1

BİR HERPES SIMPLEKS AŞI DENEMESİNİN ETKİNLİK

SONUÇLARI

Araş. Gör. Dr. Fatma Esenkaya Taşbent Danışman: Yrd. Doç. Dr. Mehmet Özdemir

2

The New England Journal of Medicine, January 9, 2012.

3

ÖZET

Glikoprotein D içeren bir herpes simpleks virüs tip 2 subünit aşısının daha önceki iki çalışmasında, HSV-1 ve HSV-2 antikorlarının her ikisi içinde negatif olan kadınlarda genital herpes hastalığa karşı % 73 ve % 74 etkinlik bulundu.Etkinlik erkeklerde ya da HSV-1 seropozitif kadınlarda gösterilemedi.

HSV-1 ve HSV-2 antikorları için negatif olan 18- 30 yaş arası 8323 kadını içeren bir randomize, çift kör etkinlik çalışması yapıldı.

4

ÖZET METODLAR: Deneklerden bazısına 0, 1, 6, aylarda, adjuvan

olarak aliminyum hidroksit ve açillenmemiş monofosforil lipid A ile HSV-2’ den 20 ųg glikoprotein D içeren araştırılan aşı yapıldı; kontrol deneklere hepatit A aşısı yapıldı.

Primer sonlanma noktası, 2. aydan 20. aya kadar HSV-1 yada HSV-2’ nin sebep olduğu genital herpes hastalığının oluşmasıydı.

5

ÖZET SONUÇLAR: HSV aşısı kontrol aşı ile kıyaslandığında lokal

reaksiyonlar açısından artmış risk ile ilişkiliydi. Sonuçta aşı etkili değildi, genital herpes hastalığına

karşı aşı etkinliği % 20 idi. Bununla birlikte HSV-1 genital hastalığına karşı

etkinlik % 58 idi. Hastalık olsun ya da olmasın, HSV-1 infeksiyonuna

karşı etkinlik % 35 idi fakat HSV-2 infeksiyonuna karşı etkinlik gözlemlenmedi.

6

ÖZET TARTIŞMA: HSV-1 ve HSV-2 seronegatif kadınların genel

popülasyonunu temsil eden çalışma popülasyonunda, araştırılan aşı HSV-1 genital hastalık ve infeksiyonunu engellemede etkiliydi ama HSV-2 hastalığını ve infeksiyonunu engellemede etkili değildi.

7

GİRİŞ Herpes Simpleks Virüs tip 1 ve tip 2’ nin her

ikisi de genital sistemde infeksiyona sebep olabilir. HSV-1 infeksiyonu, genital infeksiyonun gittikçe artan bir sebebi olmaktadır.

HSV infeksiyonlarının çoğunluğu asemptomatiktir ve HSV-2 antikorları olan kişilerin sadece % 10-25 ‘ i rekürren genital infeksiyona sahiptir.

8

GİRİŞ HSV’ nin infekte kadınlardan yenidoğanlara

taşınması, şiddetli nörolojik hastalıklara ve yenidoğan ölümüne yol açabilir.

Genital herpes infeksiyonu ve hastalığının kontrolü için stratejiler başlıca antiviral kemoterapi, eğitim ve kondom kullanımına odaklıdır.

Etkili profilaktik bir aşının kullanılırlığı genital herpes infeksiyonlarının kontrolüne yardımcı olacaktır.

9

GİRİŞ Partnerlerden birinde tekrarlayan genital HSV

hastalığı olan karşı çiftlerde, HSV-2’ nin glikoprotein D tabanlı aşısının daha önceki iki etkinlik çalışmasında; seronegatif kadınlar ( HSV-1 ve HSV-2 antikorlarının her ikisi de negatif ) HSV-2 infeksiyonuna karşı aşı ile anlamlı şekilde korundu (Sırayla % 73 ve % 74 etkinlikle).

Etkinlik erkeklerde ya da HSV-1 seropozitif kadınlarda gösterilemedi.

10

GİRİŞ

Potansiyel bir halk sağlığı aracı olarak Gd-2 aşısının daha ileri değerlendirmesi için, bu aşı HSV-1 ve HSV-2 için antikor negatif bulunan kadınlarda kohort çalışmasıyla değerlendirildi.

11

METODLAR:

Çalışma Popülasyonu: Amerika Birleşik Devletlerinden ve Kanadadan; 18

ile 30 yaş aralığındaki HSV-1 ve HSV-2 negatif olan kadınlar seçildi.

Diğer dahil edilme kriterleri bilgilendirilmiş onam olarak yazıldı, ciddi sağlık problemlerinin olmaması, aşılamadan 30 gün öncesinde başlayan ve aşının 3. dozunu kabul ettikten sonraki 2 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanımında isteklilik ve negatif gebelik testi.

12

Aşılar ve adjuvanlar:

HSV-2 aşısı, HSV-2’ nin G zincirinden kesilmiş glikoprotein D içerir. Gd-2 aşı antijeni adjuvan olarak aliminyum hidroksit ve açillenmemiş monofosforil lipid A ile kombine edildi. Aşı 0, 1, ve 6. aylarda 0,5 ml. dozunda enjeksiyon ile yapıldı.

Kontrol aşı inaktive edilmiş hepatit A aşısı olarak formüle edildi.

Çalışmanın kör çalışma olabilmesi için kontrol aşı 0,1 ve 6. aylarda normal antijen dozunun ve olağan hacmin yarısını içeren dozda verildi.

13

Çalışma Taslağı:

Çift kör, randomize saha denemesi, ulusal sağlık enstitüleri ve Glaxo Smith Kline gibi deneme sponsorlarının işbirliği ile planlandı. Veriler Glaxo Smith Kline’ nın veri giriş sistemi kullanılarak toplandı.

Çalışmayı oluşturan tüm kişiler ve deneme sponsorları, verilerin doğruluğuna ve tam olmasına kefil oldu.

Veriler elektronik olarak, bir araştırma organizasyon sözleşmesi olan EMMES’ e transfer edildi.

Çalışma yazıldıktan sonra bilgilendirilmiş onam alındı.

14

Çalışma Taslağı:

Denekler; 0, 1. ve 6. aylarda deltoid bölgeye intramuskuler olarak HSV aşısının ya da kontrol aşının ( hepatit A ) yapılması için rast gele 1:1 oranında ayrıldı.

Şüpheli HSV hastalıklarının aylık sürveyansı, telefon, e-mail, mesaj ya da web sitesi aracılığıyla bildirildi.

Asemptomatik infeksiyonların sürveyansı için serum örnekleri 0, 2, 6, 7, 12, 16 ve 20. aylarda alındı.

Denekler her bir serolojik zamanda seksüel risk davranışlarını değerlendirmek için anket doldurdular.

15

Çalışma Taslağı:

Eğer herhangi bir zamanda genital ya da non-genital herpes hastalığından şüphelenilmişse, denek muayene edildi, viral kültürler alındı ve lokal araştırmacının kontrolünde valasiklovir ile tedaviye başlandı.

16

17

Çalışmanın sonlanma noktası:

Çalışmanın primer sonlanma noktası, 2. aydan 20. ay sonuna kadar HSV-1, HSV-2 veya her ikisinin de sebep olduğu genital herpes hastalığının önlenmesiydi.

Genital hastalık klinik belirtilerle tanımlanabilir ve semptomlar hastalığın ilk atağından sonraki 6 ay içinde viral kültür, serokonversiyon ya da her ikisiyle birden doğrulanabilir.

18

Çalışmanın sonlanma noktası:

İkincil sonlanma noktaları, 2. aydan 20. aya kadar( 2 doz etkinlik ) veya 7. aydan 20. aya kadar (3 doz etkinlik) HSV-1 ve HSV-2 infeksiyonunun (hastalık olmadan ya da hastalık olsada) önüne geçmeyi içeriyordu.

İnfeksiyon ve hastalık durumları, dökümente edilen kriterler kullanılarak bağımsız kontrol komitesi tarafından temel olarak saptandı.

19

Viral dökülmenin altçalışması:

Denekler, viral dökülme değerlendirmesi için çalışmaya çağrıldığı esnada, genital HSV-2 infeksiyonu ya da hastalığı olmasına göre identifiye edildi.

Hastalığın başlangıcından ya da HSV-2 serokonversiyonundan 3-6 ay sonra başlayan , ciddi olarak tariflenen günlük genital belirti ya da semptomları kontrol etmek için; deneklerden, arka arkaya 60 gün anogenital bölgeden swap toplanması istendi.

20

Laboratuvar çalışmaları:

Çalışmanın başlangıcındaki HSV-1 ya da HSV-2 seronegatif durumları ve devam eden süreçteki serokonversiyonu doğrulamak için Western Blot analizi (Washington Üniversitesi Seattle Çocuk Hastanesi klinik viroloji laboratuarında) kullanıldı.

Uygun HSV tipi için önceden negatif olarak analiz edilen bir denek Western Blot analizi ile pozitif olarak tanımlandı.

21

Laboratuvar çalışmaları:

Kontrol grubundaki 223 deneğin ve HSV aşı grubundaki 611 deneğin 0, 2, 6, 7, 12, 16 ve 20. aylardaki rastgele alınmış serum örnekleri, ELISA kullanılarak aşı antijenlerine karşı antikorların geliştirilmesi açısından değerlendirildi.

HSV-2 DNA’ sının uzun dönem genital dökülmesi, pozitif bir sonucun önceden tanımlanmış mililitre başına 150 kopya olarak belirtilmesi ile, bir kantitatif-real time-flüoresan tabanlı polimeraz zincir reaksiyonu yöntemi kullanılarak değerlendirildi.

22

İstatistiksel Analiz:

Çalışmanın, % 95 güvenirlik aralığının daha alt limiti olarak % 45 ile %75 ‘ lik bir aşı etkinliği ortaya çıkarmak için % 80 güce sahip olması planlandı.

Her bir kohort protokolündeki 72 genital herpes hastalığının 70’ i incelenerek bilgi hedefine ulaşıldı.

Çalışma bağımsız veri güvenliği ve izleme kurulu tarafından denetlendi ve üç aylık periodlarla toplanarak çalışmayı inceleyen Uluslararası Alerji ve İnfeksiyon Hastalıkları Enstitüsü denetleme kuruluna destek oldu.

23

SONUÇLAR: Çalışma grubunun özellikleri :

Amerika Birleşik Devletlerindeki ve Kanada’ daki 50 klinik merkezden toplam 31,770 kadın HSV-1 ve HSV-2 antikoru açısından tarandı.

12,468 kadın HSV-1 ve HSV-2 nin her ikisi için de seronegatifti, 8323’ ü diğer seçilebilirlik kriterlerini karşıladı ve 14 Ocak 2003 ile 19 Kasım 2007 tarihleri arasında kaydedilerek çalışmaya alındı

Demografik özellikler ve her kohort protokolündeki temel risk davranışları Tablo 1’ de özetlendi.

İki çalışma grubu demografik karakteristikler ve risk davranışlarına göre iyi dengelendi.

24

25

Aşı Etkinliği:

HSV aşısı çalışmanın primer sonlanma hedefine etkili değildi; iki aşı dozundan sonra HSV-1 ya da HSV-2’ nin sebep olduğu genital hastalığı önlemede tüm aşı etkinliği % 20 idi.

Kontrol grubunda; HSV-1 HSV-2 ‘ den daha çok genital hastalığa sebep oldu (21 vaka HSV-1, 14 vaka HSV-2 kaynaklı). HSV-1’ in sebep olduğu genital hastalığa karşı etkinlik gözlemlendi ama HSV-2 hastalığına karşı etkinlik gözlemlenmedi.

26

Aşı Etkinliği:

Üç doz aşı, HSV-1’ e karşı etkinlik ile ilişkiliydi ama HSV-2 için değil. Kültür pozitif vakalarla sınırlandırılan net vakalardaki bir analizde de, HSV-1’ e karşı etkinlik gösterildi (iki doz için etkinlik % 69 , üç doz için etkinlik% 82 olarak).

HSV aşısı HSV-1 ya da HSV-2’ nin sebep olduğu infeksiyonlara karşı korunmayı sağladı (Etkinlik % 22).

27

28

HSV kazanımı için risk faktörleri:

2. aydan 20. aya kadar her bir kohort protokolündeki HSV-1 ya da HSV-2 infeksiyonu ile ilişkili , demografik ve kişisel davranışlar analiz edildi.

Kişisel davranışsal risk faktörlerinin analizi seksüel olarak aktif 5980 denekle sınırlandırıldı.

HSV-1 infeksiyonunun artmış riski, hayatında 6 veya daha fazla seksüel partnerinin olması ve önceki 12 ay içinde birden çok partnerinin olması ile ilişkiliydi.

29

HSV kazanımı için risk faktörleri:

18- 22 yaşlarına göre , 23 yaş veya üzeri olanların HSV-1 kazanması daha az muhtemeldi.

Irk veya etnik grup, ikamet edilen ülke, herpesli partnerinin olması, hiç herpesi olan partnerinin olmaması, kondom kullanımı ve seksüel bulaşmış infeksiyon öyküsü ;HSV-1 infeksiyonunun artmış riskiyle ilişkili olmayan faktörlerdi.

HSV-2 infeksiyonunun artmış riski hayatı boyunca 6 veya daha fazla seksüel partnerinin olması , önceki 12 ay içinde birden fazla partnerinin olması, herpesi olan bir partnerinin hiç olmaması, şu anda herpesi olan bir partnerinin olması, seksüel bulaşmış infeksiyon öyküsü, beyaz olmayan ırk ve Amerika Birleşik Devletlerinde yaşamak ile ilişkilidir.

30

HSV kazanımı için risk faktörleri:

HSV-2 infeksiyonunun artmış riskiyle ilişkili olmayan faktörler; infeksiyonun edinildiği yaş, etnik grup, kondom kullanımıdır.

15 yaşından sonra seksüel aktivitenin başlaması hem HSV-1 hem HSV-2 için azalmış risk ile ilişkilidir.

31

HSV-2’ nin genital dökülmesi:

HSV- 2 infeksiyonu olan 43 denekten ( 30’ u HSV aşı grubunda, 13’ ü kontrol grubunda) arka arkaya 60 gün hastalığın başlangıcından ya da serokonversiyondan 3- 6 ay sonra başlanarak anogenital swap toplandı.

Bu swapların analizi gösterdi ki; HSV aşısı yapılanlar arasında, viral dökülme oranı kontrol grubuna göre daha yüksekti.

İki grup arasında dökülen HSV DNA’ sının miktar olarak ortalaması farklı değildi.

32

Aşı güvenliği:

Bildirimi yapılan yan etkiler; bitkinlik, ateş, başağrısı ve güçsüzlük, enjeksiyon bölgesinde ağrı, şişlik, kırmızılık gibi durumları içeriyordu.

HSV aşısı daha fazla reaktojeniktir ve kontrol aşıdan daha sık olarak lokal ağrı, kızarıklık ve şişme ile ilişkiliydi.

HSV aşı grubunda, sistemik semptomlarda( bitkinlik, ateş, başağrısı ve keyifsizlik) küçük ama anlamlı bir artış görüldü.

2. doz ve 3. doz HSV aşısı, yan etkilerde artmış bildirimle ilişkili değildi, ters olarak, reaktojenite ilave aşı ile bir parça azaldı.

33

İMMÜNOJENİTE:

HSV aşısı immünojenikti, ELISA ve nötralizan antikorları uyarmıştı.

Tahmin edildiği gibi, kontrol denekler HSV-2 nötralizasyonu ya da gD-2’ ye karşı antikor yapmadılar. gD-2 ELISA titrelerinin geometrik ortalaması başlangıçta 21 idi ve HSV aşısının 3. dozundan sonra 7. ayda 6809 idi. ELISA titreleri 20. ayda 769’ a düştü.

HSV-2 nötralizan antikorları HSV aşısının 2. dozundan sonra arttı fakat median değer çalışmanın 6. ayında saptanamayacak düzeye düştü. 3. dozdan sonra HSV-2 nötralizan antikorları tekrar tesbit edilme sınırının üzerindeydi (7. ayda ortalama titre 29 idi). Ama 16. aydaki çalışmada saptanamayan bir median değere düştü.

34

TARTIŞMA:

HSV-2 ye karşı bu gD-2 aşısının etkisini gösteren daha önceki iki çalışmaya bakarak, HSV-2 ye karşı etkinliğinin olmaması ve HSV-1 karşı aşı etkisi hakkında bu çalışmada bulunanlar kafa karıştırıyor. Etkinlikteki farklılık çalışılan iki popülasyondaki bazı faktörlerden dolayı olabilir.

Uyumsuz çiftlerin ayırt edici özelliği onların çok iyi seçilmiş bir grup olması öyle ki infekte olmamış partnerin, infekte olan partnerinden potansiyel olarak defalarca HSV ye maruz kalmış olanlardan seçilmiş

olmasıdır.

35

TARTIŞMA:

gD-2 aşısının önceki çalışmalarında HSV-2 genital hastalığının atak hızları, uyumsuz çiftlerdeki infekte olmamış kadınlar arasında yüksekti ve aşı ile anlamlı oranda azaltılmıştı.

Ayrıca kadınlarda HSV-1’ e karşı etkiyi değerlendirmek için yapılan daha önceki iki çalışmada, birkaç HSV-1 genital hastalık vakası ortaya çıktı ( Çalışmanın başlangıcında seronegatif olan kadınlar arasında yapılan her bir çalışmada bir vaka olarak).

36

TARTIŞMA:

Uygunsuz çift popülasyonundaki aşı etkisi için potansiyel sonuçlar; bir subünit aşıdan fayda görmüş HSV-2 ye dirençli kadınlardan oluşan bir popülasyon seçme eğilimini, infekte partnerden HSV-2 viral antijenine karşı kronik seksüel korunmasızlık nedeniyle tanımlanmamış immünolojik başlatıcı olayı, yeni ilişkilerdeki seksüel aktivite ile kıyaslandığında uzun dönem ilişkilere bağlı olağan seksüel aktivitede aşı etkisinin daha az olmasını kapsar.

HSV-1’ in biyolojik karakteristiklerinin HSV-2’ den neden farklı olduğu net değildir; gD-2 aşısı HSV-1 infeksiyonu gibi genital HSV-1 hastalığına karşı korumayı anlamlı şekilde indükler ama HSV-2 infeksiyonu ya da hastalığına karşı değil.

37

TARTIŞMA:

Genital HSV-1 oral-genital sex yoluyla edinilmiş olabilir. Daha düşük bir inokulum, oral-genital rota, HSV-1’ in çoğalması için uygun bir çevre olmaması , aşının HSV-2 ye değil ama HSV-1’ e karşı koruyucu olması için muhtemel açıklamalardır.

gD-2 aşısı HSV-2’ den elde edilir, ama HSV-1’ den elde edilen gD-2 aşısı ile % 89 aminoasit homolojisine sahiptir ki bu HSV-1’ e karşı koruyuculuğu açıklayabilir.

38

TARTIŞMA:

Aşı antijenine karşı tipe spesifik immün cevaplar, HSV-1 ve HSV-2’ ye karşı antikor aktivitesindeki farklılıkları ortaya çıkarabilir.

Her ne kadar HSV-1’ in aşının indüklemesi ile nötralize olması daha kolay olsa da, antikorlar daha ileri laboratuar çalışmaları ile belirlenmelidir.

HSV-1’ e karşı korunmayla ilgili başlangıç veriler mevcuttur. Sellüler immünite değil ama antikorlar, HSV-1’ e karşı korunma ile ilişkilidir.

İmmünojeniteyi araştıran kohort çalışmasında test edilen HSV aşıları arasından 8’ i HSV-1 ile 10’ u HSV-2 ile sonradan infekte oldu.

39

TARTIŞMA:

HSV-1 infeksiyonu olan denekler, infekte olmayanlara göre 7. ayda daha düşük antikor titrelerine sahipti. Bu HSV-2 infeksiyonu olan denekler için geçerli bir durum değildi.

Sonradan HSV-1 ya da HSV-2 ile infekte olan denekler ile olmayan denekler arasında 2. ya da 7. aydaki selüler immün cevaplar anlamlı bir farklılık göstermiyordu.

HSV-1’ e karşı gD-2 aşı adaylarının etkisi önemlidir, çünkü epidemiyolojik çalışmalar Amerika’ da artıyor olan HSV-1’ in seksüel geçişini desteklemektedir.

40

TARTIŞMA:

Şimdi ki çalışmada kontrol denekler arasında, genital hastalıkların % 60’ na ve infeksiyonların üçte ikisine ( hastalık olmadan yada olarak ) HSV-1 sebep olmuştur.

Bu bilgiler daha önce bulunanlarla benzerdir; HSV-1 kolej öğrencilerinde, genç heteroseksüel ve benzer eğilimli kadınlarda en yaygın genital herpes sebebidir.

HSV-1 şu anda neonatal herpes hastalığına sebep olma açısından HSV-2’ e rakiptir. Gelecekte geliştiği ve değerlendiği gibi halk sağlığı görevlileri ve araştırmacılar, seroprevalans eğilimlerini yakından denetlemeye gerek duyacaklardır.

41

TARTIŞMA:

Her ne kadar, HSV-1 genital hastalığına karşı korunmayı sağlayan bir aşıdaki gelişme, ileriye yönelik önemli bir adım olsa da, genel kullanım için onaylanmış bir herpes aşısından önce ilave gelişmeler gerekmektedir.

Muhtemelen hiçbir aşı adayı hem HSV-1 hem HSV-2 infeksiyonuna karşı ( hastalık olsun ya da olmasın) koruyucu etkiye sahip olamıyacaktır.

42

TARTIŞMA:

İnfeksiyonun önüne geçme önemli bir hedeftir çünkü HSV’ nin asemptomatik genital dökülmesi yenidoğan ya da seksüel partnerden virüsün yayılmasına neden olabilir.

Bu gerçekleştirmesi daha zor bir hedeftir ve koruma sağlamak için zayıflatılmış canlı aşı ya da aşı vektörleri gibi yaklaşımlar gerekebilir.

43

TEŞEKKÜRLER

44

45

46

47

48

49

50

51