidaalkaloida

Fizičko-hemijske osobine alkaloidaFizičko-hemijske osobine alkaloida

- - organska jedinjenja - molekulska masa između 100 i 900. - najčešće su kristalne supstance, ređe amorfna mase, retko tečni. - imaju oštru tačku topljenja. - sastoje se od ugljenika, vodonika, azota, a veliki broj sadrži kiseonik. - alkaloidi koji ne sadrže kiseonik su tečne konzistencije. - većina alkaloida je bezbojna, izuzeci: soli berbrina su žute, a soli sangvinarina su bakarnocrvene boje. – - više ili manje gorkog ukusa, izuzeci: kapsaicini, piperin i kavicin su ljuti.

- alkaloidi su rastvorni u nepolarnim organskim rastvaračima, a nerastvorni u vodi. - sa kiselinama grade soli,- soli alkaloida su rastvorne u vodi. - postoje i alkaloidi amfotermnog karaktera - veliki broj alkaloida pokazuje svojstvo optičke aktivnosti-farmakološki aktivni su levogiri oblici alkaloida- droge sadrže racemate alkaloida.

Biološka funkcija alkaloidaBiološka funkcija alkaloida

Zašto biljka sintetiše alkaloide? Postoji nekoliko pretpostavki.

– Smatra se da ova grupa jedinjenja definiše odnos biljka-predator; alkaloidi štite biljku od herbivora.

- Pojedini alkaloidi ispoljavaju antimikrobnu aktivnost pa biljku štite od gljivičnih i bakterijskih infekcija.

- Određene grupe alkaloida vezuju slobodne kiseonične radikale, koji oštećuju biljno tkivo, pa je to još jedan oblik njihove zaštitne funkcije.

- U obliku ovih jedinjenja, akumuliran je azot u biljom tkivu;

- U obliku soli alkaloida omogućen je transport određenih specifičnih kiselina kroz tkivo biljaka.

- Moguće je da neki alkaloidi deluju kao regulatori rastenja biljaka.

Prisustvo u prirodi, rasprostranjenost, lokalizacijaPrisustvo u prirodi, rasprostranjenost, lokalizacija

Alkaloidi su veoma retko prisutni u bakterijama (Alkaloidi su veoma retko prisutni u bakterijama (Pseudomonas Pseudomonas aeruginosaaeruginosa), gljivama (), gljivama (Claviceps, PsylocibaClaviceps, Psylociba) mahovinama i ) mahovinama i papratima. papratima.

Retko se nalaze i u golosemenicama (Retko se nalaze i u golosemenicama (GymnospermaeGymnospermae - - CephalotaxusCephalotaxus), ali su široko zastupljeni u skrivenosemenicama, ), ali su široko zastupljeni u skrivenosemenicama, Angiospermae. Angiospermae.

Potvrđeno je da 10-15 % skrivenosemenica sintetiše alkaloide. Potvrđeno je da 10-15 % skrivenosemenica sintetiše alkaloide.

Najpoznatije familije koje sintetišu alkaloide: Najpoznatije familije koje sintetišu alkaloide: AmaryllidaceaeAmaryllidaceae i i LiliaceaeLiliaceae, , Apocynaceae, Fumariaceae, Papaveraceae, Loganiaceae, Apocynaceae, Fumariaceae, Papaveraceae, Loganiaceae, Magnoliaceae, Solanaceae, Ranunculaceae, Rubiaceae, Rutaceae, Magnoliaceae, Solanaceae, Ranunculaceae, Rubiaceae, Rutaceae, LauraceaeLauraceae..

Nađeni su i u insekatima, mekušcima, vodozemcima i nekim sisarima.

Alkaloidi su nekada, vrlo specifično povezani samo sa određenom biljnom vrstom (npr. morfin se nalazi samo u biljci Papaver somniferum),

Nekada su prisutni u okviru jednog roda (npr. tebain u vrstama roda Papaver), ili u okviru nekoliko rodova jedne familije (npr. tropanski alkaloidi u rodovima Atropa, Hyoscyamus, Datura, Scopolia, Duboisia, Mandragora familije Solanaceae).

Postoje i takvi primeri da se isti alkaloidi nalaze u biljnim vrstama veoma različitih i filogenetski udaljenih familija (npr. purinski derivati u Rubiaceae, Sterculiaceae, Aquifoliaceae, Theaceae, Sapindaceae).

Poznato je da različiti delovi iste biljke sadrže različitu količinu alkaloida = droga su delovi u kojima je koncentracija alkaloida najveća.

Postoje i primeri da pojedini delovi biljke ne sadrže alkaloide koji su prisutni u drugim organima (seme maka ne sadrži alkaloide, listovi hininovca ne sadrže alkaloide).

U biljkama je retko prisutan samo jedan alkaloid, obično se radi o smeši hemijski srodnih alkaloida.

Koncentracija alkaloida obično se izražava kroz količinu ukupnih alkaloida, preračunatu preko dominantnog ili farmakološki najaktivnijeg jedinjenja. Količina alkaloida u drogama se kreće se u širokom rasponu od 0,0002 % vinkristina u Catharanthi herba, do 15% alkaloida u kori hininovca, Cinchonae cortex.

U biljci su alkaloidi lokalizovani u parenhimskim ćelijama perifernih U biljci su alkaloidi lokalizovani u parenhimskim ćelijama perifernih delova tkiva. delova tkiva.

Nekada mogu biti povezani za specijalizovane ćelije (sekretorne ćelije i Nekada mogu biti povezani za specijalizovane ćelije (sekretorne ćelije i mlečni sok). mlečni sok).

Alkaloidi grade soli sa Alkaloidi grade soli sa običnim kiselinamaobičnim kiselinama prisutnim u biljkama prisutnim u biljkama (limunskom, jabučnim, vinskom, izobuternom, benzojevom) ili (limunskom, jabučnim, vinskom, izobuternom, benzojevom) ili specifičnim kiselinamaspecifičnim kiselinama (mekonskom, akonitinskom, helidoninskom). (mekonskom, akonitinskom, helidoninskom).

Soli su rastvorene u ćelijskom soku u vakuolama. Soli su rastvorene u ćelijskom soku u vakuolama.

Nerastvorni kompleksi alkaloida s taninima ili šećerima se u obliku Nerastvorni kompleksi alkaloida s taninima ili šećerima se u obliku amorfnih masa nalaze u citoplazmi ćelija. amorfnih masa nalaze u citoplazmi ćelija.

Dokazivanje alkaloidaDokazivanje alkaloida

-hemijskhemijskee reakcij reakcijee- o- oppššte reakcije te reakcije zzasnovane su na graasnovane su na građđenju teenju tešško ko

rastvornog kompleksa sa odgovarajurastvornog kompleksa sa odgovarajuććim reagensima, im reagensima, - s- specifipecifiččnnee reakcij reakcijee su, obično, bojene reakcije, su, obično, bojene reakcije,

bazirane na oksido-redukcijama.bazirane na oksido-redukcijama.- hromatografija (na tankom sloju adsorbensa, tečna - hromatografija (na tankom sloju adsorbensa, tečna hromatografija, gasna hromatografija).hromatografija, gasna hromatografija).

-organoleptičko dokazivanje organoleptičko dokazivanje

- gorak ili ljut ukus, - gorak ili ljut ukus, - - boja pljuvačke (berberin = žuta boja)boja pljuvačke (berberin = žuta boja)- specifičan miris (koniin). - specifičan miris (koniin).

-fizičke osobine fizičke osobine - sublimacija hinin,- sublimacija hinin,- - rastvor soli hinina fluorescira.rastvor soli hinina fluorescira.

- biološko dokazivanje na osnovu farmakoloških efekata.- biološko dokazivanje na osnovu farmakoloških efekata.

Određivanje alkaloidaOdređivanje alkaloida

Određuje se ukupna količina alkaloida i izražava na jedno Određuje se ukupna količina alkaloida i izražava na jedno jedinjenje koje je dominantno ili farmakološki najaktivnije. jedinjenje koje je dominantno ili farmakološki najaktivnije. - postupak titracije, postupak titracije, - gravimetrijsko određivanje,gravimetrijsko određivanje,- kolorimetrijsko/spektrofotometrijsko/fluorimetrijsko kolorimetrijsko/spektrofotometrijsko/fluorimetrijsko određivanja. određivanja.

Savremenim tehnikama mogu se definisati i odnosi pojedinih Savremenim tehnikama mogu se definisati i odnosi pojedinih sastojaka alkaloidnog kompleksa u drogama, sastojaka alkaloidnog kompleksa u drogama, - tečne hromatografije, - tečne hromatografije, - planarne hromatografije planarne hromatografije - kapilarne elektroforeze.kapilarne elektroforeze.

U specifičnim slučajevima moguće je primeniti i biološki U specifičnim slučajevima moguće je primeniti i biološki metod određivanja, na osnovu specifičnih farmakoloških metod određivanja, na osnovu specifičnih farmakoloških efekata sastojaka droge na izolovana tkiva, organe ili efekata sastojaka droge na izolovana tkiva, organe ili laboratorijske životinje.laboratorijske životinje.

Ekstrakcija alkaloida

Metoda ekstrakcije alkaloida zavisi od razloga i svrhe ekstrakcije, ali i Metoda ekstrakcije alkaloida zavisi od razloga i svrhe ekstrakcije, ali i od same biljne sirovine. od same biljne sirovine.

Za potrebe industrijske ekstrakcije, koristi se nekoliko osnovnih Za potrebe industrijske ekstrakcije, koristi se nekoliko osnovnih pristupa, koji se oblikuju u različite tehnološke procese.pristupa, koji se oblikuju u različite tehnološke procese.

1. ekstrahuje alkaloida nekim organskim rastvaračem iz zaalkalisane 1. ekstrahuje alkaloida nekim organskim rastvaračem iz zaalkalisane sirovine.sirovine.

2. 2. ekstrakcija soli alkaloida u kiselo-vodenom filtratu. ekstrakcija soli alkaloida u kiselo-vodenom filtratu. 3. destilacija tečnih alkaloida vodenom parom iz zaalkalisane droge.3. destilacija tečnih alkaloida vodenom parom iz zaalkalisane droge.4. 4. specifični postupak ekstrakcije fenolnih (amfoterminih) alkaloida. specifični postupak ekstrakcije fenolnih (amfoterminih) alkaloida.

Primenom svakog od nabrojanih pristupa ekstrakcije, dobija se Primenom svakog od nabrojanih pristupa ekstrakcije, dobija se mešavina alkaloida. mešavina alkaloida.

Razdvajanje i prečišćavanje pojedinačnih alkaloida radi se Razdvajanje i prečišćavanje pojedinačnih alkaloida radi se preparativnim hromatografskim tehnikama, frakcionom preparativnim hromatografskim tehnikama, frakcionom

precipitacijom ili frakcionom kristalizacijom soli alkaloidaprecipitacijom ili frakcionom kristalizacijom soli alkaloida..

Farmakološka aktivnostFarmakološka aktivnost

Izrazita aktivnost! Doza definiše lekovitost i toksičnost Izrazita aktivnost! Doza definiše lekovitost i toksičnost alkaloida!alkaloida!

- - delovanje na centralni nervni sistemdelovanje na centralni nervni sistem- depresivno (morfin, skopolamin),- depresivno (morfin, skopolamin),- stimulativno (strihnin, kofein),- stimulativno (strihnin, kofein),

- - delovanje na autonomni nervni sistemdelovanje na autonomni nervni sistem- simpatomimetici (efedrin),- simpatomimetici (efedrin),- simpatolitici (johimbin, ergot alkaloidi),- simpatolitici (johimbin, ergot alkaloidi),- parasimpatomimetici (ezerin, pilokarpin),- parasimpatomimetici (ezerin, pilokarpin),- antiholinergici (atropin, hiosciamin),- antiholinergici (atropin, hiosciamin),- blokatori ganglija (spartein, nikotin),- blokatori ganglija (spartein, nikotin),

- - anestezirajuanestezirajućće delovanje (kokain, kurare-alkaloidi),e delovanje (kokain, kurare-alkaloidi),- - citotoksicitotoksiččno delovanje (vinkristin, vinblastin, kolhicin),no delovanje (vinkristin, vinblastin, kolhicin),- - delovanje na izazivadelovanje na izazivačča malarije (hinin),a malarije (hinin),- - antiaritmijsko delovanje (hinidin, ajmalin),antiaritmijsko delovanje (hinidin, ajmalin),- - antibakterijsko delovanje (berberin, helidonin),antibakterijsko delovanje (berberin, helidonin),- - amebicidno delovanje (emetin).amebicidno delovanje (emetin).....

Danas, alkaloidne droge predstavljaju sirovinu za Danas, alkaloidne droge predstavljaju sirovinu za ekstrakciju i preekstrakciju i preččiišćšćavanje alkaloida. avanje alkaloida.

Prirodni alkaloidi Prirodni alkaloidi ili ili njihovi derivati njihovi derivati delimidelimiččno no promenjene strukture, koriste promenjene strukture, koriste se se za izradu doziranih za izradu doziranih farmaceutskih oblika (tableta, kapsula, drafarmaceutskih oblika (tableta, kapsula, dražžeja, eja, injekcionih rastvora). injekcionih rastvora).

Veoma retko se alkaloidne droge koriste za izradu Veoma retko se alkaloidne droge koriste za izradu nekih galenskih oblika ili ekstrakata i fitopreparata.nekih galenskih oblika ili ekstrakata i fitopreparata.