Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
Faculdade de Ciências Médicas
NATHÁLIA BATISTA CORRÊA
ANÁLISE DE FLUORESCÊNCIA NA URINA COMO AVALIAÇÃO
DE ADESÃO FARMACOLÓGICA EM HIPERTENSOS
RESISTENTES
URINE FLUORESCENCE ANALYSIS AS AN ADHERENCE ASSESSMENT
APPROACH IN RESISTANT HYPERTENSION
CAMPINAS
2015
NATHÁLIA BATISTA CORRÊA
ANÁLISE DE FLUORESCÊNCIA NA URINA COMO AVALIAÇÃO
DE ADESÃO FARMACOLÓGICA EM HIPERTENSOS
RESISTENTES
URINE FLUORESCENCE ANALYSIS AS AN ADHERENCE
ASSESSMENT APPROACH IN RESISTANT HYPERTENSION
Dissertação de Mestrado apresentada à Pós-Graduação da Faculdade
de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas – FCM/UNICAMP
para obtenção de título de Mestra em Farmacologia.
Master’s thesis submitted to the Post Graduated Study Program of
Faculty of Medical Sciences, State university of Campinas – UNICAMP to
obtain the title of Master in Pharmacology.
ORIENTADOR: HEITOR MORENO JÚNIOR
CO-ORIENTADOR: RODRIGO GIMENEZ PISSUTTI MODOLO
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO
DEFENDIDA PELA ALUNA NATHÁLIA BATISTA CORRÊA, E ORIENTADO PELO
PROF. DR. HEITOR MORENO JÚNIOR.
Campinas
2015
Dedico
À minha família.
AGRADECIMENTOS
Em primeiro lugar a Deus.
Ao meu orientador, Prof. Dr. Heitor Moreno Jr, pela oportunidade e todos os
ensinamentos, tenho certeza que serão para a vida toda.
Ao meu coorientador, Rodrigo Modolo, pela confiança, auxílio e entusiasmo.
À minha família, meus pais Fatima e Luiz, e irmã Mariana, pelo amor incondicional e
por nunca me deixar desistir de meus sonhos.
Ao meu noivo, Felipe, pelo amor, incentivo e companheirismo em cada passo dessa
caminhada.
Às amigas, Veridiana Brunelli, Ana Paula de Faria, Alessandra Ritter, Natalia
Barbaro, Andréa Sabbatini, Lenize Cruz e Vanessa Fontana pelo companheirismo e
pelas risadas. Mas também pela ajuda na realização desse trabalho.
A todos os amigos e funcionários do Laboratório de Farmacologia Cardiovascular,
obrigada pelo apoio e amizade.
Aos pacientes e voluntários que participaram deste projeto, muito obrigada pela
confiança.
À FAPESP e CNPq pelo auxílio científico.
“Um pouco de ciência nos afasta de Deus.
Muito nos aproxima”
Louis Pasteur
RESUMO
Introdução: A avaliação da adesão farmacológica é um desafio na prática clínica, e obrigatório
para o diagnóstico preciso de hipertensão resistente (HAR). Embora já seja bem estabelecido
que a adesão ao tratamento seja crítico para o controle da pressão arterial (PA), há ainda
dificuldades de aplicação de um método simples, com baixo custo e viável no contexto clínico.
Nosso objetivo foi testar um método simples para avaliar a adesão de pacientes HAR.
Desenho de estudo e métodos: Foi realizado um estudo piloto que demonstrou um aumento
progressivo de fluorescência na urina, atingindo um pico a cerca de 6 horas, após a
administração de triantereno (p <0,05 vs 0 horas; p <0,05 versus 10 horas). A análise da curva
ROC proporcionou um ponto de corte no valor de fluorescência. Depois foi realizado o estudo
em HAR. Vinte e um pacientes encaminhados à Clínica de Hipertensão Resistente tiveram a
prescrição de triantereno e foram acompanhados por um período de 30 dias. Executamos duas
visitas domiciliares aleatórias para coleta de urina a fim de testar o consumo de medicação
naquele dia. Pressão arterial consultório (PA Office), Medida ambulatorial de pressão arterial
(MAPA), Medida residencial de pressão arterial (MRPA), dados bioquímicos, e Escala de
Adesão de Morisky (MMAS-8) foram sistematicamente adquiridos. De acordo com a adesão
através da fluorescência de urina, os indivíduos foram divididos entre aderentes e não aderentes.
Resultados: Encontramos 9 pacientes aderentes e 12 (57%) não aderentes. Não foram
encontradas diferenças entre os grupos em relação às características basais nem medicamentos
em uso; O teste de Kappa mostrou concordância entre a adesão através MMAS-8 e
fluorescência 0,61 (IC95% 0,28-0,94; p = 0,005). Pacientes não aderentes apresentaram maior
pressão arterial diastólica em PA Office, MAPA e MRPA (73 ± 6 vs 81 ± 11, p = 0,03; 66 ± 7
vs 75 ± 9, p = 0,01; 67 ± 6 vs 74 ± 9 , p = 0,03; 67± 8 vs 77 ± 9, p = 0,01, respectivamente)
Conclusão: A não adesão à terapia anti-hipertensiva é elevada em HAR, mesmo em pacientes
acompanhados em clínicas especializadas nesta condição. A fluorimetria a fim de detectar a
ingestão de triantereno em pacientes HAR mostrou ser segura, fácil e viável para avaliar a não
adesão.
Palavras-chave: adesão à medicação, triantereno, hipertensão resistente.
ABSTRACT
Background: Adherence assessment is a challenge in clinical practice, and mandatory for
accurate diagnosis of resistant hypertension (RH). Although it is already established that drug
adherence is critical for controlling BP, there is still difficulties to apply a simple, inexpensive
and reliable method in the clinical setting. We aimed to test a simple method to assess
adherence RH patients. Design and Methods: A pilot study was performed and demonstrated a
progressive increase in urine fluorescence, reaching a peak around 6 hours, after triamterene
administration ( p<0,05 vs. 0 hours; p<0,05 vs. 10 hours). ROC curve analysis provided a cutoff
point in the fluorescence value. After that we realized the study in RH. Twenty-one patients
referred to the Resistant Hypertension Clinic had the prescription of triamterene and were
monitored for a 30 days period. We realized two unannounced randomly selected home visits
for urine collection to test drug intake that day. Office blood pressure (OBP), 24-hour
ambulatory and home blood pressure, biochemical data, and the Morisky Monitoring Adherence
Scale (MMAS-8) were systematically acquired. According to adherence through urine
fluorescence, subjects were divided into adherents and non-adherents. Results: We found 9
adherent and 12 (57%) non-adherents patients. No differences were found between groups
regarding baseline characteristics nor medications in use; Kappa’s test showed concordance
between adherence through MMAS-8 and fluorescence 0.61 (IC95% 0.28-0.94; p=0.005). Non-
adherent patients had higher diastolic blood pressure in OBP, 24-hour ABPM and HBPM (73 ±
6 vs 81 ± 11, p = 0.03; 66 ± 7 vs 75 ± 9, p = 0.01; 67 ± 6 vs 74 ± 9,p =0.03; 67 ± 8 vs 77 ± 9,p =
0.01, respectively) Conclusions: Non-adherence to antihypertensive therapy is high in RH,
even when assessed in clinics specialized in this condition. The fluorometry to detect a drug in
the urine of RH patients has shown to be safe, easy and reliable to assess non-adherence.
Keywords: adherence assessment, triamterene fluorescence, resistant hypertension.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 15
Figura 2 21
LISTA DE ABREVIATURAS
HAR Hipertensão arterial resistente
DM2 Diabetes mellitus tipo 2
HÁ Hipertensão arterial
HVE Hipertrofia ventricular esquerda
MAPA Monitoração ambulatorial da pressão arterial
MRPA Monitoração Residencial da Pressão Arterial
IECA Inibidores da enzima conversora de angiotensina
MMAS Escala de Adesão Terapêutica de Oito Itens de Morisky
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ........................................................................................................... 13
1.1 Considerações Gerais ............................................................................................... 13
1.2 Hipertensão Arterial ................................................................................................ 14
1.3 Hipertensão Arterial Resistente (HAR) .................................................................... 15
1.3.1 Fisiopatologia e Condições Clínicas Associadas .............................................. 17
1.3.2 Diagnóstico e Pseudoresistência ....................................................................... 17
1.3.4 Tratamento ........................................................................................................ 18
1.3 Adesão ...................................................................................................................... 19
1.3.1 .Métodos para avaliação de adesão .................................................................. 20
1.4 Triantereno................................................................................................................ 22
1.5 Adesão Farmacológica e HAR ................................................................................. 22
2. OBJETIVOS ............................................................................................................... 24
3. METODOLOGIA ....................................................................................................... 25
3.1 Casuística ............................................................................................................. 25
3.2 Procedimentos realizados .................................................................................... 26
4. RESULTADOS .......................................................................................................... 29
4.2 Resultados adicionais ........................................................................................... 46
5. DISCUSSAO GERAL ................................................................................................ 48
6. CONCLUSÕES .......................................................................................................... 51
7. REFERÊNCIAS ........................................................................................................ 52
8. ANEXOS .................................................................................................................... 61
13
1.INTRODUÇÃO
1.1 Considerações Gerais
A hipertensão arterial resistente (HAR) é considerada aquela em que, após duas
consultas consecutivas, os valores pressóricos mantêm-se acima da meta de 140/90mmHg ou
acima de 130/80mmHg em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) ou doença renal crônica;
apesar de tratamento não farmacológico e farmacológico com no mínimo três classes de anti-
hipertensivos em doses otimizadas, incluindo um diurético [1-3]. Estão incluídos na definição
pacientes que apresentem pressão arterial (PA) controlada, mas que necessitam de quatro ou
mais classes de fármacos anti-hipertensivos [4]. A realização da monitoração ambulatorial da
pressão arterial (MAPA) é necessária para o diagnóstico de HAR, pois permite excluir os
pacientes portadores de hipertensão do jaleco branco [5, 6] juntamente com adequada medida
de PA e confirmação de adesão ao tratamento. Dessa maneira, é possível classificar os
pacientes como verdadeiramente resistentes [7].
A não adesão ao tratamento é um dos maiores problemas de saúde pública, sendo
considerada a maior causa da falta de controle pressórico [8], a sua verificação não é
mandatória para todos os pacientes hipertensos, porém quando se suspeita de resistência ao
tratamento essa verificação se faz necessária para excluir a não adesão como causa de pseudo-
resistência. A correta definição de resistência é essencial já que os pacientes com HAR
demonstram maior risco cardiovascular comparados a falsos resistentes. Além disso, também
estão relacionados com maior custo com medicações e intervenções, número de consultas e
acompanhamento em clínicas especializadas [7, 9]
A prevalência da HAR ainda é incerta, variando de acordo com a especialização do
centro e com o tipo de análise epidemiológica. Analisar a prevalência de HAR sem excluir a
falta de adesão ao tratamento pode levar a uma superestimação do real número de pacientes
resistentes [10], portanto um dos maiores desafios em determinar uma prevalência com maior
acurácia é a exclusão de pseudo-resistentes [7]. Estudos envolvendo pacientes com
hipertensão aparentemente resistente demonstraram altas taxas de não adesão ao tratamento,
chegando a 65,5% [11-13] até mesmo a pacientes totalmente não aderentes, ou seja, não
tiveram nenhuma droga prescrita detectada em soro ou urina [14-16]. Estes resultados
reforçam a importância da correta identificação dos pacients com HAR para realização da
correta classificação e acompanhamento clínico.
Existem diferentes métodos para avaliação da adesão farmacológica, porém nenhum
deles é apontado como padrão ouro, [17] pois normalmente apresentam alto custo ou baixa
14
sensibilidade e/ou especificidade. Portanto, atualmente ainda não está disponível um método
simples, acessível e confiável para detectar se o paciente esta ou não administrando a
medicação [9].
Dessa maneira, um método que identificasse o fármaco e/ou seu metabólito, com fácil
exequibilidade, se tornaria de imensa valia no cenário clínico para o correto diagnóstico e
acompanhamento destes pacientes de alto risco – os hipertensos resistentes. Nesse contexto, o
diurético poupador de potássio triantereno pode ser considerado uma boa alternativa para
verificar adesão farmacológica nestes pacientes, uma vez que ao ser excretado na urina emite
sinal de fluorescência, facilmente detectado em luz ultravioleta [18] tornando um método
mais acessível e financeiramente mais vantajoso.
Portanto, a hipótese do presente estudo é de que a quantificação da fluorescência do
triantereno em amostras de urina poderia ser um método acessível, seguro, e de fácil
execução, para monitorar e acompanhar de aderência farmacológica na HAR.
1.2 Hipertensão Arterial
A hipertensão arterial essencial (HA) é caracterizada por níveis elevados (≥
140/90mmHg) e sustentados de pressão arterial (PA). Segundo dados da Organização mundial
de saúde o número de pessoas com essa condição aumentou de 600 milhões em 1980 para 1
bilhão em 2008, representando aproximadamente 40% da população mundial acima de 25
anos [19]. No Brasil a prevalência da HA é cerca de 30% da população adulta e
aproximadamente 13% das mortes por doenças do aparelho circulatório no Brasil são
diretamente causadas pela HAS [20]. Além disso, a HÁ é considerada o maior fator de risco
para doenças cardiovasculares [1].
O arsenal terapêutico atualmente disponível para tratamento da hipertensão arterial (HA) é
amplo, porém em análise National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)
2011-2012, cerca de 12,8% a 13,6% dos pacientes em tratamento não conseguem atingir as
metas pressóricas recomendadas pelas diretrizes internacionais [2, 21, 22].
O não controle pressórico pode ser influenciado pela falta de adesão farmacológica e/ ou
tratamento inadequado, excesso na ingestão de sódio, sobrepeso, hipertensão secundária e uso
concomitante de outros fármacos. Estes fatores, quando identificados, podem ser tratados de
maneira eficaz. Além disso, fatores como fenômeno do avental branco, mensuração
inadequada de PA, falta de adesão ao tratamento e inércia terapêutica, contribuem para a
aparente resistência ao tratamento anti-hipertensivo. A complexa etiologia e os numerosos
fatores que contribuem para a patogênese da HA podem variar entre os indivíduos,
15
comprometendo a eficácia dos regimes terapêuticos. Portanto, há uma parcela significativa de
pacientes hipertensos que, mesmo excluindo-se esses fatores, ainda são resistentes ao
tratamento mesmo com o uso de múltiplos fármacos com comprovada aderência. Sendo então
classificados como hipertensos resistentes [1].
1.3 Hipertensão arterial resistente (HAR)
A HAR é definida, segundo a American Heart Association, como a PA que se mantém
acima das metas recomendadas (≥140/90mmHg), apesar do uso concomitante de 3 fármacos
anti-hipertensivos de diferentes classes em doses otimizadas, sendo, idealmente, um deles
diurético. Além disso, se encontram nessa definição, os pacientes cuja PA está controlada em
uso de 4 ou mais anti-hipertensivos. Ainda que arbitrária em termos de número de medicações
necessárias ao tratamento, essa definição da HAR existe a fim de identificar os pacientes que
devido a altos valores de PA e maior risco cardiovascular se beneficiariam de um diagnóstico
e tratamento diferenciados[3, 4].
A prevalência da HAR ainda é incerta e varia conforme a especialização do centro e o
tipo de análise epidemiológica (figura 1). Geralmente são realizados 4 tipos de estudos para se
estimar a prevalência [7]. (1) Dados de controle de PA em estudos populacionais: estimativa
indireta proveniente de estudos de prevalência, tratamento e controle de hipertensão. Dois
desses estudos reportam uma prevalência de 12% a 18% de não controle de PA apesar do uso
de 3 ou mais drogas anti-hipertensivas [23, 24]. (2) Subpopulações de ensaios clínicos, esse
tipo de estudo utiliza dados de grandes ensaios clínicos aplicando critérios de classificação de
resistência pelo número de medicações e controle de PA. Esse tipo engloba trabalhos como
Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT),
em que após cinco anos de seguimento, aproximadamente 50% dos indivíduos necessitavam
de 3 ou mais classes de fármacos para o tratamento. Neste contexto 14,6% dos hipertensos
foram considerados resistentes ao tratamento [25]. (3) Análise retrospectiva de registros: este
tipo de estimativa tem como dificuldade a não confirmação da otimização dos regimes
posológicos o que pode levar a uma superestimação da resistência. O estudo de la Sierra e
cols [26] encontrou prevalência de 14,8% utilizando a MAPA como fonte de exclusão de
pseudoresistência. Porém o caráter retrospectivo do estudo não permite a avaliação de adesão
e de otimização do tratamento. (4) estudos populacionais para identificação de HAR: Uma
análise dos pacientes do National Health and Nutrition Examination Survey, entre 2003 e
2008, classificou em hipertensos resistentes 12,8% dos indivíduos tratados com HA [27].
16
Análises do National Health and Nutrition Examination Survey nos anos 1988 a 2008,
reportou um aumento de 15,9% a 28% da prevalência de resistência, embora não tenha sido
realizada exclusão de pseudoresistência [28]. Uma recente meta-análise detectou 13,72% em
estudos observacionais e 16,32% em estudos clínicos [10].
Finalmente, estudos brasileiros estimaram uma prevalência de aproximadamente 3,0-4,5%
[29] de resistência nos pacientes hipertensos. No entanto, em estudo mais recente - The
Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil) observou-se uma prevalência de
11% de pacientes HAR [30].
Apesar da existência de diferentes estudos até o presente momento não se tem
conhecimento de uma análise ideal para se detectar a verdadeira prevalência de HAR, pois se
acredita que para isso, deveria ser realizado um estudo prospectivo abrangendo grande
número de pacientes suspeitos de hipertensão resistente, com correta exclusão de causas de
pseudoresistência [7].
Figura 1: Diagrama representando a prevalência de hipertensão resistente, estimada
principalmente por estudos realizados nos Estados Unidos (Modificado de Judd, E. e Calhoun, D.A.)
[7].
17
1.3.1 Fisiopatologia e Condições clínicas associadas
Os mecanismos de resistência ao tratamento não são totalmente conhecidos podendo
ser modulados por diversos fatores interligados, sendo a fisiopatologia da HAR multifatorial
[31] Entre os fatores descritos destacam-se: a hiperativação do sistema nervoso simpático
(SNS) e sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) [32-34]; excesso de aldosterona
[35]; expansão volêmica [33]; disfunção endotelial [36-38]; e aumento da resistência vascular
periférica [39]. Além disso, também tem sido associada à patogenia da doença a apneia
obstrutiva do sono [40, 41], resistência à insulina [42] alterações na função de adipocitocinas
inflamatórias [43, 44] e outros.
Esse grupo de pacientes apresenta outras condições clínicas associadas que contribuem
para o agravamento da doença. Os níveis elevados de PA podem levar a alterações estruturais
e funcionais em grupos de órgãos específicos [45] – lesões em órgãos-alvo (LOAs). Sabe-se
que as grandes artérias têm sua complacência diminuída por processos naturais de
envelhecimento [46] mas patologias como HA [47], diabetes [48], doença renal crônica e
tabagismo [49] também contribuem para o desenvolvimento deste processo.
A hipertrofia ventricular esquerda (HVE) é uma alteração estrutural e funcional
caracterizada por uma resposta compensatória à sobrecarga pressórica e/ou volumétrica
crônica. Existe uma relação direta entre o aumento dos níveis pressóricos e a incidência da
HVE [50]. No entanto, este aumento também está relacionado à intolerância a glicose, perfil
lipídico e tabagismo [51]. A HVE é apontada como fator de risco independente para
insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, e morte súbita [52].
Microalbuminúria é geralmente definida como uma taxa de excreção urinária de
albumina de 30 a 299 mg / dia [53]. Inicialmente foi caracterizada como marcador de doença
renal [54] e tem sido considerada como um fator de risco de morbidade e mortalidade
cardiovascular [55].
1.3.2 Diagnóstico e Pseudorresistência
O diagnóstico da HAR necessita inicialmente do afastamento da pseudorresistência. A
pseudoresistência pode ser descrita como o aparente não controle pressórico que pode ser
devido a medidas inadequadas da PA, escolha terapêutica inadequada, tanto de fármacos
quanto de dosagens inapropriadas, [56] falta de aderência ao tratamento farmacológico e não
farmacológico e hipertensão do jaleco branco [57]. Dessa forma, é muito importante para o
correto diagnóstico da HAR excluir a pseudorresistência entre os indivíduos suspeitos de
resistência terapêutica. As principais causas removíveis incluem ingestão elevada de sal e
18
álcool ou de outras substâncias exógenas que dificultam o controle pressórico (anti-
inflamatórios não hormonais, corticosteroides, contraceptivos orais, simpatomiméticos,
quimioterápicos, antidepressivos, imunodepressores, descongestionantes nasais, anorexígenos
e cocaína). Associadamente devem-se pesquisar as causas secundárias de HAR como apneia
obstrutiva do sono, doença renal parenquimatosa, estenose de artéria renal,
hiperaldosteronismo primário, feocromocitoma, doença de Cushing, hiperparatireoidismo,
coarctação de aorta e/ou tumor intracraniano.
A hipertensão do jaleco branco é excluída pela realização da MAPA ou MRPA[58].
Pacientes com combinação de medição não otimizada não deve estar incluído no grupo de
pacientes verdadeiramente resistentes [59]. Finalmente, a avaliação de adesão ao tratamento
se faz necessária, uma vez que têm sido encontradas altas taxas de pacientes não aderentes em
suspeitos de resistência ao tratamento, sendo, portanto, de suma importância para conclusão
do diagnóstico.
1.3.4 Tratamento
O tratamento da HAR aborda tanto o uso de fármacos anti-hipertensivos, conforme
sua própria definição quanto recomendações não farmacológicas adjuvantes [56]. Pacientes
com HAR devem ser orientados quanto à importância da redução de sal na dieta, perda de
peso, prática de exercícios físicos regulares e diminuição no consumo de bebidas alcoólicas
[20, 56].
O esquema anti-hipertensivo deve abordar o bloqueio de todos os possíveis
mecanismos envolvidos na HAR. A utilização de um inibidor de enzima conversora de
angiotensina (IECA) ou antagonista do receptor de angiotensina II, associado a um
antagonista dos canais de cálcio dihidropiridínico e um diurético tiazídico, é considerada a
melhor opção tripla, eficaz, sinérgica e tolerada [60]. A escolha de fármacos que sejam
adicionados ao esquema múltiplo deve ser individualizada [20]
Existem ainda outras modalidades terapêuticas que estão em desenvolvimento como a
estimulação dos barorreceptores presentes no seio carotídeo, a qual estimula o sistema
nervoso parassimpático, propiciando, além de bradicardia, aumento na excreção renal de
sódio e água. Recentemente tem sido demonstrado benefício da estimulação crônica adjuvante
ao tratamento da HAR [61, 62].
Outro tratamento que vem ganhando destaque é a denervação simpática renal. Os
nervos simpáticos renais contribuem para o surgimento e manutenção da HA, por meio de
19
liberação de renina, retenção de sódio e aumento da volemia [63]. Embora estudos utilizando
esse procedimento tenham demonstrado redução significativa da PA na HAR [64, 65],
recentemente um estudo clínico com presença de grupo sham não detectou diferença
significativa de redução de PA entre HAR e o grupo controle [66]. Além disso, foi relatado
que o ajuste do tratamento farmacológico teve redução de PA superior ao procedimento de
denervação renal [12].
1.3 Adesão
A adesão pode ser definida como o grau em que o paciente cumpre corretamente a
prescrição médica, e se estende ao comportamento do indivíduo perante as recomendações
médicas tanto farmacológicas quanto não farmacológicas [67]. Atualmente diversos termos
são utilizados para essa definição, são eles : aderência, persistência, concordância e o termo
do inglês “compliance”. Estes termos são constantemente utilizados como sinônimos, embora
os termos “paciente compliance” e “aderência a medicação” sejam mais frequentemente
utlizados [68].
O termo aderência é mais aceito por alguns autores do que compliance, por sugerir
uma atuação mais partcipativa do paciente em sua terapia, sugerindo uma aliança entre o
médico e paciente [69]. Esses dois termos possuem a característica de serem quantificáveis,
levando em consideração as doses administradas. Enquanto concordância, cooperação, e
aliança terapêutica implicam um encontro de opiniões entre cuidadores e pacientes. Devido à
complexidade do tema e fatores envolvidos na adesão ao tratamento, nenhum termo usado
sozinho é capaz de sintetizar o entendimento sobre o assunto [68]. Uma diretriz da American
Heart Association sugere que a aderência depende de conhecimento, motivação, habilidade e
recursos do paciente para seguir a recomendação do profissional de saúde [70].
A adesão pode ser dividida em três componentes (1) iniciação; quando o paciente
administra a primeira dose da medicação prescrita, (2) implementação: com a continuação do
processo de iniciação, levando em conta o quanto as doses administradas pelo paciente
concordam com as doses da prescrição, e finalmente (3) descontinuação: quando há a omissão
da próxima dose que deveria ser administrada, além da não administração de demais doses. A
persistência é o período entre a iniciação e a última dose, precedendo a descontinuação [68].
Já é estabelecido que a eficácia e benefício da medicação só será alcançada se o
paciente cumprir corretamente a prescrição médica. No entanto, são encontrados baixos
índices de adesão ao tratamento crônico, especialmente quando comparado ao tratamento
20
agudo. Não existe um consenso para classificar uma adesão satisfatória, podendo variar de
acordo com o paciente e o regime de medicação. No entanto, um valor bem aceito e,
atualmente descrito como critério de adesão, é o uso maior que 80% da medicação prescrita
[69, 71].
Quando um paciente não responde à terapia deve-se primeiramente investigar a
adesão terapêutica. Essa verificação se faz necessária tanto para manter um tratamento efetivo
e eficiente, quanto para fornecer dados para o melhor entendimento dos fatores relacionados
à não adesão. Em estudos clinicos a avaliação de adesão ao tratamento permite verificar
desfechos clínicos e os impactos econômicos relacionados a adesão e persistência [69, 72].
Estima-se que a adesão ao tratamento de doenças crônicas em países desenvolvidos
seja de 50% [73], mas estudos realizados no Brasil reportam taxas de adesão de 19,7% a
65,7% para pacientes hipertensos [74, 75].
De maneira geral, mesmo verificando estudos que utilizaram terminologia semelhante,
encontra-se uma grande diferença nos métodos e nas definições utilizadas [72]. Isso poderia
justificar o encontro divergente dos resultados apresentados pelos diferentes estudos. Além de
que, é importante ressaltar que apesar de existirem diversos métodos para a avaliação da
adesão nenhum é apontado como padrão ouro [17].
1.3.1 Métodos para avaliação de adesão
Os métodos para avaliação de adesão podem ser divididos em duas vertentes: diretos
ou indiretos [69]. Os métodos indiretos apresentam baixo custo e boa factibilidade de
aplicação [75], porém não é possível comprovar a ingestão da medicação. Entre os métodos
existentes podemos citar: relatório do paciente, diário do paciente, contagem de comprimidos,
reabastecimento de receitas e monitoração eletrônica de medicação. A resposta clínica e
opinião médica são os métodos mais empregados pelos médicos, pois são de fácil
aplicabilidade. Porém, é importante mencionar que são pouco sensíveis, já que podem existir
outras razões para o mau controle da pressão além da não adesão [67].
Um outro método indireto de fácil aplicabilidade é a utilização de questionários de
auto relato. Entre eles se destaca a escala de adesão terapêutica de Morisky, uma técnica
validada para pesquisa e extensamente utilizada. A escala de 8 itens de Morisky (MMAS-8)
[76] é um instrumento de auto relato com oito perguntas de forma a avaliar o comportamento
aderente do paciente. Foi aprimorada de uma escala anterior que composta por 4 itens [77].
Foi traduzida e validada para a língua portuguesa por Oliveira-Filho e cols.[78], Essa escala
mede o comportamento de tomada de medicação por um questionário com perguntas fechadas
21
para respostas de “sim” ou” não”, exceto pela última questão que contêm 5 alternativas
(Nunca /Quase Nunca/Ás vezes/ Frequentemente/Sempre). O nível de aderência é calculado
com a soma de pontos das questões, categorizado em três níveis de aderência: alta aderência
(8 pontos), média aderência (< 8 a 6 pontos) e baixa aderência (< 6 pontos) [74].
Os métodos diretos são aqueles que procuram confirmar se o paciente realmente
administrou a medicação, para isso podem ser utilizados métodos para detecção do fármaco
e/ou metabólito na urina, além do uso de marcadores (traçadores) [67]. Esses métodos são
confiáveis e de alta sensibilidade e especificidade[15, 79], porém devido aos equipamentos e
técnicas utilizadas são muito caros e muitas vezes com pouca aplicabilidade no cenário
clínico. Os métodos para avaliação de adesão podem ser resumidos como na figura 1.
Figura 2: Esquema representando as duas vertentes de avaliação de adesão e seus métodos
correspondentes.
Cada método de avaliação tem suas vantagens e desvantagens e, portanto, mais de
um método pode ser necessário. Um estudo recente demonstrou limitada sensibilidade e
especificidade no uso de questionários de auto relato para detectar a falta de adesão em
pacientes aparentemente resistentes. Adicionalmente, demostraram resultados divergentes
quando comparada a detectação de medicação em soro, pois o método direto demontrou
maior porcentagem de não adesão quando comparado com o método indireto [80].
22
A variação encontrada entre métodos diretos e indiretos exacerbam a dificuldade de
detecção de não adesão em pacientes resistentes. Dessa maneira, um método que identificasse
o fármaco e/ou seu metabólito, com fácil exequibilidade, se tornaria de imensa valia no
cenário clínico para o correto diagnóstico e acompanhamento destes pacientes de alto risco –
os hipertensos resistentes.
1.4 Triantereno
Pertence ao grupo de diuréticos poupadores de potássio. Atua dentro do néfron na
porção final do túbulo distal e ducto coletor, que possuem limitada capacidade de absorção
de solutos, portanto o bloqueio do canal de Na+
ocasionada pelo fármaco aumenta levemente
as taxas de excreção de Na+
e Cl
- além de reduzir as taxas de K
+ ,H
+ , Ca
2+e
Mg
+ [81].
É metabolizado no fígado em metabólito ativo sulfato de hidroxitriantereno [82] que
possui uma ação comparável ao fármaco original. É absorvido por via oral possuindo uma
biodisponibilidade de 50%, e um tempo de meia vida de ~ 4 horas. Por possuir leve indução
de natriurese, é comumente utilizado em associação com outros diuréticos, geralmente com a
função de diminuir a perda de K+
ocasionada pelos mesmos [83, 84].
Após administrada, essa droga e metabólito emitem fluorescência em amostras de
plasma ou urina [85-87]. Essa propriedade permite detecção de administração da droga por
um teste simples [18]. Estudos da década de 80 demostraram a aplicação dessa característica
do triantereno para acompanhamento de adesão farmacológica em hipertensos [88, 89].
Entretanto, nos hipertensos resistentes não há indícios da aplicação dessa técnica.
A utilização da análise de fluorecência na urina após ingestão de triantereno pode
representar uma maneira prática, simples e eficaz para avaliação de adesão nessa população
que necessita de uma correta caracterização e acompanhamento mais cuidadoso, os
hipertensos resistentes.
1.5 Adesão farmacológica na HAR
A adesão à medicação prescrita é um fator determinante do manejo de diversas
condições crônicas [72], já que adesão não satisfatória dificulta a obtenção de melhores
resultados no controle da doença. O caráter assintomático da hipertensão arterial dificulta a
adesão ao tratamento. A primeira consequência das baixas taxas de adesão ao tratamento
medicamentoso proposto é a falha no controle da PA [8, 74, 90]. O não cumprimento das
metas pressóricas reprenta um aumento no risco cardiovascular independentemente de outros
23
fatores de riscos associados [1]. Estudos apontam que alta aderência a terapia anti-
hipertensiva diminui de 23% a 38% o risco de eventos cardivasculares, como infarto agudo do
miocárdio e acidente vascular cerebral [91-93].
Estudo de revisão sistemática aponta que a adesão é inversamante proporcional ao número de
doses [94], o que dificulta o tratamento de pacientes hipertensos resistentes já que esses
administram maior número de medicações. Esses pacientes apresentam também maior risco
cardiovascular e lesões de órgão alvo quando comparados aos pacientes respondedores do
tratamento [95, 96]. Portanto, há a necessidade de uma averiguação de adesão nesse grupo,
visto que uma correta identificação permite um acompanhamento mais rigoroso com o
objetivo de reduzir o risco cardiovascular nessa população.
Estudos utilizando métodos diretos apresentam altas taxas de não adesão em HAR
podendo chegar a 65,5% [13] e até mesmo a pacientes totalmente não aderentes, ou seja, não
tiveram nenhuma droga prescita detectada em soro ou urina [14-16]. As altas taxas
apresentadas em estudos demontram que a adesão é um problema relevante e extensamente
não diagnosticado na prática clínica [97]. Nosso grupo de pesquisa mostrou que a intensa
monitorização da adesão propiciou aumento na porcentagem de pacientes aderentes –
passando de 63,6% de aderentes para 94% ao final do protocolo [98]. Além disso, o
acompanhamento da adesão ajudou a identificar os pacientes verdadeiramente resistentes.
24
2. OBJETIVOS:
1. Avaliar se a quantificação por fluorescência do triantereno excretado na urina é um
método eficaz na avaliação da adesão farmacológica em HAR.
2. Verificar se o método direto com triantereno está associado ao indireto (Escala de
adesão terapêutica de oito itens de Morisky - MMAS-8)
3. Avaliar a associação da adesão farmacológica por método direto com parâmetros
pressóricos em hipertensos resistentes.
25
3. METODOLOGIA
3.1 CASUÍSTICA
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências
Médicas da Universidade Estadual de Campinas (Parecer nº 546.698/2014).
Os pacientes foram avaliados no Ambulatório de Hipertensão Resistente do Hospital
de Clínicas, FCM-UNICAMP. Cada participante assinou o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE), após compreendê-lo plenamente.
O diagnóstico preciso de HAR era dado após um seguimento criterioso de 6 meses,
com confirmação das medicações previamente prescritas, constatação dos níveis de PA com
esfigmomanômetro digital devidamente calibrado e Monitorização Ambulatorial da Pressão
Arterial (MAPA), a fim de se excluir a hipertensão do jaleco branco [2-4].
As causas secundárias de Hipertensão arterial também eram excluídas [4]. Todas as medidas
pressóricas foram realizadas por profissional devidamente treinado de acordo com as
diretrizes vigentes [20].
Por fim, foram também selecionados indivíduos hipertensos estágios 1 e 2,
controlados (níveis pressóricos <140/90mmHg) com uso de 1 ou 2 medicações anti-
hipertensivas e normotensos sem uso de medicação anti-hipertensiva.
Os critérios para inclusão no estudo foram: ter diagnóstico de HAR (AHA Guidelines
on Resistant Hypertension, 2008); estar com consultas médicas programadas de forma
habitual; possuir entre 18-65 anos de idade; ser capaz de compreender, verbalizar e responder
questões; concordar em participar do estudo e assinar o Termo de Consentimento Livre
Esclarecido (TCLE), após claramente entendê-lo; estar em seguimento regular em nosso
ambulatório há pelo menos seis meses; ter adesão comprovada ao tratamento não
farmacológico; mulheres em fase de reprodução devem estar sob uso de método contraceptivo
comprovadamente eficaz; estar em uso de um diurético tiazídico.
Os critérios de exclusão compreenderam: presença de cardiopatia isquêmica;
valvulopatias; insuficiência cardíaca descompensada; arritmias cardíacas importantes;
nefropatias; hepatopatias; uso de substâncias ilícitas; pacientes com diagnóstico comprovado
de hipertensão secundária; mulheres grávidas ou com intenção de engravidar.
O presente estudo foi dividido em duas etapas, a saber:
(1) Teste piloto
Inicialmente foram utilizados doze voluntários, sendo nove normotensos e três
hipertensos estágios 1 e 2. Foi realizada coleta de urina antes da administração oral de
26
Triantereno (controle basal), e após administração assistida de meio comprimido de
Iguassina® (Triantereno 50mg + Hidroclorotiazida 50mg). Coletamos a urina de forma
seriada pelo período de duas até vinte horas após a administração da medicação.
(2) Avaliação da aderência em pacientes hipertensos resistentes
Foram selecionados aleatoriamente do Ambulatório de Hipertensão Resistente do HC-
Unicamp 21 pacientes hipertensos resistentes.
O diurético tiazídico já utilizado pelos pacientes foi substituído por Iguassina®
(Hidroclorotiazida50mg + Triantereno50mg), sendo essa medicação dispensada ao paciente. A
avaliação da aderência através da detecção do Triantereno foi realizada em três tempos, de
forma aleatória, por parte do protocolo - o paciente recebia a solicitação para coletar a
amostra de urina por telefone um dia anterior à visita domiciliar para a coleta da mesma.
3.2 Procedimentos realizados:
- Processamento das amostras de urina
As amostras foram acondicionadas à temperatura de 4ºC por no máximo 24 horas após
a coleta. Uma alíquota de cada amostra foi submetida ao processo de extração para a mesma
proporção de clorofórmio (pH=7), e a solução agitada por 5 minutos. A fase clorofórmica
contendo o metabólito de interesse foi medida pelo fluorímetro no comprimento de onda de
366nm de excitação e 436nm de emissão [99].
- Exames laboratoriais
Os pacientes elegíveis para o estudo fizeram coleta do material para triagem (exames
bioquímicos de rotina solicitados aos pacientes em acompanhamento no Ambulatório de
Hipertensão Resistente do HC-FCM/UNICAMP). Os exames laboratoriais solicitados foram:
hemoglobina glicada (HbA1c), concentrações de insulina basal, sódio e potássio urinários,
cortisol plasmático, colesterol total, colesterol de baixa densidade (LDLc), colesterol de alta
densidade (HDLc), triglicérides, ureia, creatinina, clearence de creatinina, concentração sérica
da aldosterona, microalbuminúria, renina e cortisol urinário.
- Pressão arterial de consultório
As medidas da PA foram feitas segundo as orientações preconizadas pelas VI
Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial [20].
A pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD) de cada paciente foi medida três
vezes utilizando-se um esfigmomanômetro digital (Omron HEM-711DLX) em ambos os
braços, na posição sentada, após cinco minutos de repouso. A média de duas maiores medidas
consecutivas obtidas em um dos braços foi usada se variação abaixo de 5 mmHg.
- Monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA)
27
Todos os indivíduos foram submetidos a MAPA por um período de 24h, pelo processo
[100], utilizando-se o equipamento Spacelabs 90217 (Spacelabs Inc, Redmon, WA, EUA)
[101] de acordo com as diretrizes brasileiras vigentes de [102]. Foram avaliadas as médias de
PA sistólica, diastólica e frequência cardíaca.
- Monitorização residencial da pressão arterial (MRPA)
A MRPA é método destinado a fazer registro da PA fora do ambiente de consultório,
pelo próprio paciente ou pessoa capacitada para tal, com equipamento validado e calibrado,
durante o período de vigília, obedecendo a um protocolo previamente estabelecido e
normatizado. Os pacientes levavam para casa aparelhos de pressão automáticos, digitais e
com capacidade de armazenamento de 30 medidas Omron Model HEM-705 CP (Omron
Corporation, Tokyo, Japan), e realizavam medidas de PA realizadas de acordo com as
diretrizes vigentes. Os pacientes mediram então a PA durante um período de 7 dias, sendo
duas medidas antes do café da manhã e da administração de medicação anti- hipertensiva e
duas medidas antes do jantar [103].
- Escala de adesão terapêutica de MORISKY
Um dos métodos mais utlizados na literatura para determinação de adesão à
terapêutica é a Escala de adesão terapêutica de Morisky de quatro itens (MMAS-4). Para esse
estudo foi utlizada a Escala de adesão tereapêutica de Morisky de oito itens (MMAS-8), que é
complementação da primeria. É um teste de avaliação indireto, pois analisa o comportamento
do paciente frente à tomada de medicamentos [76, 77].
A forma de avaliação é feita através de questões com respostas categorizadas entre sim
ou não, (sim= 0; não = 1), e a última pergunta possui uma escala de 5 respostas (Nunca
/Quase nunca/ Ás vezes/ Frequentemente/ Sempre) (Anexo 1). O grau de adesão terapêutica é
determinado pela pontuação resultante da soma das questões, sendo considerada alta
aderência (aderente) quando atinge-se a pontuação de 8; média adesão, quando atingida 6 a
<8 pontos e, baixa adesão, quando não se atinge 6 pontos [74, 78].
.
- Análise estatística
Para as análises estatísticas os pacientes eram divididos em dois grupos definidos pela
avaliação de aderência pelo método direto estudado: (1) aderente (n=9) e não aderente (n=12).
As variáveis categóricas foram expressas como porcentagem (%) e as contínuas expressas
como média e desvio padrão, quando em distribuição normal, ou como mediana e intervalo
interquartil quando a distribuição era não normal. As comparações das variáveis contínuas
foram realizadas usando-se os testes t de Student ou Mann-Whitney, segundo suas
28
distribuições; e das categóricas usando-se os testes de qui-quadrado ou exato de Fisher. A
análise de concordância entre o método direto (estudado) e o indireto Morisky foi feita com
auxílio do teste de concordância de Kappa. A curva ROC (receiver operating characteristic)
foi utilizada na fase inicial do estudo, em seu teste piloto para determinação do ponto de
fluorescência com melhor sensibilidade e especificidade para ser o “corte” para definição de
aderência ou não no grupo HAR. Como no teste piloto a aderência era conhecida (por
administração assistida do fármaco) era possível a identificação de ambas sensibilidade e
especificidade [104].
As análises foram realizadas com auxílio dos softwares SPSS for Windows versão
13.0 – Statistical Package for the Social Science (SPSS Inc Chicago IL – USA) e GraphPad
Prism version 5.00 for Windows (GraphPad Software, San Diego California USA). Foi
adotado o nível de significância α=0,05.
29
4. RESULTADOS:
Tel: +55-19-3521-9538 Heitor Moreno Jr., MD, PhD
Fax: +55-19-3289-2968 email:[email protected]
21 JULHO 2015
A COMISSÃO DE PÓS-GRADUAÇÃO-FARMACOLOGIA
O manuscrito anexado a seguir já está pronto e será submetido para o periódico
Journal of Hypertension ISSN: 0263-6352, tão logo passe pela aprovação de todos os co-
autores.
Atenciosamente
Nathália Batista Corrêa
Prof.Heitor Moreno Jr.
Dr.Rodrigo Modolo
Faculdade de Ciências Médicas – Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Departamento de Farmacologia- Laboratório de Farmacologia Cardiovascular
Campinas, SP, Brasil. 13081-970
email: [email protected]
FARMACOLOGIA CARDIOVASCULAR
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS - UNICAMP
CAMPINAS, 13083-970, SP, BRASIL
30
Title: A practical and direct approach for antihypertensive adherence in Resistant
Hypertensive patients
Authors: Nathalia Batista Correaa, Ana Paula de Faria
a, Alessandra V. Ritter
a, Andrea
Rodrigues Sabbatinia, Aurélio Almeida
a, Veridiana Brunelli
a, Rodrigo Modolo
a, Heitor
Morenoa.
Affiliations:
a Cardiovascular Pharmacology Laboratory, Department of Pharmacology, Faculty of Medical
Sciences – University of Campinas (UNICAMP), Campinas, SP, Brazil.
Corresponding author:
Nathalia Batista Corrêa. Laboratory of Cardiovascular Pharmacology. FCM 10 Building, 1st
Floor, University of Campinas. Campinas – SP, Brazil. ZIP code: 13083-970. Phone: +55 19
3521 9538; E-mail: [email protected]
31
ABSTRACT
Background: Confirmation of medication adherence is a challenge in clinical practice and but
essential for the accurate diagnosis of resistant hypertension [105]. Although it is well
established that drug adherence is critical for controlling BP, there are still difficulties
applying a simple, inexpensive, and reliable assessment of adherence in the clinical setting.
We aimed to test a simple method to assess adherence in RH patients.
Methods: A pilot study was performed which demonstrated a progressive increase in urine
fluorescence, reaching a peak around 6 hours, after triamterene administration (p<0,05 vs. 0
hours; p<0,05 vs. 10 hours). ROC curve analysis provided a cutoff point in the fluorescence
value. After that, we conducted a study in patients with RH. Twenty-one patients referred to
the Resistant Hypertension Clinic were prescribed triamterene and were monitored for a 30-
day period. We conducted two unannounced randomly selected home visits for urine
collection to test drug intake that day. Office, home and 24-hour ambulatory blood pressure,
biochemical data, and Morisky Monitoring Adherence Scale (MMAS-8) were systematically
acquired. According to adherence indicated by urine fluorescence, subjects were divided into
adherent and non-adherent groups.
Results: We found 9 adherent and 12 (57%) non-adherent patients. No differences were found
between groups regarding baseline characteristics or prescribed medications; Kappa’s test
showed concordance between adherence through MMAS-8 and fluorescence (Kappa=0.61;
CI95% 0.28-0.94; p=0.005). Non-adherent patients had higher office (81±11 vs 73±6 mmHg,
p=0.03), 24-h ABPM (75±9 vs 66±7 mmHg, p=0.01) and HBPM (77±9 vs 67±8 mmHg,
p=0.01) than their counterparts.
Conclusions: Non-adherence to antihypertensive therapy is high in patients with RH, even
when assessed in clinics specialized in this condition. Fluorometry to detect a drug in the
urine of RH patients is safe, easy and reliable to assess non-adherence.
Keywords: adherence assessment, triamterene fluorescence, resistant hypertension.
32
INTRODUCTION
Resistant hypertension is a condition in which blood pressure (BP) levels remain
above goal (140/90 mmHg) despite the use of three antihypertensive agents at optimal doses
including if possible a diuretic, or when the BP is controlled with the use of four or more
antihypertensive drugs (1). Since there is a large number of drugs prescribed, the adherence to
the therapy is crucial for the accurate diagnosis of this important condition (2) and a challenge
in clinical practice. In patients with RH, adherence verification is essential. Non-adherence to
treatment is one of the largest public health problems and is considered a major cause of the
lack of BP control (3), thus negatively impacting cardiovascular outcomes. Specifically, the
RH population requires greater medication expenses, medical visits and frequent follow-up
(4).
The prevalence of RH is not well established, but non-adherence no-doubt
overestimates the real number of patients with RH (5). Interestingly, a couple of studies
analyzing urine samples of patients with apparent RH found that some patients had none of
the prescribed drugs detected in urine (6-7).
Although it is already established that drug adherence is critical for controlling BP,
there remain difficult to apply a simple, inexpensive and reliable method in the clinical setting
(4). Thus, a method to identify the drug and/or metabolite with easy practicability would be of
immense value in the clinical setting for the diagnosis and monitoring of these high-risk
patients. Some antihypertensive agents show natural fluorescence in urine, and the potassium-
sparing diuretic triamterene (with low drug antihypertensive power) has shown to emit
fluorescence, and can in a very simple way be detected in urine only by the observation of
fluorescence (8-9).
With that, we designed this study to test the adherence of true resistant hypertensive
patients to the prescription of triamterene, comparing it to the widely used method of Morisky
medication adherence scale (MMAS-8) (8). An additional goal was to test the feasibility of
using this method in the clinical setting.
METHODS
This single center, interventional, proof-of-concept trial was conducted after signed
informed written consent was obtained from all participants included and after approval by
the Research Ethics Committee (546.698/2014) at the Faculty of Medical Sciences of
33
University of Campinas (Campinas, Brazil). The study was divided into two parts: (1) a pilot
study, and (2) the adherence assessment in RH trial.
Study population
For the pilot study, a total of 12 patients were recruited, nine healthy volunteers and
three mild-moderate hypertensive subjects with antihypertensive monotherapy followed in an
Outpatient Hypertension Clinic at UNICAMP University Hospital.
All included patients for the second phase – the adherence assessment – were in
regular follow up for at least 3 years in our specialized Outpatient Resistant Hypertension
Clinic at the University Hospital, State University of Campinas (UNICAMP), São Paulo,
Brazil. For the precise diagnosis of RH, all followed patients had already been through a 6-
month initial follow-up, in order to confirm this diagnosis after exclusion of pseudoresistance,
with measurements of office BP and ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) to
exclude white coat hypertension as well as exclusion of secondary causes of hypertension (1).
The exclusion criteria were medical history or clinical symptoms of decompensated
heart failure (ejection fraction < 50%), presence of cardiomyopathy, important cardiac
arrhythmias, valvular or pericardial heart diseases, patients with cerebrovascular peripheral
vascular diseases, nephropathy, liver dysfunction, autoimmune diseases and drug abuse,
pregnancy or intending to become pregnant. All the RHTN patients had to have been
prescribed a thiazide diuretic.
This study was conducted in two stages:
(3) Pilot test
Nine normotensives and three hypertensive subjects were recruited. The hypertensive
subjects were taking a calcium channel blocker or an ACE inhibitor or thiazide diuretic. Urine
samples were taken before and after oral drug administration of Iguassina® (Zambom, Brazil)
(Triamterene 25mg + Hydrochlorothiazide 25mg), every 2 or 3 hours for a total period of 24
hours. This phase was performed to assess feasibility of the study as well as to identify the
best fluorescence unit cutoff value for dichotomizing adherence and the best time after drug
administration to collect urine for analysis.
(4) Adherence assessment in resistant hypertensive patients
According to the pilot test results we performed the adherence assessment in subjects
with RH. Twenty-one consecutive patients referred to the Resistant Hypertension Clinic were
included.
34
After enrollment, subjects had a clinic visit, after overnight fasting, where we
performed urine sample collection, office BP, biochemical data, 24h ABPM and applied the
Morisky Medication Adherence Scale (MMAS-8) (10-11). Blood samples were collected at
08:00 a.m. after overnight fasting by venipuncture. After that, patients were provided the
prescription and instruction to add the drug Iguassina® in the place of hydrochlorothiazide
for a 30-day period to their therapeutic regimen. For the following month, we made two
unannounced randomly selected home visits, 4 to 5 hours after the scheduled time of
triamterene intake for urine sample collection (to test for triamterene intake that day). During
the first week of the intervention, patients were instructed to perform home blood pressure
measurement (HBPM) (12). The third and final visit were scheduled and done at the clinic to
collect urine sample, perform a new 24h ABPM and to apply again the MMAS-8.
Blood pressure measurements
Office systolic BP (SBP) and diastolic BP (DBP) were measured at regular clinic
appointments by a trained professional with patients in the sitting position using a validated
digital sphygmomanometer (HEM-907XL, OMRON Healthcare Inc., Bannockburn, IL, USA)
after a 10-min. rest. Measurements were assessed three consecutive times with a 3-minute
interval between measurements (13).
Twenty-four hour ABPM was taken using automatic oscillometric monitor (Spacelabs
90207, Spacelabs Inc, Redmon, WA, USA). The patients were instructed to keep normal daily
activities and to take notes of the 24-hr time period activities in a personal diary. ABPM was
performed at the start (baseline measurement) and the end of the adherence study.
Home blood pressure measurements (HBPM) was performed by digital automatic
monitors (Omron Model HEM-705 CP, Omron Corporation, Tokyo, Japan), patients measure
blood pressure with this provided device, two measurements before breakfast and medication
administration and two measurements before dinner for a seven days period (12).
Morisky Monitoring Adherence Scale (MMAS-8)
The Morisky Medication Adherence Scale (MMAS-8) (10-11) was utilized. This scale
measures patients medication-taking behavior by a self-report questionnaire with yes or no
questions, except the last question that have five alternatives (Never or Rarely/Once in a
while/Sometimes/Usually/All the time).
35
The adherence level was calculated with a score sum of points, which were divided
into 3 levels of adherence: high adherence (score 8), medium adherence (score 6 to < 8), and
low adherence (score < 6) (14). For our analysis, only subjects with high adherence were
considered adherent.
Processing of urine samples
The samples (200mL) were stored at 4ºC no later than 24 hours after collection. An
aliquot of urine samples were extract with chloroform (Labsynth, São Paulo, Brazil) and
measured on fluorimeter (F-7000, Hitachi, Tokyo, Japan) at 366nm excitation and 436nm
emission (15).
Statistical analysis
Data are expressed as mean ± standard deviation or median and 1st and 3
rd quartiles
according with data distribution, assessed by Shapiro-Wilk test. Student´s t-test or Mann-
Whitney test were performed according to data distribution for continuous variables, and chi-
square or Fisher’s test was used for categorical variables. The concordance between the
method of fluorescence analysis and MMAS-8 was performed by Kappa’s test. ROC curve
(receiver operating characteristic) was performed in the pilot test for determination of a cutoff
point of fluorescence value with higher sensitivity and specificity for definition of adherence
in our sample. Adherence was considered if patient was positive in all three urine samples.
Patients were distributed in two groups (adherent / non-adherent) according to urine analysis.
The level of statistical significance adopted was 0.05.
RESULTS
(1)Pilot test
Analyzing the serial collection urines over 24 hours after triamterene administration a
progressive increase of fluorescence was observed, reaching a peak around 6 hours. However,
after this time the fluorescence decreased gradually to values similar to base line. Patients
who did not receive triamterene showed no changes in fluorescence values (Figure 1A).
Dividing the collection period into three times – before (0h), 6 and 10 hours after
administration of the drug (Figure 1B), only the 6th
hour showed a significant difference
between the groups, indicating that this would be the maximum time for adherence
assessment with fluorometric evaluation.
36
ROC curve analysis was used to determine the cutoff point to classify the patients by
adherence or non adherence. The cutoff point for adherence was 0.044x106 units of
fluorescence, with a sensitivity and specificity over 99%. Values above this cutoff point were
considered positive for triamterene administration.
(2) Adherence assessment in resistant hypertensive patients
Considering the cutoff obtained by ROC Curve to classify adherence based on urine
fluorescence, we identified 9 resistant hypertensive patients as adherent and 12 s non-adherent
– 57% of non-adherence. Table 1 shows the general characteristics and biochemical data of
these patients by group. No statistical differences were found between groups regarding
baseline characteristics or medications use (Table 2). However, we found that non-adherent
patients had higher diastolic blood pressure than adherent subjects, including office,
ambulatory and home BP measurements in all periods (Table 3).
There was no difference on the percentage of adherent subjects (by the MMAS-8
questionnaire) between the first and final application of the MMAS-8 questionnaire (19% vs.
43%, p=0.18, respectively). Comparing the two methods (final MMAS-8 evaluation and urine
fluorescence), 78% of patients considered adherent by MMAS-8 were also considered
adherent in the urine test. Also Kappa’s test showed that the concordance between the two
methods studied was 0.61 (IC95% 0.28-0.94; p=0.005).
DISCUSSION
Our main findings were 2-fold. First, the direct method proposed to assess adherence
detected increase an in fluorescence of urine after the administration of triamterene in the
controlled part of our study. This provides important support for a potential tool for
assessment of adherence in hypertensive patients, especially in RH. Second, we found a high
rate of non-adherence in our cohort of patients (57%), comparable to the applied MMAS-8,
already validated for this purpose.
Pharmacological adherence has been discussed for years, and it has been considered a
major obstacle in achieving BP control (3,16), which leads to increased risk of cardiovascular
events independent of other risk factor (17). Studies indicate a reduction about 23% to 38% in
risk of cardiovascular events in patients adherent to antihypertensive therapy, compared to
those who are non-adherent (18-20).
37
Non-adherence to therapy is a common cause of pseudo-resistance, along with
incorrect BP measurements and white coat hypertension (21). The proper distinction between
apparent and “true” RH is crucial, since the former has worse clinical outcomes than those
with false resistance (22), and it also requires higher costs due to greater number of
medication and medical visits at specialized clinics (4). Our group has already shown that
adherence assessment helps identify “true” RH, since even with high adherence; some
patients do not reach BP goals (2).
Although adherence may be determined by several methods, there is no gold standard
for it (23). The indirect methods including – self-report, pill count, the control of prescription
refill – are widely used because of easy applicability. However, since these methods,
including the most used method (MMAS-8) in based on the patients’ behavior, it can be
manipulated, overestimating adherence. Therefore, none of these methods are able to detect if
the prescribed medication was actually ingested (24). On the other hand, direct methods are
considered more robust, through urine or blood measurements, although they are expensive
and cannot confirm the actual doses taken (25). A recent study showed a limited sensitivity
and specificity of self-report method in detecting non-adherent patients with apparent
resistance to treatment, and showed difference in non-adherence detection compared to serum
analysis (26). This finding, however, also demonstrated that more than one method can be
applied in clinical practice: (1) indirect methods can be worked for adherence screening and
(2) direct method would help to verify true adherence to therapy.
The fluorescence property of drugs, such as the one used in this study (triamterene)
allows detection of ingestion with a simple test (27). Lücher et al (8) and Foerster et al (9)
have already used this tecnique for assessment of adherence in hypertensive patients.
Fluorimetry is inexpensive and has a high sensitivity (28) and therefore may serve as a viable
method to document adherence in patients with RH.
We demonstrated a significant difference in urine fluorescence between the subjects
who took triamterene compared to those who did not. The monitoring of RH patients with
triamterene could easily detect non-adherent patients in the clinical setting. Non-adherent
patients showed a higher diastolic blood pressure when compared to adherent subjects, in
accordance with other studies (6, 29). These findings demonstrate an obvious association of
non-compliance to medication regimen with the lack of BP control. Also, we can infer by
these findings that in RH patients the antihypertensive therapy has a major impact on diastolic
blood pressure.
38
Another important considertion of a simple assessment of adherence is for use in new
trials of intervetion for RH patients. The recent SYMPLICITY-3 demonstrated no signficant
difference of blood pressure reduciton in RH compared with sham control; however, one of
the limitations listed was the non assesement of adhrence in the subjects (30). In fact, there
has been described alarming levels of complete non-adherence to medications in subjects
supposably with RH referred to renal denervation (6). Also in these interventional studies, the
patients could improve medication adherence in their follow-up (even in the sham group) -
the Hawthorne effect, thus significantly impacting the results of the trial.
Some limitations to our study must be acknowledged, including the small sample size
and that the method used for adherence tests only the adherence for a certain drug
(triamterene) and not for all of patients antihypertensive medications. In adddtion, only short-
term adherence was tested, thus potentially misleading interpretation of long-term adherence,
equal to limitation of several studies that used direct methods (6). We tried to minimize this
issue performing three unannounced visits to test the adherence more than once.
In conclusion, non-adherence to antihypertensive therapy is high in RH, even when
assessed in clinics specialized in this condition. Fluorometry to detect triamterene in the urine
of RH patients is shown to be safe, easy and reliable to assess non-adherence. With further
larger studies and possible extension to other drugs this could be an important tool to facilitate
adherence assessment easily and reliably in RH.
39
Table 1: General characteristics of adherent and non-adherent RH subjects.
Adherent
(n= 9)
Non-adherent
(n= 12)
p-value
Age (years)
Female %, (n)
60 ± 8
67% (6)
58 ± 11
50% (6)
0.68
0.66
Black race %,(n)
BMI (Kg/M2)
Years of Hypertension
Years of follow up
Smoking %, (n)
Alcoholism %, (n)
Diabetics %, (n)
Sedentary lifestyle %, (n)
Married %, (n)
LVMI (g/m2)
PWV (m/s)
Biochemical data
Cholesterol (mg/mL)
HDL (mg/mL)
LDL (mg/mL)
Triglycerides(mg/mL)
HbA1c (%)
Creatinine (mg/mL)
Microalbuminuria (mg/g)
Creat Clear (mL/min/1,73m2)
Aldosterone (pg/mL)
Renin (pg/mL)
67% (6)
34 ± 8
14 (6-26)
9 ± 5
67% (6)
11% (1)
67% (6)
67% (6)
45% (4)
104(90-145)
9.3 ± 2
169 ± 39
46 ± 14
97± 35
102(76-148)
6.4(5.8-8.2)
0.9(0.8-1.0)
17(9-109)
86 ± 24
121(43-175)
33.1(9.9-44.9)
58% (7)
31 ± 5
12(6-29)
9 ± 4
58% (7)
0%
67% (8)
75% (9)
50% (6)
97.5(82-116)
9.4 ± 2
183 ± 40
42 ± 10
104 ± 30
125(104-296)
6.7(6.0-9.8)
1.0(0.7-1.0)
26(5-201)
90 ± 30
69(27-116)
9.4(5.4-41)
1.00
0.21
0.79
0.85
1.00
0.43
1.00
1.00
1.00
0.33
0.87
0.44
0.51
0.67
0.19
0.57
0.78
0.76
0.77
0.17
0.26
Values are expressed as mean ± standard deviation or median (1st, 3rd quartiles), according to data
distribution.BMI: body mass index, LVMI: left ventricular mass index, PWV: Pulse wave velocity,HbA1C:
glycated hemoglobin; Creat Clear: creatinine clearance; LDL and HDL: low- and high-density lipoproteins,
respectively;
40
Table 2: Medication in use among Adherent and Non-adherent RH subjects.
Adherent
(n= 9)
Non-adherent
(n= 12)
p-value
AntiHT drugs
Number of classes
Diuretics (thiazide)
ACEI %, (n)
ARB %, (n)
Beta-blockers %, (n)
CCB %, (n)
α-agonists %, (n)
Spironolactone %, (n)
Other medications
Hypoglycemic %, (n)
Statins
4 ±1
100%
33 % (3)
55% (5)
44% (4)
88% (8)
33% (3)
33% (3)
67%(6)
55%(5)
4 ± 1
100%
33% (4)
66% (8)
83% (10)
75% (9)
8% (1)
25% (3)
67%(8)
50%(6)
0.74
-
1.00
0.67
0.16
0.60
0.27
0.34
1.00
1.00
AntiHT: antihypertensive drugs; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARB: angiotensin receptor
blockers; CCB: calcium channel blockers.
41
Table 3: Blood pressure levels in adherent and non-adherent RH subjects. .
Adherent
(n= 9)
Non-adherent
(n= 12)
p-value
Office SBP 136 ± 19 137 ± 22 0.97
Office DBP 73 ± 6 81 ± 11 0.03
Office HR 74 ± 12 68 ± 11 0.25
1st24h-ABPM
SBP
122 ± 11
130 ± 13
0.13
DBP 66± 7 75 ± 9 0.01
HR 72 ± 15 75 ± 12 0.68
2nd
24h-ABPM
SBP
122 ± 11
128 ± 12
0.24
DBP 67 ± 6 74 ± 9 0.03
HR 73 ± 14 74 ± 8 0.73
HBPM
SBP
123 ± 12
133 ± 16
0.15
DBP 67 ± 8 77 ± 9 0.01
HR 72 ± 15 72 ± 7 0.92
Values are expressed as mean ± standard deviation or median (1st, 3rd quartiles), according to data
distribution.SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; PP: pulse pressure; HR: heart rate;
ABPM: ambulatory blood pressure monitoring; HBPM: Home blood pressure monitoring.
42
A) B)
Figure 1 - Fluorescence levels of serial urine collection over 20 hours in health subjects that received (n=3) and did not receive (n=3) triamterene (1A). Comparison between urine fluorescence in three periods: 0, 6 and 10 hours after triamterene administration in 12 subjects. * p<0.05 vs. 0 hours; # p<0.05 vs. 10 hours (1B).
Figure 2: Flow chart of adherence assessment protocol in RH. 24h-ABPM: ambulatory
blood pressure monitoring; HBPM: Home blood pressure monitoring; MMAS-8: Morisky
medication adherence scale 8 items.
43
REFERENCES:
1. Calhoun, D.A., et al., Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and
treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional
Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension,
2008. 51(6): p. 1403-19.
2. de Souza, W.A., et al., Intensive monitoring of adherence to treatment helps to
identify "true" resistant hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich), 2009. 11(4): p.
183-91.
3. Yiannakopoulou, E., et al., Adherence to antihypertensive treatment: a critical
factor for blood pressure control. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2005. 12(3): p. 243-
9.
4. Brown, M.J., Resistant hypertension: resistance to treatment or resistance to
taking treatment? Heart, 2014. 100(11): p. 821-2.
5. Achelrod, D., U. Wenzel, and S. Frey, Systematic review and meta-analysis of
the prevalence of resistant hypertension in treated hypertensive populations. Am J
Hypertens, 2015. 28(3): p. 355-61.
6. Tomaszewski, M., et al., High rates of non-adherence to antihypertensive
treatment revealed by high-performance liquid chromatography-tandem mass
spectrometry (HP LC-MS/MS) urine analysis. Heart, 2014. 100(11): p. 855-61.
7. Jung, O., et al., Resistant hypertension? Assessment of adherence by
toxicological urine analysis. J Hypertens, 2013. 31(4): p. 766-74.
8. Luscher, T., et al., [Compliance in hypertensive patients and patients with
cardiac insufficiency]. Schweiz Med Wochenschr, 1981. 111(52): p. 2047-50.
9. Foerster, E.C., et al., [Does self-measurement of blood pressure improve
compliance in hypertensive patients?]. Schweiz Med Wochenschr, 1985. 115(5): p.
163-5.
10. Morisky, D.E., et al., Predictive validity of a medication adherence measure in
an outpatient setting. J Clin Hypertens (Greenwich), 2008. 10(5): p. 348-54.
11. de Oliveira-Filho, A.D., et al., The 8-item Morisky Medication Adherence
Scale: validation of a Brazilian-Portuguese version in hypertensive adults. Res Social
Adm Pharm, 2014. 10(3): p. 554-61.
12. Parati, G., et al., European Society of Hypertension practice guidelines for
home blood pressure monitoring. J Hum Hypertens, 2010. 24(12): p. 779-85.
44
13. Mancia, G., et al., 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial
hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the
European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology
(ESC). J Hypertens, 2013. 31(7): p. 1281-357.
14. Oliveira-Filho, A.D., et al., Association between the 8-item Morisky
Medication Adherence Scale (MMAS-8) and blood pressure control. Arq Bras
Cardiol, 2012. 99(1): p. 649-58.
15. BAYER, A.G., Use of triamterene as chemical marker- for detection in urine as
test of patient compliance. 1988: Germany.
16. Sabate, E., Adherence to long-term therapies: evidence for action. 2003, World
Health Organization: Geneva.
17. Chobanian, A.V., et al., Seventh report of the Joint National Committee on
Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.
Hypertension, 2003. 42(6): p. 1206-52.
18. Corrao, G., et al., Better compliance to antihypertensive medications reduces
cardiovascular risk. J Hypertens, 2011. 29(3): p. 610-8.
19. Mazzaglia, G., et al., Adherence to antihypertensive medications and
cardiovascular morbidity among newly diagnosed hypertensive patients. Circulation,
2009. 120(16): p. 1598-605.
20. Perreault, S., et al., Adherence to antihypertensive agents after ischemic stroke
and risk of cardiovascular outcomes. Neurology, 2012. 79(20): p. 2037-43.
21. Judd, E. and D.A. Calhoun, Apparent and true resistant hypertension:
definition, prevalence and outcomes. J Hum Hypertens, 2014. 28(8): p. 463-8.
22. Pierdomenico, S.D., et al., Cardiovascular outcome in treated hypertensive
patients with responder, masked, false resistant, and true resistant hypertension. Am J
Hypertens, 2005. 18(11): p. 1422-8.
23. Farmer, K.C., Methods for measuring and monitoring medication regimen
adherence in clinical trials and clinical practice. Clin Ther, 1999. 21(6): p. 1074-90;
discussion 1073.
24. Osterberg, L. and T. Blaschke, Adherence to medication. N Engl J Med, 2005.
353(5): p. 487-97.
25. Burnier, M., et al., Measuring, analyzing, and managing drug adherence in
resistant hypertension. Hypertension, 2013. 62(2): p. 218-25.
45
26. Pandey, A., et al., Comparison of Morisky Medication Adherence Scale with
therapeutic drug monitoring in apparent treatment-resistant hypertension. J Am Soc
Hypertens, 2015. 9(6): p. 420-426 e2.
27. Wenzel, U., D. Stange, and R. Dusing, A simple test to appreciate compliance
with antihypertensive drug therapy. J Hypertens, 2012. 30(3): p. 624; author reply
625.
28. Dominguez-Vidal, A., P. Ortega-Barrales, and A. Molina-Diaz, Determination
of triamterene by transitory retention in a continuous flow solid phase system with
fluorimetric transduction. J Pharm Biomed Anal, 2002. 28(3-4): p. 721-8.
29. Brinker, S., et al., Therapeutic drug monitoring facilitates blood pressure
control in resistant hypertension. J Am Coll Cardiol, 2014. 63(8): p. 834-5.
30. Bhatt, D.L., et al., A controlled trial of renal denervation for resistant
hypertension. N Engl J Med, 2014. 370(15): p. 1393-401.
46
4.2 Resultados adicionais:
O teste piloto realizado teve como objetivo verificar também a influência de algumas
drogas utilizada comumente pelos pacientes na fluorescência da urina para descartar esse fato
como possível interferência nos resultados, representados pela figura 3.
Figura 3: Representação grafica de coletas de amostra de urina com a presença de outras
medicações. A) Comparação de amostras de urina em voluntário normotenso com
administração de Iguassina ®. B) Comparação de amostras de urina em voluntário hipertenso
com administração de Iguassina ® + ARAII e somente ARAII.C) Comparação de amostras
de urina em voluntário hipertenso com administração de Iguassina ® + BCC e somente BCC. D) Comparação de amostras de urina em voluntário normotenso com administração de
Iguassina ® e somente HCTZ. ARAII: antagonista de receptor de angiotensina II. BCC:
bloqueador de canal de cálcio. HCTZ: hidroclorotiazida.
Amostras de urina sem medicação demonstraram ter valores de fluorescência
basal. Afim de verificar se durante o dia havia aumento da fluorescência, foram comparadas
coletas de amostras em 4 horários sem a administração de nenhuma medicação, a
fluorescência variou pouco durante o período analisado, não demonstrando diferença
significativa (p >0,05) (Figura 4-A).
Para confirmar o valor de 6° hora como período máximo para demonstração dos
maiores valores de fluorescência, foi realizado um teste com valores de fluorescência com
urina sem administração de triantereno e com a medicação na 6° hora após ingestão, tendo
47
resultado significativo (p= 0,002) demonstrando que a urina do individuo que tomou a
medicação tinha maior valor de fluorescência para o mesmo período de avaliação (6° hora).
(Figura 4-B)
Figura 4): A) Fluorescência de amostras de urina em quatro voluntários normotensos sem
administração de Iguassina ® (p= 0,61). B) Fluorescência de amostras de urina em doze
voluntários com administração de Iguassina ® e sem administração da mesma na 6°hora após
administração (* p<0,05).
48
5. DISCUSSÃO GERAL:
O método direto proposto para avaliar a adesão detectou um aumento na
fluorescência de urina após a administração de triantereno em parte controlada do nosso
estudo (teste piloto). Isso proporciona um importante evidencia desse método como uma
potencial ferramenta para avaliação da adesão em pacientes hipertensos, especialmente
em HAR.
Encontramos também uma alta taxa de não-adesão em nosso grupo de pacientes
(57%), adesão farmacológica tem sido discutida por anos, e tem sido considerado um
grande obstáculo em conseguir o controle da PA [8, 73] o que leva ao aumento do risco
de eventos cardiovasculares independente de outros fatores de risco. Estudos indicam
uma redução de cerca de 23% a 38% no risco de eventos cardiovasculares em pacientes
aderentes à terapia anti-hipertensiva, em comparação com aqueles que são não-aderentes
[91-93].
A não-adesão ao tratamento é uma causa importante de pseudo-resistência,
juntamente com medidas de PA incorretas e hipertensão do jaleco branco [7]. A distinção
adequada entre aparente- índividuo que somente aparenta ter resistência ao tratamento,
mas na verdade não o têm - e hipertensão resistente verdadeira é fundamental, uma vez
que essa tem piores desfechos clínicos do que aqueles com falsa resistência [96], esses
pacientes também demandam maiores custos devido ao maior número de medicamentos
em uso e visitas médicas em clínicas especializadas [9]. Nosso grupo já mostrou que a
avaliação da adesão ajuda a identificar a pacientes com HAR “verdadeira”, uma vez que
nesse estudo apesar de altos índices de adesão um grupo de pacientes não obteve controle
de PA [98]. Embora a adesão possa ser determinada por vários métodos, não há indicação
de um padrão de ouro para isso [17]. Os métodos indiretos, incluindo - questionario de
auto-relato, contagem de comprimidos, controle da prescrição - são amplamente
utilizados por causa de fácil aplicabilidade. No entanto, uma vez que estes métodos,
incluindo o método muito utilizado (MMAS-8) avaliam o comportamento dos pacientes e
depende desses, existe a possibilidade de serem manipulados, levando a uma
superestimação da adesão do individuo. Por conseguinte, nenhum destes métodos é capaz
de detectar se a medicação prescrita foi realmente ingerida [69].
Por outro lado, os métodos diretos são considerados mais robustos, pois
permitem verificar a administração da medicação através da análise da presença da
medicação ou metabólitos em amostras de sangue ou urina, porém são geralmente mais
49
caros e não permitem confirmar se todas as doses foram ingeridas, já que as coletas são
realizas pontualmente [106]. Um estudo recente demonstrou limitada sensibilidade e
especificidade do método de auto-relato em detectar pacientes não-aderentes com
aparente resistência com o tratamento, e mostrou diferença na detecção de não-adesão
em comparação com a análise de sangue [80]. Esses achadois permitem inferir que mais
de um método pode ser necessário na prática clínica: (1) métodos indiretos podem ser
usados para a avaliação de adesão na forma de triagem e (2) o método direto ajudaria a
verificar a verdadeira adminstração da medicação e a consequente confirmação de
adesão.
A propriedade de fluorescência de algumas drogas, tais como a usada neste estudo
(triantereno) permite a detecção de ingestão com um teste simples [18]. Lücher et al [88]
e Foerster et al [89] já demonstraram esta técnica para avaliação da adesão em pacientes
hipertensos. O método de fluorimetria possui custo baixo e sensibilidade elevada [107] e,
portanto, podem servir como um método viável para documentar a aderência em
pacientes com HAR.
Nosso estudo apresentou diferença significativa na fluorescência de urina entre os
indivíduos que tomaram triantereno em comparação com aqueles que não o fizeram. O
acompanhamento dos pacientes com hipertensão resistente utilizando triantereno poderia
facilmente detetar pacientes não aderentes na prática clínica. Pacientes não aderentes
apresentaram uma pressão arterial diastólica maior quando comparados com indivíduos
aderentes, de acordo com outros estudos [15, 108]. Estes resultados demonstram uma
associação entre não adesão ao regime de medicação com a falta de controle da pressão
arterial. Além disso, podemos inferir por estes resultados que, em pacientes HAR da
terapia anti-hipertensiva tem um grande impacto sobre a pressão arterial diastólica.
Outra consideração importante é o uso de uma avaliação da adesão simples, seria
para uso em novos ensaios de intervenção para pacientes resistentes. O recente estudo
Symplicity-3 não demonstrou nenhuma diferença signficante de redução de pressão
arterial em comparação entre grupo HAR e controle sham. No entanto, uma das
limitações enumeradas foi a falta da verificação de adesão nos indivíduos [66].
Além disso, níveis alarmantes de completa falta de adesão à medicação foram
reportados em indivíduos supostamente hipertensos resistentes indicados para denervação
renal [15].
50
Algumas limitações do nosso estudo devem ser reconhecidas, incluindo o
pequeno tamanho da amostra e que o método utilizado para a detecção de adesão testa
apenas o cumprimento de uma determinada droga (triantereno) e não todos
medicamentos anti-hipertensivos. Adicionalmente, apenas a adesão de curto prazo foi
testada, assim há uma possível interpretação enganosa de adesão a longo prazo, limitação
semelhante a outros estudos diretos, que somente detectam a adesão de forma pontual
[15]. Nós tentamos minimizar este problema realizando três visitas sem aviso prévio para
testar a adesão mais do que uma vez.
Em conclusão, a não-adesão à terapia anti-hipertensiva é elevada em pacientes
hipertensos resistentes, mesmo quando avaliados em clínicas especializadas nesta
condição. A análise fluorimétrica de urina após ingestão de triantereno para avaliar
adesão dos pacientes hipertensos resistentes mostrou-se seguro, fácil e confiável para
avaliar a não-adesão. Estudos maiores e possível extensão dessa análise a outras drogas
poderia ser uma ferramenta importante para facilitar a avaliação da adesão de forma fácil
e confiável em pacientes com hipertensão resistente.
51
6. CONCLUSÕES:
1. O método direto de detecção de fluorescência na urina foi considerado eficaz para
avaliar a adesão farmacológica, além de simples, barato e factível.
2. Os resultados obtidos com o método direto estão associados com os resultados
observados no teste indireto de Morisky (MMAS-8);
3. A falta de aderência farmacológica detectada pelo método direto foi associado com
maiores valores pressóricos diastólico nos pacientes HAR. Demonstrando a
importância da adesão terapêutica no controle da PA e na prevenção de eventos
cardiovasculares nessa população.
52
7. REFERÊNCIAS:
1. Chobanian, A.V., et al., Seventh report of the Joint National Committee on
Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.
Hypertension, 2003. 42(6): p. 1206-52.
2. Mancia, G., et al., 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial
hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the
European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology
(ESC). J Hypertens, 2013. 31(7): p. 1281-357.
3. Alessi, A., et al., First Brazilian position on resistant hypertension. Arq Bras Cardiol,
2012. 99(1): p. 576-85.
4. Calhoun, D.A., et al., Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A
scientific statement from the American Heart Association Professional Education
Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension, 2008.
51(6): p. 1403-19.
5. Brown, M.A., M.L. Buddle, and A. Martin, Is resistant hypertension really resistant?
Am J Hypertens, 2001. 14(12): p. 1263-9.
6. Muxfeldt, E.S., et al., Twenty-four hour ambulatory blood pressure monitoring pattern
of resistant hypertension. Blood Press Monit, 2003. 8(5): p. 181-5.
7. Judd, E. and D.A. Calhoun, Apparent and true resistant hypertension: definition,
prevalence and outcomes. J Hum Hypertens, 2014. 28(8): p. 463-8.
8. Yiannakopoulou, E., et al., Adherence to antihypertensive treatment: a critical factor
for blood pressure control. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2005. 12(3): p. 243-9.
9. Brown, M.J., Resistant hypertension: resistance to treatment or resistance to taking
treatment? Heart, 2014. 100(11): p. 821-2.
10. Achelrod, D., U. Wenzel, and S. Frey, Systematic review and meta-analysis of the
prevalence of resistant hypertension in treated hypertensive populations. Am J
Hypertens, 2015. 28(3): p. 355-61.
11. Bunker, J., et al., How common is true resistant hypertension? J Hum Hypertens,
2011. 25(2): p. 137-40.
12. Fadl Elmula, F.E., et al., Adjusted drug treatment is superior to renal sympathetic
denervation in patients with true treatment-resistant hypertension. Hypertension,
2014. 63(5): p. 991-9.
53
13. Ceral, J., et al., Difficult-to-control arterial hypertension or uncooperative patients?
The assessment of serum antihypertensive drug levels to differentiate non-
responsiveness from non-adherence to recommended therapy. Hypertens Res, 2011.
34(1): p. 87-90.
14. Strauch, B., et al., Precise assessment of noncompliance with the antihypertensive
therapy in patients with resistant hypertension using toxicological serum analysis. J
Hypertens, 2013. 31(12): p. 2455-61.
15. Tomaszewski, M., et al., High rates of non-adherence to antihypertensive treatment
revealed by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (HP
LC-MS/MS) urine analysis. Heart, 2014. 100(11): p. 855-61.
16. Jung, O., et al., Resistant hypertension? Assessment of adherence by toxicological
urine analysis. J Hypertens, 2013. 31(4): p. 766-74.
17. Farmer, K.C., Methods for measuring and monitoring medication regimen adherence
in clinical trials and clinical practice. Clin Ther, 1999. 21(6): p. 1074-90; discussion
1073.
18. Wenzel, U., D. Stange, and R. Dusing, A simple test to appreciate compliance with
antihypertensive drug therapy. J Hypertens, 2012. 30(3): p. 624; author reply 625.
19. Organization, W.H., A global brief on Hypertension, 2013, World Health
Organization: Geneva. p. 10.
20. [VI Brazilian Guidelines on Hypertension]. Arq Bras Cardiol, 2010. 95(1 Suppl): p. 1-
51.
21. James, P.A., et al., 2014 evidence-based guideline for the management of high blood
pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint
National Committee (JNC 8). JAMA, 2014. 311(5): p. 507-20.
22. Sakhuja, A., S.C. Textor, and S.J. Taler, Uncontrolled hypertension by the 2014
evidence-based guideline: results from NHANES 2011-2012. J Hypertens, 2015.
33(3): p. 644-51; discussion 652.
23. Giannattasio, C., et al., Blood pressure control in Italian essential hypertensives
treated by general practitioners. Am J Hypertens, 2012. 25(11): p. 1182-7.
24. Falaschetti, E., et al., Continued improvement in hypertension management in
England: results from the Health Survey for England 2006. Hypertension, 2009.
53(3): p. 480-6.
54
25. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs
chlorthalidone: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart
attack trial (ALLHAT). ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA, 2000.
283(15): p. 1967-75.
26. de la Sierra, A., et al., Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension
classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension, 2011.
57(5): p. 898-902.
27. Persell, S.D., Prevalence of resistant hypertension in the United States, 2003-2008.
Hypertension, 2011. 57(6): p. 1076-80.
28. Egan, B.M., et al., Uncontrolled and apparent treatment resistant hypertension in the
United States, 1988 to 2008. Circulation, 2011. 124(9): p. 1046-58.
29. Massierer, D., et al., Prevalence of resistant hypertension in non-elderly adults:
prospective study in a clinical setting. Arq Bras Cardiol, 2012. 99(1): p. 630-5.
30. Lotufo, P.A., et al., Resistant hypertension: risk factors, subclinical atherosclerosis,
and comorbidities among adults-the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health
(ELSA-Brasil). J Clin Hypertens (Greenwich), 2015. 17(1): p. 74-80.
31. Park, J. and V. Campese, Clinical characteristics of resistant hypertension: the
importance of compliance and the role of diagnostic evaluation in delineating
pathogenesis. J Clin Hypertens (Greenwich), 2007. 9(1 Suppl 1): p. 7-12.
32. Ferrario, C.M., P.L. Gildenberg, and J.W. McCubbin, Cardiovascular effects of
angiotensin mediated by the central nervous system. Circ Res, 1972. 30(3): p. 257-62.
33. Zimmerman, B.G., E.J. Sybertz, and P.C. Wong, Interaction between sympathetic and
renin-angiotensin system. J Hypertens, 1984. 2(6): p. 581-7.
34. DiBona, G.F., Nervous kidney. Interaction between renal sympathetic nerves and the
renin-angiotensin system in the control of renal function. Hypertension, 2000. 36(6):
p. 1083-8.
35. Sowers, J.R., A. Whaley-Connell, and M. Epstein, Narrative review: the emerging
clinical implications of the role of aldosterone in the metabolic syndrome and
resistant hypertension. Ann Intern Med, 2009. 150(11): p. 776-83.
36. Figueiredo, V.N., et al., Vascular stiffness and endothelial dysfunction: Correlations
at different levels of blood pressure. Blood Press, 2012. 21(1): p. 31-8.
55
37. Thomopoulos, C., et al., Obstructive sleep apnoea syndrome is associated with
enhanced sub-clinical inflammation and asymmetric dimethyl-arginine levels in
hypertensives. J Hum Hypertens, 2009. 23(1): p. 65-7.
38. Yugar-Toledo, J.C., et al., Uncontrolled hypertension, uncompensated type II
diabetes, and smoking have different patterns of vascular dysfunction. Chest, 2004.
125(3): p. 823-30.
39. Taler, S.J., S.C. Textor, and J.E. Augustine, Resistant hypertension: comparing
hemodynamic management to specialist care. Hypertension, 2002. 39(5): p. 982-8.
40. Parati, G., et al., Obstructive sleep apnea syndrome as a cause of resistant
hypertension. Hypertens Res, 2014. 37(7): p. 601-13.
41. Dudenbostel, T. and D.A. Calhoun, Resistant hypertension, obstructive sleep apnoea
and aldosterone. J Hum Hypertens, 2012. 26(5): p. 281-7.
42. Esler, M., et al., Mechanisms of sympathetic activation in obesity-related
hypertension. Hypertension, 2006. 48(5): p. 787-96.
43. Rahmouni, K. and D.A. Morgan, Hypothalamic arcuate nucleus mediates the
sympathetic and arterial pressure responses to leptin. Hypertension, 2007. 49(3): p.
647-52.
44. de Faria, A.P., et al., Hypoadiponectinemia and aldosterone excess are associated
with lack of blood pressure control in subjects with resistant hypertension. Hypertens
Res, 2013. 36(12): p. 1067-72.
45. Bokarewa, M., et al., Resistin, an adipokine with potent proinflammatory properties. J
Immunol, 2005. 174(9): p. 5789-95.
46. O'Rourke, M.F., et al., Pressure wave transmission along the human aorta. Changes
with age and in arterial degenerative disease. Circ Res, 1968. 23(4): p. 567-79.
47. Benetos, A., et al., Determinants of accelerated progression of arterial stiffness in
normotensive subjects and in treated hypertensive subjects over a 6-year period.
Circulation, 2002. 105(10): p. 1202-7.
48. Aronson, D., Cross-linking of glycated collagen in the pathogenesis of arterial and
myocardial stiffening of aging and diabetes. J Hypertens, 2003. 21(1): p. 3-12.
49. Sigrist, M., et al., Vascular calcification and cardiovascular function in chronic
kidney disease. Nephrol Dial Transplant, 2006. 21(3): p. 707-14.
50. Gibbons, R.J., et al., ACC/AHA 2002 guideline update for exercise testing: summary
article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association
56
Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1997 Exercise Testing
Guidelines). Circulation, 2002. 106(14): p. 1883-92.
51. Kannel, W.B. and J. Cobb, Left ventricular hypertrophy and mortality--results from
the Framingham Study. Cardiology, 1992. 81(4-5): p. 291-8.
52. Kannel, W.B. and P.W. Wilson, An update on coronary risk factors. Med Clin North
Am, 1995. 79(5): p. 951-71.
53. Brosius, F.C., 3rd, et al., Detection of chronic kidney disease in patients with or at
increased risk of cardiovascular disease: a science advisory from the American Heart
Association Kidney and Cardiovascular Disease Council; the Councils on High Blood
Pressure Research, Cardiovascular Disease in the Young, and Epidemiology and
Prevention; and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary
Working Group: Developed in Collaboration With the National Kidney Foundation.
Hypertension, 2006. 48(4): p. 751-5.
54. Mogensen, C.E., Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and early mortality
in maturity-onset diabetes. N Engl J Med, 1984. 310(6): p. 356-60.
55. Hillege, H.L., et al., Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and
noncardiovascular mortality in general population. Circulation, 2002. 106(14): p.
1777-82.
56. Calhoun, D.A., et al., Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a
scientific statement from the American Heart Association Professional Education
Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation, 2008.
117(25): p. e510-26.
57. Pimenta, E., D.A. Calhoun, and S. Oparil, Mechanisms and treatment of resistant
hypertension. Arq Bras Cardiol, 2007. 88(6): p. 683-92.
58. White, W.B., Ambulatory blood pressure monitoring as an investigative tool for
characterizing resistant hypertension and its rational treatment. J Clin Hypertens
(Greenwich), 2007. 9(1 Suppl 1): p. 25-30.
59. Grigoryan, L., V.N. Pavlik, and D.J. Hyman, Characteristics, drug combinations and
dosages of primary care patients with uncontrolled ambulatory blood pressure and
high medication adherence. J Am Soc Hypertens, 2013. 7(6): p. 471-6.
60. Mancia, G., et al., Reappraisal of European guidelines on hypertension management:
a European Society of Hypertension Task Force document. Blood Press, 2009. 18(6):
p. 308-47.
57
61. Bisognano, J.D., et al., Baroreflex activation therapy lowers blood pressure in patients
with resistant hypertension: results from the double-blind, randomized, placebo-
controlled rheos pivotal trial. J Am Coll Cardiol, 2011. 58(7): p. 765-73.
62. Wustmann, K., et al., Effects of chronic baroreceptor stimulation on the autonomic
cardiovascular regulation in patients with drug-resistant arterial hypertension.
Hypertension, 2009. 54(3): p. 530-6.
63. Brito, T.M.e.B.L.A., Denervação Renal no Tratamento de hipertensão Arteria
Resistente. Revista Brasileira de Hipertensão, 2011. 18(4): p. 145-8.
64. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of
blood pressure reduction out to 24 months. Hypertension, 2011. 57(5): p. 911-7.
65. Esler, M.D., et al., Renal sympathetic denervation for treatment of drug-resistant
hypertension: one-year results from the Symplicity HTN-2 randomized, controlled
trial. Circulation, 2012. 126(25): p. 2976-82.
66. Bhatt, D.L., et al., A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N
Engl J Med, 2014. 370(15): p. 1393-401.
67. Nobre, F., A.M.G. Pierin, and D. Mion-Jr, A adesao ao tratamento: o grande desafio
da hipertensão2001, São Paulo: Lemos Editorial. 1-118.
68. Vrijens, B., et al., A new taxonomy for describing and defining adherence to
medications. Br J Clin Pharmacol, 2012. 73(5): p. 691-705.
69. Osterberg, L. and T. Blaschke, Adherence to medication. N Engl J Med, 2005. 353(5):
p. 487-97.
70. Miller, N.H., et al., The multilevel compliance challenge: recommendations for a call
to action. A statement for healthcare professionals. Circulation, 1997. 95(4): p. 1085-
90.
71. Hyman, D.J. and V. Pavlik, Medication adherence and resistant hypertension. J Hum
Hypertens, 2014.
72. Andrade, S.E., et al., Methods for evaluation of medication adherence and persistence
using automated databases. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006. 15(8): p. 565-74;
discussion 575-7.
73. Sabate, E., Adherence to long-term therapies: evidence for action, 2003, World Health
Organization: Geneva.
58
74. Oliveira-Filho, A.D., et al., Association between the 8-item Morisky Medication
Adherence Scale (MMAS-8) and blood pressure control. Arq Bras Cardiol, 2012.
99(1): p. 649-58.
75. Grezzana, G.B., A.T. Stein, and L.C. Pellanda, Blood pressure treatment adherence
and control through 24-hour ambulatory monitoring. Arq Bras Cardiol, 2013. 100(4):
p. 335-61.
76. Morisky, D.E., et al., Predictive validity of a medication adherence measure in an
outpatient setting. J Clin Hypertens (Greenwich), 2008. 10(5): p. 348-54.
77. Morisky, D.E., L.W. Green, and D.M. Levine, Concurrent and predictive validity of a
self-reported measure of medication adherence. Med Care, 1986. 24(1): p. 67-74.
78. de Oliveira-Filho, A.D., et al., The 8-item Morisky Medication Adherence Scale:
validation of a Brazilian-Portuguese version in hypertensive adults. Res Social Adm
Pharm, 2014. 10(3): p. 554-61.
79. Fitzgerald, R.L., J.D. Rivera, and D.A. Herold, Broad spectrum drug identification
directly from urine, using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Clin
Chem, 1999. 45(8 Pt 1): p. 1224-34.
80. Pandey, A., et al., Comparison of Morisky Medication Adherence Scale with
therapeutic drug monitoring in apparent treatment-resistant hypertension. J Am Soc
Hypertens, 2015. 9(6): p. 420-426 e2.
81. Goodman, G., As bases farmacológicas da terapêutica. 12 ed2012, Porto Alegre:
Artmed.
82. Gilfrich, H.J., et al., Pharmacokinetics of triamterene after i.v. administration to man:
determination of bioavailability. Eur J Clin Pharmacol, 1983. 25(2): p. 237-41.
83. Hamidi, M., M.A. Shahbazi, and K. Azimi, Bioequivalence evaluation of a
triamterene-hydrochlorothiazide generic product: a new bioequivalence index for
fixed-dose combinations. Regul Toxicol Pharmacol, 2011. 59(1): p. 149-56.
84. Llorent-Martinez, E.J., P. Ortega-Barrales, and A. Molina-Diaz, Multicommuted flow-
through fluorescence optosensor for determination of furosemide and triamterene.
Anal Bioanal Chem, 2005. 383(5): p. 797-803.
85. Horstkotter, C., et al., Determination of triamterene and its main metabolite
hydroxytriamterene sulfate in human urine by capillary electrophoresis using
ultraviolet absorbance and laser-induced fluorescence detection. J Chromatogr B
Analyt Technol Biomed Life Sci, 2002. 769(1): p. 107-17.
59
86. Gundert-Remy, U., et al., Plasma and urinary levels of triamterene and certain
metabolites after oral administration to man. Eur J Clin Pharmacol, 1979. 16(1): p.
39-44.
87. Carda-Broch, S., J.S. Esteve-Romero, and M.C. Garcia-Alvarez-Coque,
Chromatographic determination of diuretics in urine samples using hybrid micellar
mobile phases with fluorimetric detection. Analytica Chimica Acta, 1998. 375(1-2): p.
143-154.
88. Luscher, T., et al., [Compliance in hypertensive patients and patients with cardiac
insufficiency]. Schweiz Med Wochenschr, 1981. 111(52): p. 2047-50.
89. Foerster, E.C., et al., [Does self-measurement of blood pressure improve compliance
in hypertensive patients?]. Schweiz Med Wochenschr, 1985. 115(5): p. 163-5.
90. Prado, J.C., Jr., E. Kupek, and D. Mion, Jr., Validity of four indirect methods to
measure adherence in primary care hypertensives. J Hum Hypertens, 2007. 21(7): p.
579-84.
91. Mazzaglia, G., et al., Adherence to antihypertensive medications and cardiovascular
morbidity among newly diagnosed hypertensive patients. Circulation, 2009. 120(16):
p. 1598-605.
92. Corrao, G., et al., Better compliance to antihypertensive medications reduces
cardiovascular risk. J Hypertens, 2011. 29(3): p. 610-8.
93. Perreault, S., et al., Adherence to antihypertensive agents after ischemic stroke and
risk of cardiovascular outcomes. Neurology, 2012. 79(20): p. 2037-43.
94. Claxton, A.J., J. Cramer, and C. Pierce, A systematic review of the associations
between dose regimens and medication compliance. Clin Ther, 2001. 23(8): p. 1296-
310.
95. Cuspidi, C., et al., High prevalence of cardiac and extracardiac target organ damage
in refractory hypertension. J Hypertens, 2001. 19(11): p. 2063-70.
96. Pierdomenico, S.D., et al., Cardiovascular outcome in treated hypertensive patients
with responder, masked, false resistant, and true resistant hypertension. Am J
Hypertens, 2005. 18(11): p. 1422-8.
97. Burnier, M., et al., Monitoring compliance in resistant hypertension: an important
step in patient management. J Hypertens Suppl, 2003. 21(2): p. S37-42.
98. de Souza, W.A., et al., Intensive monitoring of adherence to treatment helps to identify
"true" resistant hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich), 2009. 11(4): p. 183-91.
60
99. BAYER, A.G., Use of triamterene as chemical marker- for detection in urine as test
of patient compliance., 1988: Germany.
100. Zakopoulos, N.A., et al., Reproducibility of ambulatory blood pressure measurements
in essential hypertension. Blood Press Monit, 2001. 6(1): p. 41-5.
101. Groppelli, A., et al., Evaluation of noninvasive blood pressure monitoring devices
Spacelabs 90202 and 90207 versus resting and ambulatory 24-hour intra-arterial
blood pressure. Hypertension, 1992. 20(2): p. 227-32.
102. [V Guidelines for ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) and III Guidelines
for home blood pressure monitoring (HBPM)]. Arq Bras Cardiol, 2011. 97(3 Suppl 3):
p. 1-24.
103. Parati, G., et al., European Society of Hypertension practice guidelines for home blood
pressure monitoring. J Hum Hypertens, 2010. 24(12): p. 779-85.
104. Margotto, P.R. Curva ROC como fazer e interpretar no SPSS. 2010 2014/09/23;
Available from:
http://www.paulomargotto.com.br/documentos/Curva_ROC_SPSS.pdf.
105. Haentjens, P., et al., The impact of continuous positive airway pressure on blood
pressure in patients with obstructive sleep apnea syndrome: evidence from a meta-
analysis of placebo-controlled randomized trials. Arch Intern Med, 2007. 167(8): p.
757-64.
106. Burnier, M., et al., Measuring, analyzing, and managing drug adherence in resistant
hypertension. Hypertension, 2013. 62(2): p. 218-25.
107. Dominguez-Vidal, A., P. Ortega-Barrales, and A. Molina-Diaz, Determination of
triamterene by transitory retention in a continuous flow solid phase system with
fluorimetric transduction. J Pharm Biomed Anal, 2002. 28(3-4): p. 721-8.
108. Brinker, S., et al., Therapeutic drug monitoring facilitates blood pressure control in
resistant hypertension. J Am Coll Cardiol, 2014. 63(8): p. 834-5.
61
8. ANEXOS:
Anexo 1:
62
63
64
65
