Errori cognitivi, probabilità e decisioni mediche ... - Bayes · ªErrori cognitivi ªIl problema gnoseologico ªDati, informazione e conoscenza ªComplessità, probabilità e teorema

Errori cognitivi, probabilità e

decisioni mediche nella diagnostica

di laboratorioM. Besozzi - IRCCS Istituto Auxologico Italiano

Errori cognitivi

Il problema gnoseologico

Dati, informazione e conoscenza

Complessità, probabilità e teorema di Bayes

Teorema di Bayes e informazione diagnostica

Teorema di Bayes e strategie diagnostiche

Teorema di Bayes e decisioni mediche

L’argomento...

““Al mondo di sicuro ci sono solo la morte e le tasse.”

(Benjamin Franklin)

Espressione in termini di numero dei casi inaggiunta all’espressione in termini di probabilità

Risposta all’obiezione che in una classificazionedicotomica si perde il senso del risultato numerico

Strategie per la scelta della soglia che discriminatra sani e malati

Effetti della specificità e delle prevalenza dellamalattia sul valore predittivo del test

Aspetti importanti del teorema

Un test di laboratorio ideale

Un test di laboratorio inutile

Un test di laboratorio reale

Test

Malattia

+

-

+ -

T+ M+

T+ M-

T- M+

T- M-

Classificazione in base a un test

Test

Malattia

+

-

+ -

P(T+|M+)

P(T+|M-)

P(T-|M+)

P(T-|M-)

Tutte le probabilità in gioco

P(M+) = prevalenza della malattiaP(M-) = 1 - prevalenza

sensibilità

specificità

1 - sensibilità

1 - specificità

Le distribuzioni dei casi

(scelta della soglia in base al criterio della massima efficienza)

Test

Malattia

+

-

+ -

VP

FP

FN

VN

Classificazione in base ai casi

(l’idea è di sostituire le probabilità P con il numero dei casi)

veri positivi

veri negativifalsi positivi

falsi negativi

Test

Malattia

+

+ -

VP FN

Calcolo della sensibilità

(sostituiamo le probabilità P con il numero dei casi)

veri positivi falsi negativi

sensibilità = positività nei malati = VP / (VP + FN)

Test

Malattia

-

+ -

FP VN

Calcolo della specificità

(sostituiamo le probabilità P con il numero dei casi)veri negativifalsi positivi

specificità = negatività nei sani = VN / (VN + FP)

Test

Malattia

+

-

+ -

VP

FP

FN

VN

(a) il numero dei casi

veri positivi


falsi negativi

Test

Malattia

+

-

+ -

P(T+|M+)

P(T+|M-)

P(T-|M+)

P(T-|M-)

(b) le probabilità

P(M+) = prevalenza della malattiaP(M-) = 1 - prevalenza

sensibilità

specificità

1 - sensibilità

1 - specificità

Test

Malattia

+

-

+ -

P(T+|M+)

P(T+|M-)

P(T-|M+)

P(T-|M-)

(c) la trasformazione

si moltiplicano le grandezza della prima riga per P(M+)si moltiplicano le grandezza della seconda riga per P(M-)

sensibilità

specificità

1 - sensibilità

1 - specificità

Test

Malattia

+

-

+ -

P(T+|M+) ⋅

P(M+)

(d) il risultatosensibilità x prevalenza

specificità x (1 – prevalenza)

(1 – specificità) x (1 – prevalenza)

(1 – sensibilità) x prevalenza

P(T-|M+) ⋅

P(M+)

P(T+|M-) ⋅

P(M-) P(T-|M-) ⋅

P(M-)

Test

Malattia

+

-

+ -

VP

FP

FN

VN

(e) la corrispondenzasensibilità x prevalenza

specificità x (1 – prevalenza)

(1 – specificità) x (1 – prevalenza)

(1 – sensibilità) x prevalenza

VP = sensibilità x prevalenza= P(T+|M+) ⋅

P(M+)

FN = (1 – sensibilità) x prevalenza= P(T-|M+) ⋅

P(M+)

FP = (1 – specificità) x (1 – prevalenza)= P(T+|M-) ⋅

P(M-)

VN = specificità x (1 – prevalenza)= P(T-|M-) ⋅

P(M-)

(e) la corrispondenza

P(T+|M+) ⋅

P(M+)

P(T+|M+) ⋅

P(M+) + P(T+|M-) ⋅

P(M-)P(M+|T+) =

sensibilità prevalenza

1 - prevalenza

1 - specificità

valore predittivo di un test positivo

Valore predittivo T+

VP

VP FP

P(T-|M-) ⋅

P(M-)

P(T-|M-) ⋅

P(M-) + P(T-|M+) ⋅

P(M+)P(M-|T-) =

specificità 1 - prevalenza

prevalenza

1 - sensibilità

valore predittivo di un test negativo

Valore predittivo T-

VN

VN FN

Le statistiche bayesiane

sensibilità = positività nei malati = VP / (VP + FN)

specificità = negatività nei sani = VN / (VN+ FP)

valore predittivo del test positivo = probabilità diessere malato per un soggetto con il test positivo= VP / (VP + FP)

valore predittivo del test negativo = probabilità diessere sano per un soggetto con il test negativo= VN / (VN + FN)

Test

Malattia

+

-

+ -

90

39

17

2079

alfa-fetoproteina e ca epatico

(da Galen e Gambino, “Oltre il concetto di normalità”, p. 37)

veri positivi


falsi negativi

sensibilitàVP / (VP + FN) = 90 / (90 + 17) = 0,841

specificitàVN / (VN+ FP) = 2079 / (2079 + 39) = 0,982

valore predittivo del test positivoVP / (VP + FP) = 90 / (90 + 39) = 0,698

valore predittivo del test negativoVN / (VN + FN) = 2079 / (2079 + 17) = 0,992

alfa-fetoproteina e ca epatico






L’obiezione che in una classificazione dicotomicasi perde il senso del risultato numerico assumequesta più o meno questa forma: “Perfetto, maavendo fissato un valore soglia di 40 U/L per laALT, per la diagnosi di epatite sapere che, a paritàdi valore predittivo del test positivo, il mio pazienteha 80 U/L o 800 U/L di ALT è molto diverso!”

Questa obiezione è valida solo apparentemente:infatti è possibile in ogni momento cambiare lasoglia scegliendo quella più opportuna in relazioneall’obiettivo clinico.

Classificazione dicotomica

(vediamo come si può fare...)

(scelta della soglia in base al criterio della massima sensibilità,valore predittivo del test negativo P = 1)

E’ possibile scegliere la soglia

(scelta della soglia in base al criterio della massima specificità,valore predittivo del test positivo P = 1)




Se i risultati sono espressi in una scalanumerica continua, è possibile cambiaredinamicamente il valore soglia tra sanie malati in relazione ad esigenze specifiche.

Nel caso dell’ALT, è possibile scegliere lasoglia in base al criterio della massimaspecificità e un valore di 800 U/L assicuraun valore predittivo del test positivo P = 1.Reciprocamente un valore di 20 U/Lassicura la massima sensibilità e un valorepredittivo del test negativo P = 1.



(è possibile individuare la soglia in corrispondenza di uno qualsiasi dei valori che individuano le classi)


(all’aumentare della soglia prescelta diminuisce la sensibilità e aumenta la specificità)

E’ possibile scegliere la sogliaPositivo se... Sensibilità Specificità-------------- ------------ ------------> 0,0 1,00000 0,00000 > 8,33333 1,00000 0,00000 > 16,66667 1,00000 0,00000 > 25,0 0,99648 0,00234 > 33,33333 0,99297 0,04338 > 41,66667 0,98593 0,21454 > 50,0 0,97421 0,47831 > 58,33333 0,95311 0,74912 > 66,66667 0,92614 0,88277 > 75,0 0,89449 0,94842 > 83,33333 0,84994 0,98007 > 91,66667 0,79484 0,99531 > 100,0 0,74091 0,99883 > 108,33333 0,66002 1,00000 -------------- ------------ ------------


(all’aumentare della soglia prescelta aumenta il valore predittivo del test positivo mentre il valore predittivo del test negativo raggiunge un massimo)

E’ possibile scegliere la sogliaValore predittivo del test ----------------------------

Positivo se... test positivo test negativo-------------- ------------- -------------> 0,0 0,50000 ###> 8,33333 0,50000 ###> 16,66667 0,50000 ###> 25,0 0,49971 0,40000> 33,33333 0,50932 0,86047> 41,66667 0,55659 0,93846> 50,0 0,65125 0,94884> 58,33333 0,79163 0,94109> 66,66667 0,88764 0,92279> 75,0 0,94548 0,89989> 83,33333 0,97709 0,86722> 91,66667 0,99413 0,82910> 100,0 0,99842 0,79404> 108,33333 1,00000 0,74628

-------------- ------------- -------------

Ogni caso clinico è unico.

Tuttavia perché la soluzione teorica dicambiare in modo dinamico la soglia chediscrimina tra sani e malati in relazione allospecifico caso clinico, e quindi allo specificoobiettivo clinico, sia praticabile, è necessariodisporre delle distribuzioni dei risultati deltest nei sani e nei malati.

Inoltre è necessario aggiungere la stimadella prevalenza della malattia.

Le difficoltà...

(questo è di fatto un approccio basato su un a-priori frequentista)

In realtà l’utilizzo degli odds e del likehoodratio (rapporto di verosimiglianza) consentedi semplificare l’approccio e renderlopraticabile nelle condizioni ordinarie in cuiopera il clinico.

L’alternativa...

(questo è un approccio completamente soggettivista)






Quale soglia scegliere?

(scelta della soglia in base al criterio della massima sensibilità)

La massima sensibilità (idealmente del 100%) èrichiesta quando:- la malattia è grave e non si vuole correre ilrischio di non diagnosticarla, inoltre

- la malattia è curabile, inoltre- i falsi-positivi non comportano gravi dannipsicologici e/o economici

Esempio: il feocromocitoma.La malattia può essere fatale se misconosciuta.Se diagnosticata è curabile al 100%.In caso di positività è possibile ripetere il test e/oconfermarla con test di secondo livello.

Massima sensibilità


(scelta della soglia in base al criterio della massima specificità)

La massima specificità (idealmente del 100%) èrichiesta quando:- la malattia è grave ma non è curabile, inoltre- il sapere che la malattia è esclusa ha valorepsicologico e/o per la salute pubblica, inoltre

- i falsi-positivi possono comportare gravi dannipsicologici e/o economici

Esempio: la corea di Huntington.Non si vuole avere nessun falso-positivo.Se un caso non viene diagnosticato, l’evoluzionedella malattia porterà il paziente di nuovoall’attenzione del medico. D’altra parte un falsopositivo porterebbe a danni rilevanti al paziente.

Massima specificità



La massima efficienza è richiesta quando:- la malattia è grave ma curabile, inoltre- i falsi-positivi e i falsi-negativi sono parimentigravi e/o dannosi

Esempio: infarto del miocardio.Se un caso viene trascurato, ne può derivare un danno. Un danno grave può derivare ancheda una diagnosi di infarto in assenza di questo.La massima efficienza rappresenta la sceltapiù oculata.

Massima efficienza

Il massimo valore predittivo è essenziale quandoil trattamento di un falso positivo potrebbe avereconseguenze oltremodo gravi.

Esempio: cancro del polmone.Un test per questa malattia dovrebbe avere unvalore predittivo (del test positivo) dal 100%, inquanto i solo trattamenti conosciuti sono lalobectomia e la radioterapia. Ma se tali terapie fossero eseguite su un paziente senza il cancro,le conseguenze sarebbero oltremodo gravi.

Massimo valore predittivo






L’unico modo per comprendere appieno gli effettidella specificità e delle prevalenza della malattiasul valore predittivo di una analisi di laboratorioè di effettuare delle simulazioni mediante unostrumento per l’analisi statistica dei dati.

Questo può essere fatto mediante programmi che hanno particolarmente sviluppata l’analisibayesiana dei dati (per esempio Ministat)o anche molto semplicemente sfruttando lepotenzialità dei tabelloni elettronici, checonsentono di effettuare simulazioni applicandola logica del “cosa accade se”.


E’ stato messo a punto un nuovo test per ladiagnosi prenatale, su liquido amniotico, di unamalattia genetica, per la quale è nota unaprevalenza di 3 su mille neonati.

Il test ha una sensibilità del 100%. Moltocorrettamente per la specificità, che è pari al99,5%, sono riportati anche gli intervalli diconfidenza al 95%, che rappresentano i limitiall’interno dei quali si colloca l’incertezza dellastima. Gli intervalli di confidenza al 95% vannoda 99,0 a 99,9.

Quale potrebbe essere il grado di incertezza del valore predittivo del test positivo?

Effetti della specificità

Sensibilità Specificità Prevalenza VPT+ VPT-

1.000 1.000 0.003 1.000 1.000

1.000 0.999 0.003 0.751 1.000

1.000 0.990 0.003 0.231 1.000

1.000 0.900 0.003 0.029 1.000

Effetti della specificità

E’ stato messo a punto un nuovo test per ladiagnosi dell’artrite reumatoide.Il test viene provato in una clinica universitaria,presso la quale la metà circa dei pazienti èaffetta da artrite reumatoidePer questo motivo vi è la rara opportunità diprovarlo su ben 500 pazienti affetti da artritereumatoide e su 500 pazienti affetti da altrepatologie reumatologiche diverse dall’artritereumatoide.Il test dimostra di avere una sensibilità del 100%e una specificità del 99%.

Effetti della prevalenza

Il test viene immesso sul mercato includendo nel bugiardino i dati di sensibilità e di specificità, che sono in assoluto i migliori per un test per ladiagnosi di artrite reumatoide.

Dopo l’immissione in commercio, il test si diffonderapidamente proprio per queste sue notevoli caratteristiche.

Tuttavia l’utilizzo del test nei laboratori di analisi“generalisti” appare evidente che i risultati sonomeno soddisfacenti di quanto si potrebbesupporre.

Possibili sospetti sul perchè?


Sensibilità Specificità Prevalenza VPT+ VPT-

1.000 0.990 0.500 0.990 1.000

1.000 0.990 0.050 0.840 1.000

1.000 0.990 0.005 0.334 1.000

1.000 0.990 0.001 0.048 1.000


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